JP7658908B2

JP7658908B2 - がん治療のためのｆｇｆｒ阻害剤

Info

Publication number: JP7658908B2
Application number: JP2021547582A
Authority: JP
Inventors: ピンカオ; チャオチャン; マイケルジェイ．ビショップ
Original assignee: ブリッドジーンバイオサイエンシズインコーポレイテッド
Priority date: 2019-02-14
Filing date: 2020-02-14
Publication date: 2025-04-08
Anticipated expiration: 2040-02-14
Also published as: CA3128084A1; US12409177B2; US20220218703A1; WO2020168237A1; AU2020223172A1; EP3923947A4; EP3923947A1; CN113795256A; JP2022521715A; KR102878873B1; CN113795256B; KR20210151051A

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月１４日に出願された米国特出願第６２／８０５，８５４号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下での優先権の利益を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

配列表の組み込み
添付の配列表の内容は、参照により本出願に組み込まれる。添付の配列表テキストファイルは、ＢＲＩＤＧＥ１１００＿１ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔという名称であり、２０２０年２月１３日に作成され、１０８４ｋｂである。ファイルには、ＷｉｎｄｏｗｓＯＳを使用するコンピュータ上でＭｉｃｒｏｓｏｆｔＷｏｒｄを使用してアクセスすることができる。

分野
本開示は、概して、新規の線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤に関し、より具体的には、がんの治療のためのピリジニルピリミジン系ＦＧＦＲ４特異的阻害剤の使用に関する。

背景
ヒトの線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）ファミリーは、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）と呼ばれる１８個のリガンドに結合する４つの受容体チロシンキナーゼで構成されている。４つのメンバー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４）は、互いに高度に保存され、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通セグメント、および細胞質チロシンキナーゼドメインからなる。リガンドがＦＧＦＲの細胞外ドメインに結合すると、キナーゼドメインは、自己リン酸化によって活性化され、次いで、細胞質基質をリン酸化し、細胞増殖および分化を制御する下流のシグナル伝達カスケードを引き起こす。

ＦＧＦＲシグナル伝達経路は、腫瘍の増殖、血管新生、移行、および生存において重要な役割を果たすため、がん治療薬の重要かつ妥当な標的である。ＦＧＦＲおよびそのリガンドの変異および過剰発現は、乳がん、肺がん、膀胱がん、前立腺がん、および胃がんなどのいくつかのがんにおいて報告されている。例えば、ＦＧＦＲ１の増幅は、乳がんのうちの約１０％（主に、エストロゲン受容体陽性疾患）、扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）のうちの１０～２０％、卵巣がん（約５％）、および膀胱がん（３％）に見出されている。ＦＧＦＲ２の増幅は、胃がん（５～１０％）および乳がん（トリプルネガティブのケースのうちの４％）で検出されており、ＦＧＦＲ２の変異は、子宮内膜がんの１２％で発生する。ＦＧＦＲ３の変異は、非筋肉侵襲性膀胱がんのうちの約７０％および侵襲性高悪性度膀胱がんのうちの１０～２０％において同定された。ＦＧＦＲ４の増幅および活性化変異は、横紋筋肉腫患者の８％で記述されている。さらに、多くの前臨床試験では、前立腺がん、結腸がん、および肝臓がんでのＦＧＦＲ４の過剰発現が報告されている。

多くのＦＧＦＲ小分子阻害剤が、がん治療のための臨床試験において開発および評価されているが、それらの殆どが、ＢＧＪ３９８およびＬＹ－２８７４４５５などの無差別なキノーム活性を有する汎ＦＧＦＲ阻害剤である。配列解析から、ＦＧＦＲ４が受容体のヒンジ領域内のＡＴＰ結合部位の近くに位置するシステイン（Ｃｙｓ５５２）を含むことが見出されており、これはＦＧＦＲファミリー内で特有であり、かつ、他のキナーゼの中でも希である。実際、第１選択ＦＧＦＲ４阻害剤であるＢＬＵ９９３１は、この特有のシステインを標的とすることが最近発見され、インビボで肝細胞がんに対して非常に良好な特異性および有意な抗腫瘍活性を示した。しかしながら、ＢＬＵ９９３１の効力および生物学的利用能は、臨床用途に最適ではない。

概要
本開示の実施形態は、強力なＦＧＦＲ４特異的阻害剤である新規のピリジニルピリミジン系化合物を含む。ＦＧＦＲ４特異的阻害剤は、がんを治療するための標的治療薬として使用することができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物

、またはその光学的に純粋な立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、シクロプロピル、Ｎ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、またはＯＣ_１－４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_０－５Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＯ（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｏ（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_０－５Ｃ≡ＣＨ、またはＯＣＯ（ＣＨ_２）_０－５Ｃ≡ＣＨであり得る。

いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＮＯ_２、－ＮＲ_７－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８、－ＣＯＮＲ_７－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８、－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８、－ＯＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８、および－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－２０アルキル、ＣＯＣ_１－２０アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１－２０アルキル、

フェニル、ナフチル、アントラセン、

からなる群から選択することができる。

いくつかの実施形態では、ｎは、０～５から選択される整数であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣＯＣ_１－４アルキルからなる群から選択することができる。

いくつかの実施形態では、Ｒ_８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、およびＮＯ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－２０アルキル、ＣＯＣ_１－２０アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１－２０アルキル、

からなる群から選択することができる。

本開示はまた、式（ＩＩ）の化合物

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_０－５Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、ＯＣＯ（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｏ（ＣＨ_２）_０－５ＣＨ＝ＣＨ_２、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_０－５Ｃ≡ＣＨ、またはＯＣＯ（ＣＨ_２）_０－５Ｃ≡ＣＨであり得る。

リンカーは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＮＯ_２、－ＮＲ_２－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_３、－ＣＯＮＲ_２－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_３、－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_３、－ＯＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_３、および－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_３からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－２０アルキル、ＣＯＣ_１－２０アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１－２０アルキル、

フェニル、ナフチル、アントラセン、

からなる群から選択することができる。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣＯＣ_１－４アルキルからなる群から選択され得る。ｎは、０～５から選択される整数である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、およびＮＯ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－２０アルキル、ＣＯＣ_１－２０アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１－２０アルキル、

からなる群から選択することができる。

本開示はまた、式（ＩＩＩ）の化合物

いくつかの実施形態では、各Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、シクロプロピル、Ｎ_３、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、およびＯＣ_１－４アルキルからなる群から選択することができる。ｎは、０～５から選択される整数であり得る。

いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、およびＮＯ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－２０アルキル、ＣＯＣ_１－２０アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１－２０アルキル、

からなる群から選択することができる。Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣＯＣ_１－４アルキルからなる群から選択することができる。

いくつかの実施形態では、化合物は、

からなる群から選択することができる。

いくつかの実施形態では、化合物は、

からなる群から選択することができる。

本開示はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）による化合物またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤を提供する。本開示はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象におけるがんを治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、配列番号：５２のアミノ酸残基４８４、配列番号：５６のアミノ酸残基５１２、または配列番号：５０もしくは５４のアミノ酸残基５５２を標的とする。本開示はまた、細胞を式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、キナーゼは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、エフリン３型受容体３（ＥＰＨ－Ｂ３）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、線維芽細胞成長因子受容体１（ＦＧＦＲ１）、線維芽細胞成長因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、線維芽細胞成長因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、肥満細胞／幹細胞成長因子受容体（ＳＣＦＲまたはＫＩＴ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ２Ｋ１またはＭＥＫ１）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲまたはＭＥＴ）、血小板由来成長因子受容体α（ＰＤＧＦＲＡ）、血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲＢ）、癌原遺伝子チロシンキナーゼ受容体（ＲＥＴ）、癌原遺伝子チロシンプロテインキナーゼ（ＲＯＳ）、またはチロシンプロテインキナーゼ受容体（ＴＹＲＯ３）であり得る。細胞は、がん細胞であり得る。がん細胞は、乳がん、肺がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、横紋筋肉腫、肝臓がん、または胃がんの細胞であり得る。

[本発明1001]
式（Ｉ）に記載の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩：

式中、
各Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、およびＲ ₅ は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、シクロプロピル、Ｎ ₃ 、ＮＨ ₂ 、ＮＯ ₂ 、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、ＯＣＨＦ ₂ 、およびＯＣ _1－4 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ₆ は、（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＮＨ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＯＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、Ｏ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＮＨＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨ、およびＯＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
リンカーは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＣＨＦ ₂ 、ＮＯ ₂ 、－ＮＲ ₇ －（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、－ＣＯＮＲ ₇ －（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、－ＣＯ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、－ＯＣＯ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、および－Ｏ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ _1－20 アルキル、ＣＯＣ _1－20 アルキル、ＣＯ ₂ Ｃ _1－20 アルキル、

フェニル、ナフチル、アントラセン、

からなる群から選択され、
ｎは、0～5から選択される整数であり、
Ｒ ₇ は、Ｈ、Ｃ _1－4 アルキル、およびＣＯＣ _1－4 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ₈ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＣＨＦ ₂ 、およびＮＯ ₂ からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ _1－20 アルキル、ＣＯＣ _1－20 アルキル、ＣＯ ₂ Ｃ _1－20 アルキル、

からなる群から選択される。
[本発明1002]
Ｒ ₁ およびＲ ₅ がＣｌであり、Ｒ ₂ およびＲ ₄ がＯＭｅであり、Ｒ ₃ がＨである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式（ＩＩ）の構造を有する本発明1001の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ ₁ が、（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＮＨ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＯＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、Ｏ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＮＨＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨ、およびＯＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
リンカーが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＣＨＦ ₂ 、ＮＯ ₂ 、ＮＲ ₂ －（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₃ 、－ＣＯＮＲ ₂ －（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₃ 、－ＣＯ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₃ 、－ＯＣＯ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₃ 、および－Ｏ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₃ からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ _1－20 アルキル、ＣＯＣ _1－20 アルキル、ＣＯ ₂ Ｃ _1－20 アルキル、

