CN113795256A - 治疗癌症的fgfr抑制剂 - Google Patents

治疗癌症的fgfr抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN113795256A
CN113795256A CN202080014691.4A CN202080014691A CN113795256A CN 113795256 A CN113795256 A CN 113795256A CN 202080014691 A CN202080014691 A CN 202080014691A CN 113795256 A CN113795256 A CN 113795256A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
compound
cancer
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202080014691.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113795256B (zh
Inventor
P·曹
C·张
M·J·毕夏普
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bridgen Biosciences
Original Assignee
Bridgen Biosciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bridgen Biosciences filed Critical Bridgen Biosciences
Publication of CN113795256A publication Critical patent/CN113795256A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113795256B publication Critical patent/CN113795256B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本公开提供新型的基于吡啶基嘧啶的FGFR抑制剂。本公开包含对所有FGFR亚型具有广泛抑制活性的抑制剂以及对FGFR4具有选择性抑制的抑制剂。这些新型的吡啶基嘧啶系FGFR抑制剂或其衍生物具有很强的用于治疗癌症的潜力。

Description

治疗癌症的FGFR抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请依照35 U.S.C.§119(e)要求2019年2月14日提交的美国序列号62/805,854的优先权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
并入序列表
所附序列表中的材料据此通过引用并入到本申请中。随附的序列表文本文件，名称BRIDGE1100_1WO_Sequence_Listing.txt，创建于2020年2月13日，且为1084kb。可以在使用Windows OS的计算机上使用Microsoft Word访问该文件。
技术领域
本公开大体涉及新型成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，且更具体地说，涉及吡啶基嘧啶系FGFR4特异性抑制剂用于治疗癌症的用途。
背景技术
人成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四种受体酪氨酸激酶构成，它们结合称为成纤维细胞生长因子(FGF)的18种配体。这四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)彼此高度保守，且由胞外配体结合结构域、跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶结构域组成。当配体结合到FGFR的胞外结构域时，激酶结构域通过自磷酸化激活，且然后磷酸化细胞质底物，触发控制细胞生长和分化的下游信号级联。
FGFR信号通路是癌症治疗的重要且有效的靶，因为它在肿瘤增殖、血管生成、迁移和存活中起至关重要的作用。据报道，在诸如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌和胃癌等多种癌症中，FGFR及其配体存在突变和过表达。例如，在约10％的乳腺癌(主要是雌激素受体阳性疾病)、10-20％的鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌(～5％)和膀胱癌(3％)中发现了FGFR1的扩增。在胃癌(5-10％)和乳腺癌(4％的三阴性案例)中检测到FGFR2扩增，且12％的子宫内膜癌中出现FGFR2突变。约70％的非肌肉浸润性膀胱癌和10-20％的浸润性高级膀胱癌中发现了FGFR3突变。8％的横纹肌肉瘤患者中发现了FGFR4的扩增和激活突变。此外，许多临床前研究报告了FGFR4在前列腺癌、结肠癌和肝癌中的过表达。
许多FGFR小分子抑制剂已经被开发出来，并在治疗癌症的临床试验中进行了评价，但其中大多数是具有混杂的激酶组活性的泛FGFR抑制剂，诸如BGJ398和LY-2874455。从序列分析中发现，FGFR4含有位于受体铰链区的ATP结合位点附近的半胱氨酸(Cys552)，这在FGFR家族中是独特的，且在其他激酶中很少见。事实上，最近发现了第一选择性FGFR4抑制剂BLU9931，其靶向这种独特的半胱氨酸，并在体内表现出非常好的特异性和显著的抗肝细胞癌的抗肿瘤活性。然而，BLU9931的效力和生物利用度对于临床应用并不理想。
发明内容
本公开的实施例包含新型的吡啶基嘧啶系化合物，其是高效的FGFR4特异性抑制剂。FGFR4特异性抑制剂可用作治疗癌症的靶向疗法。
在一些实施例中，本公开提供式(I)的化合物
Figure BDA0003212720600000021
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，各R1、R2、R3、R4和R5可独立地是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2或OC1-4烷基。在一些实施例中，R6可以是(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NH(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CH。
在一些实施例中，接头可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000022
Figure BDA0003212720600000031
苯基、萘基、蒽、
Figure BDA0003212720600000032
Figure BDA0003212720600000033
Figure BDA0003212720600000034
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2、NO2、-NR7-(CH2)n-R8、-CO NR7-(CH2)n-R8、-CO-(CH2)n-R8、-OCO-(CH2)n-R8和-O-(CH2)n-R8组成的群组的一个或多个取代基取代。
在一些实施例中，n可以是选自0至5的整数。在一些实施例中，R7可以选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组。
在一些实施例中，R8可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000035
Figure BDA0003212720600000036
Figure BDA0003212720600000037
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
本公开还提供式(II)的化合物
Figure BDA0003212720600000041
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R1可以是(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NH(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CH。
接头可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000042
Figure BDA0003212720600000043
Figure BDA0003212720600000044
苯基、萘基、蒽、
Figure BDA0003212720600000045
Figure BDA0003212720600000046
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2、NO2、NR2-(CH2)n-R3、-CO NR2-(CH2)n-R3、-CO-(CH2)n-R3、-OCO-(CH2)n-R3和-O-(CH2)n-R3组成的群组的一个或多个取代基取代。
在一些实施例中，R2可以选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组。n是选自0至5的整数。
在一些实施例中，R3可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000051
Figure BDA0003212720600000052
Figure BDA0003212720600000053
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
本公开还提供式(III)的化合物
Figure BDA0003212720600000054
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，各R1、R2、R3、R4和R5可独立地选自由H、F、Cl、Br、C1-4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2和OC1-4烷基组成的群组。n可以是选自0至5的整数。
在一些实施例中，R6可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000055
Figure BDA0003212720600000056
Figure BDA0003212720600000057
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。R7可以选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组。
在一些实施例中，化合物可以选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003212720600000061
在一些实施例中，化合物可以选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003212720600000062
Figure BDA0003212720600000071
本公开还提供一种药物制剂，其包含根据式(I)、式(II)、式(III)的化合物或其光学纯立体异构体或药学上可接受的盐。本公开进一步提供一种治疗受试者中的癌症的方法，包含对受试者施用具有式(I)、式(II)、式(III)的结构的化合物或其光学纯立体异构体或药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述化合物靶向SEQ ID NO:52的氨基酸残基484、SEQ ID NO:56的氨基酸残基512或SEQ ID NO:50或54的氨基酸残基552。本公开还提供抑制激酶活性的方法，其包含使细胞与具有式(I)、式(II)、式(III)的结构的化合物或其光学纯立体异构体或药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，激酶可以是间变性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生长因子受体(EGFR)、Ephrin 3型受体3(EPH-B3)、黏着斑激酶(FAK)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)、成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)、肥大/干细胞生长因子受体(SCFR或KIT)、丝裂原激活蛋白激酶激酶1(MAP2K1或MEK1)、肝细胞生长因子受体(HGFR或MET)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)、血小板衍生生长因子受体β(PDGFRB)、原癌基因酪氨酸激酶受体(RET)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶(ROS)或酪氨酸蛋白激酶受体(TYRO 3)。所述细胞可以是癌细胞。所述癌细胞可以是乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、肝癌或胃癌细胞。
从下面的详细附图和描述中，其他特征和优点将变得显而易见。
附图说明
为了便于全面理解本公开，现在参考附图，其中相同的元件用相同的数字来表示。这些附图不应被解释为限制本公开，而是仅用于说明。附图不一定是按比例绘制的，或者包含系统的所有元件，相反，重点通常放在说明在本文中寻求保护的概念、结构和技术上。
图1是FGFR激酶的示意性表示图。A.亲电抑制剂通过共价靶向半胱氨酸残基中的硫醇基(SH)选择性抑制FGFR的示意性表示图。B.FGFR激酶在亚结构域V内的部分序列比对，突出FGFR4在ATP结合位点附近含有的独特半胱氨酸残基；
图2A是根据本公开的一些实施例，通过以10mg/kg腹膜内注射(IP)到小鼠体内而施用的化合物1的药代动力学数据；
图2B是根据本公开的一些实施例，通过以1mg/kg静脉注射(IV)到小鼠体内和以5mg/kg口服(PO)而施用的化合物1的药代动力学数据；
图3A是根据本公开的一些实施例，通过在雌性CD-1小鼠中以10mg/kg IP施用的化合物5的平均血浆浓度时间曲线；和
图3B是根据本公开的一些实施例，通过以5mg/kg IV施用和以100mg/kg PO施用的化合物5的药代动力学数据。
具体实施方式
本文公开一类作为FGFR4选择性抑制剂的化合物。这些小分子抑制剂可以用作治疗癌症的靶向疗法。
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是高度保守的受体，由胞外配体结合结构域、跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶结构域组成。人FRFR家族包含四个成员，FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，它们可以被称为成纤维细胞生长因子(FGF)的18种不同配体结合。每个受体由以下构成：胞外结构域，由三个免疫球蛋白样结构域(IgI、IgII和IgIII)和一个酸性盒组成，IgI和IgII结构域构成FGF配体结合位点；跨膜结构域；和酪氨酸激酶细胞质结构域。FGFR还含有位于ATP结合位点附近的铰链区(亚结构域V)(SEQ ID NO 57-60)。编码mRNA的FGFR进行另选剪接，产生几种蛋白编码剪接变体或亚型(SEQ ID NO:1；3；5；7；9；11；13；15；17；19；21；23；25；27；29；31；33；35；37；39；41；43；45；47；49；51；53；和55)。如表3所示，人FGFR1基因编码9种蛋白编码剪接变体(SEQ ID NO:2；4；6；8；10；12；14；16；和18)，人FGFR2基因编码11种蛋白编码剪接变体(SEQ ID No:20；22；24；26；28；30；32；34；36；38；和40)，人FGFR3基因编码四种蛋白编码剪接变体(SEQ ID No:42；44；46；和48)，且人FGFR4基因编码四种蛋白编码剪接变体(SEQ ID No:50；52；54；和56)。
FGF配体家族有18个成员(FGF1-FGF10和FGF16-FGF23)。配体与FGFR胞外结构域的结合导致受体二聚化，从而通过自动磷酸化激活酪氨酸激酶结构域。随后，激活的FGFR磷酸化细胞质底物，诸如FGFR底物2(FRS2)和磷脂酶Cγ(PLCγ)，触发下游信号级联。激活的FRS2促进调节细胞增殖、分化和存活的RAS-丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)或磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT通路。另一方面，PLCγ的激活导致钙释放并调节介导细胞运动的事件。
FGFR信号的失调已通过多种机制与肿瘤形成相关，包含激活突变、基因扩增或转录后处理的变化以及易位，从而导致受体的组成性激活。
具体来说，在横纹肌肉瘤患者中已经描述了FGFR4扩增和激活突变，并且FGFR4过表达与前列腺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌相关联。FGFR4与其他FGFR的不同之处在于铰链区存在半胱氨酸，这在FGFR家族中是独特的，且在其他激酶中很少见。根据亚型，半胱氨酸位于不同的位置：SEQ ID NO:52的Cys484、SEQ ID NO:56的Cys512或SEQ ID NO:50或54的Cys552。这种独特的半胱氨酸可以针对设计表现出非常好的特异性的FGFR4特异性抑制剂。
