JP7679384B2 - 抗炎症特性を有するカルボン酸誘導体 - Google Patents

抗炎症特性を有するカルボン酸誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防に使用するための化合物、ならびに関連する組成物、方法、使用、および中間化合物に関する。
関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの慢性炎症性疾患は、生涯にわたる衰弱性の病気、死亡率の増加、ならびに治療およびケアの高額な費用のために、社会に重大な負担をもたらす（Ｓｔｒａｕｂ Ｒ．Ｈ．ａｎｄ Ｓｃｈｒａｄｉｎ Ｃ．，２０１６）。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、炎症性疾患の治療に使用される最も普及している薬であるが、これらの薬剤は炎症の進行を予防せず、付随する症状のみを治療する。糖質コルチコイドは強力な抗炎症剤であり、急性炎症性フレアの緊急治療を行えるが、長期的に投与すると、これらの薬は多くの望ましくない副作用を引き起こし、耐性を示し得る（Ｓｔｒａｕｂ Ｒ．Ｈ．ａｎｄ Ｃｕｔｏｌｏ Ｍ．，２０１６）。したがって、炎症性疾患の治療に対するかなりの満たされていない医学的ニーズが依然として存在し、これらの疾患の負担を軽減するための新薬を発見するための広範な努力が進行中である（Ｈａｎｋｅ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
クエン酸回路（ＣＡＣ）中間体フマル酸のジエステルであるジメチルフマラート（ＤＭＦ）は、乾癬（Ｂｒｕｃｋ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）および多発性硬化症（Ｍｉｌｌｓ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）を治療するための経口療法として利用されている。重要なことに、経口投与後、この薬剤は血漿中に検出されず（Ｄｉｂｂｅｒｔ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１３）、観察された唯一の薬物関連化合物は、親（ＤＭＦ）および代謝物（ＭＭＦ）の両方の加水分解生成物であるモノメチルフマラート（ＭＭＦ）およびグルタチオン（ＧＳＨ）複合体である。ＤＭＦの作用機序は複雑で論争の的になっている。この化合物の有効性は、タンパク質の共有結合修飾および「プロドラッグ」ＤＭＦからＭＭＦへの変換を含む様々な現象に起因する。特に、以下の経路は、ＤＭＦの抗炎症効果に関連するものとして強調されている：１）求電子性α，β－不飽和エステル部分とケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１（ＫＥＡＰ１）上の求核性システイン残基との反応の結果としての抗酸化、抗炎症、核因子（赤血球由来２）様２（ＮＲＦ２）経路の活性化（Ｂｒｅｎｎａｎ Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１５）；２）炎症性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）－６およびＩＬ－８の抑制につながる活性化転写因子３（ＡＴＦ３）の誘導（Ｍｕｌｌｅｒ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１７）；３）マイケル受容性不飽和エステルによるその触媒システイン残基のコハク化による解糖系酵素グリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の不活性化（Ｋｏｒｎｂｅｒｇ Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２０１８；Ａｎｇｉａｒｉ Ｓ．ａｎｄ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ Ｌ．Ａ．，２０１８）；４）核因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）駆動サイトカイン産生の阻害（Ｇｉｌｌａｒｄ Ｇ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．，２０１５）；５）ＩＬ－２の産生を減少させ、Ｔ細胞の活性化を遮断するＰＫＣθと共刺激受容体ＣＤ２８との会合の防止（Ｂｌｅｗｅｔｔ Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）；６）酸化ストレスに対する細胞応答に影響を与える求電子性α，β－不飽和エステルと抗酸化剤ＧＳＨの求核性チオール基との反応（Ｌｅｈｍａｎｎ Ｊ．Ｃ．Ｕ．ｅｔ ａｌ．，２００７）；７）ＤＭＦ加水分解によりインビボで生成されたＭＭＦによるヒドロキシカルボン酸受容体２（ＨＣＡ２）のアゴニスト作用（ｖｏｎ Ｇｌｅｈｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）；８）ｐ９０リボソームＳ６キナーゼのアロステリック共有結合阻害（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）；９）低酸素誘導因子－１α（ＨＩＦ－１α）およびその標的遺伝子、例えばＩＬ－８の発現および機能の阻害（Ｚｈａｏ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，２０１４）；ならびに１０）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）誘導性Ｍ１およびＫ６３ユビキチン鎖形成の阻害（ＭｃＧｕｉｒｅ Ｖ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。一般に、ＨＣＡ２アゴニズム（Ｔａｎｇ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２００８）を除いて、膜透過性ジエステルＤＭＦは、そのモノエステルの対応するＭＭＦと比較して、細胞内ではるかに重大な生物学的効果を示す傾向がある。しかし、インビボでのＤＭＦの全身曝露の欠如により、一部の研究者は、ＭＭＦが実際に経口ＤＭＦ投与後の主要な活性成分であると主張するようになった（Ｍｒｏｗｉｅｔｚ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）。このように、細胞内でＤＭＦによって発揮される重大な生物学のいくつかが、生体内でＭＭＦに加水分解されるために失われることは明らかである。
最近、炎症性マクロファージ活性化中に、ＣＡＣが補充的になり、不飽和二酸イタコン酸「イタコネート」が生成されるように転換されることが発見された（Ｍｕｒｐｈｙ Ｍ．Ｐ．ａｎｄ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ Ｌ．Ａ．Ｊ．，２０１８、Ｏ’Ｎｅｉｌｌ Ｌ．Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ａｒｔｙｏｍｏｖ Ｍ．Ｎ．，２０１９、Ｙｕ Ｘ．－Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）。アコニット酸ヒドラターゼによって水和されてイソシトレートとなる代わりに、ＣＡＣ中間体アコニット酸は、炎症促進性条件下のマクロファージで最も高度に上方制御される遺伝子の１つである免疫応答性遺伝子１（ＩＲＧ１）のタンパク質産物によって脱炭酸され、その後、アコニット酸デカルボキシラーゼ１と称されるイタコン酸を生成する（Ｍｉｃｈｅｌｕｃｃｉ Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１３）。この不飽和二酸は、細菌酵素イソクエン酸リアーゼの阻害剤であり、抗菌作用を発揮する。さらに、イタコン酸は、ＣＡＣ酵素スクシナートデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）を阻害し（Ａｃｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９４９）、それに応じてスクシナート蓄積を引き起こすことが示されている（Ｃｏｒｄｅｓ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。炎症応答に重要な酵素であるＳＤＨを阻害することにより（Ｅ．Ｌ．Ｍｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、イタコネートは、マクロファージ活性化および虚血再灌流傷害の際にインビトロおよびインビボで炎症を改善する（Ｌａｍｐｒｏｐｏｕｌｏｕ Ｖ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
フマル酸の様に、イタコン酸は、α，β－不飽和カルボン酸である。このように、それは全体的な求電子性ストレス応答を誘導するマイケル受容体である。この点で、イタコン酸ジエステルジメチルイタコネート（ＤＭＩ）は、ＤＭＦの様に抗炎症応答を引き起こし、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激性骨髄由来マクロファージにおける炎症性サイトカインＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、およびＩＬ－１８の発現レベルを低下させる（ＷＯ２０１７／１４２８５５Ａ１、参照により本明細書に組み込まれる）。この応答は、求電子性α，β－不飽和エステル部分によるＫＥＡＰ１システイン残基のアルキル化を介したＮＲＦ２活性化によって部分的に媒介されるようであり（Ｍｉｌｌｓ Ｅ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、これは抗酸化および抗炎症能力を備えた下流遺伝子の発現を増強する。それにもかかわらず、ＤＭＩによって引き起こされる顕著な免疫調節効果のすべてがＮＲＦ２活性化に起因し得ない。特に、ＤＭＩによるＩκＢζの調節はＮＲＦ２とは独立しており、ＩＬ－６などの様々なサイトカインを下方制御する免疫活性化の全体的な負の調節因子であるＡＴＦ３の上方制御を介して媒介される（Ｂａｍｂｏｕｓｋｏｖａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）。さらに、ＩκＢζタンパク質産生を阻害することにより、ＤＭＩは、ＩＬ－１７を介した病状を改善し、この調節経路の治療可能性を強調する（ＷＯ２０１９／０３６５０９Ａ１、参照により本明細書に組み込まれる）。その薬理学的可能性をさらに強調して、ＤＭＩは最近、１）脳虚血／再灌流傷害に対する保護効果を示し、それによって虚血性脳卒中の治療の可能性を提供すること（Ｚｈａｎｇ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）、２）ドキソルビシンの心毒性作用からの保護を提供すること（Ｓｈａｎ Ｑ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）、３）ＮＦ－κＢシグナル伝達経路を阻害しながらＭＡＰＫおよびＮＲＦ２を活性化することにより、マウスの脂肪多糖誘発性乳房炎から保護すること（Ｚｈａｏ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）を報告している。さらに、ＤＭＩは潰瘍性大腸炎およびそのがん化の予防ならびに治療に有用であると言われており（ＣＮ１１０７３１９５５，Ｓｕｎ Ｙａｔ－ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、ＮＲＦ２／ＨＯ－１シグナル伝達経路を活性化することにより、真菌性角膜炎から保護することが報告されている（Ｇｕ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２０２０）。それにもかかわらず、ＤＭＩが細胞内でイタコン酸に代謝されないことに注意する必要がある（ＥｌＡｚｚｏｕｎｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１７）。他のα，β－不飽和エステルおよび酸は、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することによりマクロファージでＩＬ－１β低下効果を示し（Ｃｏｃｃｏ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１７および２０１４）、ＴＬＲ４経路を阻害し、最終的にＬＰＳ誘発性ＮＦ－κＢ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、ＩＬ－１β、および一酸化窒素放出の刺激を抑制することが示されている（Ｚｈａｎｇ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＷＯ２０１４／１５２２６３Ａ１（Ｋａｒｙｏｐｈａｒｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は、染色体領域維持１（ＣＲＭ１）阻害剤と言われるα，β不飽和エステルについて記載している。ＣＲＭ－１は、多くの炎症過程に関与するいくつかの重要なタンパク質を輸出する役割を果たす。
他のイタコン酸誘導体は、抗炎症効果を誘発することが示されている（Ｂａｇａｖａｎｔ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，１９９４）。注目すべき例は、細胞への取り込みが改善されたイタコン酸誘導体である４－オクチルイタコン酸（４ＯＩ）である。α，β－不飽和カルボン酸は４ＯＩでエステル化されていないため、この求電剤は、イタコン酸自体で発生する状況と同様に、生物学的チオールとの反応性が低くなることを示す（Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２００７）。その低い反応性／求電子性の結果として、４ＯＩのＮＲＦ２活性化効果は、はるかに反応性であるＤＭＩの結果とは対照的に、ＧＳＨによって減弱化されない。この後者の場合、α，β－不飽和カルボン酸はエステル化され、その結果、ＤＭＩのＩＬ－６低下およびＮＲＦ２活性化効果は、それぞれチオールＮ－アセチルシステインおよびＧＳＨによって逆転される。ＫＥＡＰ１との反応およびその結果生じるＮＲＦ２活性化、ならびにＧＡＰＤＨ阻害（Ｌｉａｏ Ｓ．－Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）を通じて、４ＯＩは、１）過酸化水素からの神経細胞の保護（Ｌｉｕ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、２）ＳＬＥ患者の末梢血単核細胞における炎症性サイトカイン産生の阻害（Ｔａｎｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、３）高グルコースからのヒト臍帯静脈内皮細胞の保護（Ｔａｎｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）、４）Ｅ３ユビキチンリガーゼＨｒｄ１を抑制し、ＮＲＦ２シグナル伝達を活性化することによる破骨細胞形成の阻害（Ｓｕｎ Ｘ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）、５）ＳＴＩＮＧ依存性インターフェロン障害を有する患者からの細胞におけるＮＲＦ２およびＩ型ＩＦＮ産生によるＳＴＩＮＧの抑制の誘導（Ｏｌａｇｎｉｅｒ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、６）ＴＧＦ－ベータ／Ｓｍａｄ経路、オートファジーの阻害および活性酸素種の生成の低減を介した腎線維化に対する保護（Ｔｉａｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，２０２０）、７）ジカウイルスを頭蓋内注入したマウスの脳ウイルス量の減少（Ｄａｎｉｅｌｓ Ｂ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．２０１９）、および８）肝虚血再灌流傷害に対する保護（Ｙｉ Ｆ．ｅｔ ａｌ．２０２０）含む広範な興味深い生物学的効果を産生することが示されている。さらに、イタコネートは、トリカルボン酸およびレドックス代謝を調節して、再灌流傷害を軽減することが報告されている（Ｃｏｒｄｅｓ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０２０）。さらに、上昇した血漿イタコネートレベルは、従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃＤＭＡＲＤ）療法による治療開始後の関節リウマチ疾患活性スコアの低下と明確な相関関係を示している（Ｄａｌｙ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）。
上記の発見にもかかわらず、ＤＭＦなどの現在市販されている抗炎症剤と比較して強化された特性を有するイタコネートおよびアクリレート誘導体などの新しいα，β－不飽和カルボキシル化合物を特定および開発する必要性が残っている。本発明者らは、驚くべきことに、ヘテロアリール基を有する特定のα，β不飽和メタクリル酸が、サイトカイン放出の低減、細胞内のＮＲＦ２の活性化、および／または代謝安定性の改善に有効であることを発見した。これらの特性は、特に４－オクチルイタコネートよりも潜在的に効果的である。したがって、かかる化合物は、優れた抗炎症特性を有することが期待される。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007679384000001
 式中、
Figure 0007679384000002
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を表すか、
または
Figure 0007679384000003
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、任意に１つ以上のさらなるＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を表し、
ＲＡ１が、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－アリール、およびＯ－アリールからなる群から選択され、
ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、Ｓ（Ｏ）０－２Ｇ１、ＳＦ５、（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキル、および５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ３－７シクロアルキルおよび５～７員ヘテロシクリルが、任意にハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成し、Ｃ３－１０シクロアルキル基が、任意にフェニル環に縮合し、フェニル環が、任意に１つ以上のハロ原子で置換されるか、
またはＲＡ１が、任意にＣ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２ハロアルコキシ、もしくは１つ以上のハロ原子で置換される１つのフェニル環で任意に置換され、
Ｇ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）０－１フェニルであり、Ｇ１が、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡ２が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、ＯＧ２、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ２からなる群から選択され、
Ｇ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１－２アルキルであるか、または一緒になって、Ｒ１およびＲ２が組み合わされて、５～７員複素環を形成し得、
またはＲＡ２が、非存在であり、
ＲＣおよびＲＤが各々独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、またはＣ１－２アルコキシであるか、またはＲＣおよびＲＤが結合して、Ｃ３－５シクロアルキル環を形成し得、
式（Ｉ）の化合物中の
Figure 0007679384000004
 が、以下を表し、
Figure 0007679384000005
 基ＲＡ１およびＲＡ２の炭素原子の総数が、それらの任意の置換基を含んで一緒に、６～１４であり、
Figure 0007679384000006
 が、イソオキサゾールを表す場合、ＲＡ１が、フェニル、ブロモで置換されるフェニル、またはメチルで置換されるフェニルを表さない、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物が提供される。
さらなる態様では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。
さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。
さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患もしくは免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患を治療または予防する方法が提供される。
実施例１の結晶形態、トロメタミン塩の組み合わせたＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフを示す。 実施例１の結晶形態、トロメタミン塩（２ｇスケール）のＸＲＰＤパターンを示す。 実施例１の結晶形態、トロメタミン塩（２ｇスケール）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
式（Ｉ）の化合物
式（Ｉ）の化合物に関して本明細書に記載の実施形態および選択は、本発明の薬学的組成物、使用する化合物、使用および方法の態様に等しく適用される。
第１の態様では、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
好適には、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007679384000007
 式中、
Figure 0007679384000008
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を表すか、
または
Figure 0007679384000009
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、任意に１つ以上のさらなるＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を表し、
ＲＡ１が、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および－（ＣＨ２）０－６－アリールからなる群から選択され、ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、Ｓ（Ｏ）０－２Ｇ１、ＳＦ５、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｃ３－７シクロアルキルが、任意にハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成するか、またはＲＡ１が、任意にＣ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２ハロアルコキシ、もしくは１つ以上のハロ原子で置換される１つのフェニル環で任意に置換され、
Ｇ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）０－１フェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡ２が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、ＯＧ２、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ２からなる群から選択され、
Ｇ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１－２アルキルであるか、または一緒になって、Ｒ１およびＲ２が組み合わされて、５～７員複素環を形成し得、
またはＲＡ２が、非存在であり、
ＲＣおよびＲＤが各々独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、またはＣ１－２アルコキシであり、
基ＲＡ１およびＲＡ２の炭素原子の総数が、それらの任意の置換基を含んで一緒に、６～１４であり、
Figure 0007679384000010
 が、イソオキサゾールを表す場合、ＲＡ１が、フェニル、ブロモで置換されるフェニル、またはメチルで置換されるフェニルを表さない、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
好適には、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007679384000011
 式中、
Figure 0007679384000012
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を表すか、
または
Figure 0007679384000013
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、任意に１つ以上のさらなるＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を表し、
ＲＡ１が、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および－（ＣＨ２）０－６－アリールからなる群から選択され、ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ１からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成するか、またはＲＡ１が、任意にＣ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２ハロアルコキシ、もしくは１つ以上のハロ原子で置換される１つのフェニル環で任意に置換され、
Ｇ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡ２が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、ＯＧ２、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ２からなる群から選択され、
Ｇ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１－２アルキルであるか、または一緒になって、Ｒ１およびＲ２が組み合わされて、５～７員複素環を形成し得、
またはＲＡ２が、非存在であり、
ＲＣおよびＲＤが各々独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロであり、
基ＲＡ１およびＲＡ２の炭素原子の総数が、それらの任意の置換基を含んで一緒に、６～１４であり、
Figure 0007679384000014
 が、イソオキサゾールを表す場合、ＲＡ１が、フェニル、ブロモで置換されるフェニル、またはメチルで置換されるフェニルを表さない、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
好適には、式（Ｉ）の化合物が、以下であり、
Figure 0007679384000015
 式中、
Figure 0007679384000016
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を表すか、
または
Figure 0007679384000017
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、任意に１つ以上のさらなるＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を表し、
ＲＡ１が、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）１－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および－（ＣＨ２）０－６－アリールからなる群から選択され、ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ１からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成し、
Ｇ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡ２が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、ＯＧ２、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ２からなる群から選択され、
Ｇ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１－２アルキルであり、
またはＲＡ２が、非存在であり、
ＲＣおよびＲＤが各々独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロであり、
基ＲＡ１およびＲＡ２の炭素原子の総数が、それらの任意の置換基を含んで一緒に、６～１２であり、
Figure 0007679384000018
 が、イソオキサゾールを表す場合、ＲＡ１が、フェニル、ブロモで置換されるフェニル、またはメチルで置換されるフェニルを表さず、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である。
好適には、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007679384000019
 式中、
Figure 0007679384000020
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を表すか、
または
Figure 0007679384000021
 が、示されるＣ＝Ｎに加えて、任意に１つ以上のさらなるＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を表し、
ＲＡ１が、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および－（ＣＨ２）０－６－アリールからなる群から選択され、ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ１からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｇ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡ２が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、ＯＧ２、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ２からなる群から選択され、
Ｇ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１－２アルキルであり、
またはＲＡ２が、非存在であり、
ＲＣおよびＲＤが各々独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロであり、
基ＲＡ１およびＲＡ２の炭素原子の総数が、それらの任意の置換基を含んで一緒に、６～１２であり、
Figure 0007679384000022
 が、イソオキサゾールを表す場合、ＲＡ１が、フェニル、ブロモで置換されるフェニル、またはメチルで置換されるフェニルを表さない、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
「Ｃ１－１０アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の完全飽和炭化水素基を指す。用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－ヘキシル、およびｎ－オクチルを包含する。ヘプチル－ＣＨ（ＣＨ３）－およびヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－などの他の分枝変異体も含まれる。他のアルキル基、例えば、Ｃ１－９アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２－１０アルキル、Ｃ２－９アルキル、Ｃ２－８アルキル、Ｃ２－７アルキル、Ｃ２－６アルキル、Ｃ２－５アルキル、Ｃ２－４アルキル、Ｃ２－３アルキル、Ｃ３－１０アルキル、Ｃ３－９アルキル、Ｃ３－８アルキル、Ｃ３－７アルキル、Ｃ３－６アルキル、Ｃ３－５アルキル、Ｃ３－４アルキル、Ｃ４－１０アルキル、Ｃ４－９アルキル、Ｃ４－８アルキル、Ｃ４－７アルキル、Ｃ４－６アルキル、Ｃ４－５アルキル、Ｃ５－１０アルキル、Ｃ５－９アルキル、Ｃ５－８アルキル、Ｃ５－７アルキル、Ｃ５－６アルキル、Ｃ６－１０アルキル、Ｃ６－９アルキル、Ｃ６－８アルキル、Ｃ７－１０アルキル、Ｃ７－９アルキル、Ｃ７－８アルキル、Ｃ８－１０アルキル、Ｃ８－９アルキル、およびＣ９－１０アルキルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。「Ｃ１－１０アルキル」という用語はまた、記載された数の炭素原子を有する二官能性の直鎖または分枝の完全飽和炭化水素基である「Ｃ１－１０アルキレン」を包含する。例示的な「アルキレン」基には、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、ｎ－ヘキシレン、ｎ－ヘプチレン、ｎ－オクチレン、およびそれらの立体異性体、例えば、２－プロピレン、２－ブチレン、２－ペンチレン、３－ペンチレン、２－ヘキシレン、３－ヘキシレン、２－ヘプチレン、３－ヘプチレン、４－ヘプチレン、２－オクチレン、３－オクチレン、および４－オクチレンが含まれる。
「Ｃ２－１０アルケニル」という用語は、２～１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を指す。用語は、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２を包括する。ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２およびＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２などの分枝変異体も含まれる。他のアルケニル基、例えば、Ｃ２－９アルケニル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ３－１０アルケニル、Ｃ３－９アルケニル、Ｃ３－８アルケニル、Ｃ３－７アルケニル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－４アルケニル、Ｃ４－１０アルケニル、Ｃ４－９アルケニル、Ｃ４－８アルケニル、Ｃ４－７アルケニル、Ｃ４－６アルケニル、Ｃ４－５アルケニル、Ｃ５－１０アルケニル、Ｃ５－９アルケニル、Ｃ５－８アルケニル、Ｃ５－７アルケニル、Ｃ５－６アルケニル、Ｃ６－１０アルケニル、Ｃ６－９アルケニル、Ｃ６－８アルケニル、Ｃ７－１０アルケニル、Ｃ７－９アルケニル、Ｃ７－８アルケニル、Ｃ８－１０アルケニル、Ｃ８－９アルケニル、およびＣ９－１０アルケニルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「Ｃ２－１０アルキニル」という用語は、２～１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を指す。用語は、ＣΞＣＨ、ＣＨ２ＣΞＣＨ、ＣΞＣ－ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣΞＣＨ、ＣΞＣＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣΞＣＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣΞＣＨ、ＣΞＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣΞＣＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣΞＣＣＨ３、ＣΞＣＣΞＣＣＨ３、およびＣＨ２ＣΞＣＣΞＣＨを包括する。ＣＨ（ＣＨ３）ＣΞＣＨなどの分枝変異体も含まれる。他のアルキニル基、例えば、Ｃ２－９アルキニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ２－３アルキニル、Ｃ３－１０アルキニル、Ｃ３－９アルキニル、Ｃ３－８アルキニル、Ｃ３－７アルキニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－５アルキニル、Ｃ３－４アルキニル、Ｃ４－１０アルキニル、Ｃ４－９アルキニル、Ｃ４－８アルキニル、Ｃ４－７アルキニル、Ｃ４－６アルキニル、Ｃ４－５アルキニル、Ｃ５－１０アルキニル、Ｃ５－９アルキニル、Ｃ５－８アルキニル、Ｃ５－７アルキニル、Ｃ５－６アルキニル、Ｃ６－１０アルキニル、Ｃ６－９アルキニル、Ｃ６－８アルキニル、Ｃ７－１０アルキニル、Ｃ７－９アルキニル、Ｃ７－８アルキニル、Ｃ８－１０アルキニル、Ｃ８－９アルキニル、およびＣ９－１０アルキニルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「Ｃ３－１０シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有する完全飽和環状炭化水素基を指す。用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシル、ならびにビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、およびアダマンチルなどの架橋系を包含する。他のシクロアルキル基、例えば、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルキル、Ｃ４－９シクロアルキル、Ｃ４－８シクロアルキル、Ｃ４－７シクロアルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、Ｃ４－５シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルキル、Ｃ５－９シクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルキル、Ｃ５－７シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ６－１０シクロアルキル、Ｃ６－９シクロアルキル、Ｃ６－８シクロアルキル、Ｃ６－７シクロアルキル、Ｃ７－１０シクロアルキル、Ｃ７－９シクロアルキル、Ｃ７－８シクロアルキル、Ｃ８－１０シクロアルキル、Ｃ８－９シクロアルキル、およびＣ９－１０シクロアルキルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「Ｃ５－１０スピロシクロアルキル」という用語は、２つの環が１つのみの原子を介して接続される二環式シクロアルキル基を指す。環は異なっていても同じであってもよい。用語は、スピロ［３．３］ヘプチルを包括する。他のスピロシクロアルキル基、例えば、Ｃ５－９スピロシクロアルキル、Ｃ５－８スピロシクロアルキル、およびＣ５－７スピロシクロアルキルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「５～７員複素環」という用語は、５～７個の環原子を有し、環原子の少なくとも１つが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＢから選択されるヘテロ原子である非芳香族環状基を指す。「複素環」という用語は、「ヘテロシクリル」と互換性である。用語は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびホモモルホリニルを包含する。５～７員ヘテロシクリル基は、典型的には、１つ以上（例えば、１つまたは２つ）のオキソ基で置換することができる。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される。以下のような二環複素環式化合物も含まれる：
Figure 0007679384000023
「アリール」という用語は、６～１０個の環炭素原子有し、および１つまたは２つの環を含む芳香族特性を有する環状基を指す。アリール基が１つを超える環を含む場合、両方の環が芳香族の性質である必要がある。好適には、「アリール」は、フェニルおよびナフチルのみを包括する。最も好適には、「アリール」は、フェニルである。
グループ「ヒドロキシ」（「ヒドロキシル」とも称され得る）という用語は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。ハロの特定の例は、フッ素および塩素、特にフッ素である。
「Ｃ１－６ハロアルキル」という用語は、上記で定義されたＣ１－６アルキル基（例えば、Ｃ１アルキル基、すなわちメチル）を指し、１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のハロ原子で置換される。例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、および１，１－ジフルオロエチルが含まれる。
「Ｃ１－２アルコキシ」という用語は、上記で定義されたＣ１－２アルキル基（例えば、Ｃ１アルキル基、すなわちメチル）を指し、酸素と特異的に結合される。用語は、メトキシおよびエトキシを包括する。
「Ｃ１－２ハロアルコキシ」という用語は、上記で定義されたＣ１－２アルコキシを指し、１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）のハロ原子で置換される。例には、トリフルオロメトキシが含まれる。
本明細書で言及される場合、「脱離基」という用語は、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、アルカンスルホネート、例えば、メタンスルホネート、またはアレーンスルホネート、例えば、パラ－トルエンスルホネートまたはベンゼンスルホネートなどの基を含む。
置換基が、以下に記載される実施形態および選択における式（Ｉ）において任意に置換されるものとして示される場合、該置換基は、可能な置換が実施形態に明示的に記載されていない場合でも、特に明記しない限り、所与の式で指定されるように任意選択で置換される。好適には、任意の置換基は、利用可能な炭素原子と結合され得、水素原子、すなわちＣ－Ｈ基と結合する炭素原子を意味する。任意の置換基は、炭素原子と結合される水素原子を置き換える。
基
Figure 0007679384000024
 は、
Figure 0007679384000025
 として表すこともできる。
一実施形態では、
Figure 0007679384000026
 が、５員ヘテロアリール環を表し、示されるＣ＝Ｎに加えて、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上（例えば、１つまたは２つ）のさらなるヘテロ原子を含む。
一実施形態では、
Figure 0007679384000027
 が、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，５－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、およびテトラゾールからなる群から選択される５員ヘテロアリール環を表す。
Figure 0007679384000028
 がイミダゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000029
 を表すことを目的とする。疑義の生じるのを避けるために、置換基ＲＡ１および／またはＲＡ２（存在する場合）は、イミダゾール部分の炭素または窒素原子と結合することができる。
Figure 0007679384000030
 がピラゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000031
 を表すことを目的とする。疑義の生じるのを避けるために、置換基ＲＡ１および／またはＲＡ２（存在する場合）は、ピラゾール部分の炭素または窒素原子と結合することができる。
Figure 0007679384000032
 がオキサゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000033
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000034
 がイソオキサゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000035
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000036
 がチアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000037
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000038
 がイソチアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000039
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000040
 が１，２，３－トリアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000041
 を表すことを目的とする。疑義の生じるのを避けるために、置換基ＲＡ１および／またはＲＡ２（存在する場合）は、１，２，３－トリアゾール部分の炭素または窒素原子と結合することができる。
Figure 0007679384000042
 が１，２，４－トリアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000043
 を表すことを目的とする。疑義の生じるのを避けるために、置換基ＲＡ１および／またはＲＡ２（存在する場合）は、１，２，４－トリアゾール部分の炭素または窒素原子と結合することができる。
Figure 0007679384000044
 が１，２，４－オキサジアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000045
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000046
 が１，２，５－オキサジアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000047
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000048
 が１，３，４－オキサジアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000049
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000050
 が１，２，４－チアジアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000051
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000052
 が１，２，５－チアジアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000053
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000054
 が１，３，４－チアジアゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000055
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000056
 がテトラゾールを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000057
 を表すことを目的とする。
一実施形態では、
Figure 0007679384000058
 は、オキサジアゾール、特に、１，２，４－オキサジアゾールを表す。
好適には、１，２，４－オキサジアゾールは、
Figure 0007679384000059
 である。
一実施形態では、
Figure 0007679384000060
 は、１，３，４－オキサジアゾールを表す。
一実施形態では、
Figure 0007679384000061
 は、６員ヘテロアリール環を表し、示されるＣ＝Ｎに加えて、任意に１つ以上（例えば、１つまたは２つ）のさらなるＮ原子を含む。
一実施形態では、
Figure 0007679384000062
 は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンからなる群から選択される６員ヘテロアリール環を表す。
Figure 0007679384000063
 がピリジンを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000064
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000065
 がピリダジンを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000066
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000067
 がピリミジンを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000068
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000069
 がピラジンを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000070
 を表すことを目的とする。
Figure 0007679384000071
 がトリアジンを表す場合、それが式（Ｉ）において
Figure 0007679384000072
 を表すことを目的とする。
上記の表現では、置換基は、炭素原子または窒素原子と結合するとは示されておらず、代わりにヘテロアリール化合物の二重結合または単結合と交差していると示されており、これは、結合点が未定義であり、化学的に実現可能な任意の結合点であり得る。さらに、上述のヘテロアリール基の各々は、単一の互変異性体として示される。当業者は、単一の互変異性体が示されているが、化合物が互変異性体形態の混合物として存在し得ることを認識する。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性形態に及ぶ。
一実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－アリール、およびＯ－アリール（例えば、Ｏ－フェニル）からなる群から選択される。
一実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および－（ＣＨ２）０－６－フェニルからなる群から選択される。
好適には、ＲＡ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）１－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および－（ＣＨ２）０－６－フェニルからなる群から選択される。
好適には、ＲＡ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）１－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）１－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および－（ＣＨ２）１－６－フェニルからなる群から選択される。
一実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ２－１０アルキル、特に、Ｃ３－１０アルキル、Ｃ４－１０アルキル、Ｃ５－１０アルキル、Ｃ６－１０アルキル、Ｃ７－１０アルキル、またはＣ８－１０アルキルである。好適には、ＲＡ１は、Ｃ７－８アルキルである。一実施形態では、ＲＡ１は、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブタン－２－イル、２，２－ジメチルプロピル、３－メチルブチル、２－ペンチル、３－ペンチル、３－メチルブタン－２－イル、２－メチルブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、１，１－ジメチルペンチル、１，１－ジメチルヘキシル、１－ヘプチル、１－オクチル、２－オクチル、３－オクチル、４－オクチル、１－ノニル、および５－ノニルからなる群から選択される。
一実施形態では、アルキル基は、線状である（すなわち、ｎ－アルキル）。別の実施形態では、アルキル基は、分枝状である。
好適には、ＲＡ１は、Ｃ７アルキルであり、アルキル基が、線状配置、すなわち、
Figure 0007679384000073
 を有する。
好適には、ＲＡ１は、Ｃ８アルキルであり、アルキル基が、線状配置、すなわち、
Figure 0007679384000074
 を有する。
好適には、ＲＡ１は、Ｃ８アルキルであり、アルキル基が、分枝状配置を有する。例えば、分枝状Ｃ８アルキル基は、
Figure 0007679384000075
 であり得る。
あるいは、ＲＡ１が、Ｃ１－１０アルキル、例えば、Ｃ７－８アルキルである場合、アルキル基は、分枝状配置をもたらす別のアルキル基で置換され得る。
例えば、好適には、ＲＡ１は、Ｃ７アルキルであり、アルキル基が、アルキル基で置換される。例えば、Ｃ７アルキルは、以下の基が形成されるように、Ｃ１アルキル（すなわち、メチル）で置換され得る：
Figure 0007679384000076
一実施形態では、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、特に、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ４－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－８シクロアルキルである。一実施形態では、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）０－６－シクロプロピル、－（ＣＨ２）０－６－シクロブチル、－（ＣＨ２）０－６－シクロペンチル、－（ＣＨ２）０－６－シクロヘキシル、－（ＣＨ２）０－６－シクロヘプチル、－（ＣＨ２）０－６－シクロオクチル、および－（ＣＨ２）０－６－ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され、特に、－（ＣＨ２）０－６－シクロペンチル、－（ＣＨ２）０－６－シクロヘキシル、－（ＣＨ２）０－６－シクロヘプチル、－（ＣＨ２）０－６－シクロオクチル、または－（ＣＨ２）０－６－ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択される。
好適には、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）０－Ｃ３－１０シクロアルキル、例えば、－（ＣＨ２）０－Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－Ｃ７シクロアルキル、または－（ＣＨ２）０－Ｃ８シクロアルキルである。
一実施形態では、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）１－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、特に、－（ＣＨ２）１－６－Ｃ４－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）１－６－Ｃ５－１０シクロアルキル、または－（ＣＨ２）１－６－Ｃ５－８シクロアルキルである。一実施形態では、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）１－６－シクロプロピル、－（ＣＨ２）１－６－シクロブチル、－（ＣＨ２）０－６－シクロペンチル、－（ＣＨ２）１－６－シクロヘキシル、－（ＣＨ２）１－６－シクロヘプチル、－（ＣＨ２）１－６－シクロオクチル、および－（ＣＨ２）１－６－ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され、特に、－（ＣＨ２）１－６－シクロペンチル、－（ＣＨ２）１－６－シクロヘキシル、－（ＣＨ２）１－６－シクロヘプチル、－（ＣＨ２）１－６－シクロオクチル、または－（ＣＨ２）１－６－ビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。
一実施形態では、Ｃ３－１０シクロアルキル基は、フェニル環に縮合し、フェニル環は、任意に、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つ、例えば、２つ）のハロ原子で置換される。好適には、Ｃ３－１０シクロアルキルは、Ｃ５シクロアルキル基である。好適には、フェニル基は、１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ、例えば、２つ）のハロ原子で置換され、最も好適には、１つ以上、例えば、２つのハロ原子が、クロロである。
一実施形態では、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、特に、－（ＣＨ２）０－６－スピロ［３．３］ヘプチルである。好適には、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）１－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキルである。
一実施形態では、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）０－６－アリール、例えば、－（ＣＨ２）０－６－フェニルまたは－（ＣＨ２）０－６－ナフチルである。好適には、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）１－６－アリールである。好適には、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）０－６－フェニルである。好適には、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）１－６－フェニルである。
好適には、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）０－２－フェニル、例えば、－（ＣＨ２）１－２－フェニルである。一実施形態では、ＲＡ１は、フェニルである。別の実施形態では、ＲＡ１は、ＣＨ２－フェニルである。別の実施形態では、ＲＡ１は、（ＣＨ２）２－フェニルである。最も好適には、ＲＡ１は、フェニルまたは－ＣＨ２－フェニルである。
一実施形態では、ＲＡ１は、Ｏ－アリール、例えば、Ｏ－フェニルである。
一実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ７－８アルキルまたは－（ＣＨ２）０－２－フェニル、例えば、Ｃ７－８アルキルまたは－（ＣＨ２）１－２－フェニルである。
別の実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ７－８アルキルまたは－（ＣＨ２）０－２－フェニル、例えば、Ｃ７－８アルキルまたは－（ＣＨ２）０－１－フェニルである。
一実施形態では、ＲＡ１は、置換されない。
一実施形態では、ＲＡ１が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、Ｓ（Ｏ）０－２Ｇ１、ＳＦ５、（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキル、および５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、例えば、１つの置換基で置換され、該Ｃ３－７シクロアルキルおよび該５～７員ヘテロシクリルが、任意にハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成するか、またはＲＡ１が、任意にＣ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２ハロアルコキシ、もしくは１つ以上のハロ原子で置換される１つのフェニル環で任意に置換される。
一実施形態では、ＲＡ１が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、Ｓ（Ｏ）０－２Ｇ１、ＳＦ５、および（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つの置換基で置換され、該Ｃ３－７シクロアルキルが、任意にハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成するか、またはＲＡ１が、任意にＣ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２ハロアルコキシ、もしくは１つ以上のハロ原子で置換される１つのフェニル環で任意に置換される。
一実施形態では、ＲＡ１が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ１からなる群から選択される１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つの置換基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキルを形成するか、またはＲＡ１が、任意にＣ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２ハロアルコキシ、もしくは１つ以上のハロ原子で置換される１つのフェニル環で置換される。
一実施形態では、ＲＡ１は、１つの置換基で置換される。別の実施形態では、ＲＡ１は、２つの置換基で置換される。別の実施形態では、ＲＡ１は、３つの置換基で置換される。別の実施形態では、ＲＡ１は、４つの置換基で置換される。別の実施形態では、ＲＡ１は、特に置換基がハロである場合、５つの置換基で置換される。好適には、ＲＡ１は、１つの置換基または３つの置換基で置換される。
一実施形態では、ＲＡ１は、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモで置換される。第２の実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ１－６アルキル、例えば、メチルで置換される。第３の実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３で置換される。第４の実施形態では、ＲＡ１は、ヒドロキシで置換される。第５の実施形態では、ＲＡ１は、シアノで置換される。第６の実施形態では、ＲＡ１は、ＯＧ１で置換される。第７の実施形態では、ＲＡ１は、Ｓ（Ｏ）０－２Ｇ１で置換される。第８の実施形態では、ＲＡ１は、ＳＦ５で置換される。第９の実施形態では、ＲＡ１は、（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキルで置換され、該Ｃ３－７シクロアルキルは、任意に、ハロ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換される。第１０の実施形態では、ＲＡ１は、５～７員ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルで置換され、該５～７員ヘテロシクリルは、任意に、ハロ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換される。
好適には、ＲＡ１は、１つのＳＦ５で置換される。あるいは、ＲＡ１は、１つのＳＧ１で置換され、Ｇ１が、ＣＦ３である。
一実施形態では、１つ以上の置換基は、ＳＧ１である。第２の実施形態では、１つ以上の置換基は、Ｓ（Ｏ）Ｇ１である。第３の実施形態では、１つ以上の置換基は、Ｓ（Ｏ）２Ｇ１である。好適には、１つ以上（例えば、１つ）の置換基は、ＳＧ１である。
一実施形態では、ＲＡ１は、（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキル（例えば、１つの（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキル）で置換され、該Ｃ３－７シクロアルキルは、任意に、ハロ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換される。
一実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ３－７シクロアルキル、例えば、シクロペンチルで置換される。第２の実施形態では、ＲＡ１は、ＣＨ２Ｃ３－７シクロアルキルで置換される。第３の実施形態では、ＲＡ１は、（ＣＨ２）２Ｃ３－７シクロアルキル、例えば、ＣＨ２ＣＨ２シクロプロピルで置換される。第４の実施形態では、ＲＡ１は、（ＣＨ２）３Ｃ３－７シクロアルキルで置換される。
一実施形態では、ＲＡ１は、（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキルで置換され、該Ｃ３－７シクロアルキルは、置換されない。
一実施形態では、ＲＡ１は、（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキルで置換され、該Ｃ３－７シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上（例えば、１、２または３、例えば１つ）の基で置換される。
好適には、置換基は、ハロ、例えば、フルオロである。あるいは、置換基は、Ｃ１－３アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピル、例えば、ｎ－プロピルである。あるいは、置換基は、Ｃ１－３ハロアルキル、例えば、ＣＦ３である。
一実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ３シクロアルキルで置換され、該Ｃ３シクロアルキルは、Ｃ１－３ハロアルキル、例えば、ＣＦ３で置換される。
別の実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ３シクロアルキルで置換され、該Ｃ３シクロアルキルは、ｎ－プロピルで置換される。
別の実施形態では、ＲＡ１は、（ＣＨ２）２Ｃ３シクロアルキルで置換される。
好適には、以下の部分のうちの１つが形成される：
Figure 0007679384000077
異なる配置および炭素原子の数を有する他の変形は、当業者によって容易に想定されるであろう。
ＲＡ１が、５～７員ヘテロシクリルで置換される場合、好適には、ＲＡ１は、フェニルである。この実施形態では、５～７員ヘテロシクリルは、５～７員のヘテロシクリル中に存在するヘテロ原子（例えば、Ｎ）を介してＲＡ１と好適に接続される。好適には、５～７員ヘテロシクリルは、ピロリジニルであり、ピロリジニルは、窒素原子を介してＲＡ１（例えば、フェニル）と接続される。
一実施形態では、５～７員ヘテロシクリルは、置換されない。別の実施形態では、５～７員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換される。
別の実施形態では、ＲＡ１は、任意にＣ１－２ハロアルキル、例えば、ＣＦ３、Ｃ１－２ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、または１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つのハロ原子（例えば、ブロモ、クロロおよび／またはフルオロ）で置換される、１つのフェニル環で置換される。
好適には、ＲＡ１は、１つのＣ１－６アルキル基、例えば、ｎ－ブチルで置換される。あるいは、ＲＡ１は、１つのＯＧ１基で置換され、好適には、Ｇ１は、Ｃ１－６アルキル、例えば、ｎ－ブチルである。あるいは、ＲＡ１は、２つのアルキル基、例えば、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ１－２アルキル、例えば、２つのメチル基で置換され、同じ炭素原子と結合して、任意に連結し、Ｃ３－７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル環を形成し、ＲＡ１は、１つのハロ原子、例えば、ブロモでさらに置換される。好適には、これらの実施形態では、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）０－１－フェニルである。最も好適には、フェニル環は、パラ位で置換される。
一実施形態では、ＲＡ１は、任意に、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ（Ｃ１－２アルキル）、およびＳ（Ｏ）２Ｃ１－２アルキルからなる群から選択される１つ以上、例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つの置換基で置換される。好適には、ＲＡ１は、Ｃ１アルキル（すなわち、メチル）、フルオロまたはクロロで置換される。
別の実施形態では、ＲＡ１は、任意に、２つのアルキル基、例えば、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ１－２アルキルで置換され、アルキル基が、ＲＡ１中の同じ炭素原子と結合し、連結して、Ｃ３－７シクロアルキル基を形成する。好適には、２つのアルキル基は、ＲＡ１中に存在する置換基Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルまたはＯＧ１のアルキル基（すなわち、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキル、Ｇ１基）である。
ＲＡ１が、任意にＣ１－６アルキルおよび２つのアルキル基で置換される場合、同じ炭素原子と結合して、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成し、以下の構造の基が形成され、
Figure 0007679384000078
 式中、ｎが、１、２、３、４、および５から選択される整数である。好適には、ｎは、３である。
好適には、Ｃ３－７シクロアルキル基は、Ｃ３シクロアルキル基：
Figure 0007679384000079
 である。
好適には、Ｃ３－７シクロアルキル基は、Ｃ４シクロアルキル基：
Figure 0007679384000080
 である。
好適には、Ｃ３－７シクロアルキル基は、Ｃ５シクロアルキル基：
Figure 0007679384000081
 である。
好適には、Ｃ３－７シクロアルキル基は、Ｃ６シクロアルキル基：
Figure 0007679384000082
 である。
好適には、Ｃ３－７シクロアルキル基は、Ｃ７シクロアルキル基：
Figure 0007679384000083
 である。
最も好適には、Ｃ３－７シクロアルキル基は、Ｃ３－４シクロアルキル基である。
この実施形態では、好適には、ＲＡ１は、－（ＣＨ２）１－６－フェニル、例えば、－ＣＨ２－フェニルである。フェニル環は、任意に、例えば、ハロ、例えば、クロロおよび／またはフルオロ、例えば、クロロで置換され得る。あるいは、フェニル環は、任意に、ブロモで置換され得る。
好適には、ＲＡ１が、－（ＣＨ２）０－２－フェニル、例えば、－（ＣＨ２）１－２－フェニルである場合、フェニル基は、クロロで置換され、例えば、フェニル基は、パラ位で、クロロで置換される。フェニル基は、追加のフルオロで置換され得る。最も好適には、ＲＡ１が、－（ＣＨ２）０－２－フェニル、例えば、－ＣＨ２－フェニルである場合、フェニル基は、例えば、パラ位で、ブロモで置換される。
適切には、ＲＡ１が、－（ＣＨ２）０－２－フェニル、例えば、－（ＣＨ２）１－２－フェニルである場合、フェニル基は、追加のフェニル環で置換され得、任意に、１つ以上（例えば、１つ）のハロ原子で置換される。好適には、追加のフェニル環は、１つ以上（例えば、１つ）のハロ原子、例えば、１つ以上（例えば、１つ）のクロロ原子で置換される。あるいは、追加のフェニル環は、置換されない。
好適には、ＲＡ１が、Ｃ１－１０アルキルである場合、ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、Ｓ（Ｏ）０－２Ｇ１、ＳＦ５、（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキル、および５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つ）の置換基で置換され、該Ｃ３－７シクロアルキルおよび該５～７員ヘテロシクリルが、任意にハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成する。
好適には、ＲＡ１が、Ｃ１－１０アルキルである場合、ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ１からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つ）の置換基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成し、またはＲＡ１が、任意にＣ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２ハロアルコキシ、または１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つ）のハロ原子で置換される１つのフェニル環で置換される。
好適には、ＲＡ１が、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および－（ＣＨ２）０－６－アリールである場合、ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、Ｓ（Ｏ）０－２Ｇ１、ＳＦ５、（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキル、および５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つ）の置換基で置換され、該Ｃ３－７シクロアルキルおよび該５～７員ヘテロシクリルが、任意にハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成し、Ｃ３－１０シクロアルキル基が、任意にフェニル環に縮合し、フェニル環が、任意に１つ以上のハロ原子で置換される。
好適には、ＲＡ１が、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および－（ＣＨ２）０－６－アリールである場合、ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ１からなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つ）の置換基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成するか、またはＲＡ１が、任意にＣ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２ハロアルコキシ、もしくは１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つ）のハロ原子で置換される１つのフェニル環で置換される。
一実施形態では、Ｇ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）０－１フェニル（例えば、フェニル）であり、Ｇ１が、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｇ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つ）の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｇ１は、Ｃ１－６アルキル、例えば、ｎ－ブチルである。第２の実施形態では、Ｇ１は、Ｃ３－７シクロアルキル、例えば、シクロプロピルである。第３の実施形態では、Ｇ１は、Ｃ１－６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３である。第４の実施形態では、Ｇ１は、（ＣＨ２）０－１フェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ、例えば、１つ）の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｇ１は、フェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｇ１は、ＣＨ２－フェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。好適には、Ｇ１は、さらに置換されない。あるいは、Ｇ１は、Ｃ１－２アルコキシで置換される。最も好適には、Ｇ１は、Ｃ１－６アルキル、例えば、ｎ－ブチルである。
一実施形態では、ＲＡ２が、置換されない。
一実施形態では、ＲＡ２は、非存在である。
一実施形態では、ＲＡ２は、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキル、例えば、ｎ－ブチルである。
ＲＣおよびＲＤが各々独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、またはＣ１－２アルコキシであるか、またはＲＣおよびＲＤが結合して、Ｃ３－５シクロアルキル環を形成し得る。
一実施形態では、ＲＣおよびＲＤは各々独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、またはフルオロである。
一実施形態では、ＲＣは、Ｈである。第２の実施形態では、ＲＣは、Ｃ１－２アルキル、例えば、メチルである。第３の実施形態では、ＲＣは、ヒドロキシである。第４の実施形態では、ＲＣは、フルオロである。第５の実施形態では、ＲＣは、Ｃ１－２アルコキシ、例えば、ＯＭｅである。
一実施形態では、ＲＤは、Ｈである。第２の実施形態では、ＲＤは、Ｃ１－２アルキル、例えば、メチルである。第３の実施形態では、ＲＤは、ヒドロキシである。第４の実施形態では、ＲＤは、フルオロである。第５の実施形態では、ＲＤは、Ｃ１－２アルコキシ、例えば、ＯＭｅである。
一実施形態では、ＲＣおよびＲＤの両方が、Ｈである。
別の実施形態では、ＲＣおよびＲＤが連結して、Ｃ３－５シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル環を形成し得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のとおりであるか、
Figure 0007679384000084
 あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物であり、
式中、Ａ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＣ、およびＲＤが、本明細書の他の場所で定義されるとおりである。この構造中の炭素－炭素二重結合は、「エキソ」と称される。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のとおりであるか、
Figure 0007679384000085
 あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物であり、
式中、Ａ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＲＣが、本明細書の他の場所で定義されるとおりである。この構造中の炭素－炭素二重結合は、「エンド」と称される。
エンドの実施形態では、二重結合は、以下の部分の両方が包括されるように、シスまたはトランスであり得る
Figure 0007679384000086
同様に、本明細書で使用される場合、以下の構造、
Figure 0007679384000087
 シスおよびトランス異性体の両方が包括される
Figure 0007679384000088
好適には、式（Ｉ）の化合物中のエンド二重結合は、トランスである。
典型的には、例えば、生物学的実施例の段落に示されるように、炭素－炭素二重結合がエキソである式（Ｉ）の化合物は、炭素－炭素二重結合がエンドである式（Ｉ）の同等の化合物よりも強力である（例えば、本明細書に記載のアッセイにおいて、より低いＩＣ５０、より低いＥＣ５０、および／またはより高いＥｍａｘを有する）。
炭素－炭素二重結合がエンドである式（Ｉ）の化合物は、一般に、炭素－炭素二重結合がエキソである式（Ｉ）の化合物から異性化することによって得ることができ、かかる異性化は、エキソ化合物の投与後のインビトロアッセイまたはインビボで起こり得る。いくつかの事例では、インビトロアッセイ、例えば、インビトロ肝細胞安定性アッセイ、またはエキソ化合物の投与後のインビボでの異性化は部分的であり得、したがって、エンドおよびエキソ化合物の混合物をもたらす。いくつかの事例では、エンドおよびエキソ異性体の混合物は、特定のアッセイで観察される活性に寄与し得る。好適には、式（Ｉ）の化合物、例えば、炭素－炭素二重結合がエキソであるものは、異性化に対して安定性である。
それらの任意の置換基を含む一緒になった基ＲＡ１およびＲＡ２の炭素原子の総数は、６～１４、例えば、６～１２、好適には、７～１２または８～１２、例えば、６～１０、７～１０、または８～１０である。
一実施形態では、ＲＡ２は非存在であり、任意の置換基を含む基ＲＡ１の炭素原子の総数は、７～１２もしくは８～１２、または６～１０、７～１０、もしくは８～１０である。
Figure 0007679384000089
 が、イソオキサゾールを表す場合、ＲＡ１は、フェニル、ブロモで置換されるフェニル、またはメチルで置換されるフェニルを表さない。一実施形態では、
Figure 0007679384000090
 が、イソオキサゾールを表す場合、ＲＡ１は、フェニル、ハロで置換されるフェニル、またはＣ１－１０アルキルで置換されるフェニルを表さない。一実施形態では、
Figure 0007679384000091
 が、イソオキサゾールを表す場合、ＲＡ１は、フェニルまたは置換フェニルを表さない。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、および
２－（（５－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
２－（（３－（４－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－クロロフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
２－（（３－（２－メチルヘプタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３，４－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３，５－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ペンチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（２－メチルオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（２－（４－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（７，７－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（オクチル－ｄ１７）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（オクタ－７－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－プロピルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－オクチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（４－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
（Ｒ）－２－（（３－（オクタン－２－イル１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－エチルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
（Ｓ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（７，７，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－ノニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－ウンデシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（オクタ－３－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（８，８－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（９，９，９－トリフルオロノニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（ジスピロ［３．１．３６．１４］デカン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、および
２－（（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態では、化合物は、
２－（（３－（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（６－メチルヘプチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ネオペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－プロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（２－シクロプロピルエチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－ブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（６，６，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（（４－ブチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロブチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（４－（４－ブチルフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（４－オクチルピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩、
２－（（５－オクチルピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩、
２－（（５－オクチルピリミジン－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－オクチルピラジン－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（６－オクチルピリダジン－３－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－メチル－４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（ヒドロキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（メトキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－シクロペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－シクロプロポキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、および
２－（（３－（１－（４－シクロペンチルフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態では、化合物は、
２－（（３－（１－（４－ヨードフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ヨードフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（ジフルオロ（４－ヨードフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２，２－（（３－（ジフルオロ（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２，２－（（３－（ジフルオロ（４－フルオロフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブチルフェノキシ）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－シクロブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブトキシ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３－クロロ－４－プロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－シクロブチルフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３，５－ジクロロ－４－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブロモ－３－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－シクロブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－シクロペンチルオキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