フェニル、ナフチル、アントラセン、

からなる群から選択され、
Ｒ ₂ が、Ｈ、Ｃ _1－4 アルキル、およびＣＯＣ _1－4 アルキルからなる群から選択され、
ｎが、0～5から選択される整数であり、
Ｒ ₃ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＣＨＦ ₂ 、およびＮＯ ₂ からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ _1－20 アルキル、ＣＯＣ _1－20 アルキル、ＣＯ ₂ Ｃ _1－20 アルキル、

からなる群から選択される。
[本発明1004]
式（ＩＩＩ）の構造を有する本発明1001の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩：

式中、
各Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、およびＲ ₅ が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、シクロプロピル、Ｎ ₃ 、ＮＨ ₂ 、ＮＯ ₂ 、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、ＯＣＨＦ ₂ 、およびＯＣ _1－4 アルキルからなる群から選択され、
ｎが、0～5から選択される整数であり、
Ｒ ₆ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＣＨＦ ₂ 、およびＮＯ ₂ からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ _1－20 アルキル、ＣＯＣ _1－20 アルキル、ＣＯ ₂ Ｃ _1－20 アルキル、

からなる群から選択され、
Ｒ ₇ が、Ｈ、Ｃ _1－4 アルキル、およびＣＯＣ _1－4 アルキルからなる群から選択される。
[本発明1005]
Ｒ ₁ およびＲ ₅ がＣｌであり、Ｒ ₂ およびＲ ₄ がＯＭｅであり、Ｒ ₃ がＨである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
前記化合物が、

からなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
前記化合物が、

からなる群から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
前記リンカーが、

である、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
前記化合物が、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を阻害する、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
前記化合物が、ＦＧＦＲ4を阻害する、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
本発明1001の化合物を含む、医薬製剤。
[本発明1012]
本発明1001、1003、または1004の化合物を含む、医薬製剤。
[本発明1013]
式（Ｉ）の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象におけるがんを治療するための方法：

式中、
各Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、およびＲ ₅ は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、シクロプロピル、Ｎ ₃ 、ＮＨ ₂ 、ＮＯ ₂ 、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、ＯＣＨＦ ₂ 、およびＯＣ _1－4 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ₆ は、（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＮＨ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＯＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、Ｏ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＮＨＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨ、およびＯＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
リンカーは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＣＨＦ ₂ 、ＮＯ _2、－ＮＲ ₇ －（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、－ＣＯＮＲ ₇ －（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、－ＣＯ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、－ＯＣＯ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、および－Ｏ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ _1－20 アルキル、ＣＯＣ _1－20 アルキル、ＣＯ ₂ Ｃ _1－20 アルキル、

フェニル、ナフチル、アントラセン、

からなる群から選択される。
[本発明1014]
前記化合物が、

である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記がんが、乳がん、肺がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、横紋筋肉腫、肝臓がん、および胃がんからなる群から選択される、本発明1013の方法。
[本発明1016]
前記化合物が、ＦＧＦＲを阻害する、本発明1013の方法。
[本発明1017]
前記化合物が、ＦＧＦＲ4を阻害する、本発明1016の方法。
[本発明1018]
化学療法剤を投与する工程をさらに含む、本発明1013の方法。
[本発明1019]
前記化合物が、前記化学療法剤の投与の前に、該投与と同時に、または該投与の後に投与される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
細胞を、式（Ｉ）の化合物、または光学的に純粋な立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、キナーゼ活性を阻害する方法：

式中、
各Ｒ ₁ 、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、およびＲ ₅ は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、シクロプロピル、Ｎ ₃ 、ＮＨ ₂ 、ＮＯ ₂ 、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ ₃ 、ＯＣＨＦ ₂ 、ＯＣ _1－4 アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ₆ は、（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＮＨ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＯＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、Ｏ（ＣＨ ₂ ） _0－5 ＣＨ＝ＣＨ ₂ 、ＮＨＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨ、およびＯＣＯ（ＣＨ ₂ ） _0－5 Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
リンカーは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ _1－4 アルキル、ＣＦ ₃ 、ＣＨＦ ₂ 、ＮＯ _2、－ＮＲ ₇ －（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、－ＣＯＮＲ ₇ －（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、－ＣＯ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、－ＯＣＯ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ 、および－Ｏ－（ＣＨ ₂ ） _ｎ－Ｒ ₈ からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ _1－20 アルキル、ＣＯＣ _1－20 アルキル、ＣＯ ₂ Ｃ _1－20 アルキル、

フェニル、ナフチル、アントラセン、

からなる群から選択される。
[本発明1021]
前記化合物が、

である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記キナーゼが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、エフリン3型受容体3（ＥＰＨ－Ｂ3）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、線維芽細胞成長因子受容体1（ＦＧＦＲ1）、線維芽細胞成長因子受容体2（ＦＧＦＲ2）、線維芽細胞成長因子受容体3（ＦＧＦＲ3）、線維芽細胞成長因子受容体4（ＦＧＦＲ4）、肥満細胞／幹細胞成長因子受容体（ＳＣＦＲまたはＫＩＴ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ1（ＭＡＰ2Ｋ1またはＭＥＫ1）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲまたはＭＥＴ）、血小板由来成長因子受容体α（ＰＤＧＦＲＡ）、血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲＢ）、癌原遺伝子チロシンキナーゼ受容体（ＲＥＴ）、癌原遺伝子チロシンプロテインキナーゼ（ＲＯＳ）、およびチロシンプロテインキナーゼ受容体（ＴＹＲＯ3）からなる群から選択される、本発明1020の方法。
[本発明1023]
前記キナーゼが、ＦＧＦＲ1、ＦＧＦＲ2、ＦＧＦＲ3および／またはＦＧＦＲ4である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記細胞が、がん細胞である、本発明1020の方法。
[本発明1025]
前記がん細胞が、乳がん、肺がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、横紋筋肉腫、肝臓がん、または胃がんの細胞である、本発明1024の方法。
他の特徴および利点は、以下の詳細な図面および説明から明らかになり得る。

本開示の十分な理解を容易にするために添付の図面を参照し、該図面では、同様の要素は同様の数字で参照される。これらの図面は、本開示を限定するものと解釈されるべきではなく、例示のみを意図している。図面は、必ずしも、システムのすべての要素を縮尺し、またはそれらを含むとは限らず、代わりに、概して、本明細書で保護されることが求められている概念、構造、および技術を例示することに重点を置いている。

ＦＧＦＲキナーゼの概略図である。Ａ．システイン残基中のチオール基（ＳＨ）を共有結合的に（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ）標的化することによる、求電子阻害剤によるＦＧＦＲの選択的阻害の概略図である。Ｂ．ＦＧＦＲ４がＡＴＰ結合部位の近くに含む特有のシステイン残基を強調表示するサブドメインＶ内のＦＧＦＲキナーゼの部分配列アラインメント。図２Ａは、本開示のいくつかの実施形態による、マウスに１０ｍｇ／ｋｇでの腹腔内注射（ＩＰ）によって投与された化合物１の薬物動態データである。図２Ｂは、本開示のいくつかの実施形態による、マウスに１ｍｇ／ｋｇでの静脈内注射（ＩＶ）および５ｍｇ／ｋｇでの経口（ＰＯ）よって投与された化合物１の薬物動態データである。図３Ａは、本開示のいくつかの実施形態による、雌ＣＤ－１マウスにおける１０ｍｇ／ｋｇでのＩＰ投与による化合物５の平均血漿中濃度時間プロファイルである。図３Ｂは、本開示のいくつかの実施形態による、５ｍｇ／ｋｇでのＩＶ投与および１００ｍｇ／ｋｇでのＰＯ投与による化合物５の薬物動態データである。

説明
ＦＧＦＲ４選択的阻害剤としての化合物のクラスが本明細書に開示される。これらの低分子阻害剤は、がんを治療するための標的治療薬として使用することができる。

線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）は、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通セグメント、および細胞質チロシンキナーゼドメインからなる高度に保存された受容体である。ヒトＦＲＦＲファミリーは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４の４つのメンバーを含み、これらは、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）と呼ばれる１８個の異なるリガンドによって結合され得る。各受容体は、３つの免疫グロブリン様ドメイン（ＩｇＩ、ＩｇＩＩ、およびＩｇＩＩＩ）および酸ボックスからなる細胞外ドメイン、ＦＧＦリガンド結合部位を構成するＩｇＩＩおよびＩｇＩＩＩドメイン、膜貫通ドメイン、ならびにチロシンキナーゼ細胞質ドメインから構成される。ＦＧＦＲはまた、ＡＴＰ結合部位（配列番号：５７～６０）の近くに位置するヒンジ領域（サブドメインＶ）を含む。ｍＲＮＡをコードするＦＧＦＲは、選択的スプライシングに供されて、いくつかのタンパク質コードスプライスバリアントまたはアイソフォーム（配列番号：１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、および５５）が生じる。表３に示すように、ヒトＦＧＦＲ１遺伝子は、９つのタンパク質コードスプライスバリアント（配列番号：２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、および１８）をコードし、ヒトＦＧＦＲ２遺伝子は、１１個のタンパク質コードスプライスバリアント（配列番号：２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、および４０）をコードし、ヒトＦＧＦＲ３遺伝子は、４つのタンパク質コードスプライスバリアント（配列番号：４２、４４、４６、および４８）をコードし、ヒトＦＧＦＲ４遺伝子は、４つのタンパク質コードスプライスバリアント（配列番号：５０、５２、５４、および５６）をコードする。

リガンドのＦＧＦファミリーには、１８個のメンバー（ＦＧＦ１～ＦＧＦ１０およびＦＧＦ１６～ＦＧＦ２３）が存在する。リガンドがＦＧＦＲの細胞外ドメインに結合することにより、受容体の二量体化が生じ、これが自己リン酸化によるチロシンキナーゼドメインの活性化をもたらす。続いて、活性化されたＦＧＦＲは、細胞質基質、例えば、ＦＧＦＲ基質２（ＦＲＳ２）およびホスホリパーゼＣγ（ＰＬＣγ）をリン酸化し、これにより、下流シグナル伝達カスケードが引き起こされる。活性化されたＦＲＳ２は、細胞の増殖、分化、および生存を調節するＲＡＳ－マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）またはホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）－ＡＫＴ経路を促進する。一方、ＰＬＣγの活性化により、カルシウム放出が生じ、細胞運動性を媒介する事象が調節される。