如本文所用，术语“FGFR抑制剂”或“FGFRi”是指能够抑制FGFR酶促的任何化合物，包含其自身的自动磷酸化和激酶活性。这类抑制剂高效抑制FGFR，且据说“抑制”、“降低”或“减少”FGFR的生物活性。本公开的FGFR抑制剂可以是“泛抑制剂”，并且在抑制一种或多种FGFR1-FGFR4时表现出广泛的效率，或者在仅抑制一种FGFR，例如FGFR4时表现出特定的效率。
化合物的效率可以通过其IC50值来提及。“IC50”是化合物的半最大抑制浓度(IC50)。如本文所用，FGFRi的IC50是指在特定暴露时间后，足以诱导FGFR酶活性在基线和最大值之间的一半受到抑制的抑制剂浓度。本公开的IC50值具体指足以诱导一种或多种FGFR，即FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的抑制的FGFR抑制剂浓度。
在一些实施例中，本公开提供式(I)的化合物
Figure BDA0003212720600000101
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，各R1、R2、R3、R4和R5可独立地是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2或OC1-4烷基。在一些实施例中，R6可以是(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NH(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CH。
在一些实施例中，接头可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000102
Figure BDA0003212720600000111
苯基、萘基、蒽、
Figure BDA0003212720600000112
Figure BDA0003212720600000113
Figure BDA0003212720600000114
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2、NO2、-NR7-(CH2)n-R8、-CO NR7-(CH2)n-R8、-CO-(CH2)n-R8、-OCO-(CH2)n-R8和-O-(CH2)n-R8组成的群组的一个或多个取代基取代。任选取代基的数量可以是选自0至4的整数。
在一些实施例中，n可以是选自0至5的整数。在一些实施例中，R7可以选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组。
在一些实施例中，R8可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000115
Figure BDA0003212720600000116
Figure BDA0003212720600000117
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
在一些实施例中，R1和R5是Cl，R2和R4是OMe，且R3是H。
本公开还提供式(II)的化合物
Figure BDA0003212720600000121
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，R1可以是(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NH(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CH。
接头可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000122
Figure BDA0003212720600000123
Figure BDA0003212720600000124
苯基、萘基、蒽、
Figure BDA0003212720600000125
Figure BDA0003212720600000126
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2、NO2、NR2-(CH2)n-R3、-CO NR2-(CH2)n-R3、-CO-(CH2)n-R3、-OCO-(CH2)n-R3和-O-(CH2)n-R3组成的群组的一个或多个取代基取代。任选取代基的数量可以是选自0至4的整数。
在一些实施例中，R2可以选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组。n是选自0至5的整数。
在一些实施例中，R3可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000131
Figure BDA0003212720600000132
Figure BDA0003212720600000133
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
本公开还提供式(III)的化合物
Figure BDA0003212720600000134
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，各R1、R2、R3、R4和R5可独立地选自由H、F、Cl、Br、C1-4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2和OC1-4烷基组成的群组。n可以是选自0至5的整数。
在一些实施例中，R6可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000135
Figure BDA0003212720600000136
Figure BDA0003212720600000137
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。R7可以选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组。任选取代基的数量可以是选自0至4的整数。
在一些实施例中，R1和R5是Cl，R2和R4是OMe，且R3是H。
在一些实施例中，本公开提供式(IV)的化合物
Figure BDA0003212720600000141
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施例中，各R1、R2、R3、R4和R5可独立地是H、F、Cl、Br、C1-4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2或OC1-4烷基。在一些实施例中，R6可以是(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NH(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CH。
在一些实施例中，各A和B可以独立地是NR7、CONR7、O、CO或OCO。
在一些实施例中，核心可以选自由
Figure BDA0003212720600000142
组成的群组。各D可以独立地是N或CH。
在一些实施例中，接头可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000143
苯基、萘基、蒽、
Figure BDA0003212720600000144
Figure BDA0003212720600000151
Figure BDA0003212720600000152
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2、NO2、-NR7-(CH2)n-R8、-CO NR7-(CH2)n-R8、-CO-(CH2)n-R8、-OCO-(CH2)n-R8和-O-(CH2)n-R8组成的群组的一个或多个取代基取代。任选取代基的数量可以是选自0至4的整数。
在一些实施例中，n可以是选自0至5的整数。在一些实施例中，R7可以选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组。
在一些实施例中，R8可以选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure BDA0003212720600000153
Figure BDA0003212720600000154
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
在一些实施例中，如表1所示，本公开的化合物选自由化合物1-4和6-16组成的群组。
表1.本公开中的FGFR抑制剂化合物。
Figure BDA0003212720600000155
Figure BDA0003212720600000161
Figure BDA0003212720600000171
Figure BDA0003212720600000181
Figure BDA0003212720600000191
本公开还提供一种药物制剂，其包含根据式(I)、式(II)、式(III)的化合物或其光学纯立体异构体或药学上可接受的盐。本公开进一步提供一种治疗受试者中的癌症的方法，包含对受试者施用具有式(I)、式(II)、式(III)的结构的化合物或其光学纯立体异构体或药学上可接受的盐。本公开还提供抑制激酶活性的方法，其包含使细胞与具有式(I)、式(II)、式(III)的结构的化合物或其光学纯立体异构体或药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，激酶可以是间变性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生长因子受体(EGFR)、Ephrin 3型受体3(EPH-B3)、黏着斑激酶(FAK)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)、成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)、肥大/干细胞生长因子受体(SCFR或KIT)、丝裂原激活蛋白激酶激酶1(MAP2K1或MEK1)、肝细胞生长因子受体(HGFR或MET)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)、血小板衍生生长因子受体β(PDGFRB)、原癌基因酪氨酸激酶受体(RET)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶(ROS)或酪氨酸蛋白激酶受体(TYRO 3)。所述细胞可以是癌细胞。所述癌细胞可以是乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、肝癌或胃癌细胞。
本公开具体提供与对照结构相比具有不明显的性质改进的化合物，诸如具有结构
Figure BDA0003212720600000201
的化合物5。
化合物的IUPAC名称是N-(2-((6-(2-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺。
术语“约”将被本领域普通技术人员理解。无论术语“约”是否被明确使用，本文给出的每个量都指实际给定值，并且它也意味着指基于本领域普通技术将合理推断的对这种给定值的近似值。
烷基是指通过从任何碳原子上除去氢原子而衍生自烷烃的单价基团，其包含具有1至12个碳原子并且典型地具有1至约10个碳原子或者在一些实施例中具有1至约6个碳原子或者在其它实施例中具有1、2、3或4个碳原子的直链和支链。直链烷基的示例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支链烷基的示例包含但不限于异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的烷基可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于，被单取代、二取代或三取代。如本文所用，除非另有说明，否则术语烷基是指环状和非环状基团。
术语“环状烷基”或“环烷基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自环烷烃的单价基团。环烷基是具有单个环或多个环的饱和或部分饱和的非芳族结构，包含具有3至14个碳原子，或在一些实施例中具有3至12个或3至10个或3至8个或3、4、5、6或7个碳原子的孤立、稠合、桥接和螺环体系。环烷基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的环烷基可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于，被单取代、二取代或三取代。单环环烷基的示例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环体系的示例包含但不限于双环[4.4.0]癸烷、双环[2.2.1]庚烷、螺环[2.2]戊烷等。
烯基是指如上定义在两个碳原子之间有一个或多个双键的直链和支链以及环烷基。烯基可以具有2至约12个碳原子，或者在一些实施例中具有1至约10个碳，或者在其它实施例中具有1至约6个碳原子，或者在其它实施例中具有1、2、3或4个碳原子。烯基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的烯基可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于，被单取代、二取代或三取代。烯基的示例包含但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、环戊烯基、环己烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
炔基是指如上定义在两个碳原子之间有一个或多个三键的直链和支链以及环烷基。炔基可以具有2至约12个碳原子，或者在一些实施例中具有1至约10个碳，或者在其它实施例中具有1至约6个碳原子，或者在其它实施例中具有1、2、3或4个碳原子。炔基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的炔基可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于，被单取代、二取代或三取代。示例性炔基包含但不限于乙炔基、炔丙基和-C≡C(CH3)等。
芳基是包含单环和多环化合物的环状芳烃，包含含有独立和/或稠合芳基的多环化合物。芳基可以含有6至约18个环碳，或者在一些实施例中含有6至14个环碳，或者在其它实施例中甚至含有6至10个环碳。芳基也包含杂芳基，其是含有5个或更多环成员的芳环化合物，其一个或多个环碳原子被杂原子诸如但不限于N、O和S替换。芳基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的芳基可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于，被单取代、二取代或三取代。芳基包含但不限于苯基、连邻亚苯基、三亚苯基、萘基、蒽基和芘基。
合适的杂环基包含具有至少两种不同元素的原子作为其环成员的环状基团，其中一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、O或S。杂环基可以包含3至约20个环成员，或者在一些实施例中为3至18个，或者约3至15个、3至12个、3至10个或3至6个环成员。杂环基中的环体系可以是不饱和的、部分饱和的和/或饱和的。杂环基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或取代多于一次，诸如但不限于，被单取代、二取代或三取代。示例性杂环基包含但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、吖丙啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂草基、硫氮杂草基、1,2,3,6-四氢吡啶基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、嘌呤基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、蝶啶基和苯并噻唑基。
多环或多环基基团是指两个或更多个环，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有，其中所述环是“稠环”；如果所述环由一个共同的碳原子连接，则这些就是“螺环”系统。通过非相邻原子连接的环是“桥”环。多环基团可以是取代的或未取代的。代表性的多环基团可以被取代一次或多次。
卤素基团包含F、Cl、Br和I；硝基指-NO2；氰基指-CN；异氰基是指-N≡C；环氧基包含其中氧原子直接附着到碳链或环体系的两个相邻或不相邻的碳原子的结构，所述碳链或环体系基本上是环醚结构。环氧化物是具有三原子环的环醚。
烷氧基是如上定义与氧单键连接的取代或未取代的烷基。烷氧基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的烷氧基可以被取代一次或多次。示例性的烷氧基包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