（Ｒ）－２－（（３－（４－（ｓｅｃ－ブトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
（Ｓ）－２－（（３－（４－（ｓｅｃ－ブトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－プロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（（３－クロロ－４－メチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（（４－クロロフェニル）フルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（（４－ブロモ－３－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（ジフルオロ（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（１－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸、
３－メチル－２－メチレン－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン酸、
２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）スルフィニル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブトキシ－３－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－ブトキシ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３－クロロ－４－メトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（４－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（３－クロロ－４－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
（Ｅ）－２－メチル－３－（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アクリル酸、
（Ｅ）－３－（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルアクリル酸、
（Ｅ）－３－（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－メチルアクリル酸、
（Ｅ）－２－メチル－３－（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アクリル酸、
（Ｅ）－２－メチル－３－（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アクリル酸、
２－（（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩、
２－（１－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸、
２－メチレン－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン酸、
２－（（６－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸、および
２－（（３－（１－（４－ブロモ－３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である。
一実施形態では、化合物は、
２－（（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
２－（（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、および
２－（（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態では、化合物は、
２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、および
２－（（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のトロメタミン塩が提供される。１つの特定の実施形態において、実施例１のトロメタミン塩が提供される。
実施例１のトロメタミン塩は、結晶固体として存在し得る。トロメタミン塩は、実施例に記載されているように調製され、特徴的なデータは、図１～３に示される。
したがって、一実施形態では、結晶形態、特に１２．９、１３．５、１７．０、１８．０、１９．９、２０．１、２０．６、２１．０、２３．０、２３．４、２３．６、または２９．３（±０．２度、２シータ値）のピークから選択される少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２）のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態の実施例１のトロメタミン塩が提供される。実施例１のトロメタミン塩の結晶形態の特に特徴的なピークは、１２．９、１７．０、１９．９、２０．１、２３．０、および２３．４（±０．２度、２シータ値）のピークから選択され、したがって、好適には、１２．９、１７．０、１９．９、２０．１、２３．０、および２３．４（±０．２度、２シータ値）のピークから選択された少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、または６）のピークが存在する。
実施例１のトロメタミン塩の結晶形態は、ＴＧＡおよびＤＳＣ分析によって示されるように、良好な物理的安定性を有することが見出された。
本発明の化合物は、本明細書に記載の一般的な方法によって調製することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、実施例に記載されるように、例えば、一般的な手順ＡおよびＢを参照して、またはそれに類似する方法によって、または当業者に即知である他の方法によって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに設定された経路を使用して調製することができる。
スキーム１：式（Ｉ）の特定の化合物の合成
Figure 0007679384000092
 Ａ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＣ、およびＲＤは、本明細書の他の場所で定義される。
ステップ（ｉ）：式（Ｖ）の化合物－式中、Ｘが、脱離基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、アルカンスルホネート、例えば、メタンスルホネートまたはアレーンスルホネート、例えば、パラ－トルエンスルホネートまたはベンゼンスルホネートを表し－式（ＩＶ）のトリアルキルホスホノアセテートと反応し－式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ３が独立して、任意にハロで置換されるＣ１－４アルキルを表し－式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
ステップ（ｉｉ）：式（ＩＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドまたはそのホルムアルデヒド同等物、例えば、パラホルムアルデヒドとの縮合反応を受け、式（ＩＩ）のα，β－不飽和エステルを得た。
ステップ（ｉｉｉ）：式（ＩＩ）の化合物は、標準的な酸または塩基の加水分解条件下、例えば、Ｒ３がｔｅｒｔ－ブチルである場合、ＤＣＭ中のＴＦＡで加水分解され、式（Ｉ）の化合物を得た。
スキーム２：式（ＩＩＩ）の特定の化合物の合成
Figure 0007679384000093
 Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ３は、上記のスキーム１で定義され、ＲＡ１、ＲＣ、およびＲＤは、本書の他の場所で定義され、ＲＡ２は、非存在である。式（ＩＩＩ）の化合物は、ＨＡＴＵなどのカップリング剤およびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でアミドキシム（ＶＩ）を酸（ＶＩＩ）と反応させることによって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されるように、式（ＩＩＩ）の化合物から入手することができる。
スキーム３：式（ＩＩＩ）の特定の化合物の合成
Figure 0007679384000094
 Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ３は、上記のスキーム１で定義され、ＲＡ１、ＲＣ、およびＲＤは、本書の他の場所で定義され、ＲＡ２は、非存在である。式（ＩＩＩ）の特定の化合物は、式（ＸＩＩ）の市販のホスホノアセテートおよび式（ＸＩＶ）のニトリルから６ステップで調製することができる。
ステップ（ｉ）：式（ＸＩＩＩ）のアミドキシムは、イソプロパノールなどの溶媒中で、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で、ニトリル（ＸＩＶ）をヒドロキシルアミンハイドロクロライドと反応させることによって入手することができる。
ステップ（ｉｉ）：式（ＸＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン中のＮａＨの存在下でなどの塩基性条件下で、ホスホネート（ＸＩＩ）を脱離基を有する適切なエステルと反応させることによって入手することができる。
ステップ（ｉｉｉ）：式（Ｘ）のカルボン酸は、例えば、テトラヒドロフラン中の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性条件下で、式（ＸＩ）の化合物中のエステルの加水分解によって入手することができる。
ステップ（ｉｖ）および（ｖ）：式（ＶＩＩＩ）の化合物は、４－メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物をクロロホルメートと反応させて式（ＩＸ）の中間体を形成することによって入手することができ、続いて、トリエチルアミンの存在下などの塩基性条件下で、式（ＸＩＩＩ）のアミドキシムを式（ＩＸ）の化合物に追加して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得た。
ステップ（ｖｉ）：式（ＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランの存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物をＣｓ２ＣＯ３などの塩基性条件に曝露して入手することができ、式（ＩＩＩ）の化合物を得た。
スキーム４：式（ＩＩＩ）の特定の化合物の合成
Figure 0007679384000095
 式（ＩＩＩ）の化合物は、銀トリフルオロメタンスルホネートまたはテトラフルオロホウ酸銀などの活性化剤の存在下で、式（ＩＶ－ａ）の化合物および式（ＸＶ）の化合物を一緒に反応させることによって１ステップで入手することができ、式中、ＲＡ１、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＸは、本明細書の他の場所で定義されるとおりである。
スキーム５：式（Ｉ）の特定の化合物の合成
Figure 0007679384000096
 ＲＡ１およびＲＡ２は、本明細書の他の場所で定義されるとおりであり、Ｐは、パラ－メトキシベンジルまたはｔｅｒｔ－ブチルなどのカルボン酸保護基である。この合成は、ＲＡ２が非存在以外である式（Ｉ）の化合物に対して特に有用である。
ステップ（ｉ）：当業者に即知である条件下（低温でのＤＣＭ中のｍＣＰＢＡなど）での式（ＸＸＩＩＩ）の市販の化合物中の二重結合の酸化は、式（ＸＸＩＩ）のエポキシドが提供される。
ステップ（ｉｉ）：式（ＸＸＩＩ）のエポキシドは、例えば、ＴＨＦ中のＨＢｒを使用して、求核開環を経て、式（ＸＸＩ）のハロアルコールを得た。
ステップ（ｉｉｉ）：当業者に即知である条件下（ＤＣＭ中のＤＭＰなど）での式（ＸＸＩ）の化合物中のアルコールの酸化は、式（ＸＸ）のケトンが提供される。
ステップ（ｉｖ）：式（ＸＸ）のケトンを式（ＸＩＸ）のアミドと反応させ、続いてインサイツで加水分解すると、式（ＸＶＩＩＩ）の酸が提供される。加熱すると、ｔｅｒｔ－ブチルエステルが加水分解され、ステップ（ｖ）が必要である。ステップ（ｉｖ）が室温で実施される場合、ｔｅｒｔ－ブチルエステルは無傷のままであり、ステップ（ｖ）は不要であり、Ｐはｔｅｒｔ－ブチルである。
ステップ（ｖ）：標準的なカルボン酸保護基（例えば、パラ－メトキシベンジル）を使用して式（ＸＶＩＩＩ）の酸を保護して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得た。
ステップ（ｖｉ）：本明細書の他の場所に記載される条件を使用して、リン酸ジエチルを除去するオレフィン化により、式（ＸＶＩ）の化合物を得た。
ステップ（ｖｉｉ）：当業者に即知である条件下での保護基Ｐの除去は、式（Ｉ）の化合物が提供される。
スキーム６：式（Ｉ）の特定の化合物の合成
Figure 0007679384000097
 ＲＡ１は、本明細書の他の場所で定義されるとおりである。この合成は、ＲＣおよびＲＤが連結して、Ｃ３－５シクロアルキル環を形成する場合、またはＲＣおよびＲＤの両方がＨ以外である場合に特に有用である。
ステップ（ｉ）：例えば、水性ＮａＯＨなどのアルカリ条件下でのエステル（ＸＸＶＩＩ）の加水分解は、式（ＸＸＶＩ）の酸が提供される。
ステップ（ｉｉ）：酸（ＸＸＶＩ）と式（ＶＩ）の化合物のカップリングは、式（ＸＸＶ）の化合物が提供される。
ステップ（ｉｉｉ）：標準的な条件下（強塩基、例えば、ＬＤＡ、およびトリフラッティング剤、例えば、Ｔｆ２ＮＰｈ）での式（ＸＸＶ）の化合物中のケトンのトリフラクションは、式（ＸＸＩＶ）のビニルトリフラートが提供される。
ステップ（ｉｖ）：式（ＸＸＩＶ）のビニルトリフラートは、ＣＯの存在下でのパラジウムホスフィン触媒などの金属触媒によるカルボニル化条件下で、式（Ｉ）の不飽和カルボン酸に変換され、続いて加水分解され得（塩基性加水分解、例えば、水性Ｋ２ＣＯ３、その後の酸性化など）、式（Ｉ）の化合物を得た。
スキーム７：式（Ｉ）の特定の化合物の合成
Figure 0007679384000098
 式中、ＲＡ１、ＲＡ２、Ａ、およびＲＣが、本明細書の他の場所で定義される。
ステップ（ｉ）：式（Ｉ）の特定の化合物は、例えば、ジエチルアミンなどの有機塩基を使用して、塩基性条件下で、式（Ｉ）の化合物を異性化することによって得ることができる。反応に好適な他の有機塩基は、当業者に即知である。
当業者は、保護基を上述の合成スキーム全体で使用して、上記の化合物または一般式のいずれかの保護誘導体を得ることができることを理解するであろう。保護基およびそれらを除去するための手段は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃによって出版されたＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；４ｔｈ Ｒｅｖ Ｅｄ．，２００６，ＩＳＢＮ－１０：０４７１６９７５４０に記載される。窒素保護基の例には、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル（Ａｃ）、ベンジル（Ｂｎ）およびパラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）が含まれる。酸素保護基の例には、アセチル（Ａｃ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ならびにシリルエーテルおよびエステル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ－イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、ならびにトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルおよびエステル）が含まれる。
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 0007679384000099
 またはその塩を調製するためのプロセスであって、それが、例えば、その薬学的に許容される塩であり、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000100
 またはその塩中のエステル部分を加水分解することを含み、
式中、
Figure 0007679384000101
 ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＣ、ＲＤ、およびＲ３が、本明細書の他の場所で定義される、プロセスが提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000102
 またはその塩を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000103
 またはその塩を、
ホルムアルデヒドまたはその同等物と反応させることを含み、
式中、
Figure 0007679384000104
 ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ３、Ｒ１１、およびＲ１２が、本明細書の他の場所で定義される、プロセスが提供される。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000105
 またはその塩を調製するためのプロセスであって、式（Ｖ）の化合物、
Figure 0007679384000106
 またはその塩を、
式（ＩＶ）の化合物、
Figure 0007679384000107
 またはその塩と反応させることを含み、
式中、
Figure 0007679384000108
 ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＸが、本明細書の他の場所で定義される、プロセスが提供される。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000109
 またはその塩を調製するためのプロセスであって、式（ＶＩ）の化合物、
Figure 0007679384000110
 またはその塩を、
式（ＶＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000111
 またはその塩と反応させることを含み、
式中、ＲＡ１、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ３、Ｒ１１、およびＲ１２が、本明細書の他の場所で定義される、プロセスが提供される。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000112
 またはその塩を調製するためのプロセスであって、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000113
 またはその塩を、
Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基と反応させることを含み、
式中、ＲＡ１、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ３、Ｒ１１、およびＲ１２が、本明細書の他の場所で定義される、プロセスが提供される。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000114
 またはその塩を調製するためのプロセスであって、式（ＩＶ－ａ）の化合物、
Figure 0007679384000115
 またはその塩を、式（ＸＶ）の化合物、
Figure 0007679384000116
 またはその塩と反応させることを含み、
式中、Ｘ、ＲＡ１、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ３、Ｒ１１、およびＲ１２が、本明細書の他の場所で定義される、プロセスが提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩を調製するためのプロセスであって、それが、例えば、その薬学的に許容される塩であり、式（ＸＶＩ）の化合物、
Figure 0007679384000117
 またはその塩を脱保護することを含み、
式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、本明細書の他の場所で定義され、Ｐが、パラ－メトキシベンジルなどのカルボン酸保護基である、プロセスが提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩を調製するためのプロセスであって、それが、例えば、その薬学的に許容される塩であり、式（ＸＸＩＶ）の化合物、
Figure 0007679384000118
 またはその塩を、
金属触媒、例えば、パラジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反応させ、続いて加水分解し（例えば、塩基性加水分解、例えば、水性Ｋ２ＣＯ３、その後の酸性化）、式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、
式中、ＲＡ１が、本明細書の他の場所で定義される、プロセスが提供される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000119
 またはその塩であって、式中、
Figure 0007679384000120
 ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＣ、ＲＤ、およびＲ３が、本明細書の他の場所で定義される、化合物、またはその塩が提供される。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000121
 またはその塩であって、式中、
Figure 0007679384000122
 ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ３が、本明細書の他の場所で定義される、化合物、またはその塩が提供される。
一実施形態では、式（Ｖ）の化合物、
Figure 0007679384000123
 またはその塩であって、式中、
Figure 0007679384000124
 ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＣ、ＲＤ、およびＸが、本明細書の他の場所で定義される、化合物、またはその塩が提供される。
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
Figure 0007679384000125
 またはその塩であって、式中、ＲＡ１、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ３、Ｒ１１、およびＲ１２が、本明細書の他の場所で定義されるとおりである、化合物、またはその塩が提供される。
一実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物、
Figure 0007679384000126
 またはその塩であって、
式中、ＲＡ１およびＲＡ２が、本明細書の他の場所で定義され、Ｐが、パラ－メトキシベンジルなどのカルボン酸保護基である、化合物、またはその塩が提供される。
一実施形態では、式（ＸＸＩＶ）の化合物、
Figure 0007679384000127
 またはその塩であって、
式中、ＲＡ１が、本明細書の他の場所で定義される、化合物、またはその塩が提供される。
特定の新規化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成に使用することができる。したがって、一実施形態では、
５－（クロロメチル）－３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（クロロメチル）－３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（クロロメチル）－３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（クロロメチル）－３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール、
５－（クロロメチル）－３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール、および
９，９，９－トリフルオロノナンニトリルからなる群から選択される化合物、
あるいはその塩、例えば、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
一実施形態では、中間体１３～８５からなる群から選択される化合物、
あるいはその塩、例えば、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
別の実施形態では、中間体８６～１５１からなる群から選択される化合物、
あるいはその塩、例えば、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
別の実施形態では、中間体１５２～２２３からなる群から選択される化合物、
あるいはその塩、例えば、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の分子量は、１５０Ｄａ～５００Ｄａ、特に２００Ｄａ～３５０Ｄａである。
式（Ｉ）の化合物の塩を療法において使用するために、薬学的に許容されるべきであることが理解されるであろう。好適な薬学的に許容される塩は、当業者には明らかであろう。薬学的に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、および他の金属塩などの塩基性付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩はまた、例えば、アンモニア、メグルミン、トロメタミン、ピペラジン、アルギニン、コリン、ジエチルアミン、ベンザチン、またはリジンを含む有機塩基で形成され得る。他の薬学的に許容される塩には、トリフルオロ酢酸塩が含まれる。好適には、薬学的に許容される塩は、トロメタミン塩である。したがって、一実施形態では、薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。あるいは、遊離酸の形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。化合物が遊離酸と同様に塩基性基を含む場合、それは双性イオン性であり得る。
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶の形態で調製することができ、結晶の場合、任意に、例えば水和物として溶媒和することができる。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）、ならびに様々な量の溶媒（例えば、水）を含む化合物を含む。好適には、式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物ではない。
本発明は、すべての幾何学的、互変異性、および光学的形態、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての異性体を包含することが理解されるべきである。本明細書に記載されている限り、例えば、請求項１において、ある特定の構造異性体が本発明の一部として提供される。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性形態に及ぶ。式（Ｉ）の化合物に追加のキラル中心が存在する場合、本発明は、その範囲内に、それらの混合物を含むすべての可能なジアステレオ異性体を含む。異なる異性体形態は、従来の方法によって互いに分離または分解され得るか、または任意の所与の異性体が、従来の合成方法によって、もしくは立体特異的または非対称合成によって取得され得る。
本発明はまた、形態（ｉ）所与の原子番号のすべての原子が、本質的に優勢である質量数（または質量数の混合物）を有する（本明細書では「天然同位体形態」と称される）か、または（ｉｉ）１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、本質的に優勢である原子の質量数とは異なる質量数を有する原子で置き換えられる（本明細書では「非天然変異体同位体形態」と称される）かどうかにかかわらず、本明細書で提供される化合物のすべての同位体形態を含む。原子は、質量数の混合物として自然に存在し得ることが理解される。「非天然変異体同位体形態」という用語はさらに、自然界ではあまり一般的に見られない質量数を有する所与の原子番号の原子（本明細書では「稀な同位体」と称される）の割合が、自然に発生するものと比較して、例えば、その原子番号の原子の数で＞２０％、＞５０％、＞７５％、＞９０％、＞９５％、または＞９９％のレベルまで増加した実施形態を含む（後の実施形態では、「同位体濃縮異体字形態」と称される）。「非天然変異体同位体形態」という用語はさらに、稀な同位体の割合が、天然に存在するものと比較して減少している実施形態を含む。同位体形態には、放射性形態（すなわち、放射性同位体を組み込んでいる）および非放射性形態が含まれ得る。放射性形態は、通常、同位体濃縮変異形態となる。
したがって、化合物の非天然変異体同位体形態は、１つ以上の原子に重水素（２ＨまたはＤ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、リン－３２（３２Ｐ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）などの１つ以上の人工もしくは稀な同位体を含み得るか、または１つ以上の原子に天然で優勢である割合と比較して該同位体の割合を増加させることを含み得る。
放射性同位元素を含む非天然変異同位体形態は、例えば、薬物および／または基質組織分布研究に使用することができる。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび検出の容易な手段の観点から、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２ＨまたはＤを組み込んだ非天然変異同位体は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得、それ故に、いくつかの状況では好ましい場合がある。さらに、非天然変異型同位体形態は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体を組み込んで調製することができ、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、天然同位体形態で提供される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、非天然変異体同位体形態で提供される。特定の実施形態では、非天然変異体同位体形態は、水素が、式（Ｉ）の化合物の１つの以上の原子に化学構造で指定される重水素（すなわち２ＨまたはＤ）が組み込まれた形態である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の原子は、放射性ではない同位体形態である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の１つ以上の原子は、放射性である同位体形態である。好適な放射性同位体は、安定同位体である。好適には、非天然変異体同位体形態は、薬学的に許容される形態である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、それにより、化合物の単一原子が、非天然変異体同位体形態で存在する。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、それにより、２つ以上の原子が、非天然変異体同位体形態で存在する。
非天然同位体変異体形態は、一般に、当業者に即知の従来の技術によって、または本明細書に記載のプロセス、例えば、天然同位体形態を調製するための添付の実施例に記載されるものに類似するプロセスによって調製することができる。したがって、非天然同位体変異体形態は、実施例で使用される通常の試薬の代わりに適切な同位体変異体（または標識された）試薬を使用することによって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物での使用を意図しているため、それらは各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は重量ベースの重量である）な形態で提供されることが好ましいことが容易に理解されよう。化合物の不純な調製物は、薬学的組成物で使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。
治療適応症
式の化合物（Ｉ）は、特に炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための治療に使用される。以下の生物学的実施例１に示されるように、実施例１の式（Ｉ）の化合物は、より低いＩＣ５０値によって示されるように、４－オクチルイタコネートおよび２－（２－クロロベンジル）アクリル酸よりも効果的にサイトカイン放出を減少させた。この化合物はまた、ＮＲＦ２を４－オクチルイタコネートおよび２－（２－クロロベンジル）アクリル酸よりも強力かつ高い効力で活性化すると同時に、マウスおよびヒト凍結保存肝細胞の両方で改善された安定性を示す。式（Ｉ）の他の例示的な化合物は、より低いＩＣ５０値によって示されるように、４－オクチルイタコネートおよび２－（２－クロロベンジル）アクリル酸よりも効果的にサイトカイン放出を減少させ、および／またはＮＲＦ２を４－オクチルイタコネートおよび２－（２－クロロベンジル）アクリル酸よりも強力かつ高い効力で活性化すると同時に、マウスおよびヒト凍結保存肝細胞の両方で改善された安定性を示す。サイトカインは、それらを標的とする抗体によってもたらされる治療上の利益によって証明されるように、炎症および免疫性疾患の重要なメディエーターである。
したがって、第１の態様では、本発明は、薬剤として使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を提供する。さらに、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物も提供される。かかる薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患を治療または予防する方法が提供される。
本発明のすべての態様では、好適には、化合物は、それを必要とする対象に投与され、対象は、好適には、ヒト対象である。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩および／もしくはその溶媒和物が提供される。一実施形態では、本発明は、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。一実施形態では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患を治療する方法が提供される。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の予防に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩および／もしくはその溶媒和物が提供される。一実施形態では、本発明は、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の予防のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。一実施形態では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患を予防する方法が提供される。
一実施形態では、炎症性疾患の治療または予防に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。一実施形態では、本発明は、炎症性疾の治療または予防のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。一実施形態では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患を治療または予防する方法が提供される。
一実施形態では、望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩および／もしくはその溶媒和物が提供される。一実施形態では、本発明は、望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。一実施形態では、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、望ましくない免疫応答に関連する疾患を治療または予防する方法が提供される。
望ましくない免疫応答は、典型的には、病状を引き起こす免疫応答、すなわち、病的な免疫応答または反応である。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患は、自己免疫疾患である。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、乾癬（慢性プラーク、紅皮症、膿疱性、滴状、逆および爪変異を含む）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎および肺気腫を含む）、心不全（左心室不全を含む）、心筋梗塞、狭心症、他のアテローム性動脈硬化症および／またはアテローム血栓症関連障害（末梢血管疾患および虚血性脳卒中を含む）、ミトコンドリアおよび神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、またはミトコンドリア脳筋症）、自己免疫腫瘍随伴性網膜症、移植拒絶反応（抗体媒介型およびＴ細胞媒介型を含む）、多発性硬化症、横断性脊髄炎、虚血再灌流傷害（例えば、冠状動脈バイパス移植のための心肺バイパスまたは他の心臓手術などの選択的手術中、経皮的冠動脈形成術後、急性ＳＴ上昇型心筋梗塞または虚血性脳卒中、臓器移植、または急性区画症候群の治療後）、ＡＧＥ誘発性のゲノム損傷、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ＰＳＣ－自己免疫性肝炎重複症候群、非アルコール性脂肪性肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎）、リウマチ性、環状肉芽腫、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、薬剤誘導性ループス、自己免疫性心筋炎または心筋心膜炎、ドレスラー症候群、巨細胞性心筋炎、心膜切開後症候群、薬剤性過敏症症候群（過敏性心筋炎を含む）、湿疹、サルコイドーシス、結節性紅斑、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、視神経脊髄炎スペクトラム障害、ＭＯＧ（ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質）抗体関連障害（ＭＯＧ－ＥＭを含む）、視神経炎、ＣＬＩＰＰＥＲＳ（ステロイドに反応する橋血管周囲の増強を伴う慢性リンパ球性炎症）、びまん性脊髄破砕性硬化症、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、他の脊椎関節炎（乾癬、炎症性腸疾患、反応性関節炎または若年発症型に関連する末梢脊椎関節炎を含む）、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、類天疱瘡（水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡または類天疱瘡、眼性瘢痕性類天疱瘡を含む）、線状ＩｇＡ病、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群およびそのサブタイプ（急性炎症性脱髄性多発神経障害、ＡＩＤＰ、急性運動軸索ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、急性運動および感覚軸索ニューロパシー（ＡＭＳＡＮ）、咽頭－頸部－腕神経叢変異体、ミラーフィッシャー変異体およびビッカースタッフ脳幹脳炎を含む）、進行性炎症性ニューロパシー、橋本病、化膿性汗腺炎、封入体筋炎、壊死性ミオパチー、川崎病、ＩｇＡ腎症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、エヴァンス症候群、間質性膀胱炎、混合性結合組織病、未分化結合組織病、モルフィア、重症筋無力症（ＭｕＳＫ抗体陽性および血清陰性変異体を含む）、ナルコレプシー、神経筋緊張症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変としても知られる）、関節リウマチ、パリンドローム性リウマチ、統合失調症、自己免疫（髄膜）脳炎症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ；以前はウェゲナー肉芽腫症として知られていた）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ；以前はチャーグ－ストラウス症候群として知られていた）、顕微鏡的多発動脈炎／多発血管炎、低補体性蕁麻疹性血管炎、過敏性血管炎、クリオグロブリン血症、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、血管炎、白血球破砕性血管炎、白斑、急性散在性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、アルパー病、バロ同心硬化症またはマールブルグ病、特発性器質化肺炎（以前は、肺炎を組織化する閉塞性気管支炎として知られていた）、カナバン病、中枢神経系血管炎症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、糖尿病性網膜症、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）（急性および慢性形態、ならびに腸ＧＶＨＤを含む）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）感染または合併症、単純ヘルペスウイルス感染または合併症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染または合併症、扁平苔癬、平山病、嚢胞性線維症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ、特発性ＰＡＨを含む）、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、ドライアイ、眼球乾燥症、緑内障、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、黄斑変性症（乾性および／または湿性加齢性黄斑変性症、ＡＭＤを含む）、術後白内障炎症、ブドウ膜炎（後部、前部、中間および汎ブドウ膜炎を含む）、虹彩毛様体炎、強膜炎、角膜移植片および角膜細胞移植片拒絶反応、グルテン感受性腸症（セリアック病）、疱疹状皮膚炎、好酸球性食道炎、アカラシア、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性食道炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、大動脈炎および血管周囲炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、（特発性）キャッスルマン病、コーガン症候群、ＩｇＧ４関連疾患、後腹膜線維症、全身性若年性特発性関節炎（スティル病）を含む若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、木質結膜炎、ムーレン潰瘍、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹（ＰＬＥＶＡ、ムッハ・ハーベルマン病としても知られる）、多巣性運動ニューロパシー（ＭＭＮ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）（連鎖球菌感染症（ＰＡＮＤＡＳ）に関連する小児自己免疫性神経精神障害を含む）、傍腫瘍性症候群（傍腫瘍性小脳変性症、ランバート・イートン筋麻酔症候群、辺縁系脳炎、脳幹脳炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、胸腺腫関連多臓器自己免疫を含む）、静脈周囲脳脊髄炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、精子および精巣自己免疫、スザック症候群、トロサハント症候群、フォークト・小柳・原田症候群、抗シンテターゼ症候群、自己免疫性腸症、免疫調節不全多発性内分泌障害腸症Ｘ連鎖（ＩＰＥＸ）、顕微鏡的大腸炎、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性多内分泌腺症－カンジダ症－外胚葉性ジストロフィー症候群（ＡＰＥＸ）、痛風、偽痛風、アミロイド（ＡＡまたは続発性アミロイドーシスを含む）、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、プロゲステロン過敏症（プロゲステロン皮膚炎を含む）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性発熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ、ＰＡＰＡ（化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、重度嚢胞性痒疹）症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）の欠乏、インターロイキン３６受容体アンタゴニスト（ＤＩＴＲＡ）の欠乏、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）（家族性寒冷自己炎症症候群［ＦＣＡＳ］、マックルウェルズ症候群、新生児期発症多臓器炎症性疾患［ＮＯＭＩＤ］を含む）、ＮＬＲＰ１２関連自己炎症性疾患（ＮＬＲＰ１２ＡＤ）、周期性熱アフタ性口内炎（ＰＦＡＰＡ）、脂肪異栄養症および高温を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）、マジード症候群、ブラウ症候群（若年性全身性肉芽腫症としても知られる）、マクロファージ活性化症候群、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、家族性寒冷自己炎症症候群、変異型アデノシンデアミナーゼ２および単一遺伝子性インターフェロン症（アイカルディ・グティエール症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、脊椎軟骨異形成症、乳児期に発症するＳＴＩＮＧ［インターフェロン遺伝子の刺激因子］関連血管障害、プロテアソーム関連自己炎症症候群、家族性凍瘡、遺伝性対側性色異常症を含む）、シュニッツラー症候群；家族性円柱腫症、先天性Ｂ細胞リンパ球増加症、ＯＴＵＬＩＮ関連自己炎症性症候群、２型糖尿病、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム（肥満関連の炎症を含む）、アテローム性動脈硬化症（例えば、心筋梗塞、狭心症、虚血性心不全、虚血性腎症、虚血性脳卒中、末梢血管疾患、大動脈瘤）、腎炎症性疾患（例えば、糖尿病性腎症、膜性腎症、微小変化群、半月体形成性糸球体腎炎、急性腎障害、腎移植）からなる群から選択される疾患であるか、またはそれに関連する。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性発熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ、ＰＡＰＡ（化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、重度嚢胞性痒疹）症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）の欠乏、インターロイキン３６受容体アンタゴニスト（ＤＩＴＲＡ）の欠乏、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）（家族性寒冷自己炎症症候群［ＦＣＡＳ］、マックルウェルズ症候群、新生児期発症多臓器炎症性疾患［ＮＯＭＩＤ］を含む）、ＮＬＲＰ１２関連自己炎症性疾患（ＮＬＲＰ１２ＡＤ）、周期性熱アフタ性口内炎（ＰＦＡＰＡ）、脂肪異栄養症および高温を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）、マジード症候群、ブラウ症候群（若年性全身性肉芽腫症としても知られる）、マクロファージ活性化症候群、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、家族性寒冷自己炎症症候群、変異型アデノシンデアミナーゼ２および単一遺伝子性インターフェロン症（アイカルディ・グティエール症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、脊椎軟骨異形成症、乳児期に発症するＳＴＩＮＧ［インターフェロン遺伝子の刺激因子］関連血管障害、プロテアソーム関連自己炎症症候群、家族性凍瘡、遺伝性対側性色異常症を含む）、およびシュニッツラー症候群からなる群から選択される疾患であるか、またはそれに関連する。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、過剰なＮＦ－κＢまたはＮＦ－κＢシグナル伝達経路（非標準的なＮＦ－κＢシグナル伝達を含む）の機能獲得によって媒介される以下の疾患から選択される疾患であり、またはそこからの異常な病因に大きく寄与するか、またはそれに関連する：家族性円柱腫症、先天性Ｂ細胞リンパ球増加症、ＯＴＵＬＩＮ関連自己炎症性症候群、２型糖尿病、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム（肥満関連の炎症を含む）、アテローム性動脈硬化症（例えば、心筋梗塞、狭心症、虚血性心不全、虚血性腎症、虚血性脳卒中、末梢血管疾患、大動脈瘤）、腎炎症性疾患（例えば、糖尿病性腎症、膜性腎症、微小変化群、半月体形成性糸球体腎炎、急性腎障害、腎移植）、喘息、ＣＯＰＤ、１型真性糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、およびＳＬＥ。
一実施形態では、疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、クリオピリン関連周期症候群、マックルウェルズ症候群、若年性特発性関節炎、慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される。
一実施形態では、疾患が、多発性硬化症である。
一実施形態では、疾患が、乾癬である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、生物学的実施例１に記載されるように、サイトカインアッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較してより低いＩＣ５０を示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、生物学的実施例２に記載されるように、ＮＲＦ２アッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０を示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、生物学的実施例２に記載されるように、ＮＲＦ２アッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較してより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、生物学的実施例２に記載されるように、ＮＲＦ２アッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０および／またはより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、生物学的実施例２に記載されるように、ＮＲＦ２アッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０およびより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、生物学的実施例３に記載されるように、肝細胞安定性アッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較して低いＣｌｉｎｔを示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、生物学的実施例３に記載されるように、肝細胞安定性アッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較してより長い半減期を示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、生物学的実施例３に記載されるように、肝細胞アッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較してより低いＣｌｉｎｔおよびより長い半減期を示す。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、好適には、肝細胞は、ヒト凍結保存肝細胞である。
投与
式の化合物（Ｉ）は通常、薬学的組成物として投与される。したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口、非経口、頬、舌下、鼻、直腸、髄腔内、または経皮投与、およびそれに応じて適合された薬学的組成物によって、任意の便利な方法によって投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、標的器官に局所的に、例えば、眼、肺、鼻、または皮膚に局所的に投与され得る。したがって、本発明は、任意に、１つ以上の局所的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
経口的に与えられた場合に活性である式の化合物（Ｉ）は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル、またはトローチとして製剤化することができる。
液体製剤は、一般に、好適な液体担体中の式（Ｉ）の化合物の懸濁液または溶液からなる。好適には、担体は非水性、例えばポリエチレングリコールまたは油である。製剤はまた、懸濁剤、防腐剤、香味料および／または着色剤を含み得る。
錠剤の形態の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、およびセルロースなどの固体製剤を調製するために日常的に使用される任意の好適な薬学的担体を使用して調製することができる。
カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化手順を使用して調製することができ、例えば、有効成分を含む例えばペレットは、標準的な担体を使用し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填して調製することができ、代替的に、分散液または懸濁液は、任意の好適な薬学的担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケート、または油を使用し、次に分散液または懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填して調製することができる。
典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中の式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液からなる。代替的に、溶液を凍結乾燥させ、次に投与直前に適切な溶媒で再構成することができる。
経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、液滴、ゲル、および粉末として都合よく製剤化することができる。エアロゾル製剤は、通常、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の式（Ｉ）の化合物の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたは詰め替えの形態をとることができる密封容器内に無菌の形態で単回または複数回の量で提示される。代替的に、密封容器は、単回用量鼻吸入器または計量弁を備えたエアロゾルディスペンサーなどの使い捨ての分配装置であり得る。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガスエグエアであり得る推進剤、またはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機推進剤を含むであろう。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形をとることもできる。
肺への局所投与は、エアロゾル製剤を使用することによって達成することができる。エアロゾル製剤は、通常、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの好適なエアロゾル噴射剤に懸濁または溶解された有効成分を含む。
肺への局所投与はまた、水溶液または懸濁液などの非加圧製剤の使用によって達成することもできる。これらは、例えば、手持ちで持ち運び可能であるか、または家庭もしくは病院で使用する（すなわち、持ち運びできない）ネブライザーによって投与することができる。製剤は、水、緩衝液、張性調整剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、および共溶媒などの賦形剤を含み得る。
肺への局所投与はまた、乾燥粉末製剤の使用によって達成することもできる。製剤は、典型的には、ラクトース、グルコース、またはマンニトール（好ましくはラクトース）などの局所的に許容される希釈剤を含むであろう。
本発明の化合物はまた、例えば、水性または油性溶液ならびに懸濁液および乳濁液および発泡体を含む坐剤または浣腸の形態で直腸投与することもできる。かかる組成物は、当業者に周知である標準的な手順に従って調製される。例えば、坐剤は、有効成分をカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースと混合することによって調製することができる。この場合、薬物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合される。かかる材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
一般に、点眼薬または眼軟膏の形態で眼に局所投与することを意図した組成物の場合、本発明の化合物の総量は、約０．０００１～４．０％未満（ｗ／ｗ）である。
好ましくは、局所眼投与のために、本発明に従って投与される組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、および他の剤形として製剤化されるであろう。
本発明に従って投与される組成物はまた、張性剤、緩衝液、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒、および粘度構築剤を含むがこれらに限定されない様々な他の成分を含み得る。本発明の適切な薬学的組成物には、張性剤および緩衝液を製剤化した本発明の化合物が含まれる。本発明の薬学的組成物は、任意に、界面活性剤および／または緩和剤および／または安定化ポリマーをさらに含み得る。
組成物の張性を、好ましくは眼科用組成物を自然の涙の張性に調整するために、様々な張性剤を使用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、単糖、例えば、デキストロース、フルクトース、ガラクトース、および／または単純なポリオール、例えば、糖アルコールマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール、および水素化デンプン加水分解物を組成物に添加して、生理学的張度に近づけることができる。かかる張性剤の量は、添加される特定の薬剤に応じて変化するであろう。しかしながら、一般に、組成物は、最終組成物が眼科的に許容可能な浸透圧を有するようにするのに十分な量の張性剤を有するであろう（一般に約１５０～４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０～３５０ｍＯｓｍ、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）。一般に、本発明の張性剤は、２～４％ｗ／ｗの範囲で存在するであろう。本発明の好ましい張性剤には、単糖またはＤ－マンニトールなどの糖アルコールが含まれる。
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはホウ酸）を組成物に添加して、保存条件下でのｐＨドリフトを防ぐことができる。特定の濃度は、使用する薬剤によって異なる。しかしながら、好ましくは、緩衝液は、標的ｐＨをｐＨ５～８の範囲内に、より好ましくはｐＨ５～７の目標ｐＨに維持するように選択されるであろう。
界面活性剤を任意に使用して、本発明のより高濃度の化合物を送達することができる。界面活性剤は、化合物を可溶化し、ミセル溶液、微乳剤、乳剤、懸濁液などのコロイド分散液を安定化するように機能する。任意に使用され得る界面活性剤の例には、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオシル４０ステアレート、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトン、およびソルビタンモノラウレートが含まれる。本発明で使用される好ましい界面活性剤は、１２．４～１３．２の範囲の親水性／親油性／均衡「ＨＬＢ」を有し、トリトンＸ１１４およびチロキサポールなどの眼科用途に許容可能である。
本発明の化合物の眼科用組成物に添加することができる追加の薬剤は、安定化ポリマーとして機能する粘液である。安定化ポリマーは、局所的な眼の使用に優先するイオン性／荷電の例である必要があり、より詳細には、ポリマーは、表面に負電荷を帯び、物理的安定性のために（－）１０－５０ｍＶのゼータ電位を示し、水に分散させることができる（すなわち水溶性）。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１～０．５％ｗ／ｗで、高分子電解質、または１つを超える場合、架橋ポリアクリレートのファミリーからの高分子電解質、例えば、カルボマーおよびペムレン（Ｒ）、特にカルボマー９７４ｐ（ポリアクリル酸）である。
他の化合物もまた、担体の粘度を増加させるために、本発明の化合物の眼科用組成物に添加され得る。増粘剤の例には、多糖類、例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチンスルフェートおよびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー、ならびにアクリル酸ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
局所眼科用製品は、通常、複数回用量形態で包装される。したがって、使用中の微生物汚染を防ぐために防腐剤が必要である。好適な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデンテート二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクアテルニウム－１、または当業者に即知の他の薬剤が含まれる。かかる防腐剤は、通常、０．００１～１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は無菌であるが、典型的には非保存性であろう。したがって、かかる組成物は一般に防腐剤を含まないであろう。
口腔内または舌下投与に好適な組成物には、錠剤、ドロップ、およびトローチが含まれ、式（Ｉ）の化合物は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に製剤化される。
経皮投与に好適な組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％～１００重量％、例えば、１０～６０重量％の式の化合物（Ｉ）を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、０重量％～９９重量％、例えば、４０重量％～９０重量％の担体を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、０．０５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～４００ｍｇの担体を含み得る。前述の障害の治療に使用される化合物の用量は、障害の重症度、患者の体重、および他の同様の要因によって通常の方法で変化するであろう。しかしながら、一般的なガイドとして、好適な単位用量は、０．０５～１０００ｍｇ、より好適には、１．０～５００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇであり得、かかる単位用量は、１日１回を超えて、例えば、１日２回または３回投与され得る。かかる療法は、数週間または数ヶ月におよび得る。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、さらなる療法薬または複数の薬剤と組み合わせて使用される。式の化合物（Ｉ）が他の療法剤と組み合わせて使用される場合、化合物は、任意の好都合な経路によって連続的にまたは同時に投与され得る。代替的に、化合物は別々に投与され得る。
本発明と組み合わせて使用することができる治療剤には、コルチコステロイド（糖質コルチコイド）、レチノイド（例えば、アシトレチン、イソトレチノイン、タザロテン）、アントラリン、ビタミンＤ類似体（例えば、カシトリオール、カルシポトリオール）、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス）、光線療法または光化学療法（例えば、ソラレン紫外線照射、ＰＵＶＡ）または他の形態の紫外線照射療法、シクロスポリン、チオプリン（例えば、アザチオプリン、６－メルカプトプリン）、メトトレキサート、抗ＴＮＦα剤（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、およびバイオシミラー）、ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）阻害剤（例えば、アプレミラスト、クリサボロール）、抗ＩＬ－１７剤（例えば、ブロダルマブ、イキセキズマブ、セクキヌマブ）、抗ＩＬ１２／ＩＬ－２３剤（例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ）、抗ＩＬ－２３剤（例えば、グセルクマブ、チルドラキズマブ）、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤（例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ウパダシチニブ）、血漿交換、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、シクロホスファミド、抗ＣＤ２０ Ｂ細胞枯渇剤（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ）、アントラサイクリン類似体（例えば、ミトキサントロン）、クラドリビン、スフィンゴシン１－リン酸受容体修飾因子またはスフィンゴシン類似体（例えば、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、エトラシモド）、インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ１ｂ／１ａを含む）、グラチラマー、抗ＣＤ３療法（例えば、ＯＫＴ３）、抗ＣＤ５２標的剤（例えば、アレムツズマブ）、レフルノミド、テリフルノミド、金化合物、ラキニモド、カリウムチャネル遮断剤（例えば、ダルファンプリジン／４－アミノピリジン）、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、プリン類縁物質（例えば、ペントスタチン）、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機械的標的）経路阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムス）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、ＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）阻害剤（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ）、抗ＩＬ－６受容体または抗ＩＬ－６剤（例えば、トシリズマブ、シルツキシマブ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（例えば、イブルチニブ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ウルソデオキシコール酸、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ、ＢＬｙＳ、Ｂリンパ球刺激剤としても知られる）阻害剤（例えば、ベリムマブ、ブリシビモド）、ＡＰＲＩＬ（増殖誘導リガンド）およびＢＬｙＳ（例えば、アタシセプト）の両方を標的とする融合タンパク質を含む他のＢ細胞標的療法、汎阻害剤を含むＰＩ３Ｋ阻害剤、またはアイソフォームを含むｐ１１０δおよび／もしくはｐ１１０γを標的とする阻害剤（例えば、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ）、インターフェロンα受容体阻害剤（例えば、アニフロルマブ、シファリムマブ）、Ｔ細胞共刺激遮断剤（例えば、アバタセプト、ベラタセプト）、サリドマイドおよびその誘導体（例えば、レナリドマイド）、ダプソン、クロファジミン、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）、テオフィリン、抗ＩｇＥ療法（例えば、オマリズマブ）、抗ＩＬ－５剤（例えば、メポリズマブ、レスリズマブ）、長時間作用型ムスカリン剤（例えば、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム）、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラスト）、リルゾール、フリーラジカルスカベンジャー（例えば、エダラボン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、Ｃ５に指向するものを含む補体カスケード阻害剤（例えば、エクリズマブ）、免疫吸着剤、抗胸腺細胞グロブリン、５－アミノサリチル酸およびその誘導体（例えば、スルファサラジン、バルサラジド、メサラミン）、α４β１および／またはα４β７インテグリンを標的とするものを含む抗インテグリン剤（例えば、ナタリズマブ、ベドリズマブ）、抗ＣＤ１１－α剤（例えば、エファリズマブ）、サリチラート（例えば、アスピリン）を含む非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、プロピオン酸（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、酢酸（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、エトドラク）、オキシカム（例えば、メロキシカム）、フェナメート（例えば、メフェナム酸）、選択的または比較性選択的ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトロキシコキシブ、バルデコキシブおよびエトドラク、メロキシカム、ナブメトン）、コルヒチン、ＩＬ－４受容体阻害剤（例えば、デュピルマブ）、局所／接触免疫療法（例えば、ジフェニルシクロプロペノン、スクアリン酸ジブチルエステル）、抗ＩＬ－１受容体療法（例えば、アナキンラ）、ＩＬ－１β阻害剤（例えば、カナキヌマブ）、ＩＬ－１中和療法（例えば、リロナセプト）、クロラムブシル、免疫調節特性および／またはＮＲＦ２を調節する能力を有する特定の抗生物質（例えば、ミノサイクリン、クリンダマイシン、マクロライド系抗生物質を含むテトラサイクリン）、抗アンドロゲン療法（例えば、シプロテロン、スピロノラクトン、フィナステリド）、ペントキシフィリン、ウルソデオキシコール酸、オベチコール酸、フィブラート、嚢胞性線維症膜コンダクタンス（ＣＦＴＲ）制御因子、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、アフリベルセプト）、ピルフェニドン、ならびにミゾリビンが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、以下の望ましい特性のうちの１つ以上を示し得る：
●細胞からのサイトカイン、例えば、ＩＬ－１βおよび／またはＩＬ－６の放出を阻害するための低いＩＣ５０値、
●酵素ＮＱＯ１またはＮＲＦ２経路を活性化するための低いＥＣ５０および／または高いＥｍａｘ値、
●改善された代謝安定性および／または増強した最大応答、
●改善された薬物動態、特に増強された肝細胞安定性の結果を介した減少した用量および投薬頻度、
●改善された経口全身バイオアベイラビリティ、
●減少した静脈内投与後の血漿クリアランス、
●例えば、血漿および／または肝細胞における改善された安定性によって示されるような、改善された代謝安定性、
●増加した細胞透過性、
●増強された水溶解度、
●例えば、経口ＤＭＦによって引き起こされる紅潮および／または胃腸の副作用を制限することによる（Ｈｕｎｔ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０１５；ＷＯ２０１４／１５２４９４Ａ１、参照により本明細書に組み込まれる）、あるいはＨＣＡ２活性を減少または排除することによる、良好な耐容性、
●関連する治療用量での低い傷害性、
●システインプロテオームの異なる標的化をもたらし（ｖａｎ ｄｅｒ Ｒｅｅｓｔ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、したがって、遺伝子活性化に対する効果を変更する、様々な求電子性に起因する明確な抗炎症プロファイル、
●グルタチオン－節約作用、
●オンコメタボライトフマル酸の回避（Ｋｕｌｋａｒｎｉ Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）、
●改善された物理的形状（固体）またはより高い融点。
Figure 0007679384000128
Figure 0007679384000129
Figure 0007679384000130
分析装置
ＮＭＲスペクトルは、ＢＢＦＯ ５ｍｍプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計、またはＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅＴＭを備えたＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光計を使用して記録した。スペクトルは、特に明記されていない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴を基準にして参照した。化学シフトは、１００万分の１で報告した。データをＢｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎソフトウェアを使用して取得した。
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、４０℃の温度に維持され、０．７７ｍＬ／分の一定流量で３または１０分かけて化合物の親油性に適した直線的なアセトニトリル勾配を伴って溶出される、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８またはＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ）のいずれかを使用する、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで実施した。移動相の水性部分は、０．１％ギ酸（ＣＳＨ Ｃ１８カラム）、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、または１０ｍＭアンモニア（ＢＥＨ Ｃ１８カラム）のいずれかであった。ＬＣ－ＵＶクロマトグラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器を使用して２１０～４００ｎｍで記録した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化が正イオンモードと負イオンモードの間で切り替わるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｑｄａ検出器を使用して記録した。試料濃度は、適切なＵＶ応答が得られるように調整した。
ＬＣＭＳ分析は、４０℃の温度に維持され、２．５ｍＬ／分の一定流量で４または１５分かけて化合物の親油性に適した直線的なアセトニトリル勾配を伴って溶出される、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８またはＢＥＨ Ｃ１８カラム（４．６ｘ３０ｍｍ）のいずれかを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳシステムで実施した。移動相の水性部分は、０．１％ギ酸（ＣＳＨ Ｃ１８カラム）、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、または１０ｍＭアンモニア（ＢＥＨ Ｃ１８カラム）のいずれかであった。ＬＣ－ＵＶクロマトグラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＶＷＤまたはＤＡＤ検出器を使用して２５４ｎｍで記録した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化が正イオンモードと負イオンモードの間で切り替わるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ検出器を使用して記録した。試料濃度は、適切なＵＶ応答が得られるように調整した。
代替的に、以下の分析ＬＣＭＳ装置および方法も使用した：
Figure 0007679384000131
ＤＳＣ
ＤＳＣデータは、４５位試料ホルダを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ６０００ ＤＳＣで収集した。機器は、認定インジウムを使用してエネルギーおよび温度の校正について検証した。予め定義した量の試料の０．５～３．０ｍｇをピンホール化アルミニウムパンに入れ、２０℃．分－１で３０～３５０℃に加熱するか、または実験指示に応じて変化させた。２０ｍｌ分－１での乾窒素のパージを試料上で維持した。機器制御、データ取得、および分析は、Ｐｙｒｉｓソフトウェアｖ１１．１．１改訂Ｈを用いて実施した。
ＴＧＡ
ＴＧＡデータは、２０位オートサンプラを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １ ＴＧＡで収集した。機器は、認定重量および認定ＡｌｕｍｅｌおよびＰｅｒｋａｌｌｏｙを使用して温度について校正した。予め定義した量の１～５ｍｇの試料を、あらかじめ風袋引きされたアルミニウムルツボに負荷し、周囲温度から４００℃まで２０℃．分－１で加熱した。試料上で２０℃．分－１の窒素パージを維持した。機器制御、データ取得、および分析は、Ｐｙｒｉｓソフトウェアｖ１１．１．１改訂Ｈを用いて実施した。
ＸＲＰＤ
Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－θゴニオメータ、集束鏡、発散スリット（１／２’’）、入射および発散ビームの両方でのソラースリット（４ｍｍ）、ならびにＰＩＸｃｅｌ検出器を使用してＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で収集した。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒバージョン２．２ｆであり、データは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒバージョン１．２ｄを使用して提示した。ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯを使用して、周囲条件下で透過フォイル試料ステージ（ポリイミド－カプトン、厚さ１２．７μｍのフィルム）を介して周囲条件下で取得した。データ収集範囲は２．９９４～３５°２θであり、連続スキャン速度は０．２０２００４°ｓ－１であった。
一般的な方法
特に明記しない限り、すべての反応物を攪拌した。
一般的な手順Ａ
Figure 0007679384000132
ステップ１、方法Ａ
Ｔｅｒｔ－ブチルジエチルホスホノアセテート（１当量）を、ＮＭＰ（０．６Ｍ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散、１．１当量）の溶液に０℃で滴下して加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。ＮＭＰ（１．３Ｍ）中のクロロメチル－ヘテロアレーン（１．１当量）の溶液を滴下して加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、必要な化合物を得た。
ステップ１、方法Ｂ
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．５当量）を、ＴＨＦ（０．６Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルジエチルホスホノアセテート（１．４当量）の溶液に０℃で少しずつ加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。別に、ヨウ化ナトリウム（１．１当量）を、ＴＨＦ（１．８Ｍ）中のクロロメチルヘテロアレーン（１当量）に室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、次にホスホノアセテートおよび水素化ナトリウムの混合物に加えた。反応物を７０℃に加熱し、３時間撹拌し、次に室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、必要な化合物を得た。
ステップ１、方法Ｃ
水素化ナトリウム（１．３当量）を、ＴＨＦ（０．６７Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチルジエチルホスホノアセテート（１．３当量）の溶液に０℃で少しずつ加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。溶液を、ＴＨＦ（０．７Ｍ）中のクロロメチル－ヘテロアレーン（１当量）およびヨウ化ナトリウム（１．１当量）の混合物に室温で滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に水を加え、混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、次に合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、必要な化合物を得た。
ステップ１、方法Ｄ
鉱油中の水素化ナトリウム懸濁液（６０重量％、１．２当量）を、ＴＨＦ（０．３６Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．１当量）の溶液に０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、クロロメチルヘテロアレーン（１当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、必要な生成物を得た。
ステップ２、方法Ａ
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％重量分散、１当量）を、ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のホスホネート（１当量）の溶液に０℃で加えた。１０分後、パラホルムアルデヒド（３当量）を加え、次に反応物を室温に温め、４５分間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、必要な化合物を得た。
ステップ２、方法Ｂ
パラホルムアルデヒド（１．１～２．５当量）を、ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中のホスホネート（１当量）および炭酸カリウム（１．２～２当量）の混合物に加えた。混合物を６５℃に加熱し、４時間撹拌した後、室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次に粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、必要な化合物を得た。
ステップ２、方法Ｃ
水中のホルムアルデヒド溶液（３７重量％、２～３０当量）を、ＴＨＦ（０．１～０．５Ｍ）中のホスホネート（１当量）および炭酸カリウム（２～３当量）の混合物に加えた。混合物を室温で２～５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３回）またはＭＴＢＥ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次に粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、必要な化合物を得た。
ステップ３
ＴＦＡ（１０～３５０当量）を、ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチルエステル（１当量）の溶液に加えた（最終濃度を３０～５０％ｖ／ｖ ＴＦＡにするため）。混合物を、室温で１～１６時間撹拌した後、濃縮し、トルエン（２回）と共蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣにより精製して、必要な化合物を得た。
一般的な手順Ｂ
Figure 0007679384000133
方法Ａ
ＨＡＴＵ（１．２～１．５当量）およびアミドキシム（１～１．５当量）を、ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（１当量）およびＤＩＰＥＡ（５当量）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、必要な化合物を得た。
方法Ｂ
トリエチルアミン（２．０～４．０当量）を、ＥｔＯＡｃまたはジメチルホルムアミド（０．４～０．８Ｍ）中のアミドキシム（１．０～１．３当量）および４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（１当量）の懸濁液に室温で加えた。Ｔ３Ｐの溶液（ＥｔＯＡｃまたはジメチルホルムアミド中５０重量％、２．０～２．５当量）を、０℃または室温で２０分間にわたって滴下して加えた。混合物を８０℃に加熱し、１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ブラインおよび１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ（水性）（３回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、必要な化合物を得た。
方法Ｃ
トリエチルアミン（２～３当量）を、ＥｔＯＡｃまたはジメチルホルムアミド（０．４Ｍ）中のアミドキシム（１当量）および４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（１当量）の懸濁液に室温で加えた。Ｔ３Ｐの溶液（ＥｔＯＡｃまたはジメチルホルムアミド中５０重量％、２．０～２．５当量）を室温で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ（０．２Ｍ）中に入れ、炭酸セシウム（２当量）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１～５時間撹拌して、室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、必要な化合物を得た。
中間体１－５－（クロロメチル）－３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール
Figure 0007679384000134
ステップ１
重炭酸ナトリウム（１１．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１００ｍＬ）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（５．８８ｇ、８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にノナンニトリル（１０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、Ｎ－ヒドロキシノナニイミダミド（９．７４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、９２％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．１７（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８３（ｍ，３Ｈ）。（主要な互変異性体割り当て）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