ＦＧＦＲシグナル伝達の調節解除は、受容体の構成的活性化を生じさせる、活性化変異、遺伝子増幅または転写後プロセシングの変化、および転座を含むいくつかの作用機序を介して発がんに関連している。

具体的には、ＦＧＦＲ４の増幅および活性化変異が、横紋筋肉腫を有する患者で説明されており、ＦＧＦＲ４過剰発現は、前立腺がん、結腸がん、乳がん、および肝臓がんに関連付けられている。ＦＧＦＲ４は、ヒンジ領域にシステインが存在することで他のＦＧＦＲと異なり、これは、ＦＧＦＲファミリー内で独自であり、他のキナーゼの中でも希である。アイソフォームに応じて、システインは、異なる位置：配列番号：５２のＣｙｓ４８４、配列番号：５６のＣｙｓ５１２、または配列番号：５０もしくは５４のＣｙｓ５５２に位置する。非常に良好な特異性を示すＦＧＦＲ４特異的阻害剤の設計のために、この特有のシステインを標的化することができる。

本明細書で使用される場合、「ＦＧＦＲ阻害剤」または「ＦＧＦＲｉ」という用語は、ＦＧＦＲの酵素活性を阻害することができる任意の化合物を指し、ＦＧＦＲ自体の自己リン酸化およびキナーゼ活性が含まれる。このような阻害剤は、ＦＧＦＲを効率的に阻害し、ＦＧＦＲの生物活性を「阻害する」、「低減する」、または「減少させる」と言われる。本開示のＦＧＦＲ阻害剤は、「汎阻害剤（ｐａｎ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」であり得、ＧＦＲ１～ＦＧＦＲ４のうちの１つ以上の阻害において幅広い効率性を示すことができ、または１つのＦＧＦＲのみ、例えばＦＧＦＲ４の阻害に特異的な効率性を示し得る。

化合物の効率は、そのＩＣ５０値によって参照することができる。「ＩＣ５０」は、化合物の最大半減阻害濃度（ＩＣ５０）である。本明細書で使用される場合、ＦＧＦＲｉのＩＣ５０は、指定された曝露時間後におけるベースラインと最大値との中間のＦＧＦＲの酵素活性の阻害を誘導するのに十分な阻害剤の濃度を指す。本開示のＩＣ５０値は、１つ以上のＦＧＦＲ、すなわち、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４の阻害を誘導するのに十分なＦＧＦＲ阻害剤の濃度を具体的に指す。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物

フェニル、ナフチル、アントラセン、

からなる群から選択することができる。任意選択による置換基の数は、０～４から選択される整数であり得る。

いくつかの実施形態では、Ｒ_８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、およびＮＯ_２．からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－２０アルキル、ＣＯＣ_１－２０アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１－２０アルキル、

からなる群から選択することができる。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１およびＲ_５は、Ｃｌであり、Ｒ_２およびＲ_４は、ＯＭｅであり、Ｒ_３は、Ｈである。

本開示はまた、式（ＩＩ）の化合物

フェニル、ナフチル、アントラセン、

からなる群から選択することができる。

本開示はまた、式（ＩＩＩ）の化合物

からなる群から選択することができる。Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣＯＣ_１－４アルキルからなる群から選択することができる。任意選択による置換基の数は、０～４から選択される整数であり得る。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物

いくつかの実施形態では、各ＡおよびＢは、独立して、ＮＲ_７、ＣＯＮＲ_７、Ｏ、ＣＯ、またはＯＣＯであり得る。

いくつかの実施形態では、コアは、

からなる群から選択することができる。各Ｄは、独立して、ＮまたはＣＨであり得る。

フェニル、ナフチル、アントラセン、

からなる群から選択することができる。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、表１に示される化合物１～４および６～１６からなる群から選択される。

（表１）本開示におけるＦＧＦＲ阻害剤化合物

本開示はまた、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）による化合物またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤を提供する。本開示はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む、対象におけるがんを治療するための方法を提供する。本開示はまた、細胞を式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物またはその光学的に純粋な立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、キナーゼは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、エフリン３型受容体３（ＥＰＨ－Ｂ３）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、線維芽細胞成長因子受容体１（ＦＧＦＲ１）、線維芽細胞成長因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、線維芽細胞成長因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、肥満細胞／幹細胞成長因子受容体（ＳＣＦＲまたはＫＩＴ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ２Ｋ１またはＭＥＫ１）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲまたはＭＥＴ）、血小板由来成長因子受容体α（ＰＤＧＦＲＡ）、血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲＢ）、癌原遺伝子チロシンキナーゼ受容体（ＲＥＴ）、癌原遺伝子チロシンプロテインキナーゼ（ＲＯＳ）、またはチロシンプロテインキナーゼ受容体（ＴＹＲＯ３）であり得る。細胞は、がん細胞であり得る。がん細胞は、乳がん、肺がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、横紋筋肉腫、肝臓がん、または胃がんの細胞であり得る。

本開示は、以下の構造を有する化合物５

などの対照構造と比較して、非自明な特性改善を有する化合物を具体的に提供する。該化合物のＩＵＰＡＣ名は、Ｎ－（２－（（６－（２－（（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－３－メチルフェニル）アクリルアミドである。

「約」という用語は、当業者によって理解されるであろう。「約」という用語が明示的に使用されるか否かにかかわらず、本明細書で付与されている全ての量は、実際の所与の値を指し、それはまた、当業者に基づいて合理的に推測されるであろうそのような所与の値に対する近似を指すことを意味する。

アルキル基は、任意の炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから誘導される一価の基を指し、該基としては、１～１２個の炭素原子、典型的には、１～約１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では、１～約６個の炭素原子、または他の実施形態では、１、２、３、または４個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖が挙げられる。直鎖アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、およびｎ－ヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換アルキル基は、一置換、二置換、または三置換などであるがこれらに限定されない、一置換または二以上置換されてもよい。本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、別段の記載がない限り、環式基および非環式基の両方を指す。

「環式アルキル」または「シクロアルキル」という用語は、環炭素原子から水素原子を除去することによってシクロアルカンから誘導される一価の基を指す。シクロアルキル基は、３～１４個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、３～１２個、もしくは３～１０個、もしくは３～８個、もしくは３個、４個、５個、６個、もしくは７個の炭素原子を有する、単離環系、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む、単環または複数環を有する飽和または部分飽和非芳香族構造である。シクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換、二置換、または三置換などであるがこれらに限定されない、一置換または複数回置換されてもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。多環式環系の例としては、ビシクル［４．４．０］デカン、ビシクル［２．２．１］ヘプタン、スピロ［２．２］ペンタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

アルケニル基は、２つの炭素原子間に１つ以上の二重結合を有する、上記で定義される直鎖および分枝鎖ならびにシクロアルキル基を指す。アルケニル基は、２～約１２個の炭素原子を有してもよく、またはいくつかの実施形態では、１～約１０個の炭素を有してもよく、または他の実施形態では、１～約６個の炭素原子を有してもよく、または他の実施形態では、１、２、３、もしくは４個の炭素原子を有してもよい。アルケニル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換アルケニル基は、一置換、二置換、または三置換などであるがこれらに限定されない、一置換または複数回置換されてもよい。アルケニル基の例としては、特に、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

アルキニル基は、２つの炭素原子間に１つ以上の三重結合を有する、上で定義される直鎖および分枝鎖およびシクロアルキル基を指す。アルキニル基は、２～約１２個の炭素原子を有してもよく、またはいくつかの実施形態では、１～約１０個の炭素を有してもよく、または他の実施形態では、１～約６個の炭素原子を有してもよく、または他の実施形態では、１、２、３、もしくは４個の炭素原子を有してもよい。アルキニル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換アルキニル基は、一置換、二置換、または三置換などであるがこれらに限定されない、一置換または複数回置換されてもよい。例示的なアルキニル基には、特に、エチニル、プロパルギル、および－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_３）が含まれるが、これらに限定されない。

アリール基は、単一および複数の環式化合物を含む環式芳香族炭化水素であり、別のアリール基および／または縮合アリール基を含む複数環の化合物が含まれる。アリール基は、６～約１８個の環炭素を有してもよく、またはいくつかの実施形態では、６～１４個の環炭素を有してもよく、または他の実施形態では、さらには６～１０個の環炭素を含有してもよい。アリール基はまた、５つ以上の環員を含む芳香族環化合物であるヘテロアリール基を含み、その１つ以上の環炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子で置換されるが、これらに限定されない。アリール基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換アリール基は、一置換、二置換、または三置換などであるがこれらに限定されない、一置換または複数回置換されてもよい。アリール基としては、フェニル基、ビフェニレニル基、トリフェニレニル基、ナフチル基、アントリル基、およびピレニル基が挙げられるが、これらに限定されない。

好適なヘテロシクリル基は、少なくとも２つの異なる元素の原子を環員として有する環式基を含み、該環員のうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子であるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、３～約２０個の環員、またはいくつかの実施形態では、３～１８個の環員、または約３～１５個、３～１２個、３～１０個、もしくは３～６個の環員を含んでもよい。ヘテロシクリル基中の環系は、不飽和、部分飽和、および／または飽和であってもよい。ヘテロシクリル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換、二置換、または三置換などであるがこれらに限定されない、一置換または複数回置換されてもよい。例示的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、プリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、およびベンゾチアゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。

多環式基またはポリシクリル基は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通し、かつ、環が「縮合環」である、２つ以上の環を指し、環が１つの共通の炭素原子によって連結されている場合、これらは「スピロ」環系である。非隣接原子を介して連結される環は、「架橋された」環である。多環式基は、置換または非置換であってもよい。代表的な多環式基は、１つ以上置換されていてもよい。

ハロゲン基としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが挙げられ、ニトロ基は－ＮＯ_２を指し、シアノ基は－ＣＮを指し、イソシアノ基は－Ｎ≡Ｃを指し、エポキシ基は、本質的に環式エーテル構造である、酸素原子が炭素鎖または環系の２つの隣接または非隣接炭素原子に直接結合している構造を包含する。エポキシドは、３つの原子の環を有する環式エーテルである。