术语“胺”和“氨基”是指氨的衍生物，其中多个氢原子中的一个被取代基替换，所述取代基包含但不限于烷基、烯基、芳基和杂环基。氨基甲酸酯基是指-O(C＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氢、脂族基、芳基或杂环基。
术语“任选取代的”是指前序基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，“任选取代的”基团的取代基可以包含但不限于独立地选自下列基团或一组特定基团的一个或多个取代基，单独或组合：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇基、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸盐、磺酸、三取代甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可以连接在一起形成稠合的五元、六元或七元碳环或杂环，由零至三个杂原子组成，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)或在完全取代和单取代之间的任何水平取代的(例如，-CH2CF3)。当取代基没有限定取代时，包含取代和未取代的形式。当取代基被限定为“取代的”时，取代形式是特定的。另外，特定部分的不同组任选取代基可以根据需要定义；在这些情况下，任选取代将被定义，通常紧接在短语“任选被取代”之后。
本文所述化合物的药学上可接受的盐包含化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机酸或无机酸的盐。例如，这种常规的无毒盐包含衍生自无机酸的那些，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；由有机酸制备的盐，诸如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐和异硫羰酸等。在其它情况下，所述化合物可以含有一个或多个酸性官能团，且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。这些盐同样可以在施用媒介物或剂型制造过程中原位制备，或者通过使纯化的化合物以其游离酸形式与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、氨，或药学上可接受的有机伯、仲或叔胺单独反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包含锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包含乙胺、二乙胺、乙亚胺、乙醇胺、二乙醇胺和哌嗪等。
术语“治疗”在本文中与术语“治疗方法”可互换使用，并且指的是1)治愈、减缓、减轻症状和/或停止诊断的病理状况、疾病或障碍的进展的治疗性治疗或措施，和2)预防性/防御性措施。需要治疗的那些可能包含已经患有某种特定疾病或障碍的个体，以及最终可能获得所述障碍的那些(即需要防御性措施的那些)。
本文使用的术语“受试者”是指对其实施主题方法的任何个体或患者。通常，受试者是人，尽管如本领域技术人员所理解的，受试者可以是动物。
术语“治疗有效量”、“有效剂量”、“治疗有效剂量”、“有效量”等是指通过施用所述化合物在组织、系统、动物或人中将引发生物或医学反应的主题化合物的量。通常，所述反应要么是患者症状的改善，要么是期望的生物学结果。这种量应该足以抑制FGFR酶活性。
本文还公开包含具有式(I)、式(II)或式(III)结构的化合物的药物组合物。术语“药学上可接受的载体”是指可以与本公开的化合物一起施用于患者，并且不破坏其药理活性的无毒载体。可用于这些组合物的药学上可接受的载体包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素系物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
可用于本公开的药物组合物中的药学上可接受的载体包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素系物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂和自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如α-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯或其它类似的聚合物递送基质。
在仅包括本文所述化合物作为活性组分的药物组合物中，施用这些组合物的方法可以另外包括向受试者施用另外的药剂或疗法的步骤。这些疗法包含但不限于贫血疗法、糖尿病疗法、高血压疗法、胆固醇疗法、神经药理学药物、调节心血管功能的药物、调节炎症、免疫功能、血细胞生成的药物；激素和拮抗剂、影响胃肠功能的药物、微生物疾病的化疗药物和/或肿瘤疾病的化疗药物。其它药物疗法可以包含任何药物类别中发现的任何其它药物或生物制剂。例如，其它药物类别可以包括过敏/感冒/ENT疗法、止痛剂、麻醉剂、抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、哮喘/肺部疗法、心血管疗法、皮肤病学疗法、内分泌/代谢疗法、胃肠疗法、癌症疗法、免疫学疗法、神经病学疗法、眼科疗法、精神病学疗法或风湿病学疗法。可与本文所述化合物一起施用的药剂或疗法的其它示例包含基质金属蛋白酶抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
本文所用的术语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引起研究者、兽医、医生或其它临床医生寻求的生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，其包含以下一种或多种：(1)预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出所述疾病的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中的疾病、病症或障碍(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，和(3)改善疾病；例如，改善正在经历或表现疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症状学)。
本公开的化合物可以以常规方式用于控制本文所述的疾病，包含但不限于癌症。这些治疗方法、它们的剂量水平和要求可以由本领域普通技术人员从可用的方法和技术中选择。例如，本公开的化合物可以与药学上可接受的佐剂组合，用于以药学上可接受的方式并以有效治疗癌症的量对癌症患者施用。
另选地，本公开的化合物可以在组合物和方法中用于治疗或保护个体长时间对抗本文所述的疾病，包含但不限于癌症。这些化合物可以以与这些化合物在药物组合物中的常规利用一致的方式单独或与本公开的其它化合物一起用于这些组合物中。例如，本公开的化合物可以与疫苗中常规使用的药学上可接受的佐剂组合，并以预防有效量施用，以长时间保护个体对抗本文所述的疾病，包含但不限于癌症。
如本文所用，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本公开同时或顺序施用治疗剂。例如，所述化合物可以与另一种治疗剂同时或依次以单独的单位剂型施用，或者以单一单位剂型一起施用。因此，本公开提供包括所述化合物、附加治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型。当患者或个体同时暴露于两种药剂时，通常认为两种或更多种药剂是“联合”施用的。在许多实施例中，当患者或个体在特定靶组织或样品(例如，脑、血清等)中同时显示出治疗相关水平的药剂时，认为两种或更多种药剂“联合”施用。
当本公开的化合物与其它药剂以联合疗法施用时，它们可以顺序或同时施用于患者。另选地，根据本公开的药物或预防组合物包括伊维菌素或本文所述的任何其它化合物与另一种治疗剂或预防剂的组合。通常施用以治疗特定疾病或病症的额外治疗剂可称为“适用于所治疗疾病或病症的药剂”。
本公开的组合物和方法中使用的化合物也可以通过追加适当的官能团来修饰，以增强选择性的生物性质。这种修饰在本领域中是已知的，并且包含增加对给定生物系统(例如，血液、淋巴系统或中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许注射施用、改变代谢和/或改变排泄速率的那些。
根据一个优选实施例，本公开的组合物被配制用于对受试者或患者(例如哺乳动物，优选人类)的药物施用。这种药物组合物用于改善、治疗或预防本文所述的任何疾病，包含但不限于受试者中的癌症。
本公开的药剂通常以药物组合物(即，和多种其它药学上可接受的组分)的形式施用，所述药物组合物包括活性治疗剂。参见Remington的药学科学(第15版，MackPublishing Company,Easton,Pa.,1980)。优选形式取决于意图施用模式和治疗应用。根据所需的制剂，组合物还可以包含药学上可接受的无毒载体或稀释剂，其被定义为通常用于配制动物或人施用的药物组合物的媒介物。选择稀释剂以不影响组合的生物活性。这种稀释剂的示例是蒸馏水、生理磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和汉克氏溶液。此外，药物组合物或制剂还可包含其它载体、佐剂或无毒、非治疗性、非免疫原性稳定剂等。
在一些实施例中，本公开提供药学上可接受的组合物，其包括治疗有效量的一种或多种所述化合物，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制，用于治疗本文所述的疾病，包含但不限于癌症。虽然所述化合物可以单独施用，但优选将所述化合物作为本文所述的药物制剂(组合物)施用。通过与其它药物类推，所述化合物可以以任何方便的方式配制用于人或兽医学。
如详细描述的，本公开的药物组合物可以特别配制成固体或液体形式施用，包含适于以下用途的那些：口服施用，例如，淋溶液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如靶向口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、施用于舌头的糊剂；胃肠外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；局部施用，例如作为施用于皮肤、肺或口腔的霜剂、软膏或控释贴剂或喷雾剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓、霜剂或泡沫；舌下的；眼部；透皮；或经鼻、肺和其它粘膜表面。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的示例包含：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
根据本公开使用的制剂包含适于口服、鼻内、局部(包含口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。所述制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主和特定的施用方式而变化。可与载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。通常，这种量将在活性成分的约1％至约99％的范围内。在一些实施例中，这种量将在约5％至约70％、约10％至约50％或约20％至约40％的范围内。
在某些实施例中，本文所述的制剂包括选自由环糊精、脂质体、胶束形成剂例如胆汁酸和聚合物载体例如聚酯和聚酸酐组成的群组的赋形剂；和本公开的化合物。在某些实施例中，前述制剂使得本公开的所述化合物可口服生物利用。
制备包括所述化合物的制剂或组合物的方法包含将本公开的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。一般来说，制剂可以通过将本公开的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀而密切地结合，然后，如果需要，将产品成型来制备。
药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂(诸如例如吐温80)和悬浮剂来配制这种悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如如在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包含合成的单甘油酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式)也适用。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如瑞士药典中描述的那些，或类似的醇。其他常用的表面活性剂(诸如吐温、司盘类和其他乳化剂)或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物利用度增强剂也可以用于制剂的目的。
在一些情况下，为了延长药物的效果，可能需要减缓药物从皮下或肌肉注射中的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶形。另选地，通过将药物溶解或悬浮在油性媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
可注射贮库形式是通过在生物可降解聚合物诸如聚交酯-聚乙交酯中形成所述化合物的微胶囊基质来制成的。取决于药物与聚合物的比例，以及所用特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的示例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备贮库注射制剂。
本公开的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包含但不限于胶囊、片剂以及水性悬浮液和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和溶液以及丙二醇时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本文所述的适于口服施用的制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口水等，每种制剂含有预定量的本公开化合物作为活性成分。本文所述的化合物也可作为大丸剂、冲剂或糊剂施用。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如季铵化合物；润湿剂，诸如例如十六醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；吸收剂，诸如高岭土和膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬壳明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或牛奶糖赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制来制成，任选地含有一种或多种辅助成分。可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。模制片剂可以在合适的机器中制作，其中粉末化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。如果使用固体载体，制剂可以是片剂形式，以粉末或丸粒形式或以片剂或锭剂形式置于硬明胶胶囊中。固体载体的量将会变化，例如从约25mg到800mg，优选约25mg到400mg。当使用液体载体时，制剂可以是例如糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射液诸如安瓿或非水液体悬浮液的形式。当组合物是胶囊形式时，任何常规的包封都是合适的，例如，在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。
片剂和其它固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以任选地用包衣和壳(诸如肠溶衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣)来刻痕或制备。它们可以另选地或另外进行配制，以便使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供其中活性成分的缓慢或受控释放，从而提供所需的释放曲线、其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以配制成快速释放，例如冷冻干燥。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可以在使用前立即溶解在无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以优选是仅在胃肠道的某一部分中或任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的示例包含聚合物物质和蜡。如果合适，活性成分也可以是一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
本公开化合物的口服施用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