クロロアセチルクロリド（３．８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシノナニミダミド（７．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分間滴下して加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）中に入れ、１２０℃に３時間加熱し、次に室温に冷却し、１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（６．７９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０７（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１．０／２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体２－２（クロロメチル）－５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール
Figure 0007679384000135
ステップ１
エタノール（５０ｍＬ）中のエチルノナノエート（１０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５０％、５．８ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して、一晩還流させた。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）と共蒸発させ、次にＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中に懸濁した。固体を濾過により単離し、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、ノナンヒドラジド（４．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，１０Ｈ）、０．９４－０．７５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ノナンヒドラジド（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、２－クロロ酢酸（０．５５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃まで２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をトルエン（２×１５ｍＬ）で蒸発させ、次に温水（４５℃）中に入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．８６１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を淡いピンク色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０２（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１．０／２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体３－３（クロロメチル）－５－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール
Figure 0007679384000136
ステップ１
炭酸ナトリウム（７．０２ｇ、６６．２ｍｍｏｌを、水（３０ｍＬ）中の２－クロロアセトニトリル（８．４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（９．２０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、内部温度が３０℃を超えないように少しずつ加えた。反応混合物を３０℃で１５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（８．０ｇ、６７ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２
ＨＡＴＵ（１７．５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）、ノナン酸（８．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物を室温に温め、５時間撹拌した後、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に再溶解し、１６時間撹拌して１２０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）に注いだ後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（３．１８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、８０％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．８５（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８８－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１．０／２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
以下の化合物は、中間体１の合成に使用したのと同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000137
Figure 0007679384000138
Figure 0007679384000139
中間体１２－９，９，９－トリフルオロノナンニトリル
Figure 0007679384000140
 ８－ブロモ－１，１，１－トリフルオロオクタン（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１．０９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に４０℃で滴下して加えた。混合物を８０℃で１時間、次に１２０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注いだ。溶液をＭＴＢＥ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、９，９，９－トリフルオロノナンニトリル（３．９１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．５０－２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３１－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．４１－１．２６（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６４．７９。
中間体１２は、上述と同様の方法を使用して中間体１１に変換した。
中間体２２－３－（クロロメチル）－１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure 0007679384000141
ステップ１
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散、２．０５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のメチル１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（５．００ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。混合物を３０分間撹拌した後、１－ヨードオクタン（９．９２ｇ、７．４６ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって滴下して加えた。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、メチル１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（３．８３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．１３（ｍ，１０Ｈ）、０．９１－０．８０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
水素化ホウ素ナトリウム（３．０３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（３．８３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（３．３９ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。混合物を１８時間撹拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次に相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１６（ｍ，１０Ｈ）、０．９２－０．７８（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
塩化チオニル（２０ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を、（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）に慎重に加えた。得られた溶液を８０℃に１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３－（クロロメチル）－１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を得、これを精製せずに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
中間体２３－８，８－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド
Figure 0007679384000142
 ＩＰＡ（１４ｍＬ）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１．１９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．４０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。８，８－ジフルオロノナンニトリル（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、トルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共蒸発させた。得られた白色の固体をイソ－ヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、８，８－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド（２．０８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、１．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｔ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，４Ｈ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000143
Figure 0007679384000144
Figure 0007679384000145
Figure 0007679384000146
Figure 0007679384000147
Figure 0007679384000148
Figure 0007679384000149
Figure 0007679384000150
Figure 0007679384000151
Figure 0007679384000152
Figure 0007679384000153
Figure 0007679384000154
Figure 0007679384000155
Figure 0007679384000156
Figure 0007679384000157
中間体５７－２，２－ジメチルヘプタニトリル
Figure 0007679384000158
 イソブチロニトリル（１．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＬＤＡ（２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、溶液を３０分間撹拌した。１－ブロモペンタン（１．６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗生成物を次のステップで直接使用した。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000159
中間体５９－８，８，９，９，９－ペンタフルオロノナンニトリル
Figure 0007679384000160
 メタンスルホニルクロリド（２．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクタン－１－オール（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（３２ｍＬ）中に溶解し、シアン化ナトリウム（３．３４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、８，８，９，９，９－ペンタフルオロノナンニトリル（４．５８ｇ、１８ｍｍｏｌ、９１％純度）を黄色がかった固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｔｔ，Ｊ＝１８．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３－１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｄｑ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，４Ｈ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000161
中間体６１－２－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトニトリル
Figure 0007679384000162
 Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ付加物（１．３１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、水（１１ｍＬ）および１，４－ジオキサン（７５ｍｌ）の混合物中の２－（４－ブロモフェニル）アセトニトリル（３．１３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（２．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６．６３ｇ、４８ｍｍｏｌ）の脱気混合物に加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄するＷｈａｔｍａｎｓ ＧＦ／Ｆフィルタを使用して濾過した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトニトリル（４．３２ｇ、１３ｍｍｏｌ、７１％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７５－７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．５５－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）。
中間体６２－２－（４－ブチルフェニル）アセトニトリル
Figure 0007679384000163
ステップ１
塩化チオニル（９．１ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３３ｍＬ）中の２－（４－ブチルフェニル）酢酸（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次に室温に冷却した。混合物を濃縮し、残留物をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１４ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（１９．２ｍＬ、２８重量％、１３５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下して加えた。混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、濃縮し、２－（４－ブチルフェニル）アセトアミド（１．９０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、９０％純度）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＦＡＡ（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（４－ブチルフェニル）アセトアミド（１．９０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。反応物を室温に加温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（４－ブチルフェニル）アセトニトリル（１．７５ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２８－７．１８（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000164
中間体６７－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸
Figure 0007679384000165
ステップ１
水素化ナトリウム（鉱油中の６０重量％分散、９．００ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（５０ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。混合物を１５分間撹拌した後、エチルブロモアセテート（２３ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル２－（ジエトキシホスホリル）スクシナート（７７．１ｇ、１８２ｍｍｏｌ、８０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１３－４．０１（ｍ，６Ｈ）、３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．８，１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル２－（ジエトキシホスホリル）スクシナート（７７．１ｇ、１８２ｍｍｏｌ、８０％純度）の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を部分的に約２５０ｍＬに濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をヘキサン（３００ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過により収集し、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（５３．００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９０％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４４（ｓ，１Ｈ）、４．１１－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７，１１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２１．８８。
中間体６８－２－（３－ブチルフェニル）アセトニトリル
Figure 0007679384000166
 ブチルボロン酸（２．７３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）アセトニトリル（３．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１０時間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（３－ブチルフェニル）アセトニトリル（２．５０ｇ、１３ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１９－７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000167
中間体７１－Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド－ｄ１７
Figure 0007679384000168
ステップ１
０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中のノナン－ｄ１７酸（１．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、塩化チオニル（２．１ｍＬ、２９ミリモル）で滴下して処理した。混合物を０℃で１５分間、次に４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にトルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（２８％水性、８．０ｍＬ ５７ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、濃縮して、ノナンアミド－ｄ１７（８４４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
０℃で１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のノナンアミド－ｄ１７（８４４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、ＴＦＡＡ（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた溶液を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮し、ノナンニトリル－ｄ１７（１．２ｇ）を黄色の油として得、これを定量的収率を仮定して、さらに精製または分析することなく次のステップで使用した。
ステップ３
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（６８５ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、重炭酸ナトリウム（１．２４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。ＩＰＡ（５ｍＬ）中のノナンニトリル－ｄ１７（約１．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ［仮定］）の溶液を滴下し、次に反応混合物を８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、Ｎ－ヒドロキシノナニイミダミド－ｄ１７（１．３７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ［仮定］）を黄色の油として得、これを定量的収率を仮定して、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体７２－１－ブロモデカン－２－オン
Figure 0007679384000169
 臭素（１．６５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中のデカン－２－オン（６．１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次に水性炭酸カリウム（１Ｍ、１００ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウム（１Ｍ、２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）および硫酸（１Ｍ、１００ｍＬ）中に溶解した。混合物を７０℃で１．５時間激しく撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１－ブロモデカン－２－オン（７．５０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を無色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．３３（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
中間体７３－（Ｒ）－２－メチルオクタニトリル
Figure 0007679384000170
ステップ１
ｐ－ＴｓＣｌ（８．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１１ｍＬ）中の（Ｓ）－オクタン－２－オール（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物に－５℃で少しずつ加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を氷でクエンチし、次に水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸（３ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、（Ｓ）－オクタン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（９．８６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３－４．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．５６－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２５－０．９５（ｍ，１１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
シアン化ナトリウム（１．７８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－オクタン－２－イル４－メチルベンゼンスルホネート（９．８６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に５０℃で加えた。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却した。水（５００ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、（Ｒ）－２－メチルオクタニトリル（３．４７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．１２（ｍ，１３Ｈ）、０．９７－０．８１（ｍ，３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３－４．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．５６－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２５－０．９５（ｍ，１１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000171
中間体７６－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000172
 水（８ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．９７ｇ、１４９ｍｍｏｌ）溶液を、２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（５．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－クロロエタン（３．１ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）、およびベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に５０℃で滴下して加えた。混合物を５０℃で１６時間、次に室温で３日間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１ Ｍ ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（５．４２ｇ、２１ｍｍｏｌ、８６％純度）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８４－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３６（ｍ，２Ｈ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000173
Figure 0007679384000174
中間体７８－９，９－ジフルオロノナンニトリル
Figure 0007679384000175
ステップ１
シアン化ナトリウム（０．８４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２４ｍＬ）中の８－ブロモオクタン－１－オール（３．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、９－ヒドロキシノナンニトリル（１．４５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を半透明の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．２１（ｍ，１０Ｈ）。
ステップ２
ＤＭＰ（５．５４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の９－ヒドロキシノナンニトリル（１．４５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、４５分間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、９－オキソペンタンニトリルを得、これをＤＣＭ（３５ｍＬ）で直接希釈し、次に０℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．４６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７までクエンチした。水相をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、９，９－ジフルオロノナンニトリル（０．４９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、９０％純度）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．０５（ｔｔ，Ｊ＝５６．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．１８（ｍ，８Ｈ）。
中間体７９－１０，１０，１０－トリフルオロデカニトリル
Figure 0007679384000176
 ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１９ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で加えた。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のアセトニトリル（１．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。８－ブロモ－１，１，１－トリフルオロオクタン（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．４１－１．２２（ｍ，９Ｈ）。
中間体８０－１－アミノデカン－２－オンハイドロクロライド
Figure 0007679384000177
ステップ１
イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１４．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下して加えた。オクチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ、４２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～４０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソデシル）カルバメート（１６．５ｇ、５５ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．９３－０．８０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、４６ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソデシル）カルバメート（１６．５ｇ、５６ｍｍｏｌ、９０％純度）の溶液に０℃で滴下して加えた。反応物を１８時間室温で撹拌した。ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－アミノデカン－２－オンハイドロクロライド（１３．０ｇ、５３ｍｍｏｌ、８５％純度）を淡褐色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５３－２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．１５（ｍ，１０Ｈ）、０．９５－０．７５（ｍ，３Ｈ）。
中間体８１－２－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）酢酸
Figure 0007679384000178
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ－１７０（５０ｍｇ、７５μｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間脱気した。（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．４５Ｍ、９．２ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次に７５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注いだ。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アセテート（０．６５３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を透明な黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３５－１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アセテート（０．６５３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびギ酸（４．１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共蒸発させて、２－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）酢酸（０．６２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、８４％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、１．３６－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
中間体１１３－２－（３－プロピルフェニル）アセトニトリル
Figure 0007679384000179
 フラスコに、２－（４－ブロモフェニル）アセトニトリル（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、プロピルボロン酸（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を負荷した。フラスコを排気し／窒素で埋戻した（３回）。トルエン（２０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃に２時間加熱し、次に室温に冷却し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（４－プロピルフェニル）アセトニトリル（０．９８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１１４－４－（１，１－ジフルオロプロピル）ベンゾニトリル
Figure 0007679384000180
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の酢酸カリウム（２０９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム（７８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、および１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロプロピル）ベンゼン（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間スパージングした後、Ｐｄ－１７４（１５３ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を加えた。スパージングをさらに２分間続け、混合物を１００℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、４－（１，１－ジフルオロプロピル）ベンゾニトリル（０．７８０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、７７％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４－７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｔｑ，Ｊ＝１７．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000181
中間体１２１－１－ブロモ－４－（１－プロピルシクロプロピル）ベンゼン
Figure 0007679384000182
ステップ１
エチルマグネシウムクロリドの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下して加えた。次に、混合物を７０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）に注いだ。希Ｈ２ＳＯ４（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、１－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）プロパン－１－オン（４．６１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ジエチレングリコール（３５ｍＬ）中の１－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）プロパン－１－オン（４．６１ｇ １８．２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（２．７ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（３．０７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、１－ブロモ－４－（１－プロピルシクロプロピル）ベンゼン（３．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５－０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．７１－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１２２－１－ブロモ－４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）ベンゼン
Figure 0007679384000183
ステップ１
ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の１，１，１－トリフルオロ－４－ヨードブタン（２．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．５０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をトルエン（１５ｍｌ）に懸濁し、８５℃で１０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過により収集した。固体をトルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄して、トリフェニル（４，４，４－トリフルオロブチル）ホスホニウムヨージド（１０．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、９０％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７３．０（Ｍ－Ｉ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４－７．８０（ｍ，９Ｈ）、７．８０－７．６８（ｍ，６Ｈ）、４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０５－１．８３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
炭酸カリウム（４．６６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の４－ブロモベンズアルデヒド（３．４０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニル（４，４，４－トリフルオロブチル）ホスホニウムヨージド（１０．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、９０％純度）の溶液に加えた。混合物を８０℃に加熱し、１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して、（Ｅ）－１－ブロモ－４－（５，５，５－トリフルオロペント－１－エン－１－イル）ベンゼン（４．８１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として異性体の８３：１７混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．５３－６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．３６－６．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３７（ｍ，４Ｈ）［（Ｅ）－異性体に対応するデータ］。
ステップ３
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の（Ｅ）－１－ブロモ－４－（５，５，５－トリフルオロペント－１－エン－１－イル）ベンゼン（４．８１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、および１％Ｐｔ／Ｃ（５０重量％、９５０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気（１バール）下で、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００％イソ－ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、１－ブロモ－４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）ベンゼン（４．３３ｇ、１４ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の液体としてを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６－２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
中間体１２３－１－ブロモ－４－（２－シクロプロピルエチル）ベンゼン
Figure 0007679384000184
ステップ１
炭酸カリウム（５．７０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の４－ブロモベンズアルデヒド（４．０５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニル（シクロプロピルメチル）ホスホニウムヨージド（９．７２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃に加熱し、１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して、（Ｅ）－１－ブロモ－４－（２－シクロプロピルビニル）ベンゼン（４．２８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を白色の固体として異性体の７６：２４混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３－１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．８７－０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．５８－０．４６（ｍ，２Ｈ）［（Ｅ）－異性体に対応するデータ］。
ステップ２
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｅ）－１－ブロモ－４－（２－シクロプロピルビニル）ベンゼン（４．２８ｇ、１８ｍｍｏｌ）および１％Ｐｔ／Ｃ（５０重量％、８００ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下（１バール）下で、室温で６時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００％イソ－ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製して、１－ブロモ－４－（２－シクロプロピルエチル）ベンゼン（４．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ、６１％純度）を透明な無色の液体としてを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．４４（ｍ，１Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．７２－０．５９（ｍ，１Ｈ）、０．４３－０．２９（ｍ，２Ｈ）、０．０９－－０．０３（ｍ，２Ｈ）。
中間体１２４－１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンゼン
Figure 0007679384000185
 ＰＴＦＥフラスコに１－（４－ブロモフェニル）ペンタン－１－オン（２．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を負荷した。デオキソフルオロ（トルエン中５０重量％、１９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を、室温で滴下して加えた。混合物を８０℃に１６時間加熱し、次に室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンゼン（１．９６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７４－７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２７－２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２３（ｍ，４Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000186
中間体１２６－２－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）アセトニトリル
Figure 0007679384000187
 シアン化ナトリウム（１．５４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンゼン（６．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を９０℃に３時間加熱し、次に室温に冷却し、１８時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１：１ ｖ／ｖ水／ブライン（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、１：１ ｖ／ｖ水／ブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１：１ ｖ／ｖ水／ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）アセトニトリル（４．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９１（ｔｔ，Ｊ＝５３．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）。
中間体１２７－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（ヒドロキシアミノ）－４－イミノブタノエート
Figure 0007679384000188
ステップ１
エチルクロロホルメート（８．１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（２５．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にさらにトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、アンモニア（３０％水性、２５ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に約５０ｍＬに濃縮した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過により単離して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタノエート（１０．６６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５４．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．１０－３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２３．１９。
ステップ２
無水トリフルオロ酢酸（１７．９ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタノエート（１２．８５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少しずつ加えた。反応物を室温に加温させ、６０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物を部分的に濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（６．６３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３６．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１４－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．８，８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０－２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ステップ３
２－プロパノール（４５ｍＬ）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２．３０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．７８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（６．６３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（ヒドロキシアミノ）－４－イミノブタノエート（４．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をワックス状の淡緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１０－３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．０，１１．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１１．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体１２８－２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロアセトニトリル
Figure 0007679384000189
ステップ１
エチル２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロアセテート（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびアンモニア（メタノール中７Ｍ、２０ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロアセトアミド（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、９０％純度）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、８．０５（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ＴＦＡＡ（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロアセトアミド（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、９０％純度）およびピリジン（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、さらに２０分間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロアセトニトリル（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な淡いオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．８２－７．７３（ｍ，２Ｈ）。
中間体１２９－２，２－ジフルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル
Figure 0007679384000190
ステップ１
１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．０ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（７．０ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の銅（８．９９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～２０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、エチル２，２－ジフルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（１３．１７ｇ、４５ｍｍｏｌ、９２％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．６４，－１０２．２８。
ステップ２
エチル２，２－ジフルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（８．００ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）から、中間体１２８、ステップ１で記載した手順に従って調製し、２，２－ジフルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．４９，－１０２．７９。
ステップ３
２，２－ジフルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５．２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）から、中間体１２８、ステップ２で記載した手順に従って調製し、２，２－ジフルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（３．３５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．９０，－８３．３３。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000191
Figure 0007679384000192
中間体１３１－２－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）アセトニトリル
Figure 0007679384000193
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンゼン（１．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ－１７０（５１ｍｇ、７６μｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間スパージングした。（２－エトキシ－２－オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．３４Ｍ、２５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を７５℃に加熱し、１６時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、エチル２－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）アセテート（０．６５１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を透明な黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７－０．８１（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９２．４５。
ステップ２
大きなＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルにエチル２－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）アセテート（０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、６．９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を負荷した。バイアルを密封し、７５℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。容器にアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、６．９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を再負荷し、７５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）アセトアミド（０．４７１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．２５－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２５（ｍ，４Ｈ）、０．８８－０．８１（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９２．２５。
ステップ３
２－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）アセトアミド（０．４７１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から、中間体６２、ステップ２で記載した手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％、０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）アセトニトリル（０．３９４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，４Ｈ）、０．９０－０．８０（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９２．６７。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000194
中間体１３２－７，７，９，９，９－ペンタフルオロノナンニトリル
Figure 0007679384000195
ステップ１
鉱油中のＮａＨ懸濁液（６０重量％、１６ｇ、４０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３４０ｍＬ）中のヘキサ－５－イン－１－オール（４０ｇ、４０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、混合物を発泡が静まるまで撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド（１２．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（５８．２ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、１０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（（ヘキサ－５－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゼン（７０ｇ、３７２ｍｍｏｌ、９１％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ １８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ジメチルホルムアミド（５４０ｍＬ）中のＣｕＩ（１５．２ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｇ、２６６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（９．４ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で、乾燥空気雰囲気下で１５分間激しく撹拌した。ＴＭＳＣＦ３（１５．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた深緑色の混合物をさらに５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。次に０℃に予め冷却したジメチルホルムアミド（５４０ｍＬ）中の（（ヘキサ－５－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゼン（１０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（１５．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液を一度に少しずつ加えた。０℃で３０分後、反応混合物を室温に温め、乾燥空気雰囲気下で２４時間撹拌した。次に水を加え、混合物をＥｔ ２ Ｏで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、１０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（（（７，７，７－トリフルオロヘプト－５－イン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン（６．８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、５０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ａ）ｍ／ｚ ２７４．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の混合物中の（（（７，７，７－トリフルオロヘプト－５－イン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＪｏｈｎＰｈｏｓ ＡｕＣｌ（ＣＡＳ：８５４０４５－９３－５）（２６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および銀トリフルオロメタンスルホネート（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをアルミホイルで包み、７０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、１０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、７－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロヘプタン－３－オン（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、７５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ａ）ｍ／ｚ ２７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の７－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロヘプタン－３－オン（６．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（５０ｇ、３１３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（（（５，５，７，７，７－ペンタフルオロヘプチル）オキシ）メチル）ベンゼン（５．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、８５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．２５（ｍ，５Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０７－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．５７（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：－６１．９３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、－９５．１６（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
ステップ５
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（（（５，５，７，７，７－ペンタフルオロヘプチル）オキシ）メチル）ベンゼン（７．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒（水中５０重量％、３．５ｇ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下で、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下、４０℃で濃縮し、５，５，７，７，７－ペンタフルオロヘプタン－１－オール（４．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、９８％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ６
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の５，５，７，７，７－ペンタフルオロヘプタン－１－オール（４．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（２ｘ６０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、５，５，７，７，７－ペンタフルオロヘプタナール（３．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、７５％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．７８（ｓ，１Ｈ）、２．８３－２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６０－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０８－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ７
ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（２０重量％、１５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（４．７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温に３０分間温め、次に０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の５，５，７，７，７－ペンタフルオロヘプタナール（３．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、１０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、７，７，９，９，９－ペンタフルオロノン－２－エンニトリル（３．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、８８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７５－６．６３（ｍ，０．４Ｈ）、６．５２－６．４１（ｍ，０．６Ｈ）、５．４３－５．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８３－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．６６（ｍ，２Ｈ）。Ｅ／Ｚ異性体の混合物。
ステップ８
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の７，７，９，９，９－ペンタフルオロノン－２－エンニトリル（３．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ／Ｃ（水中５０重量％、７００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下、４０℃で濃縮し、７，７，９，９，９－ペンタフルオロノナンニトリル（３．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、８８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８２－２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．４７（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：－６１．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、－９５．２３（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
中間体１３３－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）プロパノエート
Figure 0007679384000196
ステップ１
０℃でのＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のエチル２－クロロ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（２．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびデカ－１－イン（５．４８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で１２時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下３５℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：５０～１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、エチル５－オクチルイソオキサゾール－３－カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、９０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
０℃でのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル５－オクチルイソオキサゾール－３－カルボキシレート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８８７ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮してメタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下３０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～３０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メタノール（２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、８０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メタノール（７５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下３０℃で濃縮して、粗（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メチルメタンスルホネート（８７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、８４％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
アセトン（１０ｍＬ）中の（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メチルメタンスルホネート（８７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢｒ（７７９ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～３０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、３－（ブロモメチル）－５－オクチルイソオキサゾール（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、７３％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２７４．２／２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ５
０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（５５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中のＮａＨ懸濁液（６０重量％、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（ブロモメチル）－５－オクチルイソオキサゾール（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相を酢酸エチル（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～８０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、５０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体１３４－２－ブロモ－１－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）エタン－１－オン
Figure 0007679384000197
ステップ１
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（３．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．３８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で、３５℃で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。希水性ＨＣｌ（１Ｍ）を使用して水層をｐＨ＝４に調整し、次にＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下３５℃で濃縮し、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、９４％）を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．５０（ｂｒ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２
０℃でのジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（４．０７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１０．５６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．８３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３５℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、９２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
０℃でのＴＨＦ（５５ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド溶液（３Ｍ、５．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、１－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）エタン－１－オン（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、９９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２２９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
室温でのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）エタン－１－オン（２．２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（２．３１ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ＝７に調整し、次に減圧下３０℃で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３５℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、２－ブロモ－１－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）エタン－１－オン（１．４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、１．６５（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ，１．３５（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１３５－２－（クロロメチル）－４－オクチルピリジン
Figure 0007679384000198
ステップ１
ＤＩＰＥＡ（６５ｍＬ）中のメチル４－ブロモピコリネート（２．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、オクタ－１－イン（５．７０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．９２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４９２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過して、濾液を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を希水性ＨＣｌ溶液（０．５Ｍ、３×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル４－（オクタ－１－イン－１－イル）ピコリネート（２．４０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、７５％）を暗色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル４－（オクタ－１－イン－１－イル）ピコリネート（２．４０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ触媒（１０重量％、２４０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気下で、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル４－オクチルピコリネート（２．２０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、９０％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
０℃でのＭｅＯＨ（４４ｍＬ）中のメチル４－オクチルピコリネート（２．２０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．３５ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、減圧下４０℃で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水性残留物を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（４－オクチルピリジン－２－イル）メタノール（１．２０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、６１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
室温でのＤＣＭ（２７ｍＬ）中の（４－オクチルピリジン－２－イル）メタノール（１．２０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．９０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下３０℃で除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、希水性ＨＣｌ（２Ｍ）を使用してｐＨ＝４に調整し、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカ、０～３０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、２－（クロロメチル）－４－オクチルピリジン（１．３０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１００％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２４０．４／２４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２０（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の化合物は、同様の手順によって調製した：
Figure 0007679384000199
中間体１３８－１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000200
 ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の１－（４－ヒドロキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（１．２０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．３５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびブロモシクロブタン（４．０４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｘ３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（１．１０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、６８％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体１４０－２－（４－シクロペンチルフェニル）アセトニトリル
Figure 0007679384000201
 トルエン（２５ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）アセトニトリル（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、カリウムシクロペンチルトリフルオロボレート（９８８ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ（ＣＡＳ：３２１９２１－７１－５）（３６６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過して、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２－（４－シクロペンチルフェニル）アセトニトリル（４７０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、５０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６－７．２２（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．０６－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．４９（ｍ，２Ｈ）。
中間体１４３－１－（４－シクロプロポキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000202
 反応混合物を、マイクロ波反応器で１．５時間２００℃に加熱したことを除いて、中間体１３８と同様の手順によって調製した。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２００．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体１４５－１－（４－シクロペンチルフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000203