アルコキシ基は、酸素に単結合している、上記で定義された置換または非置換アルキル基である。アルコキシ基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換アルコキシ基は、１つ以上置換されてもよい。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基、イソプロポキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、およびシクロヘキシルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。

「アミン」および「アミノ」という用語は、１つ以上の水素原子が、アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基を含むがこれらに限定されない置換基によって置き換えられた、アンモニアの誘導体を指す。カルバメート基は、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２を指し、式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、水素、脂肪族基、アリール基、またはヘテロシクリル基である。

「置換されていてもよい」という用語は、先に記載の基が置換または非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「置換されていてもよい」基の置換基は、単独でまたは組み合わせて、以下の基または特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ以上の置換基を含んでもよいが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル（ｌｏｗｅｒｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）、低級ペルハロアルコキシ（ｌｏｗｅｒｐｅｒｈａｌｏａｌｋｏｘｙ）、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ（ｌｏｗｅｒｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌｔｈｉｏ）、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。２つの置換基は、一緒に結合されて、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する、０～３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員、または７員の炭素環式環または複素環式環を形成してもよい。任意に置換された基は、非置換（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、完全置換（例えば、－ＣＦ_２ＣＦ_３）、一置換（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、または完全置換と一置換との間の任意のレベルで置換されてもよい（例えば、－ＣＨ_２ＣＦ_３）。置換基が置換に関して無条件で記載されている場合、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」として条件がある場合、置換形態が具体的に意図される。さらに、特定の部分に対する任意選択による置換基の異なるセットは、必要に応じて定義されてもよい。これらの場合、任意選択による置換は、しばしば、「置換されていてもよい」の語句の直後に定義される。

本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば非毒性有機酸または無機酸由来の、化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。他の場合には、記載の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでもよく、したがって、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は同様に、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスにおいてインサイチューで、あるいは、その遊離酸形態の精製化合物を好適な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。

「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書では、「治療方法（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｍｅｔｈｏｄ）」という用語と互換的に使用され、１）診断された病理的状態、疾患、もしくは障害の治癒、遅延、症状の軽減、および／または進行の停止、ならびに２）予防／予防手段の両方を指す。治療を必要としているものとしては、既に特定の医学的疾患または障害を有する個体、および最終的に障害を獲得し得る個体（すなわち、予防手段を必要としている個体）が挙げられてもよい。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、対象方法が実施される任意の個体または患者を指す。概して、対象はヒトであるが、当業者には理解されるであろうが、対象は動物であってもよい。

「治療有効量」、「有効用量」、「治療有効用量」、「有効量」などの用語は、対象化合物を投与することによって求められる、組織、システム、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を指す。概して、応答は、患者における症状の緩和または所望の生物学的転帰のいずれかである。このような量は、ＦＧＦＲ酵素活性を阻害するのに十分である必要がある。

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を含む医薬組成物も、本明細書に開示される。「薬学的に許容される担体」は、本開示の化合物と一緒に患者に投与されてもよく、かつ、その薬理学的活性を壊さない、非毒性担体を指す。これらの組成物中で使用されてもよい薬学的に許容される担体としては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の医薬組成物中で使用されてもよい薬学的に許容される担体としては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、および自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばα－トコフェロール、ポリエチレングリコール１０００スクシネート、または他の同様の高分子送達ポリマトリックスが挙げられるが、これらに限定されない。

活性成分として本明細書に記載される化合物のみを含む医薬組成物において、これらの組成物を投与する方法は、追加の薬剤または療法を対象に投与する工程をさらに含んでもよい。このような療法としては、貧血療法、糖尿病療法、高血圧療法、コレステロール療法、神経薬理学的薬物、心血管機能を調節する薬物、炎症を調節する薬物、免疫機能、血液細胞の産生、ホルモンおよびアンタゴニスト、消化管機能に影響を与える薬物、微生物疾患の化学療法、ならびに／または腫瘍性疾患の化学療法が挙げられるが、これらに限定されない。他の薬理学的療法には、任意の薬物クラスに見出される任意の他の薬物または生物学的薬剤を含むことができる。例えば、他の薬物クラスとしては、アレルギー／風邪／ＥＮＴ療法、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、喘息／肺療法、心血管療法、皮膚科療法、内分泌／代謝療法、胃腸療法、がん療法、免疫療法、神経療法、眼科療法、精神科療法、またはリウマチ療法を挙げることができる。本明細書に記載の化合物と共に投与することができる薬剤または療法の他の例としては、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制剤、サイトカイン、成長因子、免疫調節剤、プロスタグランジン、または抗血管過剰増殖化合物が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる組織、システム、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を指し、該応答には、以下のうちの１つ以上が含まれる：（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態、もしくは障害の素因があり得るが、まだ疾患の病理または症状を経験または示していない個体における疾患、状態、または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または症状のさらなる発達を阻止すること）、ならびに（３）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理および／または症状を逆転させること）。

本開示の化合物は、がんを含むがこれらに限定されない本明細書に記載の疾患を制御するための従来の方法で用いられてもよい。このような治療方法、それらの投与量レベルおよび要件は、利用可能な方法および技術から当業者によって選択されてもよい。例えば、本開示の化合物は、薬学的に許容される様式で、かつ、がんを治療するのに有効な量で、がんに罹患している患者に投与するための薬学的に許容される補助剤と組み合わせてもよい。

あるいは、本開示の化合物は、がんを含むがこれらに限定されない本明細書に記載される疾患から個体を長期間にわたって治療または保護するための組成物および方法において使用されてもよい。化合物は、医薬組成物中のそのような化合物の従来の利用に合致する様式で、単独でまたは本開示の他の化合物と共に、そのような組成物において用いられてもよい。例えば、本開示の化合物は、ワクチンに従来用いられ、かつ、がんを含むがこれらに限定されない本明細書に記載の疾患に対して長期間にわたって個体を保護するために予防有効量で投与される、薬学的に許容される補助剤と組み合わせてもよい。

本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わされた」、および関連する用語は、本開示による治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、記載の化合物は、別の治療剤とともに、別々の単位剤形で同時にもしくは逐次的に、または単一の単位剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本開示は、記載の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。２つ以上の薬剤は、患者または個体が両方の薬剤に同時に曝露される場合、典型的には、「組み合わせて」投与されるとみなされる。多くの実施形態では、患者または個体が、特定の標的組織または試料中（例えば、脳中、血清中など）における治療的に関連する薬剤レベルを同時に示す場合、２つ以上の薬剤は、「組み合わせて」投与されるとみなされる。

本開示の化合物が他の薬剤との併用療法で投与される場合、それらは患者に逐次または同時に投与されてもよい。あるいは、本開示による医薬組成物または予防組成物は、イベルメクチンまたは本明細書に記載の任意の他の化合物と別の治療剤または予防剤との組み合わせを含む。特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療される疾患または状態に適切な薬剤」と称してもよい。

本開示の組成物および方法で利用される化合物は、選択的生物学的特性を増強するために適切な官能基を付加することによって修飾されてもよい。このような修飾は、当該技術分野で既知であり、所与の生物学的システム（例えば、血液、リンパ系、または中枢神経系）への生物学的浸透を増加させる修飾、経口利用可能性を増加させる修飾、注射による投与を可能にするために溶解性を増加させる修飾、代謝を変化させる修飾、および／または排泄速度を変化させる修飾を含む。

好ましい実施形態によれば、本開示の組成物は、対象または患者、例えば、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与用に製剤化される。このような医薬組成物は、対象におけるがんを含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される疾患のいずれかを改善、治療、または予防するために使用される。

本開示の薬剤は、活性治療剤、すなわち、および種々の他の薬学的に許容される成分を含む医薬組成物としてしばしば投与される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）を参照されたい。好ましい形態は、意図される投与様式および治療用途に依存する。組成物はまた、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される、薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤を含むことができる。希釈剤は、組み合わせの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液である。さらに、医薬組成物または製剤はまた、他の担体、補助剤、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤などを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、がんを含むがこれらに限定されない本明細書に記載の疾患の治療に使用するために、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤と共に製剤化される、治療有効量の１つ以上の記載の化合物を含む薬学的に許容される組成物を提供する。記載の化合物を単独で投与することは可能であるが、本明細書に記載の医薬製剤（組成物）として、記載の化合物を投与することが好ましい。記載の化合物は、他の医薬品と同様に、ヒトまたは獣医学における使用のための任意の好都合な方法での投与用に製剤化されてもよい。

詳細に記載されるように、本開示の医薬組成物は、固体または液体形態での投与のために特に製剤化されてもよく、例えば、経口投与、例えば、ドレンチ剤（ｄｒｅｎｃｈｅｓ）（水性または非水性溶液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身吸収用に標的化された錠剤、ボーラス剤、散剤、粒剤、舌への適用のためのペースト剤；例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射、例えば、滅菌溶液剤もしくは懸濁剤など、または持続放出製剤による、非経口投与；例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム剤、軟膏剤、もしくは制御放出パッチ剤、またはスプレー剤としての局所適用；例えば、ペッサリー剤、クリーム剤、またはフォーム剤としての膣内、直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、および他の粘膜表面のために適合されたものを含む。

湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤（ｒｅｌｅａｓｅａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤がまた、組成物中に存在してもよい。

薬学的に許容される抗酸化物質の例としては、水溶性抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化物質、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。

本開示による使用のための製剤としては、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣内、および／または非経口投与に好適な製剤が挙げられる。製剤は、単位剤形で好都合に提供されてもよく、薬学分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、概して、治療効果を生成する化合物の量である。概して、この量は、活性成分の約１％～約９９％の範囲である。いくつかの実施形態では、この量は、約５％～約７０％、約１０％～約５０％、または約２０％～約４０％の範囲である。

特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、ならびに高分子担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤と、本開示の化合物と、を含む。特定の実施形態では、上記の製剤は、本開示の記載の化合物を経口的に生物学的に利用可能にする。

記載の化合物を含む製剤または組成物を調製する方法は、本開示の化合物を担体および任意選択で１つ以上の付属成分と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本開示の化合物を液体担体もしくは細分化固体担体またはその両方と均一かつ密接に組み合わせ、次いで必要に応じて生成物を成形することにより、調製してもよい。