本公开的药物组合物也可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将本公开的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，且因此将在直肠中熔化以释放活性组分。这些材料包含但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需的治疗涉及通过局部施用容易到达的区域或器官时，本公开的药物组合物的局部施用特别有用。对于局部施用于皮肤，药物组合物应用含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的合适软膏配制。本公开化合物的局部施用的载体包含但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另选地，药物组合物可以用含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适洗剂或霜剂来配制。合适的载体包含但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。本公开的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂局部施用于下肠道。局部施用的透皮贴剂也包含在本公开中。
本公开的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入施用。这种组合物是根据药物制剂领域众所周知的技术制备的，并且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备成盐水溶液。
对于眼科用途，药物组合物可以配制成在等渗、pH调节无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选配制成在等渗、pH调节无菌盐水中的溶液，有或没有防腐剂诸如氯化苄烷铵。另选地，对于眼科用途，药物组合物可以配制成软膏诸如凡士林。
透皮贴剂具有额外的优点，即向身体提供本公开化合物的受控递送。将化合物溶解或分散在适当的介质中可以制成这种剂型。吸收促进剂也可以用来增加化合物在皮肤上的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中可以控制这种通量的速率。
可用于本公开的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的示例包含水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇和聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料诸如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这种组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。在某些实施例中，可能需要纳入一种或多种抗菌剂和/或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等。另选地或附加地，可能希望在组合物中纳入等渗剂，诸如糖、氯化钠等。此外，可以通过纳入延迟吸收的药剂诸如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
在某些实施例中，所述化合物或药物制剂是口服施用的。在其它实施例中，所述化合物或药物制剂通过静脉施用。另选施用途径包含舌下、肌内和透皮施用。
当本文所述的化合物作为药物施用于人和动物时，它们可以本身施用或作为药物组合物施用，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分和药学上可接受的载体。
本文所述的制剂可以口服、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然是以适合相关施用途径的形式给出的。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射、吸入、眼洗液、软膏、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗液或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。首选口服施用。
这些化合物可以通过任何合适的施用途径施用于人和其他动物，包含口服、鼻内施用(例如通过喷雾剂)、直肠施用、阴道内施用、胃肠外施用、池内施用和局部施用，如通过粉末、软膏或滴剂，包含口腔和舌下施用。
不管所选择的施用途径如何，本文所述的可以以合适的水合形式使用的化合物和/或本公开的药物组合物，通过本领域技术人员已知的常规方法被配制成药学上可接受的剂型。
本公开的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得有效实现特定患者、组合物和施用方式的所需治疗反应而对患者没有毒性的活性成分的量。
术语“施用(administration of)”和/或“施用(administrating)”应理解为意指向需要治疗的受试者提供治疗有效量的药物组合物。施用途径可以是肠内、局部或胃肠外。因此，施用途径包含但不限于皮内、皮下、静脉内、腹膜内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、透皮、经气管、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内、口服、舌下含服、直肠、阴道、鼻眼施用，以及输注、吸入和雾化。
术语“癌症”是指一组疾病，其特征在于异常和不受控制的细胞增殖，从一个部位(原发部位)开始，具有侵入和扩散到其它部位(继发部位、转移部位)的潜力，这些部位区分癌症(恶性肿瘤)和良性肿瘤。几乎所有的器官都可受到影响，导致可影响人的多于100种癌症。癌症可由多种原因引起，包含遗传倾向、病毒感染、暴露于电离辐射、暴露于环境污染物、吸烟和/或饮酒、肥胖、不良饮食、缺乏体育活动或其任何组合。
国家癌症研究所描述的典型癌症包含：成人急性淋巴细胞白血病；儿童急性淋巴细胞白血病；成人急性髓细胞白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；艾滋病相关淋巴瘤；艾滋病相关恶性肿瘤；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童脑星形细胞瘤；肝外胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童脑干胶质瘤；成人脑肿瘤；儿童脑肿瘤，脑干胶质瘤；儿童脑肿瘤，小脑星形细胞瘤；儿童脑肿瘤，脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；儿童脑肿瘤、室管膜瘤；儿童脑肿瘤，髓母细胞瘤；儿童脑肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤；儿童脑肿瘤，视觉通路和下丘脑胶质瘤；儿童(其他)脑肿瘤；乳腺癌；乳腺癌与妊娠；儿童乳腺癌；男性乳腺癌；儿童支气管腺瘤/类癌：儿童类癌瘤；胃肠道类癌瘤；肾上腺皮质癌；胰岛细胞癌；不明原发癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；慢性骨髓增生性疾病；腱鞘透明细胞肉瘤；结肠癌；儿童结肠直肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；儿童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食道癌；儿童食道癌；尤文氏肿瘤家族；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑色素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃部(胃)癌；儿童胃部(胃)癌；胃肠道类癌；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童脑干胶质瘤；儿童视觉通路与下丘脑胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；成人(原发性)肝细胞(肝)癌；儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；下咽癌；儿童下丘脑和视觉通路胶质瘤；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾癌；喉癌；儿童喉癌；成人急性淋巴细胞白血病；儿童急性淋巴细胞性白血病；成人急性髓细胞白血病；儿童急性髓细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞白血病；毛细胞白血病；唇口腔癌；成人(原发性)肝癌；儿童(原发性)肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；成人急性淋巴细胞白血病；儿童急性淋巴细胞白血病；慢性淋巴细胞白血病；艾滋病相关淋巴瘤；中枢神经系统(原发性)淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症；男性乳腺癌；成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童髓母细胞瘤；黑色素瘤；眼内黑色素瘤；默克尔细胞癌；恶性间皮瘤；隐匿性原发的转移性颈部鳞状细胞癌；儿童多发性内分泌瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；蕈样肉芽肿；骨髓发育不良综合征；慢性髓细胞白血病；儿童急性髓细胞白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增生性疾病；鼻腔鼻窦癌；鼻咽癌；儿童鼻咽癌；神经母细胞瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；儿童口腔癌；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜能肿瘤；胰腺癌；儿童胰腺癌；胰岛细胞胰腺癌；副鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠与霍奇金淋巴瘤；妊娠与非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；成人原发性肝癌；儿童原发性肝癌；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；视网膜母细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；唾液腺癌；儿童唾液腺癌；尤因氏肿瘤家族肉瘤；卡波西肉瘤；肉瘤(骨骨肉瘤恶性纤维组织细胞瘤)；肉瘤，儿童横纹肌肉瘤；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；塞扎里综合征；皮肤癌；儿童皮肤癌；皮肤癌(黑色素瘤)；默克尔细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；隐匿性原发性、转移性颈部鳞状细胞癌；胃(胃部)癌；儿童胃(胃部)癌；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；睾丸癌；儿童胸腺瘤；恶性胸腺瘤；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；妊娠期滋养细胞肿瘤；儿童未知原发部位癌症；儿童罕见癌症；输尿管和肾盂移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤；外阴癌；沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症；和维尔姆斯肿瘤。
在某些方面中，癌症包含肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、白血病、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、头颈癌、唇癌、口腔癌、甲状腺癌、脑癌、卵巢癌、黑色素瘤、胆囊癌、喉癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、睾丸癌和卡波西肉瘤。
在某些方面，所述方法进一步包含施用化疗剂。本公开的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂联合施用。短语“联合疗法”、“与……联合”等是指同时使用多于一种医药或治疗来增加反应。本公开的FGFR抑制剂可以例如与用于治疗癌症的其它药物或治疗联合使用。在各个方面中，所述化合物在施用所述化疗剂之前、与此同时或之后施用。
术语“抗癌疗法”是指可用于治疗癌症的任何疗法或治疗。抗癌疗法包含但不限于手术、放疗、化疗、免疫疗法和靶向疗法。
化疗剂或抗癌剂的示例包含但不限于放线菌素、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、博莱霉素、硼替佐米、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、道诺霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃博霉素、依托泊苷、氟尿密啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、伊立替康、二氯甲基二乙胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、拓扑替康、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、帕尼单抗、爱必妥(西妥昔单抗)、马妥珠单抗、IMC-IIF 8、TheraCIM hR3、狄诺塞麦、安维汀(贝伐单抗)、修美乐(阿达木单抗)、赫塞汀(曲妥单抗)、类克(英夫利昔)、利妥昔单抗、西那吉斯(帕利珠单抗)、麦罗塔(吉妥珠单抗奥佐米星)、瑞体肤(依法珠单抗)、泰吉利(那他珠单抗)、赛尼哌(达昔单抗)、NeutroSpec(锝(99mTc)凡诺来索单抗)、托珠单抗、ProstaScint(铟-Ill标记卡罗单抗喷地肽)、百克沙(托西莫单抗)、泽娃灵(与钇90缀合的替伊莫单抗)(IDEC-Y2B8))、索雷尔(奥马珠单抗)、美罗华(利妥昔单抗)、ReoPro(阿昔单抗)、MabCampath(阿仑单抗)、舒莱(巴利昔单抗)、LeukoScan(硫索单抗)、CEA-Scan(阿西莫单抗)、Verluma(巯诺莫单抗)、Panorex(依决洛单抗)、阿仑单抗、CDP 870、那他珠单抗吉泰瑞(阿法替尼)、利普卓(奥拉帕尼)、贺疾妥(帕妥珠单抗)、欧狄沃(纳武利尤单抗)、Bosulif(博舒替尼)、癌必定(卡博替尼)、Ogivri(曲妥单抗-dkst)、纾癌特(苹果酸舒尼替尼)、雅诗适(本妥昔单抗)、Alecensa(艾乐替尼)、Calquence(阿卡鲁替尼)、奕凯达(阿基仑赛)、唯择(阿贝西利)、健痊得(派姆单抗)、阿里姆塔(考班昔布)、Nerlynx(来那替尼)、英飞凡(德瓦鲁单抗)、兆珂(达雷木单抗)、癌自御(阿替利珠单抗)和得舒缓(埃罗替尼)。免疫治疗剂的示例包含但不限于白细胞介素(Il-2、Il-7、Il-12)、细胞因子(干扰素、G-CSF、咪喹莫特)、趋化因子(CCL3、CCl26、CXCL7)、免疫调节酰亚胺药物(沙利度胺及其类似物)。
在进一步的实施例中，本公开提供抑制激酶活性的方法，包含使细胞与式(I)、式(II)或式(III)的化合物接触。在一个方面，激酶选自由ALK、EGFR、EPH-B3、FAK、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KIT、MEK1、MET、PDGFR-α、PDGFR-β、RET、ROS和TYRO 3组成的群组。在某些方面，激酶是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。在另一方面，激酶是FGFR4。在各个方面，所述细胞是癌细胞。在许多方面，癌细胞是乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、肝癌或胃癌细胞。
参考图1，FGFR4激酶含有位于受体铰链区的ATP结合位点附近的半胱氨酸(Cys552)，这在FGFR家族中是独特的，且在其他激酶中很少见。FGFR4激酶的共价抑制剂通过共价靶向半胱氨酸残基中的硫醇基(SH)对FGFR进行高效和选择性的抑制。
根据一些实施例在当前公开中采用的筛选方法描述如下。针对活细胞或活动物的筛选探针可以包含以下步骤：(1)用亲电探针处理活细胞，导致靶蛋白和探针之间的共价连接；(2)裂解细胞；(3)加入生物素-叠氮化合物，通过铜催化的叠氮-炔烃环加成(CuAAC)点击反应将生物素缀合到探针修饰的蛋白；(4)使用链霉亲和素树脂下拉和富集生物素缀合蛋白；(5)用胰蛋白酶消化树脂结合的蛋白；(6)用液相色谱-质谱(LC-MS)或MS分析所得胰蛋白酶肽；(7)获得细胞中靶蛋白身份以及探针-靶相互作用强度的信息。靶的确认和选择可以包含以下步骤：(1)使用正交方法诸如蛋白印迹来确认所鉴定的蛋白确实与探针结合；以及(2)选择与疾病最相关的靶导联对用于进一步的临床前和临床研究。