 中間体１４０と同様の手順によって調整した。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体１５２－２－（４－シクロブチルフェニル）アセトニトリル
Figure 0007679384000204
 室温でのＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の１－（クロロメチル）－４－シクロブチルベンゼン（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．５ｍｏｌ）、およびＫＦ（１．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（２．２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加え、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。次に、反応混合物を水（３０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３５℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～１５％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、２－（４－シクロブチルフェニル）アセトニトリル（１．９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、７４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ １７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体１５４－４－ブトキシ－３－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007679384000205
 アセトン（１５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、および１－ヨードブタン（２．０１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過して、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、２０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、４－ブトキシ－３－フルオロベンゾニトリル（１．２０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、８５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ １９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体１５６－３－クロロ－４－プロポキシベンゾニトリル
Figure 0007679384000206
 ３－クロロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１．４０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）および１－ヨードプロパン（１．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１５４と同様の手順によって調整した。収率：１．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、８４％。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ １９６．３／１９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体１５８－１－（４－シクロブチルフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000207
 －７８℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（４－シクロブチルフェニル）アセトニトリル（中間体１５２、１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＫＨＭＤＳの溶液（１Ｍ、１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，２－ジブロモエタン（１．２１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、１－（４－シクロブチルフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ １９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５－７．１６（ｍ，４Ｈ）、３．５９－３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２０－１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９１－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
中間体１６１－１－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000208
ステップ１
０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，５－ジクロロ－４－フルオロ安息香酸（９．００ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ錯体の溶液（２Ｍ、１３０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下３０℃で濃縮して、残留物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）および水で希釈した。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～４０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）メタノール（８．００ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、９５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
ステップ２
０℃でのＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）メタノール（８．００ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２４．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～５％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、１，３－ジクロロ－５－（クロロメチル）－２－フルオロベンゼン（７．６０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、８７％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）。
ステップ３
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の１，３－ジクロロ－５－（クロロメチル）－２－フルオロベンゼン（７．２０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（５．００ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．００ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、およびＫＦ（２．９０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、２－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）アセトニトリル（３．２０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、４６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。
ステップ４
０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）アセトニトリル（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム懸濁液（６０重量％、４３１ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。１，２－ジブロモエタン（１．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、１－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（８００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、７１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．３６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１６４－１－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000209
 ステップ２を４０℃で２時間加熱したことを除いて、４－クロロ－３，５－ジフルオロ安息香酸（２．００ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１６１と同様の手順によって調製した。収率：４００ｍｇ。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９６－６．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．３７（ｍ，２Ｈ）。
中間体１６６－１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000210
 ステップ２を室温で一晩撹拌し、ステップ４を室温で３時間撹拌したことを除いて、（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（５．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１６１、ステップ２～ステップ４と同様の手順によって調製した。収率：４８０ｍｇ。オフホワイト色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
中間体１６９－１－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000211
 ステップ２を０℃で２時間撹拌し、ステップ４を室温で３時間撹拌したことを除いて、（４－ブロモ－３－クロロフェニル）メタノール（６．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１６１、ステップ２～ステップ４と同様の手順で調製した。収率：１．０ｇ。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３７（ｍ，２Ｈ）。
中間体１７２－１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000212
 ステップ２を室温で２時間撹拌し、ステップ４を室温で３時間撹拌したことを除いて、（３－クロロ－４－メトキシフェニル）メタノール（３．３０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１６１、ステップ２～ステップ４と同様の手順で調製した。収率：４２５ｍｇ。白色の固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、１．７２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
中間体１７４－１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000213
 （３－クロロ－４－メチルフェニル）メタノール（８．５０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体１６１、ステップ２～ステップ４と同様の手順で調製した。収率：８００ｍｇ。黄色の油。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ １９２．２／１９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体２０６－４－シクロブチルベンゾニトリル
Figure 0007679384000214
 シクロブタノール（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液（鉱油中６０％懸濁液、０．６９ｇ、１７ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌した後、４－フルオロベンゾニトリル（０．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３０分間加熱した。
次に、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、次にブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～２０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、４－シクロブトキシベンゾニトリル（０．７４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．８４－４．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１１－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000215
中間体２１１－４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニトリル
Figure 0007679384000216
 カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（２．９１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボニトリル（０．２０７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ）、４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
中間体２１２－２－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド
Figure 0007679384000217
 ヒドロキシルアミン（水中５０％、１．０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロアセトニトリル（２．８１８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をトルエン（３ｘ１０ｍＬ）と共蒸発させ、２－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（３．０６ｇ、１１ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７３．０／２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７ １０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９６．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、－１１３．４２－－１１６．００（ｍ）。
以下の化合物は、同じ手順を使用して合成した。
Figure 0007679384000218
中間体２１５－４－ブトキシ－３－クロロベンゾニトリル
Figure 0007679384000219
 ３－クロロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１．００ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１５４と同様の手順で調製した。収率：１．２０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、８８％。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２１０．３／２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体２１７－４－ブトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure 0007679384000220
 ４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．４０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を使用して、中間体１５４と同様の手順で調製した。収率：１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、８２％。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体２１９－４－ブトキシ－３，５－ジフルオロベンゾニトリル
Figure 0007679384000221
 ０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（７５０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ブタン－１－オール（３９３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（２．５４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．９６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた淡黄色の混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、４－ブトキシ－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（７５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、７３％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
中間体２２０－ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート
Figure 0007679384000222
 Ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（０．９４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％、０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。２－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次に混合物を６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次にブライン（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．０７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．２／４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．５４－３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１－２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000223
ステップ１
５－（クロロメチル）－３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール（中間体１、０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．４１３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．１９（ｍ，１６Ｈ）、０．９０－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．４１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１０５ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９１－０．７８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．０５９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４－５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１は、以下のルートを使用して調製することもできる：
Figure 0007679384000224
ステップ１
イソプロパノール（４２０ｍＬ）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（７２．９ｇ、１．０５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１５０ｇ、１．７８ｍｏｌ）を一度に少しずつ加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にノナンニトリル（７３．０ｇ、５２４ｍｍｏｌ）を混合物に一度に少しずつ加えた。混合物を８５℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをイソプロパノール（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下４５℃で濃縮して、粗Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド（８０ｇ、４６４ｍｍｏｌ、８９％）を白色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
５つの反応物を並行して実施した。ＴＨＦ（３Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（３００ｇ、１．１９ｍｏｌ）の溶液に、鉱油中のＮａＨ懸濁液（６０重量％、５０．４ｇ、１．２６ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次にエチルブロモアセテート（１７９ｇ、１．０７ｍｏｌ）を、内部温度が１０℃を下回るように保つような速度で混合物に滴下して加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌し、次に０～１０℃で一度に少しずつ水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２Ｌ）に注いだ。反応の５つのバッチを合わせ、合わせた混合物を酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４５℃で濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル２－（ジエトキシホスホリル）スクシナート（１．８０ｋｇ、５．３２ｍｏｌ、８９％粗製）を無色の油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．１２－３．９８（ｍ，６Ｈ）、３．３４－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８４－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．１４（ｍ，９Ｈ）。
ステップ３
４つの反応物を並行して実施した。テトラヒドロフラン（１．４８Ｌ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル２－（ジエトキシホスホリル）スクシナート（３００ｇ、８８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１．２１Ｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を一度に少しずつ加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。４つの反応物を後処理のために組み合わせた。反応混合物を減圧下４５℃で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。水相のｐＨを濃水性ＨＣｌ（１２Ｍ）で１に調整し、水相を酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４５℃で濃縮した。粗生成物をイソプロピルエーテル（１．１Ｌ）で粉砕し、室温で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルタケーキをイソプロピルエーテル（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（８４０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．４３－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０８－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８５－２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３７－１．２７（ｍ，６Ｈ）。
ステップ４および５
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（１００ｇ、３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルモルホリン（３２．６ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を室温で一度に少しずつ加えた。混合物を－１５℃に冷却し、クロロギ酸エチル（３５．０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）を、内部温度を－１５～－１０℃に保つような速度で混合物に滴下して加えた。混合物を－１５～－１０℃で２時間撹拌し、次にＮ－ヒドロキシノナニミダミド（５５．５ｇ、３２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４．５ｇ、５３８ｍｍｏｌ）を－１５～－１０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に室温で希水性ＨＣｌ（１Ｍ、５００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４５℃で濃縮して、褐色の油を得た。粗生成物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５～１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（（１－（ヒドロキシアミノ）ノニリデン）アミノ）－４－オキソブタノエート（１４０ｇ、３０１ｍｍｏｌ、９４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．１２－３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．１９（ｍ，１６Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ，３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
ステップ６
ＴＨＦ（８４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（（１－（ヒドロキシアミノ）ノニリデン）アミノ）－４－オキソブタノエート（１４０ｇ、３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６ｇ、６０３ｍｍｏｌ）を室温で一度に少しずつ加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、次に室温で水（１Ｌ）を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４５℃で濃縮して、褐色の油を得た。粗生成物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５～１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１０９ｇ、２４４ｍｍｏｌ、８１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．１４－４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．６０－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２０（ｍ，１６Ｈ）、０．８７－０．８２（ｍ，３Ｈ）。
ステップ７
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７９．９ｇ、５７８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（３．３０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を室温で一度に少しずつ加えた。混合物を６５℃で１２時間撹拌し、次に混合物を減圧下４５℃で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５～１００％酢酸エチル／ｎ－ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（４８ｇ、１４９ｍｍｏｌ、６１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ８
ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（４８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１７０ｇ、１．４９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に減圧下４５℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μｍ １００ｘ２５０ｍｍ；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）勾配：４０～７０％ＭｅＣＮ）により精製して、生成物を得、真空下、室温で凍結乾燥した。依然としていくらかのＭｅＣＮを含む生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と３回共蒸発させ、次に減圧下４５℃で３時間濃縮し、２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２８ｇ、１０５ｍｍｏｌ、６９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１のトロメタミン（ＴＲＩＳ）塩の単離
実施例１（３８．４ｍｇ、１モル当量）をバイアルに負荷し、ＡＣＮ（４００μＬ）中に溶解した。トロメタミン（１７．５ｍｇ、０．９９モル当量）を溶液に負荷し、３００ｒｐｍで２時間周囲温度で撹拌した。得られた溶液を窒素流動下で蒸発させて、固体を得た。これは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および１Ｈ ＮＭＲによって分析した。ｍ．ｐ．１２２℃．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．１２（ｍ，１０Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。６つの交換可能なプロトンは観察されない。
実施例１のトロメタミン塩のＸＲＰＤデータを表１に示す。
Figure 0007679384000225
ＴＧＡデータ（図１）は、２５～１００℃で約０．０３７％の重量減少を示した。ＤＳＣ分析（図１）は、１２２℃で融解開始を示した。
実施例１のトロメタミン塩の単離は、以下のようにスケールアップした：
実施例１（２ｇ、１モル当量）を丸底フラスコに負荷し、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＴＲＩＳ（０．９１ｇ、１モル当量）を水（５ｍＬ）中に溶解し、次いで実施例１を含む溶液に負荷した。混合物を周囲温度で約１時間撹拌し、その時点ですべての物質が溶解した。得られた溶液を最初にロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、油を単離した。ＡＣＮ（１０ｍＬ）を油に加えた。系を１０分間混合し、白色の固体が観察された。物質を回収し、１Ｈ ＮＭＲで分析した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、実施例１のトロメタミン塩の形成を示し、実施例１：塩の間の比率は、それぞれ、１：１．０４であった。二重結合異性化は見られなかった。実施例１の結晶トロメタミン塩のＸＲＰＤパターンを図２に示し、実施例１の結晶トロメタミン塩の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図３に示す。
実施例２－２－（（５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000226
ステップ１
２－（クロロメチル）－５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール（中間体２、０．８６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパノエート（１．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４０％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパノエート（１．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）アクリレート（０．１９７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７－５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３４－１．２０（ｍ，１０Ｈ）、０．９３－０．８０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）アクリレート（０．１９７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（０．１３２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６－５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３－２－（（５－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000227
ステップ１
３－（クロロメチル）－５－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール（中間体３、３．１８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパノエート（３．７０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、８８％純度）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１４－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，１６Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパノエート（３．７０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、８８％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（１．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８－５．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３４－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（１．６５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、表題化合物（１．３２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．９３－０．７８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４－２－（（３－（４－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000228
ステップ１
３－（４－クロロベンジル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体５、５．６５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（７．２７ｇ、９．０ｍｍｏｌ、５７％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．２／４８３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（７．２７ｇ、９．０ｍｍｏｌ、５７％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４６８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．１／２８１．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４－５．８４（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４６８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．２６５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．５／２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５－５．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。
実施例５－２－（（３－（４－クロロフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000229
ステップ１
反応物を室温を上回るように加熱しなかったことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（４－クロロフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体６、２．１１ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパノエート（１．８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、４４％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９５．１／４９７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３５－７．２０（ｍ，４Ｈ）、４．１５－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．６４－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．９６（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－クロロフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、４４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ペンチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９３．１／２９５．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２－５．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－クロロフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－クロロフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．２７５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９３．１／２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）。
実施例６－２－（（３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000230
ステップ１
５－（クロロメチル）－３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール（中間体４、７．００ｇ、３１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（５．８４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．２０（ｍ，１４Ｈ）、０．９０－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（５．８４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（３．４２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５３．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．２１（ｍ，８Ｈ）、０．８９－０．８２（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．７４６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．１９（ｍ，８Ｈ）、０．９５－０．７８（ｍ，３Ｈ）。
実施例７－２－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000231
ステップ１
５－（クロロメチル）－３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体７、４．００ｇ、１７ｍｍｏｌ）から、ＮＭＰの代わりにＴＨＦを使用して、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（３．０６ｇ、６．２ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３－７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７１－７．６２（ｍ，２Ｈ）、４．１７－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．７５－３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（３．０６ｇ、６．２ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～７５％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）でのクロマトグラフィー、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を透透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６５．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４－７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６９－７．６０（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３－５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～７５％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）でのクロマトグラフィーにより精製して、２－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．２３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８８（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、８．０７－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７－５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例８－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000232
ステップ１
５－（クロロメチル）－３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体８、１．１６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）から、ＮＭＰの代わりにＴＨＦを使用して、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．６２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１４－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．０８（ｍ，１７Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．６２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２５－６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．９２－５．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９７－２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．０９（ｍ，１１Ｈ）、０．９０－０．８０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、６．３０－６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．９２－５．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．０２－２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３３－１．０６（ｍ，１１Ｈ）、０．９１－０．７９（ｍ，３Ｈ）。
実施例９－２－（（３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000233
ステップ１
５－（クロロメチル）－３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体９、１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から、ＮＭＰの代わりにＴＨＦを使用して、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．０１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、８４％純度）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．０１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、８４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９３－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１０－２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000234
ステップ１
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．９２ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－３－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体１０、２．００ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６６ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。反応物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ヨウ化カリウム（１２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌを加え、８０℃で１時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．１２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、７１％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０（ｓ，４Ｈ）、４．１５－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６－１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．１２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、７１％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（３９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０５．１／３０７．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０（ｓ，４Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．５０－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３９４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２０６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０５．１／３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．２７（ｍ，４Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．５１－１．３４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１－２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000235
ステップ１
反応物を室温を上回るように加熱しなかったことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール（中間体１１、４．３０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（４．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、４４％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．２１－３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．６９－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９－２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２９－２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．１４（ｍ，２１Ｈ）
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（４．３０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．８４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９－２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２８（ｍ，１５Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．８４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１．３９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、６．３０－６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．９４－５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２５（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６４．７６。
実施例１２－２－（（３－（２－メチルヘプタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000236
ステップ１
ヨウ化ナトリウムを使用せず、反応物を室温を上回るように加熱しなかったことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（２－メチルヘプタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（２－メチルヘプタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、９０％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，１０Ｈ）、１．３１－１．１２（ｍ，１６Ｈ）、１．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（２－メチルヘプタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（２－メチルヘプタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．１２（ｍ，１０Ｈ）、１．１１－１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（２－メチルヘプタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（２－メチルヘプタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を白色のワックス状の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．１１（ｍ，１０Ｈ）、１．１１－１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３－２－（（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000237
ステップ１
３－（クロロメチル）－１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２．４０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパノエート（３．７２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、６５％純度）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１０－４．０３（ｍ，６Ｈ）、３．３９－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．２１（ｍ，１６Ｈ）、０．８６－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパノエート（３．７２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、６５％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（１．６０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１－５．４９（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、１．８０－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．１４（ｍ，１０Ｈ）、０．８８－０．８２（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（１．６０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（１．１７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、１．７３（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．１５（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４－２－（（３－（３，４－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000238
ステップ１
５－（クロロメチル）－３－（３，４－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３，４－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２．７４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５５％純度）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３７．１／４３９．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３，４－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２．７４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５５％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３，４－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、７６％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１５．６（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３，４－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、７６％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（３，４－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２３９．９１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１４．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１５－２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000239
ステップ１
３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（２．３３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、７４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１２－４．０１（ｍ，５Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，２４Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６９％純度）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３００．８（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３３－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６９％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍカラム、水中４０～７０％ＭｅＣＮ ０．１％ギ酸）により精製して、２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を粘着性の黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３００．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。
実施例１６－２－（（３－（３，５－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000240
ステップ１
ヨウ化ナトリウムを使用していないことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（３，５－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール（４．１８ｇ、９．２ｍｍｏｌ、６１％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３，５－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１２－４．０１（ｍ，５Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，２４Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３，５－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３，５－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３，５－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（６１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（３，５－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．５／３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１７－２－（（３－（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000241
ステップ１
反応物を６０℃に加熱したことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール（２．７４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．７５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５８．９（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１７－３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２－３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｔｑ，Ｊ＝１６．２，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｐ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，１４Ｈ）、１．２９－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．７５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３２６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．６（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５－１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．４３－１．２７（ｍ，１２Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３２６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１８８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｔｔ，Ｊ＝１９．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８－２－（（３－（４－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000242
ステップ１
ヨウ化ナトリウムを使用していないことを除いて、３－（４－ブチルフェニル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（２．８０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、６６％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｑｄｄ，Ｊ＝７．９，６．６，５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．７２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．６９－２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，１１Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（７７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８６．７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、２．６９－２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９－２－（（３－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000243
ステップ１
反応物を６０℃に加熱したことを除いて、３－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（１．５２ｇ、１当量、４．７６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．５２９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５９．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７１－７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１４－３．９６（ｍ，６Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２－３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．１８（ｍ，１５Ｈ）。
ステップ２
３－（３－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．５２９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１７８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、９１％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．６（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１７８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、９１％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）。
実施例２０－２－（（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000244
ステップ１
ヨウ化ナトリウムを使用していないことを除いて、３－（４－ブチルベンジル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（１．１０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．８５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６４－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．５６－２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．１８（ｍ，８Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
３－（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．８５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３－６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．９０－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２－（（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．５２３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９－６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．９３－５．８９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５７－２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１－２－（（３－（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000245
ステップ１
ヨウ化ナトリウムを使用していないことを除いて、５－（クロロメチル）－３－（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール（２．２４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、８９％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．６０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を粘着性の黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３２（ｍ，３Ｈ）、４．１４－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４－１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．６０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．４８－１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２－（（３－（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（６７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．５１－１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２－２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000246
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシミダミド（１．１２ｇ、１．５当量、４．５９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、９１％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７－１．１４（ｍ，１９Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、９１％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．５６－１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．５８－１．３９（ｍ，４Ｈ）。
実施例２３－２－（（３－（４－ペンチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000247
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－４－ペンチルベンズイミダミド（０．９５ｇ、１．５当量、４．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－ペンチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ）、４．１８－４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－ペンチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ペンチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２６８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．５（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３－７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０－１．２２（ｍ，１３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ペンチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２６８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－ペンチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９５－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．１９（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４－２－（（３－（１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000248
ステップ１
１－（２－クロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（７２９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、８０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．４３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を透明な無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ）、４．１４－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．５９－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．１３（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．４３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０５．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．２４－６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．９０－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．２２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．２８－６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．９１－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．６６－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５－２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000249
ステップ１
１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシミダミド（５９６ｍｇ、１当量、２．１８ｍｍｏｌ、８２％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（６０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、６０％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２０．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１０－４．００（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８０－２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．０９－１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（６０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、６０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．２／３２１．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．８０－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を粘着性の無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．１／３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．８１－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６－２－（（３－（２－メチルオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000250
ステップ１
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１．２２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．４８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間撹拌した。２，２－ジメチルオクタニトリル（２．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、９０％純度）を加え、混合物を８５℃に加熱し、２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＩＰＡ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、Ｎ－ヒドロキシ－２，２－ジメチルオクタニミダミド（２．７０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を粘着性のオレンジ色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２
粗Ｎ－ヒドロキシ－２，２－ジメチルオクタニミダミド（１．４４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（２－メチルオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．９２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５０％純度）を淡褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．１６（ｍ，１０Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８８－０．８１（ｍ，６Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（２－メチルオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．９２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（２－メチルオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（５０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．２３－１．１３（ｍ，６Ｈ）、１．１３－１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（２－メチルオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（５０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（２－メチルオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（４０５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．１０（ｍ，１２Ｈ）、１．１０－０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７－２－（（３－（３－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000251
ステップ１
３－ブチル－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（７２８ｍｇ、１．１当量、３．３７ｍｍｏｌ、８９％）純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～８５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５－７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１８－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．７６－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３６－１．２１（ｍ，８Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．６５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．３１－６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．００－５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２６（ｍ，１１Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（３－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８－２－（（３－（４－ペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000252
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－ペンチルフェニル）アセトイミダミド（７８０ｍｇ、１．０５当量、３．２２ｍｍｏｌ、９１％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－ペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を透明な淡褐色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１３－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．１６（ｍ，４Ｈ）、１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－ペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１５．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５－６．１６（ｍ，１Ｈ）、５．９２－５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．１８（ｍ，１３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－ペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．３，６．８，２．１Ｈｚ，４Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９－２－（（３－（３－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000253
ステップ１