医薬組成物は、滅菌注射可能調製物の形態、例えば、滅菌注射可能水性懸濁剤または油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技法に従って製剤化されてもよい。滅菌注射可能調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液剤または懸濁剤であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激（ｂｌａｎｄ）固定油が用いられてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチル化型での、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えば、ＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａＨｅｌｖｅｔｉｃａに記載されているもの、または類似のアルコールを含んでもよい。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、製剤化の目的のために使用されてもよい。

いくつかの場合では、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましいものであり得る。これは、水溶性が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁剤の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。

注射可能なデポー形態は、記載の化合物のマイクロカプセルマトリックスをポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。薬物とポリマーとの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、薬物を、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって調製される。

本開示の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、ならびに水性懸濁剤および溶液剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与されてもよい。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤、溶液剤、およびプロピレングリコールを経口投与する場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を添加してもよい。

経口投与に好適な本明細書に記載の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けベース、通常はスクロースおよびアカシアもしくはトラガカントを使用する）、散剤、粒剤、または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）（ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアなどの不活性塩基を使用する）として、および／あるいは口腔洗浄剤などの形態であってよく、それぞれ、活性成分として所定量の本開示の化合物を含む。本明細書に記載の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与されてもよい。

経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、粒剤など）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合される：充填剤または増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシア；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶液遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤；吸収剤、例えば、カオリン、およびベントナイト粘土；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖（ｍｉｌｋｓｕｇａｒ）、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質シェルゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。

錠剤は、任意選択で１つ以上の付属成分と共に、圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤を使用して調製されてもよい。成形錠剤は、粉末化合物の混合物が不活性液体希釈剤で湿潤される好適な機械で作製されてもよい。固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤形態であるか、粉末もしくはペレット形態の硬質ゼラチンカプセル中に入れられるか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は、例えば、約２５～８００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ～４００ｍｇで変動する。液体担体が使用される場合、調製物は、例えば、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、アンプルまたは非水液体懸濁剤などの滅菌注射可能液体の形態であってもよい。組成物がカプセル形態である場合、任意のルーチンのカプセル化は、例えば、硬質ゼラチンカプセルシェル中で上記の担体を使用するのに好適である。

錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および粒剤は、任意選択で、薬学的製剤化技術分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて入手または調製されてもよい。代替的または追加的に、それらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはマイクロスフィアを使用して、中にある活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、凍結乾燥などの急速な放出用に製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用直前に滅菌水またはいくつかの他の滅菌注射可能媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で不透明剤を含んでもよく、活性成分を胃腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意選択で、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合には上記の賦形剤のうちの１つ以上と共に、マイクロカプセル化形態中にあり得る。

本開示の化合物の経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤などの補助剤を含むことができる。

懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含んでもよい。

本開示の医薬組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本開示の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶解して活性成分を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料としては、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または臓器を含む場合に特に有用である。皮膚に局所的に適用するために、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む好適な軟膏剤で製剤化される必要がある。本開示の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液化石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含む好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤により、または好適な浣腸製剤中で、下部腸管に局所的に適用されてもよい。局所投与される経皮パッチ剤も本開示に含まれる。

本開示の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の分野で既知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。

眼科的使用のために、医薬組成物は、等張ｐＨ調整無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない等張ｐＨ調整無菌生理食塩水中の溶液剤として、製剤化されてもよい。あるいは、眼科用に、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏中に製剤化されてもよい。

経皮パッチ剤は、身体への本開示の化合物の制御された送達を提供する追加の利点を有する。化合物を適切な培地中に溶解または分散させることで、そのような剤形を作製することができる。皮膚を通る化合物のフラックスを増加させるために、吸収促進剤を使用することもできる。速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより、そのようなフラックスの速度を制御することができる。

本開示の医薬組成物に用いてもよい好適な水性および非水担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。

このような組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含んでもよい。特定の実施形態では、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの１つ以上の抗菌剤および／または抗真菌剤を含めることが望ましい場合がある。代替的または追加的に、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが望ましい場合がある。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらされてもよい。

特定の実施形態では、記載される化合物または医薬調製物は、経口投与される。他の実施形態では、記載される化合物または医薬調製物は、静脈内に投与される。代替的な投与経路としては、舌下投与、筋肉内投与、および経皮投与が挙げられる。

本明細書に記載される化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与される場合、該化合物は、それ自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の活性成分を含む医薬組成物として投与することができる。

本明細書に記載される調製物は、経口、非経口、局所、または直腸付与されてもよい。それらは、もちろん、関連する投与経路に好適な形態で付与される。例えば、それらは、注射、注入による錠剤またはカプセル剤で、注射、注入、または吸入による点眼剤（ｅｙｅｌｏｔｉｏｎ）、軟膏剤、坐剤などで、ローション剤または軟膏剤による局所で、および坐剤による直腸で投与される。経口投与が好ましい。

このような化合物は、経口、例えばスプレーなどによる経鼻、直腸、膣内、非経口、槽内、および散剤、軟膏剤、点滴剤などによる局所を含み、口腔および舌下を含む、任意の好適な投与経路によって、療法のためにヒトおよび他の動物に投与されてもよい。

選択される投与経路にかかわらず、好適な水和形態で使用され得る本明細書に記載の化合物、および／または本開示の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。

本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、患者に対する毒性なしに、特定の患者、組成物、および投与様式についての所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変動してもよい。

「投与」および／または「投与すること」という用語は、治療を必要とする対象に治療有効量の医薬組成物を付与することを意味すると理解されるべきである。投与経路は、経腸、局所、または非経口であり得る。したがって、投与経路としては、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、皮下、静脈内、腹腔内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、経皮、経気管（ｔｒａｎｓｔｒａｃｈｅａｌ）、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内、経口、舌下、口腔、直腸、膣内、経鼻、眼の投与、ならびに注入、吸入、および噴霧が挙げられるが、これらに限定されない。

「がん」という用語は、がん（悪性腫瘍）を良性腫瘍から分化させる他の部位（続発性部位、転移）に浸潤および拡散する可能性を有する、１つの部位（原発部位）から始まる異常で制御できない細胞増殖を特徴とする疾患群を指す。ほとんどすべての臓器が罹患し得、ヒトに罹患し得る１００種類を超えるがんを生じさせる。がんは、遺伝的素因、ウイルス感染、電離放射線への曝露、環境汚染物質への曝露、タバコおよび／またはアルコールの使用、肥満、偏った食事、身体活動の欠如、またはそれらの任意の組み合わせを含む、多くの原因から生じ得る。

国立がん研究所によって説明される例示的ながんとしては、急性リンパ芽球性白血病、成人；急性リンパ芽球性白血病、小児；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質がん；副腎皮質がん、小児；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門がん；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児脳；胆管がん、肝外；膀胱がん；膀胱がん、小児；骨のがん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児；脳腫瘍、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視経路および視床下部神経膠腫、小児；脳腫瘍、小児（その他）；乳がん；乳がんおよび妊娠；乳がん、小児；乳がん、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児：カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、胃腸管；がん腫、副腎皮質；がん腫、膵島細胞；原発不明がん；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星状細胞腫、小児；脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；子宮頸がん；小児がん；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸がん；結腸直腸がん、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫、小児；上皮がん、卵巣；食道（ＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ）がん；食道がん（ＥｓｏｐｈａｇｅａｌＣａｎｃｅｒ）、小児；ユーイングファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管がん；眼のがん、眼内黒色腫；眼のがん、網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））がん、小児；胃腸管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児視経路および視床下部；有毛細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞（肝臓）がん、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）がん、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部および視経路神経膠腫、小児；眼内黒色腫；膵島細胞がん（内分泌膵臓）；カポジ肉腫；腎臓がん；喉頭がん；喉頭がん、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児；白血病、慢性リンパ性；白血病、慢性骨髄性；白血病、有毛細胞；口唇がんおよび口腔がん；肝臓がん、成人（原発性）；肝臓がん、小児（原発性）；肺がん、非小細胞；肺がん、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ球性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人；リンパ腫、ホジキンリンパ腫、小児；リンパ腫、妊娠中のホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児；リンパ腫、妊娠中の非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム型；男性の乳がん；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞がん；中皮腫、悪性；原発不明の転移性扁平頸部上皮がん；多発性内分泌腺腫症症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；上咽頭がん；鼻咽頭がん、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺がん；口腔がん、小児；口腔がんおよび口唇がん；中咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん、小児；卵巣上皮がん；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓がん；膵臓がん、小児、膵臓がん、膵島細胞；副鼻腔がんおよび鼻腔がん；副甲状腺がん；陰茎がん；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳がん；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓がん、成人；原発性肝臓がん、小児；前立腺がん；直腸がん；腎細胞（腎臓）がん；腎細胞がん、小児；腎盂尿管、移行上皮がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺がん；唾液腺がん、小児；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；肉腫、カポジ肉腫；肉腫（骨肉腫Ｖ骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児；セザリー症候群；皮膚ガン；皮膚がん、小児；皮膚がん（黒色腫）；皮膚がん、メルケル細胞；小細胞肺がん；小腸がん；軟部組織肉腫、成人；軟部組織肉腫、小児；原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性；胃（胃）がん；胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ））がん、小児；テント上原発性神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣がん；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺がん；甲状腺がん、小児；腎盂および尿管の移行細胞がん；絨毛性腫瘍、妊娠中；原発部位不明のがん、小児；小児の異常ながん；尿管および腎盂、移行上皮がん；尿道がん；子宮肉腫；膣がん；視経路および視床下部神経膠腫、小児；外陰がん；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；およびウィルムス腫瘍が挙げられる。

特定の態様では、がんとしては、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、胃がん、肝がん、子宮頸がん、食道がん、膀胱がん、非ホジキンリンパ腫、白血病、膵臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、口唇がん、口腔がん、甲状腺がん、脳がん、卵巣がん、黒色腫、胆嚢がん、喉頭がん、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、ホジキンリンパ腫、精巣がん、およびカポジ肉腫が挙げられる。