下面给出的示例讨论新型吡啶基嘧啶系FGFR抑制剂的设计和疗效评价，预期用于所讨论的应用。提供以下示例来进一步说明本公开的实施例，但不旨在限制本公开的范围。虽然它们是可以使用的典型方法，但是也可以使用本领域技术人员已知的其它程序、方法或技术。
示例
示例1
吡啶基嘧啶系FGFR抑制剂(化合物1-4)的合成与表征
Figure BDA0003212720600000361
方案1.化合物1的合成。
基于合成方案1合成化合物1。
Figure BDA0003212720600000362
方案2.化合物物2的合成。
基于合成方案2合成化合物2。
Figure BDA0003212720600000371
方案3.化合物3的合成。
基于合成方案3合成化合物3。
Figure BDA0003212720600000381
方案4.化合物4的合成。
基于合成方案4合成化合物4。
示例2
化合物6的合成
(N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-苯基]丙-2-烯酰胺)
Figure BDA0003212720600000391
方案5.化合物6的合成。
基于合成方案5合成化合物6。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000392
合成化合物6的步骤1：将4-氨基-3-硝基苯酚(3g，19.46mmol)、3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.06g，21.41mmol)、Cs2CO3(9.51g，29.20mmol)在DMF(60mL)中的溶液在N2气氛下在90℃下搅拌16小时。用水(5mL)稀释混合物，用EtOAc(10mL×3)萃取，然后用饱和水性NaCl(5mL×7)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/0至3/1)纯化残留物，得到红色固体形式的3-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.4g，17.46mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.28(d,J＝4.0Hz,1H),7.18-7.14(m,2H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),4.97-4.92(m,1H),4.26-4.23(m,2H),3.79-3.76(m,2H),1.38(s,9H).
Figure BDA0003212720600000401
合成化合物6的步骤2：向N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲基磺酰嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(800mg，1.76mmol)、3-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(652mg，2.11mmol)在DMAc(15mL)中的溶液中加入t-BuOK(595mg,5.31mmol)。将混合物在45℃下搅拌2小时。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取，然后用饱和水性NaCl(20mL×7)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/0至3/1)纯化残留物，得到黄色固体形式的3-[4-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-3-硝基-苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(648mg，0.947mmol，54％产率)。
Figure BDA0003212720600000402
合成化合物6的步骤3：向3-[4-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-3-硝基-苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(648mg，0.947mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，2.37mL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到黄色固体形式的N-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-硝基-苯基]-6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-胺(550mg，0.886mmol，93％产率，HCl盐)。
Figure BDA0003212720600000411
合成化合物6的步骤4：向N-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-硝基-苯基]-6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-胺(550mg，0.886mmol，HCl盐)在MeOH(15mL)中的溶液中加入水性HCHO(2.88g，35.43mmol，2.64mL，37％纯度)、NaBH(OAc)3(376mg，1.77mmol)、CH3COOH(213mg，3.54mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。将混合物浓缩并通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化残留物，得到红色固体形式的6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-硝基-苯基]嘧啶-4-胺(450mg，0.752mmol，85％产率)。
Figure BDA0003212720600000412
合成化合物6的步骤5：向6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-硝基-苯基]嘧啶-4-胺(450mg,0.752mmol)在THF(15mL)和H2O(15mL)中的溶液中加入NH4Cl(201mg，3.76mmol)、Fe(210mg，3.76mmol)。将混合物在65℃下搅拌4小时。过滤混合物，且浓缩滤液，得到黄色固体形式的N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-苯-1,2-二胺(400mg，0.704mmol，93％产率)。
Figure BDA0003212720600000413
合成化合物6的步骤6：向N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-苯-1,2-二胺(200mg，0.352mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入Et3N(36mg，0.352mmol)和丙-2-烯酰氯(32mg，0.352mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。用水(10mL)稀释混合物，用DCM(10mL×3)萃取，然后通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(水(0.225％FA)-ACN)纯化残留物，得到白色固体形式的N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(8.5mg，4％产率，96％纯度)。LCMS:tR＝在0-60CD_4min_Pos_220&254_Shimadzu.lcm中2.928min,MS(ESI)m/z＝622.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.93(s,1H),9.68(s,1H),9.02(s,1H),8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.06-7.95(m,2H),7.41-7.31(m,2H),6.86-6.83(m,2H),6.69-6.66(m,2H),6.25(d,J＝2.0Hz,1H),5.73-5.70(m,1H),4.76-4.70(m,1H),3.93(s,6H),3.76-3.72(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.30(s,3H).
示例3
化合物7的合成
N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0003212720600000431
方案6.化合物7的合成。
基于合成方案6合成化合物7。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000432
合成化合物7的步骤1：向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2g，10.68mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DABCO(2.40g，21.36mmol)和TsCl(2.44g，12.82mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。过滤混合物，且滤液用H2O(50mL)稀释，并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到无色油形式的3-(对甲苯磺酰氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3g，8.79mmol，82％产率)，其直接用于下一步。
Figure BDA0003212720600000441
合成化合物7的步骤2：向3-(对甲苯磺酰氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2g，5.86mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(3.82g，11.72mmol)和4-氨基-3-硝基-苯酚(1.35g，8.79mmol)。将混合物在80℃下搅拌12hr。通过在25℃下加入H2O(50mL)淬灭混合物，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。之后，通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000442
12g
Figure BDA0003212720600000443
硅胶快速柱，洗脱液为0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度，在40mL/min下)纯化残留物，得到棕色固体形式的3-[(4-氨基-3-硝基-苯氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.33mmol，74％产率)。
Figure BDA0003212720600000444
合成化合物7的步骤3：向3-[(4-氨基-3-硝基苯氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.33mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入t-BuOK(583mg，5.20mmol)和N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(1.97g，4.33mmol)。将混合物在40℃下搅拌2hr。通过在25℃下加入H2O(50mL)淬灭混合物，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。之后，通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000445
12g
Figure BDA0003212720600000446
硅胶快速柱，洗脱液为0～70％乙酸乙酯/石油醚梯度，在40mL/min下)纯化残留物，得到黄色固体形式的3-[[4-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-3-硝基-苯氧基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，1.29mmol，30％产率，90％纯度)。
Figure BDA0003212720600000451
合成化合物7的步骤4：将3-[[4-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-3-硝基-苯氧基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.95g，1.36mmol)在HCl/二噁烷(4M，10mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5hr。将混合物在减压下浓缩，以得到黄色固体形式的N-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基]-6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-胺(1.17g，1.35mmol，99％产率，69％纯度)，其直接用于下一步骤。
Figure BDA0003212720600000452
合成化合物7的步骤5：向N-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基]-6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-胺(1g，1.22mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入水性HCHO(3.96g，48.79mmol，3.63mL，37％纯度)、CH3COOH(293mg，4.88mmol)和NaBH(OAc)3(517mg，2.44mmol)。将混合物在25℃下搅拌4hr。将混合物在减压下浓缩得到残留物。之后，通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000453
12g
Figure BDA0003212720600000454
硅胶快速柱，洗脱液为0～80％乙酸乙酯/石油醚梯度，在60mL/min下)纯化残留物，得到黄色固体形式的6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-硝基-苯基]嘧啶-4-胺(0.5g，0.735mmol，60％产率，90％纯度)。
Figure BDA0003212720600000455
合成化合物7的步骤6：向6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-硝基-苯基]嘧啶-4-胺(0.5g,0.816mmol)在THF(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Fe(228mg，4.08mmol)和NH4Cl(218mg，4.08mmol)。将混合物在60℃下搅拌5hr。过滤混合物，且将滤液在减压下浓缩，得到残留物。之后，通过在25℃下加入H2O(50mL)淬灭混合物，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到棕色固体形式的N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯-1,2-二胺(350mg，0.60mmol，74％产率)。
Figure BDA0003212720600000461
合成化合物7的步骤7：向N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯-1,2-二胺(0.2g，0.343mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIEA(133mg，1.03mmol)和丙-2-烯酰氯(34mg，0.378mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。通过在25℃下加入H2O(50mL)淬灭混合物，然后用H2O(50mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。之后，通过制备型HPLC(水(0.225％FA)-ACN)纯化残留物，得到白色固体形式的N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]丙-2-烯酰胺(4.8mg，2％产率，92.8％纯度)。LCMS:tR＝在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中1.425min,MS(ESI)m/z＝636.3[M+H]+.1HNMR(400MHz，甲醇):δ＝8.62(s,1H),8.50(s,1H),8.00-7.98(m,2H),7.58-7.44(m,2H),7.02-6.78(m,4H),6.45-6.33(m,2H),5.76(d,J＝9.6Hz,1H),4.35-4.14(m,6H),3.96(s,6H),3.24,2.98(s,3H),2.61-2.57(m,1H).