２－（３－ブチルフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（２．６６ｇ、１当量、１１．２ｍｍｏｌ、８７％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．６８ｇ、２．９ｍｍｏｌ、８４％純度）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．６８ｇ、２．９ｍｍｏｌ、８４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．９８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３００．７（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，３Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｔｔ，Ｊ＝８．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．９８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（３－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を粘着性の黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９－７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｔｔ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０－２－（（３－（２－（４－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000254
ステップ１
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチルプロパニイミダミド（０．９８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（２－（４－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．３２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１５－３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（２－（４－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．３２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（２－（４－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１３３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．５（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０－７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（２－（４－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１３３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（２－（４－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．２８－６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．９１－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．６６－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１－２－（（３－（７，７－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000255
ステップ１
８，８－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド（１．０６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（７，７－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を透明な黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．４６（ｍ，５Ｈ）、１．４３－１．１９（ｍ，２１Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（７，７－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（７，７－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６－５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．３４（ｓ，１５Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（７，７－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（７，７－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．４７９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、８６％、９８％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．４４－１．２５（ｍ，６Ｈ）。
実施例３２－２－（（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000256
ステップ１
２－シクロヘキシル－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（５５３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、８２％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（３５６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、９４％純度）を淡褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ．６７（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，１Ｈ）、１．７２－１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．１９－１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（３５６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、９４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３５－１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．０９－０．９７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（５５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５－１．５５（ｍ，５Ｈ）、１．３１－１．０７（ｍ，３Ｈ）、１．０４－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３－２－（（３－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000257
ステップ１
４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシブタニイミダミド（１．００ｇ、１当量、３．７１ｍｍｏｌ、７９％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を透明なオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８７．１／４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．１４－３．９９（ｍ，５Ｈ）、３．４０－３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．５７（ｍ，４Ｈ）、１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．０／３０９．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６９－２．５７（ｍ，４Ｈ）、１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．２３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．０／３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３４－２－（（３－（オクチル－ｄ１７）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000258
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド－ｄ１７（０．９１７ｇ、１当量、４．８４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（オクチル－ｄ１７）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を透明なオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１４－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（オクチル－ｄ１７）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（オクチル－ｄ１７）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８４．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（オクチル－ｄ１７）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（オクチル－ｄ１７）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（３．５ｍｇ、１２μｍｏｌ、２１％、１００％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
実施例３５－２－（（３－（オクタ－７－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000259
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシノン－８－イニミダミド（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（オクタ－７－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、９０％純度）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２９－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４５－１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，８Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（オクタ－７－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（オクタ－７－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、９０％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６２．９（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７－１．２０（ｍ，１５Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（オクタ－７－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（オクタ－７－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を粘着性の黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８－１．１３（ｍ，６Ｈ）。
実施例３６－２－（（３－（４－プロピルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000260
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－３－（４－プロピルフェニル）プロパニミダミド（０．７２ｇ、１当量、２．７ｍｍｏｌ、７８％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－プロピルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．３５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、８３％純度）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．２７（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１２－７．０６（ｍ，４Ｈ）、４．１４－４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．８６（ｍ，４Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．２２（ｍ，８Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－プロピルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．３５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、８３％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－プロピルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．５２－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－プロピルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－プロピルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を粘着性の黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．１４－７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．５３－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７－２－（（５－オクチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000261
ステップ１
Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（０．３７１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（０．５０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ノナンヒドラジド（０．３３３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で３．５日間撹拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（２－ノナノイルヒドラジニル）－４－オキソブタノエート（０．６５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、８０％純度）を、放置すると固化する透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１５－３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．３３－１．１８（ｍ，１６Ｈ）、０．９３－０．８０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（２－ノナノイルヒドラジニル）－４－オキソブタノエート（０．６５８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、８０％純度）およびローソン試薬（０．５５０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間、次に室温で３６時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパノエート（４５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、８０％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１６－４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６０－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．２０（ｍ，１６Ｈ）、０．８８－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパノエート（４５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、８０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３４－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８２（ｍ，３Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（５－オクチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６－１．１６（ｍ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８－２－（（４－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000262
ステップ１
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（５１７ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（２．９４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタノエート（１．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．１０－３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，１１．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ローソン試薬（５４９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタノエート（０．７０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に６０℃で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（ジエトキシホスホリル）－４－チオキソブタノエート（０．６２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９２％純度）を濃い黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１２－３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．８３－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１１．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．２１（ｍ，６Ｈ）。
ステップ３
ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（ジエトキシホスホリル）－４－チオキソブタノエート（０．６２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、９２％純度）および１－ブロモデカン－２－オン（７９２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、８５％純度）の溶液を、８０℃に２０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（４－オクチルチアゾール－２－イル）プロパノエート（０．６０２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、８０％純度）を透明なオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１４－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３２－３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，１６Ｈ）、０．８９－０．８２（ｍ，３Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（４－オクチルチアゾール－２－イル）プロパノエート（０．６０２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、８０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリレート（０．２７５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、９４％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６－２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８２（ｍ，３Ｈ）。
ステップ５
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリレート（０．２７５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、９４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（４－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を透明な黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．８８－０．８０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３９－２－（（４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000263
ステップ１
銀トリフルオロメタンスルホネート（１３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１－ブロモデカン－２－オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタノエート（１６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。混合物を暗所で、室温で１６時間撹拌し、次にブライン（４ｍＬ）で希釈し、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（４－オクチルオキサゾール－２－イル）プロパノエート（０．０３０ｇ、５６μｍｏｌ、８３％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ）、４．１２－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．８，１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９－２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．２３（ｍ，１６Ｈ）、０．８７－０．８４（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（４－オクチルオキサゾール－２－イル）プロパノエート（１４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（０．０５３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７５％純度）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４－５．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．４１－２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．２４（ｍ，１０Ｈ）、０．８７－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（０．０５３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７５％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（０．０２０ｇ、７５μｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
実施例４０－（Ｒ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000264
ステップ１
（Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチルオクタニミダミド（１．４６ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、８５％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．７９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、７０％純度）を透明な淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１８－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９７－２．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．１５（ｍ，１７Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．７９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、７０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～２０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２９－６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９７－５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９９－２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．０９（ｍ，１１Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３５％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、（Ｒ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．６９６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、６．３７－６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．９８－５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．０３－２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７５－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．０１（ｍ，１１Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１－２－（（３－（４－エチルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000265
ステップ１
３－（４－エチルフェニル）－Ｎ－ヒドロキシプロパニイミダミド（１．１０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、８５％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－エチルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、９４％純度）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１１（ｓ，４Ｈ）、４．１５－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８－２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－エチルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、９４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－エチルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、７９％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．５（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１５－７．０７（ｍ，４Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－エチルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、７９％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラムＣ１８、５μｍ ３０ｘ１００ｍｍ、水中４０～７０％ＭｅＣＮ ０．１％ギ酸）により精製して、２－（（３－（４－エチルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，４Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２－２－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000266
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトイミダミド（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１－３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．１３（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．１９（ｍ，１５Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンにより精製して、２－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。（３１３５－１０８）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）。
実施例４３－（Ｓ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000267
ステップ１
（Ｓ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチルオクタニミダミド（１．６３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、８５％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．８５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７１％純度）を透明な淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．２０－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．１４（ｍ，１７Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．８５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７１％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．９８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８－６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．９５－５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９７－２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．１０（ｍ，１１Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．９８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３５％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、（Ｓ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．６１２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３－１．１１（ｍ，１１Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４－２－（（３－（１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000268
ステップ１
１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（１．４２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（２．２７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２３－７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１７－３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．６１－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．３０（ｍ，１３Ｈ）、１．２５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（２．２７ｇ、４．４ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．９２－５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．４９－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．２７（ｍ，１１Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３５％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．４３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を透明な無色の濃厚な油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．５１－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５－２－（（３－（１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000269
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－１－（４－メトキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシミダミド（０．９０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、６３％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（２３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６５％純度）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（２３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６５％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９２－６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｑ，Ｊ＝４．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｑ，Ｊ＝４．８，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９３－６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６－２－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000270
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトイミダミド（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、９０％純度）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６－３．９９（ｍ，６Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１－３．１６（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．１７（ｍ，１５Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．４０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。
実施例４７－２－（（３－（７，７，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000271
ステップ１
８，８，９－トリフルオロ－Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド（１．２８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（７，７，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．０２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、９２％純度）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（７，７，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．０２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、９２％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（７，７，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９３％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄｔ，Ｊ＝４５．９，１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９－１．２２（ｍ，１５Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（７，７，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９３％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（７，７，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．３１５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、７１％、９９％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄｔ，Ｊ＝４６．０，１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．００－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１－１．２４（ｍ，６Ｈ）。
実施例４８－２－（（３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000272
ステップ１
８Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）アセトイミダミド（０．３２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．３５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１－４．００（ｍ，６Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．１９（ｍ，１５Ｈ）、１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．３５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２－５．８４（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）、１．１０－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１６４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８９％、９９％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．３６－１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１４－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９－２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000273
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシミダミド（０．９７１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．０８８ｇ、１．６ｍｍｏｌ、７７％純度）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．０８８ｇ、１．６ｍｍｏｌ、７７％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．５９－１．２３（ｍ，１３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（３７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９５－１２．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．５２－１．３５（ｍ，４Ｈ）。
実施例５０－２－（（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000274
ステップ１
１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（１．２９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、８５％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．８０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９０％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５１．１／５５３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１５－３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．６０－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３２－３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．３１（ｍ，１３Ｈ）、１．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．８０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．７１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．１／３５１．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８－７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．２４－６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．９０－５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．４７－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．７１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３５％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、次に分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍＸ１００ｍｍカラム、水中３５～６５％ＭｅＣＮ ０．１％ギ酸）によりさらに精製して、２－（（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．４４７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．１／３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１－２－（（３－（４－ブトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000275
ステップ１
２－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、８８％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、８１％純度）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、８１％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１７．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８７－６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．７２－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－ブトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を粘着性のオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８９－６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２－２－（（３－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000276
ステップ１
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（２．００ｇ、７．０ｍｍｏｌ、８０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、８７％純度）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，８Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、８７％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２－３．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｄｑ，Ｊ＝６．３，２．６，２．１Ｈｚ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３－２－（（３－ノニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000277
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシデカニミダミド（２．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－ノニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、９０％純度）を濃いオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１４－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．５，１１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．２０（ｍ，１８Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－ノニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ノニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、８７％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８１．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２０（ｍ，１２Ｈ）、０．８９－０．８０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ノニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、８７％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２－（（３－ノニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２５ｍｇ、８８μｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３－１．１８（ｍ，１２Ｈ）、０．９１－０．８２（ｍ，３Ｈ）。
実施例５４－２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000278
ステップ１
８，８，８－トリフルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－メチルオクタニミダミド（１．７０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、８４％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（８，８，８－トリフルオロオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．００（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８－２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．６６－１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．３８－１．３５（ｍ，９Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，７Ｈ）、１．２３－１．１６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（８，８，８－トリフルオロオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６４．８２。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．１３（ｍ，５Ｈ）。
実施例５５－２－（（５－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000279
ステップ１
１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．３１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（０．３４７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した後に、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の１－アミノデカン－２－オンハイドロクロライド（１．２８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。トリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソ－４－（（２－オキソデシル）アミノ）ブタノエート（５６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、９０％純度）を濃い黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０－４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１１．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５－２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５４－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２３（ｍ，１６Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
ローソン試薬（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソ－４－（（２－オキソデシル）アミノ）ブタノエート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を７０℃に２時間加熱した。さらなるローソン試薬（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、温度を７０℃に１時間維持した。さらなるローソン試薬（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１６時間加熱した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチルチアゾール－２－イル）プロパノエート（０．１７４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５９％純度）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１３－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．２４（ｍ，１６Ｈ）、０．８７－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチルチアゾール－２－イル）プロパノエート（０．１７４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５９％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリレート（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７７％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８２．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８６－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリレート（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７７％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（５－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
実施例５６－２－（（３－ウンデシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000280
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシドデカニミダミド（１．０９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－ウンデシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１６－４．００（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．１６（ｍ，２２Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－ウンデシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ウンデシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．１８（ｍ，１６Ｈ）、０．９２－０．８０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ウンデシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－ウンデシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５－１．１７（ｍ，１６Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９，６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５７－２－（（３－（オクタ－３－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000281
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシノン－４－イニミダミド（１．２８３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（オクタ－３－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．７１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１７－４．００（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６－２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．２０（ｍ，１９Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（オクタ－３－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．７１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（オクタ－３－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４９８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６３．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７－２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．２６（ｍ，１３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（オクタ－３－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４９８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（オクタ－３－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（３２５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６３．６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９－２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１５－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．２２（ｍ，４Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５８－２－（（３－（８，８－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000282
ステップ１
９，９－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド（０．４０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（８，８－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．０４（ｔｔ，Ｊ＝５６．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．２０（ｍ，２３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（８，８－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（８，８－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１５５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．２１－５．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１－１．２２（ｍ，１７Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（８，８－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１５５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（８，８－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、６．２２－５．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４－１．１９（ｍ，８Ｈ）。
実施例５９－２－（（５－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000283
ステップ１
バージェス試薬（１．１９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソ－４－（（２－オキソデシル）アミノ）ブタノエート（０．７７２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を７５℃に１時間加熱し、次に室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチルオキサゾール－２－イル）プロパノエート（０．３４４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、８４％純度）を透明なオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２－２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．２１（ｍ，１６Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチルオキサゾール－２－イル）プロパノエート（０．３４４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、８４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（０．１８４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３－５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８８－０．８４（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（０．１８４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（０．１２７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８３％、９９％純度）を透明なオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．６２－２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０－２－（（３－（９，９，９－トリフルオロノニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000284
ステップ１
１０，１０，１０－トリフルオロ－Ｎ－ヒドロキシデカニミダミド（４．５２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、６０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（９，９，９－トリフルオロノニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，２Ｈ）、１．４０－１．３６（ｍ，１０Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，１３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（９，９，９－トリフルオロノニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（９，９，９－トリフルオロノニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６７－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．２５（ｍ，８Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（９，９，９－トリフルオロノニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２－（（３－（９，９，９－トリフルオロノニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１５ｍｇ、４３μｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３－５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．４０－１．２１（ｍ，７Ｈ）。
実施例６１－２－（（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000285
ステップ１
４－ブトキシ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（１．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．４９６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、６２％、９６％純度）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４－７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ）、４．１８－４．００（ｍ，６Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１－３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．３４（ｍ，１１Ｈ）、１．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、８６％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、１．７８－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６２－２－（（３－（ジスピロ［３．１．３６．１４］デカン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000286
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシジスピロ［３．１．３６．１４］デカン－２－カルボキシミダミド（０．２６３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジスピロ［３．１．３６．１４］デカン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．３２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４－２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，２Ｈ）、１．９７－１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジスピロ［３．１．３６．１４］デカン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．３２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジスピロ［３．１．３６．１４］デカン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２０６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．４（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，２Ｈ）、１．９８－１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジスピロ［３．１．３６．１４］デカン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２０６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２－（（３－（ジスピロ［３．１．３６．１４］デカン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４－２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，２Ｈ）、１．９７－１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３－２－（（３－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000287
ステップ１
５－（クロロメチル）－３－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール（１．８５ｇ、７．３ｍｍｏｌ、９０％純度）から、ＮＭＰの代わりにＴＨＦを使用して、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．４２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１７－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．０２－２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．４４（ｍ，１２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．４２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、次にＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～８０％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．７８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６５．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．９１－５．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．４５（ｍ，１２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．７８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～７５％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）でのクロマトグラフィーによって精製して、２－（（３－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．６００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９２－５．８９（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．０７－２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．４６（ｍ，１２Ｈ）。
実施例６４－２－（（３－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000288
ステップ１
５－（クロロメチル）－３－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール（６．８０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、９０％純度）から、ＮＭＰの代わりにＴＨＦを使用して、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（５．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１８－３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．６４－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，１５Ｈ）、１．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（５．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（３．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２７－６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９１－５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．２１（ｍ，１５Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（３．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２．６４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．２９－６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．９３－５．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．８３－２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．５４－１．１９（ｍ，５Ｈ）。
実施例６５－２－（（３－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000289
ステップ１
５－（クロロメチル）－３－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、９０％純度）から、ＮＭＰの代わりにＴＨＦを使用して、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０２－２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．４４（ｍ，１０Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２．４４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２７－６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９３－５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．０３－２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．４４（ｍ，１０Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２．４４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１．９２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．３６－６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９７－５．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．０４－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．３９（ｍ，１０Ｈ）。
実施例６６－２－（（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000290
ステップ１
３－（アダマンタン－１－イル）－５－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（５．３２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、９０％純度）から、ＮＭＰの代わりにＴＨＦを使用して、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ａに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４．３４ｇ、７．９ｍｍｏｌ、８５％純度）を透明な淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６３－３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７－２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．８０－１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．２１（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４．３４ｇ、７．９ｍｍｏｌ、８５％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２．６０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．９１－５．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．０６－２．００（ｍ，３Ｈ）、１．９３－１．８８（ｍ，６Ｈ）、１．７９－１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２．６０ｇ、６．８ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２－（（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．３０－６．２４（ｍ，１Ｈ）、５．９３－５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．０７－１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．９５－１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．８０－１．６６（ｍ，６Ｈ）。
実施例６７－２－（（３－（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000291
ステップ１
１－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（２．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．００ｇ、１．７ｍｍｏｌ、８７％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４０．６（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，８Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．００ｇ、１．７ｍｍｏｌ、８７％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、９１％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４１．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、９１％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、９９％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３８．８／３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，４Ｈ）。
実施例６８－２－（（３－（６－メチルヘプチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000292
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－７－メチルオクタニミダミド（１．７０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（６－メチルヘプチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、８０％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，７．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１０Ｈ）、１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（６－メチルヘプチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、８０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（６－メチルヘプチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、８４％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６．９（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｐ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．１５－１．０７（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（６－メチルヘプチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、８４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（６－メチルヘプチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７９（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３３－１．２１（ｍ，４Ｈ）、１．１９－１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６９－２－（（３－（４－ネオペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000293
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－ネオペンチルフェニル）アセトイミダミド（１．４０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－ネオペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．５Ｈｚ，４Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
３－（３－（４－ネオペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ネオペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０８－７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ネオペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－ネオペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，２Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）。