特定の態様では、本方法は、化学療法剤を投与する工程をさらに含む。本開示の化合物は、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。「併用療法」、「と組み合わせた」などの語句は、応答を増加させるために２つ以上の薬物または治療を同時に使用することを指す。本開示のＦＧＦＲ阻害剤は、例えば、がんを治療するために使用される他の薬物または治療と併用され得る。様々な態様では、化合物は、化学療法剤の投与の前に、該投与と同時に、または該投与の後に投与される。

「抗がん療法」という用語は、がんの治療に使用することができる任意の療法または治療を指す。抗がん療法には、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、および標的療法が含まれるが、これらに限定されない。

化学療法剤または抗がん剤の例としては、アクチノマイシン、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パニツママブ、アービタックス（セツキシマブ）、マツズマブ、ＩＭＣ－ＩＩＦ８、ＴｈｅｒａＣＩＭｈＲ３、デノスマブ、アバスチン（ベバシズマブ）、ヒュミラ（アダリムマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、レミケード（インフィリキシマブ）、リツキシマブ、シナギス（パリビズマブ）、ミロタルグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ラプチバ（エファリズマブ）、タイサブリ（ナタリズマブ）、ゼナパックス（ダクリキシマブ）、ＮｅｕｔｒｏＳｐｅｃ（テクネチウム（９９ｍＴｃ）ファノレソマブ）、トシリズマブ、ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（インジウム－Ｉｌｌ標識カプロマブペンデチド）、ベキサール（トシツモマブ）、イットリウム９０に結合したゼバリン（イブリツモマブチウキセタン（ＩＤＥＣ－Ｙ２Ｂ８）、ゾレア（オマリズマブ）、ＭａｂＴｈｅｒａ（リツキシマブ）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ（バシリキシマブ）、ＬｅｕｋｏＳｃａｎ（スレソマブ）、ＣＥＡ－スキャン（アルシツモマブ）、ベルルマ（ノフェツモマブ）、パノレックス（エドレコロマブ）、アレムツズマブ、ＣＤＰ８７０、ナタリズマブギロトリフ（アファチニブ）、リンパルザ（オラパリブ）、ペルジェタ（ペルツズマブ）、オプチーボ（ニボルマブ）、ボシュリフ（ボスチニブ）、カボメティクス（カボザンチニブ）、オギブリ（トラスツズマブ－ｄｋｓｔ）、スーテント（リンゴ酸スニチニブ）、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）、アレセンサ（アレクチニブ）、カルケンス（アカラブルチニブ）、イエスカルタ（シロレウセル）、ヴェルゼニオ（アベマシクリブ）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、アリコパ（コパンリシブ）、ネルリンクス（ネラチニブ）、イミフィンジ（デュルバルマブ）、ダラザレックス（ダラツムマブ）、テセントリク（アテゾリズマブ）、およびタルセバ（エルロチニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。免疫療法剤の例としては、インターロイキン（Ｉｌ－２、Ｉｌ－７、Ｉｌ－１２）、サイトカイン（インターフェロン、Ｇ－ＣＳＦ、イミキモド）、ケモカイン（ＣＣＬ３、ＣＣｌ２６、ＣＸＣＬ７）、免疫調節イミド薬（サリドマイドおよびその類似体）が挙げられるが、これらに限定されない。

さらなる実施形態では、本開示は、細胞を式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物と接触させる工程を含む、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。一態様では、キナーゼは、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、ＥＰＨ－Ｂ３、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＩＴ、ＭＥＫ１、ＭＥＴ、ＰＤＧＦＲ－ＡＬＰＨＡ、ＰＤＧＦＲ－ＢＥＴＡ、ＲＥＴ、ＲＯＳ、およびＴＹＲＯ３からなる群から選択される。特定の態様では、キナーゼは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、および／またはＦＧＦＲ４である。別の態様では、キナーゼは、ＦＧＦＲ４である。様々な態様では、細胞は、がん細胞である。多くの態様では、がん細胞は、乳がん、肺がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、横紋筋肉腫、肝臓がん、または胃がんの細胞である。

図１を参照すると、ＦＧＦＲ４キナーゼは、受容体のヒンジ領域におけるＡＴＰ結合部位の近くに位置するシステイン（Ｃｙｓ５５２）を含み、これはＦＧＦＲファミリー内で特有であり、他のキナーゼの中では稀である。ＦＧＦＲ４キナーゼの共有結合阻害剤は、システイン残基中のチオール基（ＳＨ）を共有結合的に標的化することにより、ＦＧＦＲの強力かつ選択的な阻害をもたらす。

いくつかの実施形態による本開示で用いるスクリーニング方法は、以下のように記載される。生細胞または生きた動物に対するスクリーニングプローブは、（１）生細胞を求電子プローブで処理することにより、標的タンパク質とプローブとの間の共有結合が生じる工程、（２）細胞を溶解する工程、（３）ビオチン－アジドを添加して、銅触媒アジド－アルキン環化付加（ＣｕＡＡＣ）クリック反応により、ビオチンをプローブ修飾タンパク質にコンジュゲートする工程、（４）ストレプトアビジン樹脂を使用して、ビオチン結合タンパク質をプルダウンし、濃縮する工程、（５）樹脂結合タンパク質をトリプシンで消化する工程、（６）得られたトリプチンペプチドを液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）またはＭＳで分析する工程、（７）標的タンパク質の同一性および細胞中のプローブ標的相互作用の強度に関する情報を得る工程を含むことができる。標的の確認および選択は、（１）ウェスタンブロットなどの直交（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）方法を使用して、同定されたタンパク質がプローブに実際に結合することを確認する工程、ならびに（２）さらなる前臨床および臨床研究のために最も疾患に関連する標的リード対を選択する工程を含むことができる。

以下に、考察された用途のために企図される、新規のピリジニルピリミジン系ＦＧＦＲ阻害剤の設計および有効性の評価を論じる実施例を提示する。以下の実施例は、本開示の実施形態をさらに例示するために提供されるが、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。それらは、使用され得るものの典型であるが、当業者に既知の他の手順、方法、または技術が代替的に使用されてもよい。

実施例１：ピリジニルピリミジン系ＦＧＦＲ阻害剤（化合物１～４）の合成および特徴付け

スキーム１．化合物１の合成

化合物１を合成スキーム１に基づいて合成した。

スキーム２．化合物２の合成

化合物２を合成スキーム２に基づいて合成した。

スキーム３．化合物３の合成

化合物３を合成スキーム３に基づいて合成した。

スキーム４．化合物４の合成

化合物４を合成スキーム４に基づいて合成した。

実施例２：化合物６の合成
（Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－フェニル］プロプ－２－エンアミド）

スキーム５．化合物６の合成

化合物６を合成スキーム５に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物６を合成するための工程１：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４－アミノ－３－ニトロ－フェノール（３ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（６．０６ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．５１ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ×７）水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～３／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－ニトロ－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（５．４ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、収率９０％）を赤色固体として得た。

化合物６を合成するための工程２：ＤＭＡｃ（１５ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－３－（６－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（８００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－ニトロ－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６５２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５９５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×３）、次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ×７）水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～３／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－ニトロ－フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（６４８ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色固体として得た。

化合物６を合成するための工程３：ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－ニトロ－フェノキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（６４８ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．３７ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－ニトロ－フェニル］－６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－アミン（５５０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、収率９３％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。

化合物６を合成するための工程４：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ－［４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－ニトロ－フェニル］－６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－アミン（５５０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（２．８８ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、３７％純度）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（２１３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）で精製して、６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［４－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－２－ニトロ－フェニル］ピリミジン－４－アミン（４５０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、収率８５％）を赤色固体として得た。

化合物６を合成するための工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［４－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－２－ニトロ－フェニル］ピリミジン－４－アミン（４５０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（２０１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２１０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン（４００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色固体として得た。

化合物６を合成するための工程６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン（２００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびプロプ－２－エノイルクロリド（３２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）により精製し、Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ－フェニル］プロプ－２－エンアミド（８．５ｍｇ、収率４％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．９２８ｍｉｎｉｎ０－６０ＣＤ＿４ｍｉｎ＿Ｐｏｓ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

実施例３：化合物７の合成
Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］フェニル］プロプ－２－エンアミド

スキーム６．化合物７の合成

化合物７を合成スキーム６に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物７を合成するための工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＢＣＯ（２．４０ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（２．４４ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油状物として得、これを次の工程で直接使用した。

化合物７を合成するための工程２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチル３－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．８２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）および４－アミノ－３－ニトロ－フェノール（１．３５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチし、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配（４０ｍＬ／分）の溶出液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－アミノ－３－ニトロ－フェノキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率７４％）を褐色固体として得た。

化合物７を合成するための工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－アミノ－３－ニトロ－フェノキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５８３ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＮ－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－３－（６－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（１．９７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチし、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配（４０ｍＬ／分）の溶出液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［［４－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシアニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－ニトロ－フェノキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率３０％、純度９０％）を黄色固体として得た。

化合物７を合成するための工程４：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－３－ニトロ－フェノキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．９５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ－［４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－ニトロ－フェニル］－６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－アミン（１．１７ｇ，１．３５ｍｍｏｌ、収率９９％、純度６９％）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。

化合物７を合成するための工程５：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－［４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－ニトロ－フェニル］－６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－アミン（１ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３．９６ｇ，４８．７９ｍｍｏｌ、３．６３ｍＬ、純度３７％）、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（２９３ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５１７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。その後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～８０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配（６０ｍＬ／分）の溶出液）により精製し、６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］－２－ニトロ－フェニル］ピリミジン－４－アミン（０．５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、収率６０％、純度９０％）を黄色固体として得た。

化合物７を合成するための工程６：ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］－２－ニトロ－フェニル］ピリミジン－４－アミン（０．５ｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２２８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２１８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。その後、混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチし、次いで、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］ベンゼン－１，２－ジアミン（３５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率７４％）を褐色固体として得た。

化合物７を合成するための工程７：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］ベンゼン－１，２－ジアミン（０．２ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびプロプ－２－エノイルクロリド（３４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を２５℃で添加することによってクエンチした後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。その後、残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）により精製し、Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］フェニル］プロプ－２－エンアミド（４．８ｍｇ、収率２％、純度９２．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．４２５ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

実施例４：化合物８の合成
Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］フェニル］プロプ－２－エンアミド