示例4
化合物8的合成
N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0003212720600000471
方案7.化合物8的合成。
基于合成方案7合成化合物8。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000472
合成化合物8的步骤1：在0℃下向1-甲基哌啶-4-醇(1.3g，11.29mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入KOH(2.53g，45.15mmol)和TsCl(3.23g，16.93mmol)。将混合物在25℃下搅拌16hr。将混合物倒入水(30ml)中并过滤；收集滤饼，干燥，得到黄色油形式的(1-甲基-4-哌啶基)4-甲基苯磺酸盐(1.8g，6.68mmol，59％产率)。
Figure BDA0003212720600000473
合成化合物8的步骤2：向4-氨基-3-硝基-苯酚(400mg，2.60mmol)和(1-甲基-4-哌啶基)4-甲基苯磺酸盐(1.05g，3.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.69g，5.19mmol)。将混合物在80℃下搅拌8hr。用EtOAc(20mL)稀释残留物，且用H2O(60mL)萃取。用H2O(30mL×2)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000481
12g
Figure BDA0003212720600000482
硅胶快速柱，洗脱液为0～10％甲醇/二氯甲烷，在40mL/min下)纯化残留物，得到棕色固体形式的5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-硝基-苯胺(230mg，0.915mmol，35％产率)。
Figure BDA0003212720600000483
合成化合物8的步骤3：向4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-硝基-苯胺(138mg，0.549mmol)和N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(300mg，0.659mmol)在DMAc(10mL)中的溶液中加入tBuOK(123mg，1.10mmol)。将混合物在50℃下搅拌2hr。用H2O(20mL)稀释残留物，且用EtOAc(20mL×3)萃取。用H2O(30mL×2)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000484
12g
Figure BDA0003212720600000485
硅胶快速柱，洗脱液为0～10％甲醇/二氯甲烷，在40mL/min下)纯化残留物，得到棕色固体形式的6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-硝基-苯基]嘧啶-4-胺(200mg，0.16mmol，29％产率)。
Figure BDA0003212720600000486
合成化合物8的步骤4：向6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[4[-(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-硝基-苯基]嘧啶-4-胺(200mg,0.16mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入NH4Cl(43mg，0.8mmol)及Fe(45mg，0.8mmol)。将混合物在65℃下搅拌3hr。用硅藻土过滤混合物，且将滤液在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000491
12g
Figure BDA0003212720600000492
硅胶快速柱，洗脱液为0～10％甲醇/二氯甲烷，在40mL/min下)纯化残留物，得到黄色固体形式的N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯-1,2-二胺(38mg，0.064mmol，40％产率)。
Figure BDA0003212720600000493
合成化合物8的步骤5：向N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯-1,2-二胺(38mg，0.064mmmol)在DCM(10mL)和DIEA(16mg，0.127mmol)中的溶液中加入丙-2-烯酰氯(7mg，0.076mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。将混合物在减压下浓缩得到残留物。通过制备型HPLC(水(0.225％FA)-ACN)纯化残留物，得到黄色固体形式的N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]丙-2-烯酰胺(11.1mg，0.017mmol，27％产率，99.30％纯度)。
示例5
化合物9的合成
N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0003212720600000501
方案8.化合物9的合成。
基于合成方案8合成化合物9。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000502
合成化合物9的步骤1：在0℃下向1-甲基吡咯烷-3-醇(1.0g，9.89mmol)和KOH(2.22g，39.55mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入TsCl(2.83g，14.83mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤混合物，且浓缩滤液，得到黄色油形式的(1-甲基吡咯烷-3-基)4-甲基苯磺酸盐(1.1g，4.31mmol，44％产率)。
Figure BDA0003212720600000511
合成化合物9的步骤2：向4-氨基-3-硝基-苯酚(600mg,3.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.54g，7.79mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后向其中加入(1-甲基吡咯烷-3-基)4-甲基苯磺酸盐(1.09g，4.28mmol)。将混合物在80℃下搅拌6小时。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取，然后用饱和水性NaCl(20mL×7)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化残留物，得到红色固体形式的4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2-硝基-苯胺(600mg,2.53mmol，6.5％产率)。
Figure BDA0003212720600000512
合成化合物9的步骤3：向4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2-硝基-苯胺(200mg，0.843mmol)、N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(422mg，0.927mmol)在DMAC(10mL)中的溶液中加入t-BuOK(286mg，2.55mmol)。将混合物在40℃下搅拌2小时。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取，然后通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2-硝基苯基]嘧啶-4-胺(500mg，粗制)。
Figure BDA0003212720600000513
合成化合物9的步骤4：向6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2-硝基-苯基]嘧啶-4-胺(300mg,0.49mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入Fe(137mg，2.45mmol)和NH4Cl(131mg，2.45mmol)。将混合物在65℃下搅拌4小时。过滤混合物，且滤液用EtOAc(30mL×3)萃取，然后通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯-1,2-二胺(150mg，0.258mmol，52％产率)。
Figure BDA0003212720600000521
合成化合物9的步骤5：向N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯-1,2-二胺(120mg，0.206mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入丙-2-烯酰氯(19mg，0.206mmol)和DIEA(27mg，0.206mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用水(5mL)稀释混合物，用DCM(10mL×3)萃取，然后Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(水(0.225％FA)-ACN)纯化残留物，得到黄色固体形式的N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(50mg，0.0778mmol，38％产率，99％纯度)。LCMS:tR＝在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中1.129min,MS(ESI)m/z＝636.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.88(s,1H),10.15(s,1H),9.65(s,1H),9.10(s,1H),8.64(s,1H),8.06(d,J＝4.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.88-6.83(m,3H),6.52-6.49(m,1H),6.26-6.21(m,1H),5.74-5.71(m,1H),5.17-5.12(m,1H),3.93(s,6H),3.81-3.61(m,1H),3.41-2.89(m,6H),2.61-2.54(m,1H),2.30-2.10(m,1H).
示例6
化合物10的合成
N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-四氢呋喃-3-基氧基-苯基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0003212720600000531
方案9.化合物10的合成。
基于合成方案9合成化合物10。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000532
合成化合物10的步骤1：在0℃下在N2下向4-氨基-3-硝基-苯酚(4g，25.95mmol)、四氢呋喃-3-醇(2.29g，25.95mmol)和PPh3(8.17g，31.14mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加DTBAD(8.96g，38.93mmol)在THF(25mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后升温至25℃达15.5h。将混合物浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化残留物，且将残留物从CH3CN中重结晶，得到红色固体形式的2-硝基-4-四氢呋喃-3-基氧基-苯胺(1.1g，4.78mmol，18％产率，97.5％纯度)。LCMS:tR＝在0-30AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中0.824min,MS(ESI)m/z＝225.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.44(s,1H),7.00-6.95(m,1H),6.72-6.66(m,1H),5.84(s,2H),4.84-4.80(m,1H),3.93-3.83(m,4H),2.19-2.03(m,2H).
Figure BDA0003212720600000541
合成化合物10的步骤2：向N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(300mg，0.66mmol)和2-硝基-4-四氢呋喃-3-基氧基-苯胺(296mg，1.32mmol)在DMAc(30mL)中的溶液中加入tBuOK(148mg,1.32mmol)。将混合物在40℃下搅拌2hr。将混合物倒入水(60mL)中并过滤，真空收集滤饼，得到黄色固体形式的6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-(2-硝基-4-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)嘧啶-4-胺(240mg，0.40mmol，61％产率)。
Figure BDA0003212720600000542
合成化合物10的步骤3：向6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-(2-硝基-4-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)嘧啶-4-胺(240mg,0.40mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入Fe(112mg，2.00mmol)和NH4Cl(107mg，2.00mmol)。将混合物在65℃下搅拌3hr。用硅藻土过滤混合物，且在减压下浓缩滤液，得到红色固体形式的N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-四氢呋喃-3-基氧基-苯-1,2-二胺(300mg，0.368mmol，92％产率，90％纯度)。LCMS:tR＝在0-60AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中0.922min,MS(ESI)m/z＝569.1[M+H]+.
Figure BDA0003212720600000551
合成化合物10的步骤4：在0℃下向N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-四氢呋喃-3-基氧基-苯-1,2-二胺(220mg，0.386mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(100mg，0.772mmol)和丙-2-烯酰氯(31mg，0.348mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。将混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(水(0.225％FA)-ACN)纯化残留物，得到黄色固体形式的N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-四氢呋喃-3-基氧基-苯基]丙-2-烯胺(100mg，0.159mmol，41％产率，99.2％纯度)。LCMS:tR＝在0-60AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中2.148min,MS(ESI)m/z＝623.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.66(s,1H),8.67(s,1H),8.07-7.93(m,2H),7.44-7.39(m,2H),6.92(s,1H),6.88-6.77(m,3H),6.53-6.49(m,1H),6.26-6.21(m,1H),5.71(dd,J＝10.0和2.0Hz,1H),5.00(t,J＝5.6Hz,1H),3.94(s,6H),3.89-3.76(m,4H),2.26-2.21(m,1H),2.04-1.98(m,1H).
示例7
化合物11的合成
N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]丙-2-烯胺
Figure BDA0003212720600000561
方案10.化合物11的合成。
基于合成方案10合成化合物11。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000562
合成化合物11的步骤1：向4-氨基-3-硝基-苯酚(200mg,1.30mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(846mg，2.60mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后加入氧杂环丁-3-基4-甲基苯磺酸盐(444mg，1.95mmol)。将混合物加热至80℃达6小时。用水(10mL)稀释混合物，用EtOAc(20mL×3)萃取，然后通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝1/0至3/1)纯化残留物，得到红色固体形式的2-硝基-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯胺(100mg,0.476mmol，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.30(s,2H),7.16-7.09(m,2H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),5.27-5.22(m,1H),4.91-4.87(m,2H),4.54-4.51(m,2H).