実施例７０－２－（（３－（４－プロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000294
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－プロピルフェニル）アセトイミダミド（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－プロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－プロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－プロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９０％純度）を粘着性の黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．９０－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－プロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－プロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５５－２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７１－２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000295
ステップ１
４－（１，１－ジフルオロプロピル）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（０．９０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．１０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を濃い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１８－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４－３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｔｑ，Ｊ＝１６．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．１０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、２．３４－２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．２，１６．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７２－２－（（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000296
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－４－（１－プロピルシクロプロピル）ベンズイミダミド（１．００ｇ、４．１ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、９０％純度）を濃いオレンジ色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１－３．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，１０Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，７Ｈ）、０．８７－０．７９（ｍ，５Ｈ）、０．７８－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８７－０．７９（ｍ，５Ｈ）、０．７９－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．８７－０．７８（ｍ，５Ｈ）、０．７８－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例７３－２－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000297
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ベンズイミダミド（０．４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を粘着性の黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１８－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７４－２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．５（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５－４．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９５－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９７－７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５６－７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．９９－２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７４－２．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例７４－２－（（３－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000298
ステップ１
２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（１．１１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．５９２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、５６％純度）を褐色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５（ｓ，４Ｈ）、４．１４－４．００（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２－３．２７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．５９２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、５６％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．９（Ｍ－ｔＢｕ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５（ｓ，４Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（０．０７２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．４（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，４Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例７５－２－（（３－（４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000299
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）ベンズイミダミド（１．３０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、８６％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を緑色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２０－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７－２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８－２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８６ｇ、１．９ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（４８８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８－２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７６－２－（（３－（４－（２－シクロプロピルエチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000300
ステップ１
４－（２－シクロプロピルエチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、７８％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－（２－シクロプロピルエチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７７％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１７－４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，６Ｈ），０．７７－０．６４（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．０８－０．０１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－（２－シクロプロピルエチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７７％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（２－シクロプロピルエチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、８４％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．７６－０．６５（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３６（ｍ，２Ｈ）、０．０９－０．０２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（２－シクロプロピルエチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、８４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍ、３０ｘ１００ｍｍカラム、水中４５～７５％ＭｅＣＮ ０．１％ギ酸）により精製して、２－（（３－（４－（２－シクロプロピルエチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸を黄色のガラスとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９６．７（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．７５－０．６１（ｍ，１Ｈ）、０．４４－０．３３（ｍ，２Ｈ）、０．１１－０．００（ｍ，２Ｈ）。
実施例７７－２－（（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000301
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシミダミド（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、８５％純度）を透明な無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５－３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．６１－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．１８（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、８５％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～３０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３－６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．９１－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．５５－１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９－６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．９５－５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．６２－１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例７８－２－（（３－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000302
ステップ１
１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（１．２７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、８８％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．３６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６０．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２７－６．９９（ｍ，３Ｈ）、４．１４－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．６０－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、３．２５－３．１３（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２１（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．３６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２８－６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．２５－６．１６（ｍ，１Ｈ）、５．９２－５．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．４７－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．７６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を淡いオレンジ色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２９－６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．３３－６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．９７－５．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．４９－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例７９－２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000303
ステップ１
４－（１，１－ジフルオロペンチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（０．３３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、９２％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．４３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３－３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３１－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３５－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８８－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．４３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２９２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５－７．６５（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２－５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２６（ｍ，１３Ｈ）、０．９０－０．８０（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
ギ酸（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２９２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を１８時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製し、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再精製して、２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５－７．６７（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６－５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、２．３１－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ）、０．９０－０．７９（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９３．４７。
実施例８０－２－（（３－（１－（４－ブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000304
ステップ１
１－（４－ブトキシフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（０．２６２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、８１％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－ブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．２９１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７４％純度）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．４（Ｍ ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．１２－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．２０（ｍ，９Ｈ）、０．９５－０．９１（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－ブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．２９１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－ブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１４３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２９－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９０－６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０－５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４７－１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｓ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－ブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１４３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製し、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再精製して、２－（（３－（１－（４－ブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．０６６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２－５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３１－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８１－２－（（３－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000305
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）アセトイミダミド（２．３１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、８７％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（２．２４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｔｔ，Ｊ＝５１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０－４．００（ｍ，６Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．１５（ｍ，１５Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（２．２４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．２０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６１．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｔｔ，Ｊ＝５１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３－６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９１－５．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．２０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（８４７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｔｔ，Ｊ＝５１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８７．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、－１３７．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
実施例８２－２－（（３－（１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000306
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシミダミド（０．８７８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、７９％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（８６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８９％純度）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９９－６．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１４－４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０９－３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．２５－１．１３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（８６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８９％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（３５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８７．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９７－６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．２３－６．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９１－５．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．４９－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（３５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８７．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、－１３７．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
実施例８３－２－（（５－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000307
ステップ１
ヘプチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジエチルオキサレート（８．８ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に－７８°で滴下して加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、エチル２－オキソノナノエート（６．８９ｇ、３１ｍｍｏｌ、９０％純度）をわずかに黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６－１．２０（ｍ，１１Ｈ）、０．９２－０．７９（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ＤＡＳＴ（６．４ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を、エチル２－オキソノナノエート（６．８９ｇ、３１ｍｍｏｌ、９０％純度）に０℃で滴下して加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７までクエンチした。水相をＤＣＭ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、エチル２，２－ジフルオロノナノエート（５．１２ｇ、２１ｍｍｏｌ、９０％純度）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４６－１．１７（ｍ，１３Ｈ）、０．９１－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３
水酸化リチウム一水和物（１．１８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、０℃で水（３．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中のエチル２，２－ジフルオロノナノエート（５．１２ｇ、２１ｍｍｏｌ、９０％純度）の溶液に５分間にわたって加えた。混合物を室温に温め、次に５０℃まで２時間加熱した。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２，２－ジフルオロノナン酸（１．０６１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、９０％純度）をわずかに黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．５５（ｓ，１Ｈ）、２．１２－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．１４（ｍ，１０Ｈ）、０．９６－０．７８（ｍ，３Ｈ）。
ステップ４
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、５．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２，２－ジフルオロノナン酸（８００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（ヒドロキシアミノ）－４－イミノブタノエート（１．４９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、９０％純度）、およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴下して加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパノエート（０．３１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１７－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９，１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７－２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．１６（ｍ，２５Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパノエート（０．３１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（０．１０４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、２．４８－２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．１６（ｍ，１９Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（０．１０４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（５－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．４７－２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．１６（ｍ，８Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８４－２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000308
ステップ１
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、４．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸（７３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（ヒドロキシアミノ）－４－イミノブタノエート（１．２６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、９１％純度）、およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．４１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を透明な無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７５－７．６３（ｍ，４Ｈ）、４．１３－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．５２－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．１７（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．４１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～３０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（０．２５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７－７．５９（ｍ，４Ｈ）、６．２５－６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．８８－５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（０．２５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７９－７．５７（ｍ，４Ｈ）、６．３３－６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．９２－５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）。
実施例８５－２－（（５－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000309
ステップ１
２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ酢酸（８８８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）から、実施例８４、ステップ１と同様の手順を使用して調整した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．４３５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を透明な無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７－７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ）、４．１４－３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．５２－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．４３５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～３０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８９％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ）、６．２４－６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．８８－５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８９％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（５－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（０．０９０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を透明な無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．０／３５９．０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８９－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７３－７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．３２－６．１２（ｍ，１Ｈ）、５．９２－５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）。
実施例８６－２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000310
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシミダミド（２．８２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（３．０４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１４－３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７－３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４－１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（３．０４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．０３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を透明な無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、６．２３－６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．９１－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．５２－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．０３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（８１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｔｄ，Ｊ＝５．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｔｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－４２．００。
実施例８７－２－（（３－（６，６，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000311
ステップ１
７，７，９，９，９－ペンタフルオロ－Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド（３．４６ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、７０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（６，６，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（３．１８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１－３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．３５－１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）［２つのプロトンはＤＭＳＯ－ｄ６ピークによって不明瞭である］。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（６，６，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（３．１８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（６，６，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．８７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０－３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，１１Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（６，６，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．８７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（６，６，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１．２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３－３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．２９－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．２７（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．２３，－９６．５９。
実施例８８－２－（（３－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000312
ステップ１
メタノール（２５ｍＬ）中のエチル２，２－ジフルオロノナノエート（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびアンモニア（メタノール中７Ｍ、５ｍＬ、０．２ｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、２，２－ジフルオロノナンアミド（０．８８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、８８％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＦＡＡ（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロノナンアミド（０．８８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、８８％純度）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２，２－ジフルオロノナンニトリル（０．２９７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２．４６－２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．２０（ｍ，８Ｈ）、０．９０－０．８２（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－８８．５２。
ステップ３
２，２－ジフルオロノナンニトリル（０．２９７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から、中間体２３で記載した手順に従って調製し、２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド（０．２１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、９４％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、２．１０－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ，８Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９８．４４。
ステップ４
２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシノナニミダミド（０．２１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、９４％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．１９３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１６－４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．５，１０．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３４－２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．１８（ｍ，２５Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９７．０６（ｄ，Ｊ＝２６７．３Ｈｚ）、－９７．９４（ｄ，Ｊ＝２６７．３Ｈｚ）。
ステップ５
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．１９３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．０７６７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１－５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．３６－２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，１９Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９７．４６。
ステップ６
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．０７６７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－（（３－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．０４８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １ ２．９２（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、２．３７－２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．１９（ｍ，８Ｈ）、０．９１－０．８１（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９７．４８。
実施例８９－２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000313
ステップ１
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１．９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（ヒドロキシアミノ）－４－イミノブタノエート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３７２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に５０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れ、炭酸セシウム（１．５１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌して、次に室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．１６４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８４％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２９．２／５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．０９－４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１１．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．２２（ｍ，６Ｈ。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．１６４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～４０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．３／３５１．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－（（５－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．１／３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例９０－２－（（３－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000314
ステップ１
２－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（２．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、８５％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．６６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、９０％純度）を淡褐色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．１／４８５．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８２－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ）、４．１３－４．００（ｍ，４Ｈ）、３．７１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．８００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～３０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．２９－６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．９８－５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．０／３５９．０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９１（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、７．８７－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６６－７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．３６－６．２１（ｍ，１Ｈ）、６．０４－５．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例９１－２－（（３－（（４－ブチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000315
ステップ１
トルエン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．８００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、９０％純度）、ブチルボロン酸（５２０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８１０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間スパージングして、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、次に室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～１００％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４－ブチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．３７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を淡褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６１．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５－３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．７１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．１６（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）［２つのプロトンは分解されていない］。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（４－ブチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．３７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（４－ブチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９２％純度）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１－６．２１（ｍ，１Ｈ）、６．０１－５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（４－ブチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９２％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（（４－ブチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を淡褐色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５．０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９１（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５－６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．０３－５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９２－２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000316
ステップ１
２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトイミダミド（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（３５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２－４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．６９，－９５．５２．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １９．９０。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（３５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～４０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．６９，－９６．０６。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を紫色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４７．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．６３，－９４．７２。
実施例９３－２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000317
ステップ１
２－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（３４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、９３％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（４３２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、８１％純度）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２－３．９９（ｍ，６Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１８（ｍ，１９Ｈ）、０．８９－０．７９（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９２．４４。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（４３２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、８１％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２８０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１－５．８４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．２４－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）、０．８７－０．８０（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９２．４３。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．２８０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から、実施例７９、ステップ３で記載した手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１６８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．２６－２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２４（ｍ，４Ｈ）、０．９０－０．７９（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９２．４９。
実施例９４－２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000318
ステップ１
２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトイミダミド（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（４２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．４（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６１－７．５２（ｍ，２Ｈ）、４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．５，１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．１９（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．８０，－９４．１０．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １９．９３。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（４２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３．２（Ｍ－ｔＢｕ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を紫色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６３．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９５－７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．４９（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．７７，－９３．４０。
実施例９５－２－（（５－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000319
ステップ１
ＥＤＣ（４３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（４－ブチルフェニル）酢酸（３１６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－４－（ヒドロキシアミノ）－４－イミノブタノエート（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に入れ、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を淡褐色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２５－７．０８（ｍ，４Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．１４－３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。２つのプロトンは分解されていない。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（２３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（２３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（５－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（１６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を紫色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９６－２－（（５－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000320
ステップ１
４－ブトキシ安息香酸（３８３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）から、実施例９５、ステップ１で記載した手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８０％純度）を透明な淡褐色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．２２－７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（５－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９７－２－（（５－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000321
ステップ１
２，２－ジフルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３８９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から、実施例８４、ステップ１と同様の手順を使用して調整した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパノエート（１８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、９３％純度）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．８，１０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３－３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．１９（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．７５，－９４．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ２０．４９。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパノエート（１８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、９３％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（１１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．７４，－９４．４６。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（１１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（５－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４７．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．６９，－９３．６７。
実施例９８－２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロブチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000322
ステップ１
４－（１，１－ジフルオロブチル）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（０．３６１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１－ジフルオロブチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５６７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８－４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．３２（ｍ，１１Ｈ）、１．３０－１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９３．４４。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（１，１－ジフルオロブチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．５６７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロブチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３６８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．００－５．９６（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、２．２９－２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．３０（ｍ，１１Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９３．４４。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロブチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．３６８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、実施例７９、ステップ３で記載した手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製し、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再精製して、２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロブチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．２３３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、２．３１－２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９３．４３。
実施例９９－２－（（５－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000323
ステップ１
１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、実施例９５、ステップ１で記載した手順に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパノエート（０．３１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８０％純度）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１２－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．１６（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）プロパノエート（０．３１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～２０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８８％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６４－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．１７－６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．７５－５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリレート（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８８％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（０．１１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を透明な無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．２３－６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．７７－５．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１００－２－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000324
ステップ１
４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（５．９７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサンを得）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（８．３０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６１．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６－３．２７（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１７６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９７－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５１－７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００－５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．１７６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．０９５６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、１２．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２１－７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３－５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）。
実施例１０１－２－（（４－（４－ブチルフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000325
ステップ１
２－ブロモ－１－（４－ブチルフェニル）エタン－１－オン（９０６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３９、ステップ１に従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４－ブチルフェニル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４－ブチルフェニル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（４－ブチルフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、９５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（４－ブチルフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）；勾配：５０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４－（４－ブチルフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．７０（ｂｒ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０２－２－（（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000326
ステップ１
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～３０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）アクリレート（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、８５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３４４．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）アクリレート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：４５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）アクリル酸（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．６５（ｂｒ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０３－２－（（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000327
ステップ１
２－ブロモ－１－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）エタン－１－オン（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３９、ステップ１に従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～８０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、７９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：４０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（１２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．６９（ｂｒ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、１．３４－１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０４－２－（（４－オクチルピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007679384000328
ステップ１
２－（クロロメチル）－４－オクチルピリジン（１．３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ１、方法Ｄに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～４０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（４－オクチルピリジン－２－イル）プロパノエート（１．２０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４９％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（４－オクチルピリジン－２－イル）プロパノエート（０．７０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－オクチルピリジン－２－イル）メチル）アクリレート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－オクチルピリジン－２－イル）メチル）アクリレート（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）；勾配：５０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３５℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４－オクチルピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．９５（ｂｒ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
以下の化合物は、同様の手順によって調製した：
Figure 0007679384000329
実施例１０７－２－（（５－メチル－４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000330
ステップ１
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（１０９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、還流で０．５時間加熱した。反応混合物をＨ ２ Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３５℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～３０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－ブロモ－４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４００．２／４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．２８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３４－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のジエチルエーテル（２Ｍ、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－ブロモ－４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＺｎＣｌ溶液の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３５℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～３０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－メチル－４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－メチル－４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）；勾配：４５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３５℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（５－メチル－４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
実施例１０８－２－（ヒドロキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000331
ステップ１
室温でのＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシノナニミダミド（１３．２８ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸（５．５６ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３．４ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐの溶液（５０重量％、１２３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ６５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、５％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、３－オクチル－５－ビニル－１，２，４－オキサジアゾール（６．９０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、４３％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
室温でのアセトン（１２８ｍＬ）および水（６９ｍＬ）中の３－オクチル－５－ビニル－１，２，４－オキサジアゾール（６．９０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＯｓＯ４（０．５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（２１．２６ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮してアセトンを除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、４５％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルバルデヒド（６．２４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルバルデヒド（６．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（３．６９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（１．６０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、および分子篩（６．００ｇ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、４５％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、メチル２－（ヒドロキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．３５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
水中のＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．９ｍＬ）中のメチル２－（ヒドロキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）を使用してｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０ μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）；勾配：３５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（ヒドロキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８３（ｂｒ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．１６（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０９－２－（（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000332