スキーム７．化合物８の合成

化合物８を合成スキーム７に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物８を合成するための工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－メチルピペリジン－４－オール（１．３ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．５３ｇ、４５．１５ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（３．２３ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを収集し、乾燥させて、（１－メチル－４－ピペリジル）４－メチルベンゼンスルホネート（１．８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色の油状物として得た。

化合物８を合成するための工程２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－アミノ－３－ニトロ－フェノール（４００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および（１－メチル－４－ピペリジル）４－メチルベンゼンスルホネート（１．０５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６９ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で８時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％メタノール／ジクロロメタンの溶出液（４０ｍＬ／分））により精製し、５－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］－２－ニトロ－アニリン（２３０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、収率３５％）を褐色固体として得た。

化合物８を合成するための工程３：ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）中の４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］－２－ニトロ－アニリン（１３８ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）およびＮ－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－３－（６－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（１２３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％メタノール／ジクロロメタンの溶出液（４０ｍＬ／分））により精製し、６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］－２－ニトロ－フェニル］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２９％）を褐色固体として得た。

化合物８を合成するための工程４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］－２－ニトロ－フェニル］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＦｅ（４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％メタノール／ジクロロメタンの溶出液（４０ｍＬ／分））により精製し、Ｎ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］ベンゼン－１，２－ジアミン（３８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色固体として得た。

化合物８を合成するための工程５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）中のＮ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］ベンゼン－１，２－ジアミン（３８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ－２－エノイルクロリド（７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）により精製し、Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－［（１－メチル－４－ピペリジル）オキシ］フェニル］プロプ－２－エンアミド（１１．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率２７％、純度９９．３０％）を黄色固体として得た。

実施例５：化合物９の合成
Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－フェニル］プロプ－２－エンアミド

スキーム８．化合物９の合成

化合物９を合成スキーム８に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物９を合成するための工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－メチルピロリジン－３－オール（１．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．２２ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２．８３ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（１－メチルピロリジン－３－イル）４－メチルベンゼンスルホネート（１．１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色油状物として得た。

化合物９を合成するための工程２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－アミノ－３－ニトロ－フェノール（６００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５４ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、（１－メチルピロリジン－３－イル）４－メチルベンゼンスルホネート（１．０９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ×７）水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１）により精製し、４－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－２－ニトロ－アニリン（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率６５％）を赤色固体として得た。

化合物９を合成するための工程３：ＤＭＡＣ（１０ｍＬ）中の４－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－２－ニトロ－アニリン（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－３－（６－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（４２２ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２８６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３）、次いで、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［４－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－２－ニトロ－フェニル］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。

化合物９を合成するための工程４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［４－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－２－ニトロ－フェニル］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１３７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×３）、次いで、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン（１５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色固体として得た。

化合物９を合成するための工程５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン（１２０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ－２－エノイルクロリド（１９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）により精製し、Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ－フェニル］プロプ－２－エンアミド（５０ｍｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ、収率３８％、純度９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１２９ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

実施例６：化合物１０の合成
Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－フェニル］プロプ－２－エンアミド

スキーム９．化合物１０の合成

化合物１０を合成スキーム９に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物１０を合成するための工程１：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－アミノ－３－ニトロ－フェノール（４ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン－３－オール（２．２９ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ_３（８．１７ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＤＴＢＡＤ（８．９６ｇ、３８．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、２５℃に１５．５時間温めた。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）により精製し、残渣をＣＨ_３ＣＮから再結晶して、２－ニトロ－４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－アニリン（１．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率１８％、純度９７．５％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８２４ｍｉｎｉｎ０－３０ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

化合物１０を合成するための工程２：ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－３－（６－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および２－ニトロ－４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－アニリン（２９６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（１４８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、濾過ケーキを真空中で収集し、６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－（２－ニトロ－４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－フェニル）ピリミジン－４－アミン（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色固体として得た。

化合物１０を合成するための工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－（２－ニトロ－４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－フェニル）ピリミジン－４－アミン（２４０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン（３００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、収率９２％、純度９０％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９２２ｍｉｎｉｎ０－６０ＡＢ＿２ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１０を合成するための工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－ベンゼン－１，２－ジアミン（２２０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液、ならびにＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）およびプロプ－２－エノイルクロリド（３１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を０℃で。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ）により精製し、Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ－フェニル］プロプ－２－エンアミド（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率４１％、純度９９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．１４８ｍｉｎｉｎ０－６０ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

実施例７：化合物１１の合成
Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］プロプ－２－エンアミド

スキーム１０．化合物１１の合成

化合物１１を合成スキーム１０に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物１１を合成するための工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－アミノ－３－ニトロ－フェノール（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、オキセタン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（４４４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に６時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ×３）、次いで、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～３／１）により精製し、２－ニトロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）アニリン（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、収率３７％）を赤色固体として得た。

化合物１１を合成するための工程２：ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－３－（６－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、２－ニトロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）アニリン（１３８ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２２３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を４０℃に２時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ×７）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）で２５℃で５分間粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［２－ニトロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色固体として得た。

化合物１１を合成するための工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［２－ニトロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（９５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（９１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、Ｎ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンゼン－１，２－ジアミン（１８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。

化合物１１を合成するための工程４：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンゼン－１，２－ジアミン（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ－２－エノイルクロリド（１９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、水（０．０４％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；６３～８３％のＢ；勾配時間：３０分；流量：２５ｍＬ／分）により精製し、次いでキラルＳＦＣ（機器：ＣＡＳ－ＱＤ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－ＳＤ（ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０）、カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ－３１００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ．移動相：Ａ：ＣＯ_２Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：５％～４０％のＢを４．５分間、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを１分間、流速：２．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃）によりさらに精製し、Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］プロプ－２－エンアミド（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１８％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．０２３ｍｉｎｉｎ：１０－８０ＣＤ＿４ｍｉｎ＿Ｐｏｓ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

実施例８：化合物１２の合成
Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］プロプ－２－エンアミド

スキーム１１．化合物１２の合成

化合物１２を合成スキーム１１に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物１２を合成するための工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した４－アミノ－３－ニトロ－フェノール（１．５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．１９ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３ＮＮ（９８４ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）。次いで、ＤＭＡＰ（１１８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を上記溶液にゆっくりと滴下して添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配（４０ｍＬ／分）の溶出液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシ－２－ニトロ－フェニル）カルバメート（２．３５ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１６９ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿２ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２を合成するための工程２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１－（２－クロロエチル）ピロリジン（２．２５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシ－２－ニトロ－フェニル）カルバメート（２．８ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．１８ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ×６）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３５％酢酸エチル／石油エーテル勾配（４０ｍＬ／分）の溶出液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－ニトロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］カルバメート（１．２ｇ、収率３１％）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９８０ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿２ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２を合成するための工程３：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－ニトロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］カルバメート（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．８５ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和水溶液をＮａＨＣＯ_３添加することにより混合物をｐＨ＝８に調整し、得られた混合物を濃縮して、２－ニトロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（１．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８８２ｍｉｎｉｎ０－６０ＡＢ＿２ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２を合成するための工程４：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－３－（６－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（３５２ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、２－ニトロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）アニリン（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２２３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ×６）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（２０ｍＬ／分）の溶出液）により精製し、６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［２－ニトロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］ピリミジン－４－アミン（５３９ｍｇ、収率６９％、純度５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．００４ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿２ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２を合成するための工程５：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［２－ニトロ－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］ピリミジン－４－アミン（４００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。混合物を濃縮して、Ｎ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）ベンゼン－１，２－ジアミン（２００ｍｇ、粗製物）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．２１８ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１２を合成するための工程６：ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）ベンゼン－１，２－ジアミン（１５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のプロプ－２－エノイルクロリド（２５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ水（０．０４％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ；６３～８３％のＢ；勾配時間：３０分；流量：２５ｍＬ／分）により精製し、Ｎ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－５－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］プロプ－２－エンアミド（９．１ｍｇ、収率５％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．５５０ｍｉｎｉｎ１０－８０ＣＤ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

実施例９：化合物１３の合成
Ｎ－［５－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－メチル－イミダゾール－４－イル］プロプ－２－エンアミド

スキーム１２．化合物１３の合成

化合物１３を合成スキーム１２に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物１３を合成するための工程１：ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、７Ｍ）中の５－クロロ－１－メチル－４－ニトロイミダゾール（２ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブ中で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、３－メチル－５－ニトロ－イミダゾール－４－アミン（１．６ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色固体として得た。

化合物１３を合成するための工程２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－３－（６－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および３－メチル－５－ニトロ－イミダゾール－４－アミン（３１２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（２４６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、４０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配（５０ｍＬ／分）の溶出液）により精製し、６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－（３－メチル－５－ニトロ－イミダゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン（３２０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色固体として得た。

化合物１３を合成するための工程３：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］－Ｎ－（３－メチル－５－ニトロ－イミダゾール－４－イル）ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０％純度）をＮ_２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。液体を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ_５－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－４，５－ジアミン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率７１％）を褐色固体として得た。

化合物１３を合成するための工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ_５－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］－１－メチル－イミダゾール－４，５－ジアミン（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ－２－エノイルクロリド（１５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；２０～４０％のＢ；勾配時間：９分；流量：２５ｍＬ／分）により精製し、Ｎ－［５－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－メチル－イミダゾール－４－イル］プロプ－２－エンアミド（１３．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１２％、純度９５．３４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９６８ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

実施例１０：化合物１４の合成

スキーム１３．化合物１４の合成

化合物１４を合成スキーム１３に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物１４を合成するための工程１：酢酸エチル（６００ｍＬ）中の化合物１４－２（３０．０ｇ、１９４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、化合物１４－１（１９ｇ、２１４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（５６．０ｇ、２１４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（３３．５ｍＬ、２１４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、漏斗を焼結した。得られた混合物を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌおよび水を添加した。水相を酢酸エチルおよび水酸化アンモニウムで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール、１００：１～５０：１～３０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４－３（４．６ｇ、１１％）を得た。

化合物１４を合成するための工程２：ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の化合物１４－３（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）および化合物１４－４（１８．４ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（１３．６ｇ、１２１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は、所望の生成物への部分的な変換を示した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール、１００：１～５０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４－５（５ｇ、２１％）を得た。

化合物１４を合成するための工程３：エタノール／水（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中の化合物１４－５（５．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｆｅ（２．３３ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）および塩化アンモニウム（４．４６ｇ、８３．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。次いで、混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は、所望の生成物への部分的な変換を示した。混合物を濾過し、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール、１０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４－６（４ｇ、８５％）を得た。