Figure BDA0003212720600000571
合成化合物11的步骤2：在0℃下向N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(300mg，0.659mmol)、2-硝基-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯胺(138mg，0.659mmol)在DMAc(10mL)中的溶液中加入t-BuOK(223mg，1.99mmol)。然后将混合物加热至40℃达2小时。用水(10mL)稀释混合物，用EtOAc(20mL×3)萃取。然后用饱和水性NaCl(10mL×7)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在25℃下用CH3CN(5mL)研磨5min。过滤沉淀，干燥，得到黄色固体形式的6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[2-硝基-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]嘧啶-4-胺(300mg，0.512mmol，78％产率)。
Figure BDA0003212720600000572
合成化合物11的步骤3：向6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[2-硝基-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]嘧啶-4-胺(200mg，0.34mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入Fe(95mg，1.71mmol)和NH4Cl(91mg，1.71mmol)。将混合物在65℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，过滤，且浓缩滤液，得到黄色固体形式的N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯-1,2-二胺(180mg，粗制)。
Figure BDA0003212720600000581
合成化合物11的步骤4：在0℃下向N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯-1,2-二胺(150mg，0.27mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入丙-2-烯酰氯(19mg，0.216mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。用水(10mL)淬灭混合物，然后用DCM(50mL×3)萃取，通过Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过在制备型HPLC(管柱：Xtimate C18 100*30mm*3um，水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN；B％是63至83；梯度时间：30min；流速：25mL/min)纯化残留物，然后进一步通过手性SFC(仪器：CAS-QD-ANA-SFC-SD(具有DAD检测器的Agilent 1260)，管柱：Chiralcel OJ-3100×4.6mmI.D.,3um。流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5min中B为5％至40％且保持40％达2.5min，然后5％的B达1min，流速：2.8mL/min，管柱温度：40℃)纯化，以得到黄色固体形式的N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]丙-2-烯酰胺(30mg，0.049mmol，18％产率，100％纯度)。LCMS:tR＝在10-80CD_4min_Pos_220&254_Shimadzu.lcm中2.023min,MS(ESI)m/z＝609.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.93(s,1H),9.66(s,1H),8.98(s,1H),8.61(s,1H),8.07-7.96(m,2H),7.42-7.34(m,2H),6.92(s,1H),6.86-6.84(m,2H),6.66-6.55(m,2H),6.26-6.21(m,1H),5.74-5.71(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.94-4.91(m,2H),4.59-4.56(m,2H),3.37(s,6H).
示例8
化合物12的合成
N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0003212720600000591
方案11.化合物12的合成。
基于合成方案11合成化合物12。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000592
合成化合物12的步骤1：将4-氨基-3-硝基-苯酚(1.5g，9.73mmol)、Boc2O(3.19g，14.60mmol)和Et3N(984mg，9.73mmol)溶解在DCM(10mL)中。然后将DMAP(118mg，0.973mmol)在DCM(10mL)中的溶液缓慢滴加到上述溶液中。然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以去除DCM。将残留物通过硅胶色谱纯化。(
Figure BDA0003212720600000593
20g硅胶快速柱，洗脱液为0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度，在40mL/min下)，得到黄色固体形式的N-(4-羟基-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g，95％产率)。LCMS:tR＝在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中1.169min,MS(ESI)m/z＝255.1[M+H]+.
Figure BDA0003212720600000601
合成化合物12的步骤2：在50℃下将1-(2-氯乙基)吡咯烷(2.25g，13.22mmol，HCl盐)、N-(4-羟基-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，11.01mmol)、Cs2CO3(7.18g，22.03mmol)在DMF(100mL)中的溶液搅拌8小时。用EtOAc(200mL×5)萃取混合物。用H2O(50mL×6)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000602
20g
Figure BDA0003212720600000603
硅胶快速柱，洗脱液为0-35％乙酸乙酯/石油醚梯度，在40mL/min下)纯化残留物，得到黑色固体形式的N-[2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基甲酸酯(1.2g，31％产率)。LCMS:tR＝在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中0.980min,MS(ESI)m/z＝352.1[M+H]+.
Figure BDA0003212720600000604
合成化合物12的步骤3：将N-[2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.41mmol)、HCl/二噁烷(4M，0.85mL)在MeOH(20mL)中的混合物在25℃下搅拌1hr。通过加入饱和水性NaHCO3将混合物调节至pH＝8，且将所得混合物浓缩，得到黄色固体形式的2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(1.0g，粗制)。LCMS:tR＝在0-60AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中0.882min,MS(ESI)m/z＝252.1[M+H]+.
Figure BDA0003212720600000611
合成化合物12的步骤4：在0℃下向N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(352mg，0.659mmol)、2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(500mg，1.99mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入t-BuOK(223mg，1.99mmol)。然后将混合物在40℃下在N2气氛下搅拌2小时。用EtOAc(150mL×5)萃取混合物。用H2O(30mL×6)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000612
12g
Figure BDA0003212720600000613
硅胶快速柱，洗脱液为0-15％MeOH/DCM梯度，在20mL/min下)纯化残留物，得到黄色固体形式的6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-4-胺(539mg，69％产率，53％纯度)。LCMS:tR＝在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中1.004min,MS(ESI)m/z＝626.1[M+H]+.
Figure BDA0003212720600000614
合成化合物12的步骤5：将6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-[2-硝基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-4-胺(400mg，0.638mmol)和Pd/C(500mg，10％纯度)在MeOH(30mL)中的混合物在25℃下在H2气氛下搅拌2小时。将混合物过滤并在减压下浓缩得到残留物。将混合物浓缩，得到黑色固体形式的N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯-1,2-二胺(200mg，粗制)。LCMS:tR＝在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中1.218min,MS(ESI)m/z＝596.3[M+H]+.
Figure BDA0003212720600000621
合成化合物12的步骤6：在0℃下向N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯-1,2-二胺(150mg，0.251mmol)在DCM(4mL)和Et3N(28mg，0.277mmol)中的溶液中滴加丙-2-烯酰氯(25mg，0.277mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以去除DCM。将残留物通过制备型HPLC(管柱：Xtimate C18 100*30mm*3um，水(0.04％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-ACN；B％是63至83；梯度时间：30min；流速：25mL/min)纯化，以得到白色固体形式的N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]丙-2-烯酰胺(9.1mg，5％产率，98％纯度)。LCMS:tR＝在10-80CD_4min_220&254_Shimadzu.lcm中1.550min,MS(ESI)m/z＝650.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.95(s,1H),9.64(s,1H),8.94(s,1H),8.61(s,1H),8.05-7.95(m,2H),7.45-7.38(m,2H),6.94-6.81(m,4H),6.55-6.48(m,1H),6.25-6.21(m,1H),5.72(d,J＝11.2Hz,1H),4.07(t,J＝5.6Hz,2H),3.92(s,6H),2.89-2.73(m,6H),1.69(s,4H).
示例9
化合物13的合成
N-[5-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-甲基-咪唑-4-基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0003212720600000631
方案12.化合物13的合成。
基于合成方案12合成化合物13。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000632
合成化合物13的步骤1：将5-氯-1-甲基-4-硝基-咪唑(2g，12.38mmol)在NH3/MeOH(10mL，7M)中的混合物在100℃下在高压釜中搅拌16hr。将混合物冷却至室温，且过滤沉淀，用MeOH(10mL×2)洗涤，干燥，得到黄色固体形式的3-甲基-5-硝基-咪唑-4-胺(1.6g，11.26mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.55(s,2H),7.25(s,1H),3.47(s,3H).
Figure BDA0003212720600000641
合成化合物13的步骤2：向N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(500mg，1.10mmol)和3-甲基-5-硝基-咪唑-4-胺(312mg，2.20mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入tBuOK(246mg，2.20mmol)。将混合物在40℃下在N2气氛下搅拌12hr。用H2O(20mL)稀释混合物，且用EtOAc(10mL×2)萃取。用H2O(10mL×3)洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000642
12g
Figure BDA0003212720600000643
硅胶快速柱，洗脱液为0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度，在50mL/min下)纯化残留物，得到黄色固体形式的6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-(3-甲基-5-硝基-咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(320mg，0.619mmol，56％产率)。
Figure BDA0003212720600000644
合成化合物13的步骤3：在N2气氛下向6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]-N-(3-甲基-5-硝基-咪唑-4-基)嘧啶-4-胺(300mg,0.58mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C(5mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2hr。用硅藻土过滤液体，且在减压下浓缩滤液，得到棕色固体形式的N5-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-1-甲基-咪唑-4,5-二胺(200mg，0.41mmol，71％产率)。
Figure BDA0003212720600000651
合成化合物13的步骤4：在0℃下向N5-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]-1-甲基-咪唑-4,5-二胺(100mg，0.205mmol)在DCM(10mL)和DIEA(53mg，0.41mmol)中的溶液中加入丙-2-烯酰氯(15mg，0.164mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。将混合物在减压下浓缩，且将残留物通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18100*40mm*3um；水(0.225％FA)-ACN；B％是20至40；梯度时间：9min；流速：25mL/min)纯化，得到黄色固体形式的N-[5-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]-1-甲基-咪唑-4-基]丙-2-烯酰胺(13.6mg，0.024mmol，12％产率，95.34％纯度)。LCMS:tR＝在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中0.968min,MS(ESI)m/z＝541.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.99(s,1H),10.45(s,1H),9.26(s,1H),8.72(s,1H),8.13-8.09(m,2H),7.21-6.86(m,3H),6.43-6.23(m,2H),5.79-5.76(m,1H),4.04(s,6H),3.55(s,3H).
示例10
化合物14的合成
Figure BDA0003212720600000661
方案13.化合物14的合成。
基于合成方案13合成化合物14。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000662
合成化合物14的步骤1：向化合物14-2(30.0g，194.8mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(600mL)中的混合物中加入化合物14-1(19g，214mmol，1.1当量)和三苯基膦(56.0g，214.1mmol，1.1当量)。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(33.5mL，214.1mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。用TLC监测反应。然后将混合物通过硅藻土垫和烧结漏斗过滤。用乙酸乙酯(3×600mL)萃取所得混合物，并加入1NHCl和水。用乙酸乙酯和氢氧化铵萃取水相。通过无水硫酸钠干燥合并的有机相，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇，100:1～50:1～30:1)纯化残留物，得到化合物14-3(4.6g，11％)。
Figure BDA0003212720600000671
合成化合物14的步骤2：在氮气气氛下，向化合物14-3(10.0g，44.4mmol，1.1当量)和化合物14-4(18.4g，40.4mmol，1.0当量)在二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物中加入叔丁醇钾(13.6g，121.2mmol，3.0当量)。然后将混合物在40℃下搅拌2h。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产物。将混合物冷却至室温，且用乙酸乙酯和水萃取。用盐水洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇，100:1～50:1)纯化残留物，得到化合物14-5(5g，21％)。
Figure BDA0003212720600000672
合成化合物14的步骤3：向化合物14-5(5.0g，8.3mmol，1.0当量)在乙醇/水(100mL/20mL)中的混合物中加入Fe(2.33g，41.7mmol，5.0当量)和氯化铵(4.46g，83.4mmol，10.0当量)。然后将混合物在85℃下搅拌2h。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产物。过滤混合物并用乙酸乙酯(120mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇，10:1)纯化残留物，得到化合物14-6(4g，85％)。
Figure BDA0003212720600000673
合成化合物14的步骤4：在0℃下向化合物14-6(4.0g，7.03mmol，1.0当量)在二氯甲烷(40mL)中的混合物中加入化合物14-7(632.6mg，7.03mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。反应混合物的TLC分析显示出完全转化为所需产物。然后用水(200mL)淬灭混合物，且用二氯甲烷(40mL×2)萃取。通过无水硫酸钠干燥合并的有机层，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇，10:1)纯化残留物，得到粗制产物(纯度：90％)。将粗制产物溶解在二氯甲烷(50mL)中。然后向混合物中加入20％氢氧化钠溶液(10mL)。将混合物在室温下搅拌30min。然后用二氯甲烷萃取混合物，并用盐水洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到黄色固体形式的化合物14(2.0g，46％)。LCMS:[M+1]+624.1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.94(s,1H),8.58(s,1H),8.02-8.01(m,1H),7.92(m,1H),7.43(m,1H),7.39-7.37(m,1H),6.96(m,1H),6.80-6.78(m,3H),6.76(m,1H),6.46(m,1H),6.17(m,1H),5.73(s,1H),5.69-5.66(m,1H),4.03-4.00(m,3H),3.90(s,8H),2.61-2.59(m,3H)and 2.19(s,8H).