ステップ１
０℃でのＴＨＦ（１３２ｍＬ）中の４－クロロベンズアルデヒド（３．７０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のペンチルマグネシウムブロミドの溶液（１Ｍ、３１．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、１－（４－クロロフェニル）ヘキサン－１－オール（４．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、７５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３３－１．１９（ｍ，５Ｈ）、０．９２－０．８１（ｍ，３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
ステップ２
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－（４－クロロフェニル）ヘキサン－１－オール（４．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（６．８７ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下３５℃で濃縮し、１－（４－クロロフェニル）ヘキサン－１－オン（３．８０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、９１％）を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４２－１．２９（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
室温でのＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の１－（４－クロロフェニル）ヘキサン－１－オン（１．５０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（１．４６ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、混合物を減圧下３５℃で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残留水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３５℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、２－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）ヘキサン－１－オン（１．４０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、６８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２８９．１／２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
混合物を室温ではなく５０℃で１６時間撹拌したことを除いて、２－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）ヘキサン－１－オン（１．３７ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３９、ステップ１に従って調製した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下３５℃で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗３－（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、９％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ５
０℃でのジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＭＢＣｌ（８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下３０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～４０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－メトキシベンジル３－（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ５６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
４－メトキシベンジル３－（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、４－メトキシベンジル２－（（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、６４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ７
４－メトキシベンジル２－（（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：４５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１０－２－（メトキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000333
ステップ１
ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中のメチル２－（ヒドロキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヨージド（８６０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（４７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、残留物をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８ｇシリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル２－（メトキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中のメチル２－（メトキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）を使用してｐＨ＝６に調整し、次にＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０ μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）；勾配：５５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（メトキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
実施例１１１－２－（（３－（１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000334
ステップ１
１－（４－シクロブトキシフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（１．３０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカ、２０～４０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２．２０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、８０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２．２０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．２０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、７２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．２％ギ酸／水）；勾配：７０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（３－（１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（２３３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８１（ｂｒ，１Ｈ）、７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８１－６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２－４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、２．４７－２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０８－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８３－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７０－１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１２－２－（（３－（４－シクロペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000335
ステップ１
２－（４－シクロペンチルフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（４２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、２０～４０％ＥｔＯＡＣ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－シクロペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、４２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－シクロペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－シクロペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、６０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－シクロペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．２％ギ酸／水）；勾配：５５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（３－（４－シクロペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８０（ｂｒ，１Ｈ）、７．２２－７．１３（ｍ，４Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５５－１．４１（ｍ，２Ｈ）。
以下の化合物は、実施例１１１および１１２と同様の手順によって調製した：
Figure 0007679384000336
実施例１１７－２－（（３－（１－（４－ヨードフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000337
ステップ１
ＨＡＴＵ（１．２３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１－（４－ヨードフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（０．８２５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（０．９２３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に入れ、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌して、次に室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－ヨードフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８－７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２４－７．０７（ｍ，２Ｈ）、４．１６－３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．６１－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．１７（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－ヨードフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～２０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－ヨードフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．９９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．２４－６．１６（ｍ，１Ｈ）、５．９３－５．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（１－（４－ヨードフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．９９ｇ、２．０ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－ヨードフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．５７４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７９－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２８－７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．３１－６．１７（ｍ，１Ｈ）、５．９７－５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．４８－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１８－２－（（３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000338
ステップ１
４－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（１．９０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．２／４３５．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５－７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．８４－７．７５（ｍ，２Ｈ）、４．１８－４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．７６－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～２０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．２／３１１．２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８３－７．７２（ｍ，２Ｈ）、６．３３－６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．００－５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～４０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．５２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．４／３０９．４（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８１－７．７３（ｍ，２Ｈ）、６．３５－６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．０３－５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１１９－２－（（３－（４－ヨードフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000339
ステップ１
４－ヨード－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ヨードフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．１７ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９４％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８０．８（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８０－７．６７（ｍ，２Ｈ）、４．２１－４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．７７－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ヨードフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．１７ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９４％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～１０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ヨードフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００－７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．８３－７．７０（ｍ，２Ｈ）、６．３２－６．２２（ｍ，１Ｈ）、６．０２－５．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ヨードフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．６８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－ヨードフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．４１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．８（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９９－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８１－７．６９（ｍ，２Ｈ）、６．３８－６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．０６－５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２０－２－（（３－（ジフルオロ（４－ヨードフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000340
ステップ１
２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－ヨードフェニル）アセトイミダミド（４．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、８０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ａに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－ヨードフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．９２ｇ、２．６ｍｍｏｌ、７９％純度）を透明な淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３１．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９－７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．１４－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．７１－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．２６－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－ヨードフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．９２ｇ、２．６ｍｍｏｌ、７９％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）、続いてＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－ヨードフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５０ｇ、１ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．３０－６．２１（ｍ，１Ｈ）、６．００－５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－ヨードフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５０ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（ジフルオロ（４－ヨードフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．３２６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０１－７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．３７－６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．０４－５．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２１－２－（（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000341
ステップ１
Ｎ－ヒドロキシ－４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンズイミダミド（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６－８．１１（ｍ，２Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２９－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４－８．０９（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２－５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．５６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２５－８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．１４－８．０７（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７－５．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２２－２－（（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000342
 メタ－クロロ過安息香酸（７７重量％、１４４ｍｇ、６４０μｍｏｌを、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１００ｇ、２６０μｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、さらにメタ－クロロ過安息香酸（７７重量％、１００ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌し、次に室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）、続いてＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を 白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０１．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１８－８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９１－７．７４（ｍ，２Ｈ）、６．３６－６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．００－５．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、１．６８－１．４４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１２３－２－（（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000343
ステップ１
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）－デカ－５－エン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でｍ－ＣＰＢＡ（３．５ｇ、２０ミリモル）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を希水性ＮａＳ２Ｏ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、（トランス）－２，３－ジブチルオキシラン（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ、８３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０－１．２０（ｍ，１２Ｈ）、０．９９－０．８０（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（トランス）－２，３－ジブチルオキシラン（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および水性ＨＢｒ（４０重量％、５ｍＬ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下３５℃で濃縮して、粗（トランス）－６－ブロモデカン－５－オール（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ、８１％）を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２２－４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．４５（ｍ，４Ｈ）１．４５－１．１８（ｍ，６Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ６Ｈ）。
ステップ３
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（トランス）－６－ブロモデカン－５－オール（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン試薬（４．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を希水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．４ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、６－ブロモデカン－５－オン（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ、８７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７－２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０７－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．９９－０．８１（ｍ，６Ｈ）。
ステップ４
６－ブロモデカン－５－オン（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９、ステップ４に従って調製した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗３－（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１７％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ５
３－（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９、ステップ５に従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～４０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、４－メトキシベンジル３－（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ５１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
３－（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、４－メトキシベンジル２－（（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ７
４－メトキシベンジル２－（（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）；勾配：４５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．６４（ｂｒ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３－１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３２－１．１８（ｍ，４Ｈ）。０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２４－２，２－（（３－（ジフルオロ（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000344
ステップ１
２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）アセトイミダミド（２．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、８３％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．９６４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３１．１（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６－８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．５，７．７，６．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．５，１０．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．２４－１．１９（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９５．８８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １９．８８。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（０．９６４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（４８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６－８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９６．５１。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（４８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（ジフルオロ（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（３６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を濃い無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９４．９３。
実施例１２５－２，２－（（３－（ジフルオロ（４－フルオロフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000345
ステップ１
２，２－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（２．１４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、８５％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－フルオロフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．７４８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、８８％純度）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．１３－４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．２５－１．２０（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ）、－１０８．８２。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １９．９５。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（ジフルオロ（４－フルオロフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパノエート（１．７４８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、８８％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－フルオロフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（８１２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９３．５９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、－１０８．８５。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（ジフルオロ（４－フルオロフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（８１２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（ジフルオロ（４－フルオロフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（５０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７．５（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８８－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９２．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、－１０８．７５。
実施例１２６－２－（（３－（４－ブチルフェノキシ）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000346
ステップ１
－１０℃での乾燥ジエチルエーテル（２８ｍＬ）中の４－ブチルフェノール（３．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジエチルエーテル（６ｍＬ）中のシアンブロミド（２．３４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。次に、混合物を－１０℃で１．５時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、濾過残留物を追加の乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させ、減圧下３５℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ブチル－４－シアナトベンゼン（３．１０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ １７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１－ブチル－４－シアナトベンゼン（３．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２．３９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（４．４４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。次に、反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（２Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を水性ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ＝８に塩基性化し、次にＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮して、４－ブチルフェニルヒドロキシカルバミミデート（１．１０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
４－ブチルフェニルヒドロキシカルバミミデート（１．１０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブチルフェノキシ）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．１３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、４４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブチルフェノキシ）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、４５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブチルフェノキシ）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３８１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ５
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブチルフェノキシ）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．２％ギ酸／水）；勾配：５５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（３－（４－ブチルフェノキシ）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．９０（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０－７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２７－２－（（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000347
ステップ１
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－（４－ブチルフェニル）酢酸（４．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロリド（１．５５ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下３５℃で濃縮して、粗２－（４－ブチルフェニル）アセチルクロリド（５．１４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１００％）を淡黄色の油として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２０７．４（ｉｎ－ｓｉｔｕ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
０℃でのＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２．３８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（４－ブチルフェニル）アセチルクロリドを加え、得られた淡黄色の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、有機層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、２－（４－ブチルフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（３．９０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、６８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ２３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
０℃でのＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－（４－ブチルフェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（３．９０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中のＭｅＭｇＢｒの溶液（２Ｍ、２０．７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、有機層をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、１－（４－ブチルフェニル）プロパン－２－オン（２．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、６９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ １９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中の１－（４－ブチルフェニル）プロパン－２－オン（２．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびブロミド（５．１１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を希水性Ｋ２ＣＯ３（３Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチし、次に減圧下３０℃で濃縮して揮発性物質を除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を希水性Ｋ２ＣＯ３（３Ｍ、２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。淡いオレンジ色の残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）および希水性硫酸（１Ｍ、３０ｍＬ）の混合物中に溶解し、７０℃で３時間撹拌した。次に、混合物を減圧下４０℃で濃縮し、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を希水性Ｋ２ＣＯ３（３Ｍ、２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～４％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－ブロモ－３－（４－ブチルフェニル）プロパン－２－オン（７００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２２％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１９－７．１１（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４１－１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５
１－ブロモ－３－（４－ブチルフェニル）プロパン－２－オン（７００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９、ステップ４に従って調製した。混合物を濾過し、濾液を希ＨＣｌ（０．５Ｍ、２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を４０℃で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８シリカ；流量：４０ｍＬ／分；３０～５０％ＭｅＣＮ／（１０ｍＭギ酸／水）；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、３－（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパン酸（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
３－（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパン酸（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０９、ステップ５に従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０～９０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、４－メトキシベンジル３－（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ７
４－メトキシベンジル３－（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、４－メトキシベンジル２－（（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、９２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ８
４－メトキシベンジル２－（（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリレート（１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．２％ギ酸／水）；勾配：５７～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３５℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．６７（ｂｒ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．１５－７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２８－２－（（３－（４－シクロブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000348
ステップ１
２－（４－シクロブチルフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（中間体１５３、５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－シクロブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（７６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、６５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－シクロブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（７６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～３０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－シクロブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（４８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，３７７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－シクロブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（４８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．２％ギ酸／水）；勾配：５０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（３－（４－シクロブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（３０７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋，３２１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８０（ｂｒ，１Ｈ）、７．２２－７．１３（ｍ，４Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１３－１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．８５－１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２９－２－（（３－（４－ブトキシ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000349
ステップ１
４－ブトキシ－３－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（中間体１５５、４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブトキシ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－ブトキシ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｃに従って調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブトキシ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、９６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｃ）ｍ／ｚ ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－ブトキシ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．２％ギ酸／水）；勾配：５３～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（３－（４－ブトキシ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８６（ｂｒ，１Ｈ）、７．８０－７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３０－２－（（３－（３－クロロ－４－プロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000350
 ３－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－プロポキシベンズイミダミド（中間体１５７、４０９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２９と同様の手順によって調製した。収率：１６８ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３２３．０／３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８６（ｂｒ，１Ｈ）、７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、１．８５－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３１－２－（（３－（１－（４－シクロブチルフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000351
 １－（４－シクロブチルフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（中間体１５９、３８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：８２ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，３４７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８０（ｂｒ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．５６－３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１４－１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３２－２－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000352
 Ｎ－ヒドロキシ－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズイミダミド（中間体１６０、３２８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２９と同様の手順によって調製した。収率：１１６ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８６（ｂｒ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．３２－３．２５ｍ，４Ｈ）、２．０２－１．９２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３３－２－（（３－（１－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000353
 １－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（中間体１６２、４７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：２００ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３５６．８／３５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８３（ｂｒ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．５２－１．４２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３４－２－（（３－（３，５－ジクロロ－４－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000354
 ２－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（中間体１６３、４６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：１９４ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３０．９／３３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８３（ｂｒ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１３５－２－（（３－（１－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000355
 １－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（中間体１６５、３２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：１１４ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３４０．９／３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８０（ｂｒ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，４Ｈ）。
実施例１３６－２－（（３－（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000356
 １－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（中間体１６７、５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：８２ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３７２．９／３７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８３（ｂｒ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，４Ｈ）。
実施例１３７－２－（（３－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000357
 ２－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（中間体１６８、４５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：１７８ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３４６．９／３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８１（ｂｒ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１３８－２－（（３－（１－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000358
 １－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（中間体１７０、５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：２０４ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３８２．８／３８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８４（ｂｒ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、１．５１－１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３９－２－（（３－（４－ブロモ－３－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000359
 ２－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（中間体１７１、３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：７８ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３５７．０／３５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８３（ｂｒ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４０－２－（（３－（１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000360
 １－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（中間体１７３、３７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：９０ｍｇ。無色の油。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３５．０／３３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８０（ｂｒ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４７－１．２９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４１－２－（（３－（１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000361
 １－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（中間体１７５、５５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：２７１ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３１９．０／３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８４（ｂｒ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４９－１．３０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４２－２－（（３－（４－シクロブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000362
ステップ１
４－シクロブトキシ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（０．８１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ｂ、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－シクロブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．０４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．０７－６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．８４－４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．７４－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１６－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３０－１．１９（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（４－シクロブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．０４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－シクロブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、９０％純度）を透明な無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．３（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．０４－６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．３２－６．２２（ｍ，１Ｈ）、６．０３－５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７３－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（４－シクロブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、９０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（４－シクロブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．４４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．０６－６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．３６－６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．０４－５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．８８－４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１３－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８８－１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４３－２－（（３－（４－シクロペンチルオキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000363
 ４－シクロペンチルオキシ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ、７０％純度）から出発して、実施例１４２と同様の手順によって調製した。収率：３１８ｍｇ。淡褐色の固体。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９５－７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．１２－６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．３８－６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．０３－５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、２．０５－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．４７（ｍ，６Ｈ）。
実施例１４４－（Ｒ）－２－（（３－（４－（ｓｅｃ－ブトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000364
 （Ｒ）－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（０．６３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、７０％純度）から出発して、実施例１４２と同様の手順によって調製した。収率：３２０ｍｇ。無色のガム。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１２－６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．３６－６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．０２－５．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５５－４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、１．７７－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４５－（Ｓ）－２－（（３－（４－（ｓｅｃ－ブトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000365
 （Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（０．７９ｇ、２．７ｍｍｏｌ、７０％純度）から出発して、実施例１４２と同様の手順によって調製した。収率：４０２ｍｇ。無色のガム。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１２－６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．３６－６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．０２－５．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５５－４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、１．７７－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４６－２－（（３－（４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000366
 Ｎ－ヒドロキシ－４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）ベンズイミダミド（０．８３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、８５％純度）から出発して、実施例１４２と同様の手順によって調製した。収率：３６４ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．３８－６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．０６－５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、２．４８－２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４７－２－（（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000367
 Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（１－プロピルシクロプロピル）フェニル）アセトイミダミド（０．４２４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１４２と同様の手順によって調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍカラム、水中５～９５％ＭｅＣＮ ０．１％ギ酸）により精製して、次に２１０～４００ｎｍ、４０℃、１２０バールでのＤＡＤによるＵＶ検出を用いるＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １５での分取キラルＳＦＣによりさらに精製した。カラムはＩＧ １０Ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、流量１５ｍＬ／分、３０％ＭｅＯＨ（０．１％アンモニア）、７０％ＣＯ２であった。収率：１５９ｍｇ。無色の油。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２３－７．１３（ｍ，４Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、１．５４－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２６－１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３－０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．６７－０．６１（ｍ，２Ｈ）［交換可能なプロトンは観察されない］。
実施例１４８－２－（（３－（４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000368
 ４，６－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキシミダミド（０．１８５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、９０％純度）から出発して、実施例１４２と同様の手順によって調製した。収率：６１ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．１／３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．２９－６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．９４－５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．１１－２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４９－２－（（３－（４－プロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000369
 Ｎ－ヒドロキシ－４－プロポキシベンズイミダミド（１．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、８９％純度）から出発して、実施例１４２と同様の手順によって調製した。収率：６４１ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９８－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１５－６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．３７－６．２６（ｍ，１Ｈ）、６．０５－５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０７－３．９４（ｍ，４Ｈ）、１．８２－１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５０－２－（（３－（（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000370
ステップ１
ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（１．７４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、９０％純度）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（２．１３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に入れ、炭酸セシウム（４．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～７５％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．６３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、６９％純度）を褐色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．３３（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．１８（ｍ，６Ｈ）。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（１．６３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、６９％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２５％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、８７％純度）を透明な無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０－６．１７（ｍ，１Ｈ）、６．００－５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（０．８３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、８７％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を淡黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３．３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３－６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．０２－５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５１－２－（（３－（（３－クロロ－４－メチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000371
 ２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（３．３１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、８５％純度）から出発して、実施例１４８と同様の手順によって調製した。収率：３５０ｍｇ。無色のガム。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２７．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６－６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．０６－５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５２－２－（（３－（（４－クロロフェニル）フルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000372
 ２－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（０．４７３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、８５％純度）から出発して、実施例１２５と同様の手順によって調製した。収率：１２２ｍｇ。無色の油。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝４４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８－５．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－１７４．６２。
実施例１５３－２－（（３－（（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000373
ステップ１
ＨＡＴＵ（２．３０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（１．５０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（ジエトキシホスホリル）－４－オキソブタン酸（１．７０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に入れ、炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌し、次に室温に冷却し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２．０５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をオレンジの油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９１．０／４９３．０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２－４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１０．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９３．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、－１１２．０２．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １９．９４。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（２．０５５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．０５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，０．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９３．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、－１１２．０３。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－（（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリレート（１．０５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（６９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を濃い無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６５．１／３６７．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１５４－２－（（３－（（４－ブロモ－３－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000374
 ２－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（１．５０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１５１と同様の手順によって調製した。収率：５６３ｍｇ。無色のガム。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．０／３９３．０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－９３．９４。
実施例１５５－２－（（３－（ジフルオロ（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000375
 ２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アセトイミダミド（１．６８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１５１と同様の手順によって調製した。収率：１．３５３ｇ。無色のガム。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７９．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３－７．７６（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２－５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－４１．４１，－９４．３２。
実施例１５６－２－（１－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸
Figure 0007679384000376
ステップ１
水酸化ナトリウム（４Ｍ水性、４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル１－アセチルシクロプロパン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、ＭＴＢＥ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。次に、水層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１－アセチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３．６２ｇ、２８ｍｍｏｌ、８７％、９９％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．２８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２
Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、１１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシミダミド（２．００ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、１－アセチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下して加えた。混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／ヘキサン）により精製して、１－（１－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）エタン－１－オン（１．０９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、８０％純度）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７３－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６３－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
ＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン、１．６８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－（１－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）エタン－１－オン（１．０８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に－２０℃で滴下して加えた。混合物を－２０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．２５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を－１０℃に温め、２時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗１－（１－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）ビニルトリフルオロメタンスルホネート（２．２８ｇ）を琥珀色の固体として得、それを分析／精製なしで次のステップで使用した。
ステップ４
トリフェニルホスフィン（１６８ｍｇ、６４１μｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（７２ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）中の粗１－（１－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）ビニルトリフルオロメタンスルホネート（１．５０ｇ）の溶液に加えた。ギ酸（０．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＣＯ（３バール）の雰囲気下、室温で１８時間、室温で撹拌した。混合物を１０％水性Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。次に、水層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＭＴＢＥ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（１－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸（２１ｍｇ、５９μｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４５－１．３６（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６０．９５。
以下の化合物は、同様の手順によって調製した：
Figure 0007679384000377
実施例１５７－２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）スルフィニル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000378
 メタ－クロロ過安息香酸（７７重量％、９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌを、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（０．１００ｇ、２６０μｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）スルフィニル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（１５ｍｇ、３５μｍｏｌ）を 無色の液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９２－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ）、６．４５－６．３７（ｍ，１Ｈ）、５．９６－５．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、１．７４－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ）［１つの交換可能なプロトンは観察されない］。
実施例１５８－２－（（３－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000379
 Ｎ－ヒドロキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズイミダミド（１．０８ｇ、４．１ｍｍｏｌ、９０％純度）から出発して、実施例１２１と同様の手順によって調製した。収率：６４９ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２９．０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１６－８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６－５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１５９－２－（（３－（４－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000380
 Ｎ－ヒドロキシ－４－（３－メトキシプロポキシ）ベンズイミダミド（２．４１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、７５％純度）から出発して、実施例１４２と同様の手順によって調製した。収率：６８１ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９９－７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１６－６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．４０－６．２５（ｍ，１Ｈ）、６．０４－５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６０－２－（（３－（４－ブトキシ－３－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000381
 ４－ブトキシ－３－クロロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（中間体２１６、３６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２９と同様の手順によって調製した。収率：１０３ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３７．０／３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８７（ｂｒ，１Ｈ）、７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６１－２－（（３－（４－ブトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000382
 ４－ブトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンズイミダミド（中間体２１８、４９０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２９と同様の手順によって調製した。収率：２００ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８９（ｂｒ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７ ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６２－２－（（３－（４－ブトキシ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000383
 ４－ブトキシ－３，５－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミダミド（中間体２２０、４０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２９と同様の手順によって調製した。収率：２１１ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．９０（ｂｒ，１Ｈ）、７．７２－７．６３（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６３－２－（（３－（３－クロロ－４－メトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000384
 ２－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（中間体２２１、４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：７３ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３０９．１／３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８３（ｂｒ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６４－２－（（３－（４－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000385
 ２－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（中間体２２２、４７０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：７１ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ３１４．９／３１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８４（ｂｒ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６５－２－（（３－（３－クロロ－４－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000386
 ２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミダミド（中間体２２３、４５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：１５３ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ２９３．０／２９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８０（ｂｒ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６６－（Ｅ）－２－メチル－３－（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アクリル酸
Figure 0007679384000387
 ジエチルアミン（４０μＬ、４００μｍｏｌを、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸（実施例１、０．１００ｇ、３７５μｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、２～３滴のギ酸で酸性化し、次に濾過し、ＰＤＡならびにＱＤＡおよびＥＬＳ検出器を用いたすべての波長にわたるＵＶ検出を使用して、１２．５分間にわたって水中－ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸勾配で溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８分取カラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍＸ１００ｍｍ、流量４０ｍＬ分－１での逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。Ａｔ－カラム希釈ポンプは、方法全体にわたって２ｍＬ分－１ ＭｅＣＮを提供し、これは、以下のＭｅＣＮパーセンテージに含まれる。勾配情報：０．０～０．５分、５０％ＭｅＣＮ；０．５～１０．５分、５０％ＭｅＣＮ～８０％ＭｅＣＮの傾斜；１０．５～１０．６分、８０％ＭｅＣＮ～１００％ＭｅＣＮの傾斜；１０．６～１２．５分、１００％ＭｅＣＮで保持。きれいな画分をＧｅｎｅｖａｃ中で蒸発させ、（Ｅ）－２－メチル－３－（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アクリル酸（３０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．７５－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２０（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８１（ｍ，３Ｈ）。
以下の化合物は、同様の手順によって調製した：
Figure 0007679384000388
Figure 0007679384000389
実施例１７１－２－（（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007679384000390
ステップ１
（４－クロロフェニル）マグネシウムブロミド（ＭｅＴＨＦ中１Ｍ、７３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル６－ホルミルピコリネート（１０．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に－７８℃で滴下して加えた。混合物を室温に温め、６０時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、次に水（２００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、メチル６－（（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピコリネート（６．３４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
三臭化リン（０．５０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル６－（（４－クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピコリネート（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に８０℃に加熱し、３時間撹拌し、次に室温に冷却し、１８時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、次に固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、メチル６－（４－クロロベンジル）ピコリネート（２６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
リチウムアルミニウムヒドリド（ジエチルエーテル中４Ｍ、１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル６－（４－クロロベンジル）ピコリネート（１．２３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を、発泡が止まるまで少しずつ加えた。混合物を撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）メタノール（１．１２８ｇ、４．３ｍｍｏｌ、９０％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３４．２／２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）。
ステップ４
チオニルクロリド（０．８０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）メタノール（１．１２８ｇ、４．３ｍｍｏｌ、９０％純度）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２－（４－クロロベンジル）－６－（クロロメチル）ピリジン（０．８８０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４０．３／２４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）。
ステップ５
Ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（０．３２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５５ｍｇ、６０重量％、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（４－クロロベンジル）－６－（クロロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１７１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（３６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６０％純度）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．３／４７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（３６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリレート（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、８８％純度）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４．３／３４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリレート（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、８８％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製して、２－（（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（１３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を粘着性の褐色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８８．２／２９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８－７．３０（ｍ，６Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７３－２－（１－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸
Figure 0007679384000391
ステップ１
ＨＡＴＵ（３．２９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトイミダミド（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、１－アセチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１．０１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に入れ、炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（６０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、１－（１－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）エタン－１－オン（１．７９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６１．６１，－９４．１７。
ステップ２
ＬＤＡ（２Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の１－（１－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）エタン－１－オン（０．９８４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に－２０℃で滴下して加えた。混合物を－２０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．１２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を－１０℃に温め、２時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＤＣＭ／イソヘキサン）により精製して、１－（１－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）ビニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１８３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、８０％純度）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８－７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．９１－７．８７（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４
トリフェニルホスフィン（２０ｍｇ、８０μｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（９ｍｇ、４０μｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１－（１－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）ビニルトリフルオロメタンスルホネート（０．１８３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、８０％純度）の溶液に加えた。ギ酸（２３μＬ、６１０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０７μＬ、７６５μｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＣＯ（２バール）の雰囲気下、室温で１８時間、室温で撹拌した。混合物を１０％水性Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。次に、水層を濃ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＭＴＢＥ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（１－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸（３６ｍｇ、９５μｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７３．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６１．６１，－９４．３３。
実施例１７４－２－メチレン－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン酸
Figure 0007679384000392
ステップ１
２－クロロプロパノイルクロリド（１．７５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシミダミド（４．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、濃縮された相分離器に通した。残留物をトルエン（８０ｍＬ）中に溶解し、混合物を１２０℃に３時間加熱し、次に室温に冷却し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、５－（１－クロロエチル）－３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール（３．７６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ヨウ化ナトリウム（１．０４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５－（１－クロロエチル）－３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール（２．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。別に、水素化ナトリウム（６０重量％、８．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．９ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温め、１時間撹拌した。得られた溶液を最初の混合物に滴下して加えた。次に混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタノエート（１．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ）、４．１２－３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．７１－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．３７（ｍ，１１Ｈ）、１．２９－１．１６（ｍ，１１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．９９，－６１．００．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １９．６２，１９．３４。
ステップ３
水性ホルムアルデヒド（３７重量％、０．６８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタノエート（１．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５６６ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチレン－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタノエート（５７９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５３．４（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチレン－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタノエート（５７９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－メチレン－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン酸（３３１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．４２（ｍ，５Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．９６。
実施例１７５－２－（（６－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000393
ステップ１
フラスコに、２，２’－（シクロプロパン－１，１－ジイル）ビス（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）（０．９２５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－クロロベンゼン（１．２０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）、および水（７．５ｍＬ）を負荷した。得られた混合物を、窒素で１５分間スパージングした。混合物を１００℃に２４時間加熱し、次に室温に冷却した。ブライン（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、２－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．４６９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３５－７．１４（ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｓ，１２Ｈ）、１．０７－０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．９２－０．７９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
メタノール（１５ｍＬ）中の２－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．４９５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびフッ化水素カリウム（８３３ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕し、得られた沈殿物を濾過により収集し、５０％ＭＴＢＥ／イソヘキサン（２×２０ｍＬ）で濯いだ。固体を熱したアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＭｅＣＮ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、カリウム（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）トリフルオロボレート（０．３５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、８０％純度）を淡いピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ）、０．５７－０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．２０－０．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
フラスコに、カリウム（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）トリフルオロボレート（０．３５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、８０％純度）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（９５８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、９０％純度）、Ｃｓ２ＣＯ３（９９８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、トルエン（１５．０ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）を負荷した。得られた混合物を、窒素で５分間スパージングした。混合物を９５℃に２４時間加熱し、次に室温に冷却した。ブライン（５０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＭＴＢＥ／イソヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．０９０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７０％純度）を淡褐色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９４．１／４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７－３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．６９－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．２８－１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．２３－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）－２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（０．０９０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ２、方法Ｂに従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（５～９０％（ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸）／（水中０．１％ギ酸））により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリレート（０．０３９ｇ、８４μｍｏｌ、８０％純度）を淡褐色のガムとして得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０．４／３７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０－６．０４（ｍ，１Ｈ）、５．５８－５．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、１．５３－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリレート（０．０３９ｇ、８４μｍｏｌ、８０％純度）から、一般的な手順Ａ、ステップ３に従って調製した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～７５％ＭｅＣＮ／（水中０．１％ギ酸））でのクロマトグラフィーにより精製して、２－（（６－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸（０．０２１ｇ、５７μｍｏｌ、８８％純度）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１４．２／３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．３３（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４－６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．６１－５．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２１－１．１６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７６－２－（（３－（１－（４－ブロモ－３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸
Figure 0007679384000394
 １－（４－ブロモ－３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシミダミド（中間体２２５、８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８と同様の手順によって調製した。収率：５７ｍｇ。白色の固体。ＬＣＭＳ：（システム２，方法Ｂ）ｍ／ｚ ４１６．８／４１８．８／４２０．７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８０（ｂｒ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、１．５４－１．４３（ｍ，４Ｈ）。
生物学的実施例１－ＴＨＰ－１ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＩＬ－１β
ＴＨＰ－１からのＩＬ－１βサイトカイン出力に対する阻害効果の測定
式（Ｉ）の化合物のサイトカイン阻害プロファイルを、分化ＴＨＰ－１細胞アッセイで決定した。すべてのアッセイは、特に明記されていない限り、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、および１％ピルビン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ－１６４０増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）中で実施した。ＩＬ－１βサイトカイン阻害アッセイは、以下に記載されるように、分化ＴＨＰ－１細胞のバックグラウンドで実施した。記載されるすべての試薬は、特に明記されていない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈからである。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックとして調製した。
アッセイ手順
ＴＨＰ－１細胞は、適切な増殖培地で最大８０％のコンフルエントまで懸濁液として増殖させた。細胞を回収し、懸濁して、適切な濃度のホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）で７２時間（３７℃／５％ＣＯ２）処理した。
ＴＨＰ－１細胞を７２時間培養した後、細胞培地を除去し、１％のＦＢＳを含む新鮮な増殖培地と交換した。化合物の作業濃度は、１０％ＦＢＳ処理増殖培地で個別に調製し、細胞と３０分間プレインキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。３０分間の化合物のプレインキュベーションの後、ＴＨＰ－１を適切な濃度のＬＰＳで処理し、続いて細胞を２４時間インキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。次に、適切な最終濃度のニゲリシンをＴＨＰ－１プレートに分注し、１時間インキュベートした後（３７℃／５％ＣＯ２）、ＴＨＰ－１上清を回収して、個別のポリプロピレン９６ウェル保持プレートに収集した。
ＩＬ－１βおよびＩＬ－６市販キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の試薬を調製し、製造元の指示に従って実施した。その後、マイクロプレートリーダーでの蛍光シグナル検出を測定した（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。
阻害率は、サンプルデータを各プレート内で使用される高および低対照（それぞれ＋／－ＬＰＳ）に正規化することにより、サイトカインごとに計算した。次に、阻害率を化合物濃度に対してプロットし、得られた濃度－応答曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
式（Ｉ）の化合物を試験し、結果を以下の表２に示す。４－オクチルイタコネートおよび２－（２－クロロベンジル）アクリル酸（Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）が比較化合物として含まれる。
Figure 0007679384000395
Figure 0007679384000396
Figure 0007679384000397
Figure 0007679384000398
Figure 0007679384000399
これらの結果は、本発明の特定の化合物が、このアッセイにおけるＩＬ－１β放出の阻害についてのそれらのＩＣ５０値によって示されるように、抗炎症活性を有することが期待されることを明らかにしている。特定の実施例は、４－オクチルイタコネートと比較して、改善された、または同様のＩＬ－１β低下特性（ＩＣ５０値）を示す。特定の実施例は、２－（２－クロロベンジル）アクリル酸と比較して、改善された、または同様のＩＬ－１β低下特性（ＩＣ５０値）を示す。特定の実施例（特に表２における実施例７、１２、１３、１４、２１、２４、３０、３１、３２、３５、４４、４７、５４、５７、６３、６４、６５、６６、７３、および８７など）は、ＩＬ－１βアッセイで試験した場合に効果的でなかった。ＩＬ－６アッセイで試験した特定の化合物は、４－オクチルイタコネートと比較して、ＩＣ５０値に関して改善されたＩＬ－６低下特性を示した。
炭素－炭素二重結合がエキソである式（Ｉ）の化合物は、一般的に、炭素－炭素二重結合がエンドである式（Ｉ）の同等の化合物よりも、このアッセイでより強力であり、表３を参照されたい。
Figure 0007679384000400
生物学的実施例２－ＮＲＦ２＋／－ＧＳＨ活性化アッセイ
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＮＲＦ２転座キットでの抗炎症性転写因子ＮＲＦ２に対する化合物活性化効果の測定
ＮＲＦ２（核因子赤芽球２関連因子２）を活性化する目的の標的に対する式（Ｉ）の化合物の効力および有効性を、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＮＲＦ２転座キット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用して決定した。ＮＲＦ２転座アッセイは、酵素断片相補性を利用して、Ｋｅａｐ１－ＮＲＦ２タンパク質複合体の活性化と、それに続くＮＲＦ２の核への転座を決定する、操作された組換え細胞株を使用して実施した。酵素活性は、ＰＫタグ付きＮＲＦ２の核への移行時に機能性酵素が形成された後に消費される化学発光基質を使用して定量化した。
アッセイは、両方の＋／－ ＧＳＨ（グルタチオン）条件下で実施し、ＧＳＨによる減衰に対する化合物のＮＲＦ２活性化能力の感度を決定した。
さらに、定義した濃度のＤＭＦを「高」対照として使用して、試験化合物の活性化応答を正規化した。
アッセイ手順
Ｕ２ＯＳ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ細胞を、プレーティング前に凍結から解凍した。プレーティング後、Ｕ２ＯＳ細胞を市販のキット提供細胞培地で２４時間インキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。
Ｕ２ＯＳインキュベーションの２４時間後、細胞を適切な最終濃度の化合物で直接処理し、－ＧＳＨ条件、または＋ ＧＳＨ条件について、６倍の作業濃度の化合物ストックを含む中間プレートを、６ｍＭの作業濃度のＧＳＨ溶液（滅菌ＰＢＳに可溶化）で調製した。＋ＧＳＨ処理のための３０分間の化合物－ＧＳＨプレインキュベーション（３７℃／５％ＣＯ２）後、プレーティングしたＵ２ＯＳ細胞を、適切な最終濃度の化合物およびＧＳＨとインキュベートした。
化合物（＋／－ＧＳＨ）処理後、Ｕ２ＯＳプレートをさらに６時間（３７℃／５％ＣＯ２）インキュベートした後、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＮＲＦ２市販キットの検出試薬を調製し、製造元の指示に従って試験プレートに追加した。続いて、発光シグナル検出をマイクロプレートリーダー（ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（登録商標）、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で測定した。
活性化率は、サンプルデータを各プレート内で使用される高および低対照（＋／－ＤＭＦ）に正規化することにより計算した。次に、活性化／応答率を化合物濃度に対してプロットし、プロットされた濃度－応答曲線から５０％活性化濃度（ＥＣ５０）を決定した。
式（Ｉ）のいくつかの化合物を試験し、結果を以下の表４に示す。４－オクチルジメチルイタコネートが比較化合物として含まれる。ＤＭＦは、上述のように高対照および低対照として示される。
Figure 0007679384000401
Figure 0007679384000402
Figure 0007679384000403
Figure 0007679384000404
これらの結果は、本発明の化合物（生物学的実施例１のＩＬ－１βアッセイで試験した場合に効果的でないことが見出された特定の実施例を含む）が、このアッセイにおけるＮＲＦ２活性化のＥＣ５０および／またはＥｍａｘ値によって示されるように、抗炎症活性を有することが期待されることを明らかにしている。表４に示す全ての化合物は、２－（２－クロロベンジル）アクリル酸と比較して、－ＧＳＨおよび＋ ＧＳＨの一方または両方で、より低いＥＣ５０および／またはより高いもしくは同様のＥｍａｘ値を示す。表４に示す特定の化合物は、４－オクチルイタコネートと比較して、－ＧＳＨおよび＋ＧＳＨの一方または両方で、より低いＥＣ５０および／またはより高いＥｍａｘ値を示す。特定の実施例は、４－オクチルイタコネートおよび／または２－（２－クロロベンジル）アクリル酸と比較して、より高いまたは同様の効果（－ＧＳＨおよび＋ ＧＳＨの両方で、より低いＥＣ５０およびより高いＥｍａｘ値）を示した。
炭素－炭素二重結合がエキソである式（Ｉ）の化合物は、一般的に、炭素－炭素二重結合がエンドである式（Ｉ）の同等の化合物よりも、このアッセイでより強力であり、表５を参照されたい。しかしながら、実施例１６８は、実施例５０よりもＮＲＦ２（－ＧＳＨ）において強力である。
Figure 0007679384000405
生物学的実施例３－肝細胞安定性アッセイ
解凍した凍結保存肝細胞（生存率＞７０％）は、固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ；血流および細胞結合の非存在下での肝臓からの化合物の除去の尺度）の計算を介して化合物の代謝安定性を決定するために使用したクリアランスデータは、薬物の半減期および経口バイオアベイラビリティを予測するためにインビボデータと組み合わせて使用できるため、インビトロ作業にとって特に重要である。
肝細胞アッセイにおける代謝安定性には、陽性および陰性対照の両方を使用する時間依存反応が含まれる。細胞を３７℃でプレインキュベートしてから、次に試験化合物（および陽性対照）を添加し、所定の時間間隔で採取した試料を分析して、６０分間にわたる初期薬物化合物の濃度の変化をモニタリングする。緩衝液インキュベーション反応（肝細胞が存在しない）は陰性対照として機能し、既知の高および低クリアランス値を有する化合物（ベラパミル／７－ヒドロキシクマリンおよびプロプラノロール／ジルチアゼム）を含む２つのカクテル溶液は陽性対照として機能した。
１．アッセイは、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ緩衝液中の０．５ｘ１０６細胞／ｍＬの細胞濃度で実施した。
２．すべての化合物および対照は、重複して実施した。
３．化合物濃度は、１０μＭであった。
４．すべての化合物および対照は、細胞および緩衝液の両方とインキュベートして、代謝回転が肝代謝によるものであることを示した。
５．インキュベーションプレートのすべてのウェルには、３２６．７μＬの細胞または緩衝液のいずれかが追加した。
６．アッセイの前に、細胞および緩衝液のみのインキュベーションプレートは、３７℃で１０分間プレインキュベートした。
７．アッセイは、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％である、１０％ＤＭＳＯ－９０％緩衝液中の３．３μＬの１ｍＭの化合物を加えることによって開始した。
８．試料は、６０分までの定期的な時点（０、５、１０、２０、４０、６０分）で取得した。
９．試料体積は４０μＬであり、１６０μＬのクラッシュ溶媒（内部標準を含むアセトニトリル）に加え、氷上で保存した。
１０．アッセイの最後に、クラッシュプレートを３５００ｒｐｍで２０分間４℃で遠心分離した。
１１．ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析する前に、８０μＬの透明な上清を除去し、８０μＬの脱イオン水と混合した。
生のＬＣ－ＭＳ／ＭＳデータは、固有クリアランスを決定するためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートして分析した。化合物の残存率は、初期濃度のピーク面積を１００％としてモニタリングした。固有クリアランスおよび半減期の値は、残存率の自然対数対反応時間（分）のグラフを使用して計算した。半減期（分）および固有クリアランス（μＬ 分－１ １０－６細胞におけるＣｌｉｎｔ）の値は、グラフの勾配（排除速度定数、ｋ）および式１および２を使用して計算した。
Figure 0007679384000406
Figure 0007679384000407
式（Ｉ）のいくつかの化合物を試験し、結果を以下の表６に示す。４－オクチルイタコネートおよび２－（２－クロロベンジル）アクリル酸（Ｃｏｃｃｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）が比較化合物として含まれる。
Figure 0007679384000408
Figure 0007679384000409
Figure 0007679384000410
Figure 0007679384000411
Figure 0007679384000412
Figure 0007679384000413
これらの結果は、本発明の化合物が、このアッセイでの固有クリアランス（ＣＩｉｎｔ）および半減期（Ｔ１／２）値によって示されるように、４－オクチルイタコネートおよび２－（２－クロロベンジル）アクリル酸と比較して、許容できるまたは改善された代謝安定性を有することが期待されることを明らかにしている。表６に示される特定の実施例は、より安定性である、すなわち、４－オクチルイタコネートと比較して、少なくともマウスまたはヒト細胞で、より低い固有クリアランス（ＣＩｉｎｔ）を示した。表６の特定の実施例はさらに、４－オクチルイタコネートと比較して、少なくともマウスまたはヒト細胞でより長い半減期（Ｔ１／２）値を有した。表６の特定の実施例は、より安定性である、すなわち、それらが２－（２－クロロベンジル）アクリル酸と比較して、より低い固有クリアランス（ＣＩ）およびより長い半減期（Ｔ１／２）を示した。
参考文献
本明細書で引用される以下の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
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Ｏｌａｇｎｉｅｒ Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１８，９，３５０６．
Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，３３３－３４２．
Ｓｈａｎ Ｑ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１９，５１７，５３８－５４４．
Ｓｔｒａｕｂ Ｒ．Ｈ．ａｎｄ Ｓｃｈｒａｄｉｎ Ｃ．Ｅｖｏｌ．Ｍｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ ２０１６，１，３７－５１Ｓ．
Ｓｔｒａｕｂ Ｒ．Ｈ．ａｎｄ Ｃｕｔｏｌｏ Ｍ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１６，５５（Ｓｕｐｐｌ．２），ｉｉ６－ｉｉ１４．
Ｓｕｎ Ｘ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１９，３３，１２９２９－１２９４０．
Ｔａｎｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１８，５１，９７９－９９０．
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Ｔａｎｇ Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００８，３７５，５６２－５６５．
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ｖａｎ ｄｅｒ Ｒｅｅｓｔ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１８，９，１５８１．
ｖｏｎ Ｇｌｅｈｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ．Ｓｃｌｅｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１８，２３，４６－５０．
Ｙｉ Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０２０，８７３，１７２９８９．
Ｙｕ Ｘ．－Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１９，９７，１３４－１４１．
Ｚｈａｎｇ Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９，７７，１０５９２４．
Ｚｈａｎｇ Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，２０，６０７３－６０７９．
Ｚｈａｏ Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂ．Ｐａｔｈｏｇｅｎ．２０１９，１３３，１０３５４１．
Ｚｈａｏ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４，４４８，３０３－３０７．
その他
特許および特許出願を含む、本出願で言及されるすべての参考文献は、可能な限り最大限に参照することにより本明細書に組み込まれる。
明細書および以下の特許請求の範囲を通じて、文脈上別段の定めがない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数、ステップ、整数の群、またはステップの群を含むことを意味すると理解されるが、任意の他の整数、ステップ、整数の群、またはステップの群を除外しない。
この記載および特許請求が一部を構成する出願は、その後の出願に関する優先権の基礎として使用され得る。かかる後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組み合わせに指向され得る。それらは、生成物、組成物、プロセス、または使用クレームの形態を取ることができ、例として、これらに限定されないが、以下の特許請求を含み得る。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 0007679384000414
     式中、
    Figure 0007679384000415
     が、示されるＣ＝Ｎに加えて、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を表すか、
    または
    Figure 0007679384000416
     が、示されるＣ＝Ｎに加えて、任意に１つ以上のさらなるＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を表し、
    ＲＡ１が、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０－６－アリール、およびＯ－アリールからなる群から選択され、
    ＲＡ１が、任意にハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ＯＧ１、Ｓ（Ｏ）０－２Ｇ１、ＳＦ５、（ＣＨ２）０－３Ｃ３－７シクロアルキル、および５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、前記Ｃ３－７シクロアルキルおよび前記５～７員ヘテロシクリルが、任意にハロ、Ｃ１－３アルキル、およびＣ１－３ハロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され、同じ炭素原子と結合する２つのアルキル基が、任意に連結して、Ｃ３－７シクロアルキル環を形成し、Ｃ３－１０シクロアルキル基が、任意にフェニル環に縮合し、前記フェニル環が、任意に１つ以上のハロ原子で置換されるか、またはＲＡ１が、任意にＣ１－２ハロアルキル、Ｃ１－２ハロアルコキシ、もしくは１つ以上のハロ原子で置換される１つのフェニル環で任意に置換され、
    Ｇ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または（ＣＨ２）０－１フェニルであり、Ｇ１が、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡ２が、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、ＯＧ２、およびＳ（Ｏ）０－２Ｇ２からなる群から選択され、
    Ｇ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはフェニルであり、それが、任意にハロ、Ｃ１－２アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－２アルコキシ、およびＣ１－２ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨまたはＣ１－２アルキルであるか、または一緒になって、Ｒ１およびＲ２が組み合わされて、５～７員複素環を形成し得、
    またはＲＡ２が、非存在であり、
    ＲＣおよびＲＤが各々独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、またはＣ１－２アルコキシであるか、またはＲＣおよびＲＤが連結して、Ｃ３－５シクロアルキル環を形成し得、
    基ＲＡ１およびＲＡ２の炭素原子の総数が、それらの任意の置換基を含んで一緒に、６～１４であり、
    Figure 0007679384000417
     が、イソオキサゾールを表す場合、ＲＡ１が、フェニル、ブロモで置換されるフェニル、またはメチルで置換されるフェニルを表さない、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  2. 下記
    Figure 0007679384000418
     が、オキサジアゾールを表す、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  3. 下記
    Figure 0007679384000419
     が、１，２，４－オキサジアゾールを表す、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  4. ＲＡ１が、－（ＣＨ２）０－２－フェニルであり、ここで、ＲＡ１が、１つのＯＧ１基で置換され、Ｇ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  5. ＲＡ２が、非存在であり、ＲＣが、Ｈであり、そして、ＲＤが、Ｈである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  6. ２－（（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－オクチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－クロロフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－ヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（ナフタレン－２－イルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（２－メチルヘプタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（１－オクチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３，４－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３，５－ジクロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ペンチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（２－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－クロロフェニル）シクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（２－メチルオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３－ブチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（２－（４－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（７，７－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（シクロヘキシルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３－（４－クロロフェニル）プロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（オクチル－ｄ１７）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（オクタ－７－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－プロピルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－オクチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（４－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    （Ｒ）－２－（（３－（オクタン－２－イル１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－エチルフェネチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    （Ｓ）－２－（（３－（オクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（７，７，８－トリフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－ノニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（８，８，８－トリフルオロオクタン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－オクチルチアゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－ウンデシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（オクタ－３－イン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（８，８－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（９，９，９－トリフルオロノニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（ジスピロ［３．１．３６．１４］デカン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－シクロオクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－シクロヘキシル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－シクロヘプチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（アダマンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（６－メチルヘプチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ネオペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－プロピルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（５，５，５－トリフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（２－シクロプロピルエチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－ブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（６，６，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１，１－ジフルオロオクチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－（（４－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（（４－ブロモフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（（４－ブチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロペンチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（１，１－ジフルオロブチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（４－（４－ブチルフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－オクチルイソオキサゾール－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（４－オクチルピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩、
    ２－（（５－オクチルピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩、
    ２－（（５－オクチルピリミジン－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－オクチルピラジン－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（６－オクチルピリダジン－３－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－メチル－４－オクチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（ヒドロキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（５－ブチル－４－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（メトキシ（３－オクチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－シクロブトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－シクロペンチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－シクロプロポキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－シクロペンチルフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－ヨードフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ヨードフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（ジフルオロ（４－ヨードフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（４，５－ジブチルオキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２，２－（（３－（ジフルオロ（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２，２－（（３－（ジフルオロ（４－フルオロフェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブチルフェノキシ）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（４－（４－ブチルベンジル）オキサゾール－２－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－シクロブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブトキシ－３－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３－クロロ－４－プロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－シクロブチルフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３，５－ジクロロ－４－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブロモ－３－クロロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－シクロブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－シクロペンチルオキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    （Ｒ）－２－（（３－（４－（ｓｅｃ－ブトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    （Ｓ）－２－（（３－（４－（ｓｅｃ－ブトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（１－プロピルシクロプロピル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４，６－ジクロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－プロポキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（（３－クロロ－４－メチルフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（（４－クロロフェニル）フルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（（３，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（（４－ブロモ－３－クロロフェニル）ジフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（ジフルオロ（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（１－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸、
    ３－メチル－２－メチレン－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン酸、
    ２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）スルフィニル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブトキシ－３－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－ブトキシ－３，５－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３－クロロ－４－メトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（４－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（３－（３－クロロ－４－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    ２－（（６－（４－クロロベンジル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩、
    ２－（１－（３－（ジフルオロ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）シクロプロピル）アクリル酸、
    ２－メチレン－３－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ブタン酸、
    ２－（（６－（１－（４－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリジン－２－イル）メチル）アクリル酸、および
    ２－（（３－（１－（４－ブロモ－３，５－ジクロロフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  7. ２－（（３－（４－ブチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸である、請求項５に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  8. ２－（（３－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸である、請求項５に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  9. ２－（（３－（４－ブトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸である、請求項５に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  10. ２－（（３－（１－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸である、請求項５に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  11. ２－（（３－（１－（４－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）アクリル酸である、請求項５に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む、薬剤として使用するための、薬学的組成物。
  13. 炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む、薬学的組成物。
  14. 前記炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、乾癬（慢性プラーク、紅皮症、膿疱性、滴状、逆および爪変異を含む）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎および肺気腫を含む）、心不全（左心室不全を含む）、心筋梗塞、狭心症、他のアテローム性動脈硬化症および／またはアテローム血栓症関連障害（末梢血管疾患および虚血性脳卒中を含む）、ミトコンドリアおよび神経変性疾患、自己免疫腫瘍随伴性網膜症、移植拒絶反応（抗体媒介型およびＴ細胞媒介型を含む）、多発性硬化症、横断性脊髄炎、虚血再灌流傷害、ＡＧＥ誘発性のゲノム損傷、炎症性腸疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ＰＳＣ－自己免疫性肝炎重複症候群、非アルコール性脂肪性肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎）、リウマチ性、環状肉芽腫、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、薬剤誘導性ループス、自己免疫性心筋炎または心筋心膜炎、ドレスラー症候群、巨細胞性心筋炎、心膜切開後症候群、薬剤性過敏症症候群（過敏性心筋炎を含む）、湿疹、サルコイドーシス、結節性紅斑、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、視神経脊髄炎スペクトラム障害、ＭＯＧ（ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質）抗体関連障害（ＭＯＧ－ＥＭを含む）、視神経炎、ＣＬＩＰＰＥＲＳ（ステロイドに反応する橋血管周囲の増強を伴う慢性リンパ球性炎症）、びまん性脊髄破砕性硬化症、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、他の脊椎関節炎（乾癬、炎症性腸疾患、反応性関節炎または若年発症型に関連する末梢脊椎関節炎を含む）、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、類天疱瘡（水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡または類天疱瘡、眼性瘢痕性類天疱瘡を含む）、線状ＩｇＡ病、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群およびそのサブタイプ（急性炎症性脱髄性多発神経障害、ＡＩＤＰ、急性運動軸索ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、急性運動および感覚軸索ニューロパシー（ＡＭＳＡＮ）、咽頭－頸部－腕神経叢変異体、ミラーフィッシャー変異体およびビッカースタッフ脳幹脳炎を含む）、進行性炎症性ニューロパシー、橋本病、化膿性汗腺炎、封入体筋炎、壊死性ミオパチー、川崎病、ＩｇＡ腎症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、エヴァンス症候群、間質性膀胱炎、混合性結合組織病、未分化結合組織病、モルフィア、重症筋無力症（ＭｕＳＫ抗体陽性および血清陰性変異体を含む）、ナルコレプシー、神経筋緊張症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変としても知られる）、関節リウマチ、パリンドローム性リウマチ、統合失調症、自己免疫（髄膜）脳炎症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ；以前はウェゲナー肉芽腫症として知られていた）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ；以前はチャーグ－ストラウス症候群として知られていた）、顕微鏡的多発動脈炎／多発血管炎、低補体性蕁麻疹性血管炎、過敏性血管炎、クリオグロブリン血症、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、血管炎、白血球破砕性血管炎、白斑、急性散在性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、アルパー病、バロ同心硬化症またはマールブルグ病、特発性器質化肺炎（以前は、肺炎を組織化する閉塞性気管支炎として知られていた）、カナバン病、中枢神経系血管炎症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、糖尿病性網膜症、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）（急性および慢性形態、ならびに腸ＧＶＨＤを含む）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）感染または合併症、単純ヘルペスウイルス感染または合併症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染または合併症、扁平苔癬、平山病、嚢胞性線維症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ、特発性ＰＡＨを含む）、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、ドライアイ、眼球乾燥症、緑内障、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、黄斑変性症（乾性および／または湿性加齢性黄斑変性症、ＡＭＤを含む）、術後白内障炎症、ブドウ膜炎（後部、前部、中間および汎ブドウ膜炎を含む）、虹彩毛様体炎、強膜炎、角膜移植片および角膜細胞移植片拒絶反応、グルテン感受性腸症（セリアック病）、疱疹状皮膚炎、好酸球性食道炎、アカラシア、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性食道炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、大動脈炎および血管周囲炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、（特発性）キャッスルマン病、コーガン症候群、ＩｇＧ４関連疾患、後腹膜線維症、全身性若年性特発性関節炎（スティル病）を含む若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、木質結膜炎、ムーレン潰瘍、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹（ＰＬＥＶＡ、ムッハ・ハーベルマン病としても知られる）、多巣性運動ニューロパシー（ＭＭＮ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）（連鎖球菌感染症（ＰＡＮＤＡＳ）に関連する小児自己免疫性神経精神障害を含む）、傍腫瘍性症候群（傍腫瘍性小脳変性症、ランバート・イートン筋麻酔症候群、辺縁系脳炎、脳幹脳炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、胸腺腫関連多臓器自己免疫を含む）、静脈周囲脳脊髄炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、精子および精巣自己免疫、スザック症候群、トロサハント症候群、フォークト・小柳・原田症候群、抗シンテターゼ症候群、自己免疫性腸症、免疫調節不全多発性内分泌障害腸症Ｘ連鎖（ＩＰＥＸ）、顕微鏡的大腸炎、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性多内分泌腺症－カンジダ症－外胚葉性ジストロフィー症候群（ＡＰＥＸ）、痛風、偽痛風、アミロイド（ＡＡまたは続発性アミロイドーシスを含む）、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、プロゲステロン過敏症（プロゲステロン皮膚炎を含む）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性発熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、周期性発熱を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ（ＨＩＤＳ）、ＰＡＰＡ（化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、重度嚢胞性痒疹）症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）の欠乏、インターロイキン３６受容体アンタゴニスト（ＤＩＴＲＡ）の欠乏、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）（家族性寒冷自己炎症症候群［ＦＣＡＳ］、マックルウェルズ症候群、新生児期発症多臓器炎症性疾患［ＮＯＭＩＤ］を含む）、ＮＬＲＰ１２関連自己炎症性疾患（ＮＬＲＰ１２ＡＤ）、周期性熱アフタ性口内炎（ＰＦＡＰＡ）、脂肪異栄養症および高温を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）、マジード症候群、ブラウ症候群（若年性全身性肉芽腫症としても知られる）、マクロファージ活性化症候群、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、家族性寒冷自己炎症症候群、変異型アデノシンデアミナーゼ２および単一遺伝子性インターフェロン症（アイカルディ・グティエール症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、脊椎軟骨異形成症、乳児期に発症するＳＴＩＮＧ［インターフェロン遺伝子の刺激因子］関連血管障害、プロテアソーム関連自己炎症症候群、家族性凍瘡、遺伝性対側性色異常症を含む）、シュニッツラー症候群；家族性円柱腫症、先天性Ｂ細胞リンパ球増加症、ＯＴＵＬＩＮ関連自己炎症性症候群、２型糖尿病、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム（肥満関連の炎症を含む）、アテローム性動脈硬化症、および、腎炎症性疾患、からなる群から選択される疾患であるか、またはそれに関連する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. さらなる治療剤であって、コルチコステロイド（糖質コルチコイド）、レチノイド、アントラリン、ビタミンＤ類似体、カルシニューリン阻害剤、シクロスポリン、チオプリン、メトトレキサート、抗ＴＮＦα剤、ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）阻害剤、抗ＩＬ－１７剤、抗ＩＬ１２／ＩＬ－２３剤、抗ＩＬ－２３剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、シクロホスファミド、抗ＣＤ２０ Ｂ細胞枯渇剤、アントラサイクリン類似体、クラドリビン、スフィンゴシン１－リン酸受容体修飾因子またはスフィンゴシン類似体、インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ１ｂ／１ａを含む）、グラチラマー、抗ＣＤ５２標的剤、レフルノミド、テリフルノミド、金化合物、ラキニモド、カリウムチャネル遮断剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、プリン類縁物質、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機械的標的）経路阻害剤、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、ＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）阻害剤、抗ＩＬ－６受容体または抗ＩＬ－６剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ウルソデオキシコール酸、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ、ＢＬｙＳ、Ｂリンパ球刺激剤としても知られる）阻害剤、汎阻害剤を含むＰＩ３Ｋ阻害剤、またはアイソフォームを含むｐ１１０δおよび／もしくはｐ１１０γを標的とする阻害剤、インターフェロンα受容体阻害剤、Ｔ細胞共刺激遮断剤、サリドマイドおよびその誘導体、ダプソン、クロファジミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、テオフィリン、抗ＩＬ－５剤、長時間作用型ムスカリン剤、リルゾール、フリーラジカルスカベンジャー、プロテアソーム阻害剤、Ｃ５に指向するものを含む補体カスケード阻害剤、免疫吸着剤、抗胸腺細胞グロブリン、５－アミノサリチル酸およびその誘導体、α４β１および／またはα４β７インテグリンを標的とするものを含む抗インテグリン剤、抗ＣＤ１１－α剤、サリチラートを含む非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、オキシカム、フェナメート、選択的または比較性選択的ＣＯＸ－２阻害剤、コルヒチン、ＩＬ－４受容体阻害剤、ＩＬ－１β阻害剤、クロラムブシル、免疫調節特性および／またはＮＲＦ２を調節する能力を有する特定の抗生物質、ペントキシフィリン、ウルソデオキシコール酸、オベチコール酸、フィブラート、嚢胞性線維症膜コンダクタンス（ＣＦＴＲ）制御因子、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤、ピルフェニドン、およびミゾリビン、から選択される治療剤と組み合わせて使用するための、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  16. 式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、式（Ｉ）の化合物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  17. 式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
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Journal of Medicinal Chemistry，2014年，Vol. 57, No. 24，p. 10366-10382

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