化合物１４を合成するための工程４：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の化合物１４－６（４．０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、化合物１４－７（６３２．６ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール、１０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物（純度：９０％）を得た。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を２０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物１４（２．０ｇ、４６％）を黄色固体として得た。

実施例１１：化合物１５の合成

スキーム１４．化合物１５の合成

化合物１５を合成スキーム１４に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物１５を合成するための工程１：酢酸エチル（６００ｍＬ）中の化合物１５－２（３０．０ｇ、１９４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、化合物１５－１（２５．１ｇ、２１４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリフェニルホスフィン（５６．０ｇ、２１４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（３３．５ｍＬ、２１４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣにより監視した。次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、漏斗を焼結した。得られた混合物を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌおよび水を添加した。水相を酢酸エチルおよび水酸化アンモニウムで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール、１００：１～５０：１～３０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５－３（１７．５ｇ、３６％）を得た。

化合物１５を合成するための工程２：ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の化合物１５－３（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）および化合物１５－４（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（１．４８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は、所望の生成物への部分的な変換を示した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール、１００：１～５０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５－５（５５０ｍｇ、２０％）を得た。

化合物１５を合成するための工程３：エタノール／水（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の化合物１５－５（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｆｅ（４４６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ、５．０当量）および塩化アンモニウム（８８０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。次いで、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は、所望の生成物への部分的な変換を示した。混合物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール、１０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５－６（２８０ｍｇ、２９％）を得た。

化合物１５を合成するための工程４：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物１５－６（２８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、化合物１５－７（４２．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール、１０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５（８１ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。

実施例１２：化合物１６の合成

スキーム１５．化合物１６の合成

化合物１６を合成スキーム１５に基づいて合成した。各工程の合成プロセスを以下に記載する。

化合物１６を合成するための工程１：Ｉ－ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中の６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７ｇ、８３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（３５．００ｇ、２４９．６５ｍｍｏｌ、純度２５％）を添加した。この混合物を密封チューブ中で６０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トランス－２－アミノシクロペンタノール（２６ｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。

化合物１６を合成するための工程２：ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中のトランス－２－アミノシクロペンタノール（２２ｇ、２１７．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２６．４１ｇ、２６１．０１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（５２．２２ｇ、２３９．２６ｍｍｏｌ、５４．９７ｍＬ、１．１当量）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配（６０ｍＬ／分）の溶出液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［トランス－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート（１４ｇ、６９．５６ｍｍｏｌ、収率３２％）を白色固体として得た。

化合物１６を合成するための工程３：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［トランス－２－ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート（１４ｇ、６９．５６ｍｍｏｌ）、イソインドリン－１，３－ジオン（１１．２６ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２０．０７ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（１６．１８ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで、０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除去した。残渣をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配（８０ｍＬ／分）の溶出液）により精製した。粗生成物をさらにＥｔＯＨ（１００ｍＬ）から８０℃で再結晶し、次いで、沈殿物を濾過し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［シス－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）シクロペンチル］カルバメート（１５ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。

化合物１６を合成するための工程４：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［シス－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）シクロペンチル］カルバメート（５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２（７０９ｍｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、純度８０％）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［シス－２－アミノシクロペンチル］カルバメート（１．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率３６％）を黄色の油状物として得た。

化合物１６を合成するための工程５：ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－３－（６－メチルスルホニルピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（７５８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［シス－２－アミノシクロペンチル］カルバメート（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配（４０ｍＬ／分）の溶出液）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロペンチル］カルバメート（シス混合物、５００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．４１２ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿２ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１６を合成するための工程６：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロペンチル］カルバメート（５００ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ、シス混合物）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］シクロペンタン－１，２－ジアミン（８００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。

化合物１６を合成するための工程７：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ_１－［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］シクロペンタン－１，２－ジアミン（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、シス混合物）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびプロプ－２－エノイルクロリド（６７ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％ジクロロメタン／石油エーテル勾配（４０ｍＬ／分）の溶出液）により精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、９４％の純度）を白色固体として得て、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２ＯＥＴＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、３０分）により精製し、（＋）Ｎ－［シス－２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロペンチル］プロプ－２－エンアミド（４３．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、純度９８．８５％、単一シス異性体）および（－）Ｎ－［シス－２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロペンチル］プロプ－２－エンアミド（４６．５ｍｇ、０８７ｍｍｏｌ、純度９９．１０％、単一シス異性体）を白色固体として得た。

（＋）Ｎ－［シス－２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロペンチル］プロプ－２－エンアミド（キラルＳＦＣにおける第１のピーク）。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．４７６ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

キラルＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝５．１１８分（計器列：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３１００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ_２Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：５％～４０％のＢを４．５分間、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを１分間；流量：２．８ｍＬ／分カラム温度：４０℃、ＵＶ検出：２２０ｎｍ）、ｅｅ％＝９９％。［α］_Ｄ ^２０＝＋１３（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）。

（－）Ｎ－［シス－２－［［６－［２－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－アニリノ）－３－ピリジル］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロペンチル］プロプ－２－エンアミド（キラルＳＦＣにおける第２のピーク）。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．４８１ｍｉｎｉｎ１０－８０ＡＢ＿４ｍｉｎ＿２２０＆２５４＿Ｓｈｉｍａｄｚｕ．ｌｃｍ，

キラルＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝６．００２分（機器カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３１００×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ_２Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：５％～４０％のＢを４．５分間、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを１分間；流量：２．８ｍＬ／分カラム温度：４０℃、ＵＶ検出：２２０ｎｍ）、ｅｅ％＝９９．１％。［α］_Ｄ ^２０＝－１３（ｃ＝０．１０、ＭｅＯＨ）。

実施例１３：ＦＧＦＲ阻害剤のインビトロ有効性の評価

以下の表２は、本発明の化合物１および対照化合物５の特性を比較し、これにより、化合物１が、対照化合物５よりも溶解性、透過性、マウス血漿安定性、マウス肝臓ミクロソーム安定性、インビボ曝露、およびバイオアベイラビリティにおいて優れた特性を示すことが示される。本発明の化合物１は、ＦＧＦＲ４選択的阻害効果を改善する。より重要なことに、本発明化合物の血漿安定性は著しく改善される。また、対照化合物５は、５％ＤＭＳＯおよび９５％ＰＢＳ（ＰＢＳ中の２０％ＨＰＢＣ）の溶液中の溶解性に乏しい。他方では、本発明の化合物１は、大幅に改善された溶解性を示し、これは投与を容易にする。

（表２）本発明の化合物１と対照化合物５との間の性質の比較

図２および３を参照すると、本発明の化合物５はまた、マウスに投与したときの薬物動態データの非自明な改善を示す。以下の表３は、これらの実験の重要な薬物動態データを要約したものである。

（表３）本発明の化合物１および対照化合物５の薬物動態データ

（表４）開示される化合物のＦＧＦＲ阻害データ

表中のキナーゼに対するＩＣ_５０値の評価基準を以下に示す。
+++ 10nM以下
++ 10～100nM
+ 100～1000nM
- 1000nM以上
ND 未決定

開示される化合物のＦＧＦＲ阻害データを表４に示す。化合物５を対照として使用する。

（表５）ＦＧＦＲ配列

太字：ＦＧＦＲサブドメインＶ
下線：ＦＧＦＲ４サブドメインＶ中のシステイン

本発明を上記の実施例を参照して説明しているが、修正および変形が本発明の真意および範囲内に包含されることが理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims

式（Ｉ）に記載の化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ_１およびＲ_５はＣｌであり、
Ｒ_２およびＲ_４はＯＭｅであり、
Ｒ_３はＨであり、
Ｒ_６は、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ_２であり、
リンカーは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＮＯ_２、－ＮＲ_７－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８、－ＣＯＮＲ_７－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８、－ＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８、－ＯＣＯ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８、および－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、

フェニル, および

からなる群から選択され、
ｎは、０～５から選択される整数であり、
Ｒ_７は、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、およびＣＯＣ_１－４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、およびＮＯ_２からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ_１－２０アルキル、ＣＯＣ_１－２０アルキル、ＣＯ_２Ｃ_１－２０アルキル、

からなる群から選択される。
リンカーが、Ｃ_１－４アルキルおよび－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ_８からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、

およびフェニルからなる群から選択され、
ｎが、０～２から選択される整数であり、
Ｒ_６が、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ_２であり、
Ｒ_８が、

からなる群から選択され、
Ｒ_７が、Ｈ、およびＣ_１－４アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
前記化合物が、

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
以下：

からなる群から選択される化合物、またはその光学的に純粋な立体異性体、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
前記化合物が、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を阻害する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物が、ＦＧＦＲ４を阻害する、請求項５に記載の化合物。
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬製剤。
がんを治療する方法における使用のための、請求項７に記載の医薬製剤。
（ａ）前記がんが、乳がん、肺がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、横紋筋肉腫、肝臓がん、および胃がんからなる群から選択されるか、または
（ｂ）前記方法が化学療法剤を投与する工程を含み、任意で前記化合物が、該化学療法剤の投与の前に、該投与と同時に、または該投与の後に投与される、
請求項８に記載の医薬製剤。
キナーゼ活性の阻害における使用のための、請求項７に記載の医薬製剤。
前記キナーゼが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、エフリン３型受容体３（ＥＰＨ－Ｂ３）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、線維芽細胞成長因子受容体１（ＦＧＦＲ１）、線維芽細胞成長因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、線維芽細胞成長因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、肥満細胞／幹細胞成長因子受容体（ＳＣＦＲまたはＫＩＴ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ２Ｋ１またはＭＥＫ１）、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲまたはＭＥＴ）、血小板由来成長因子受容体α（ＰＤＧＦＲＡ）、血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲＢ）、癌原遺伝子チロシンキナーゼ受容体（ＲＥＴ）、癌原遺伝子チロシンプロテインキナーゼ（ＲＯＳ）、およびチロシンプロテインキナーゼ受容体（ＴＹＲＯ３）からなる群から選択され、任意で前記キナーゼが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３および／またはＦＧＦＲ４である、請求項１０に記載の医薬製剤。