示例11
化合物15的合成
Figure BDA0003212720600000681
方案14.化合物15的合成。
基于合成方案14合成化合物15。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000691
合成化合物15的步骤1：向化合物15-2(30.0g，194.6mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(600mL)中的混合物中加入化合物15-1(25.1g，214mmol，1.1当量)和三苯基膦(56.0g，214.1mmol，1.1当量)。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(33.5mL，214.1mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。用TLC监测反应。然后将混合物通过硅藻土垫和烧结漏斗过滤。用乙酸乙酯(3×600mL)萃取所得混合物，并加入1N HCl和水。用乙酸乙酯和氢氧化铵萃取水相。通过无水硫酸钠干燥合并的有机相，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇，100:1～50:1～30:1)纯化残留物，得到化合物15-3(17.5g，36％)。
Figure BDA0003212720600000692
合成化合物15的步骤2：在氮气气氛下，向化合物15-3(2.2g，8.8mmol，2.0当量)和化合物15-4(2.0g，4.4mmol，1.0当量)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物中加入叔丁醇钾(1.48g，13.2mmol，3.0当量)。然后将混合物在40℃下搅拌2h。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产物。将混合物冷却至室温，且用乙酸乙酯和水萃取。用盐水洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇，100:1～50:1)纯化残留物，得到化合物15-5(550mg，20％)。
Figure BDA0003212720600000701
合成化合物15的步骤3：向化合物15-5(1.0g，1.6mmol，1.0当量)在乙醇/水(20mL/4mL))中的混合物中加入Fe(446mg，8.0mmol，5.0当量)和氯化铵(880mg，16mmol，10.0当量)。然后将混合物在80℃下搅拌2h。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产物。过滤混合物并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇，10:1)纯化残留物，得到化合物15-6(280mg，29％)。
Figure BDA0003212720600000702
合成化合物15的步骤4：在0℃下向化合物15-6(280mg，0.47mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入化合物15-7(42.5mg，0.47mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。反应混合物的TLC分析显示出完全转化为所需产物。然后用水(20mL)淬灭混合物，且用二氯甲烷(5mL×2)萃取。通过无水硫酸钠干燥合并的有机层，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇，10:1)纯化残留物，得到黄色固体形式的化合物15(81mg，29％)。LCMS:[M+1]+652.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.12(s,1H),9.30(s,1H),8.62(s,1H),8.40(m,1H),8.12(m,1H),7.85(m,1H),7.38(m,1H),7.25(m,1H),7.00(s,1H),6.66(m,1H),6.45(m,2H),6.38-6.35(m,4H),5.71-5.69(m,1H),3.34(s,2H),3.89(s,8H),3.46(s,1H),3.34(m,2H),3.17(m,5H)and 1.38-1.35(m,8H).
示例12
化合物16的合成
Figure BDA0003212720600000711
方案15.化合物16的合成。
基于合成方案15合成化合物16。每个步骤的合成工艺描述如下。
Figure BDA0003212720600000712
合成化合物16的步骤1：向6-氧杂双环[3.1.0]己烷(7g，83.22mmol)在i-PrOH(40mL)中的溶液中加入NH3.H2O(35.00g，249.65mmol，25％纯度)。将混合物在60℃下在密封管中搅拌16hr。将混合物在减压下浓缩，得到棕色油形式的反式-2-氨基环戊醇(26g，粗制)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.68-3.53(m,1H),2.88-2.77(m,1H),1.82-1.77(m,2H),1.58-1.53(m,2H),1.44-1.40(m,1H),1.22-1.16(m,1H).
Figure BDA0003212720600000721
合成化合物16的步骤2：向反式-2-氨基环戊醇(22g，217.51mmol)在THF(220mL)中的溶液中加入TEA(26.41g，261.01mmol)和Boc2O(52.22g，239.26mmol，54.97mL，1.1当量)。将混合物在15℃下搅拌16hr。将混合物在减压下浓缩以去除THF。用EtOAc(20mL)稀释残留物，并用H2O(20mL×3)萃取，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000722
80g
Figure BDA0003212720600000723
硅胶快速柱，洗脱液为0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度，在60mL/min下)纯化残留物，得到白色固体形式的N-[反式-2-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(14g，69.56mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.72(d,J＝6.4Hz,1H),4.60(s,1H),3.80-3.75(m,1H),3.49(br,1H),1.86-1.54(m,4H),1.38(s,9H),1.32-1.29(m,2H).
Figure BDA0003212720600000724
合成化合物16的步骤3：将N-[反式-2-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(14g，69.56mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(11.26g，76.52mmol)、PPh3(20.07g，76.52mmol)和DIAD(16.18g，80.00mmol)在THF(150mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在0℃下搅拌1hr。将混合物在减压下浓缩以去除THF。用H2O(150mL)稀释残留物，并用EtOAc(150mL×3)萃取，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000725
80g
Figure BDA0003212720600000726
硅胶快速柱，洗脱液为0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度，在80mL/min下)纯化残留物。将粗制产物在80℃下从EtOH(100mL)中进一步重结晶，然后过滤沉淀，干燥，得到白色固体形式的N-[顺式-2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(15g，45.40mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.83-7.8(m,5H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),4.49-4.45(m,1H),1.92-1.41(m,6H),1.01(s,9H).
Figure BDA0003212720600000731
合成化合物16的步骤4：向N-[顺式-2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(5g，15.13mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入NH2NH2(709mg，16.65mmol，80％纯度)。将混合物在50℃下搅拌1.5hr。将混合物在减压下浓缩以去除MeOH。将残留物用H2O(50mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×3)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油形式的N-[顺式-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，5.49mmol，36％产率)。
Figure BDA0003212720600000732
合成化合物16的步骤5：向N-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-3-(6-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(758mg，1.66mmol)和N-[顺式-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1g，4.99mmol)在DMAc(10mL)中的溶液中加入DIEA(430mg,3.33mmol)。将混合物在130℃下搅拌12hr。用H2O(20mL)稀释混合物，并用EtOAc(20mL×3)萃取，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000733
12g
Figure BDA0003212720600000734
硅胶快速柱，洗脱液为0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度，在40mL/min下)纯化残留物，得到黄色固体形式的N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯(顺式混合物，500mg，0.869mmol，52％产率)。LCMS:tR＝在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中1.412min,MS(ESI)m/z＝575.2[M+H]+.
Figure BDA0003212720600000741
合成化合物16的步骤6：将N-[2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.868mmol，顺式混合物)在HCl/二噁烷(4M，10mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5hr。将混合物浓缩，得到白色固体形式的N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]环戊烷-1,2-二胺(800mg，粗制)。
Figure BDA0003212720600000742
合成化合物16的步骤7：向N1-[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]环戊烷-1,2-二胺(700mg，1.47mmol，顺式混合物)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(190mg，1.47mmol)和丙-2-烯酰氯(67mg，0.736mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5hr。用H2O(20mL)稀释残留物，并用EtOAc(20mL×3)萃取，通过Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残留物。通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003212720600000751
12g
Figure BDA0003212720600000752
硅胶快速柱，洗脱液为0～10％二氯甲烷/石油醚梯度，在40mL/min下)纯化残留物，得到白色固体形式的所需产物(170mg，94％纯度)，其用SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3.H2O ETOH]；B％：35％-35％，30min)进一步分离，得到白色固体形式的(+)N-[顺式-2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基]丙-2-烯酰胺(43.7mg，0.081mmol，98.85％纯度，单一顺式异构体)和(-)N-[顺式-2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基]丙-2-烯酰胺(46.5mg，0.087mmol，99.10％纯度，单一顺式异构体)。
(+)N-[顺式-2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基]丙-2-烯酰胺(在手性SFC中的第一峰)。LCMS:tR＝在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中1.476min,MS(ESI)m/z＝529.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.09(s,1H),8.48(s,1H),8.04-8.02(m,3H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.87-6.83(m,2H),6.17(s,1H),6.05-5.95(m,1H),5.48(s,1H),4.41-4.25(m,2H),3.93(s,6H),2.02-1.57(m,6H).手性SFC:tR＝5.118min(仪器管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5min中B为5％至40％且保持40％达2.5min，然后5％的B达1min；流速：2.8mL/min，管柱温度：40℃；紫外检测：220nm)，ee％＝99％。[α]D 20＝+13(c＝0.10,MeOH).
(-)N-[顺式-2-[[6-[2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯胺基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]氨基]环戊基]丙-2-烯酰胺(在手性SFC中的第二峰)。LCMS:tR＝在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中1.481min,MS(ESI)m/z＝529.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.09(s,1H),8.48(s,1H),8.04-8.02(m,3H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.87-6.83(m,2H),6.16(s,1H),6.05-5.95(m,1H),5.48(s,1H),4.41-4.25(m,2H),3.93(s,6H),2.02-1.57(m,6H).手性SFC：tR＝6.002min(仪器管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5min中B为5％至40％且保持40％达2.5min，然后5％的B达1min；流速：2.8mL/min，管柱温度：40℃；紫外检测：220nm)，ee％＝99.1％。[α]D 20＝-13(c＝0.10,MeOH).
示例13
FGFR抑制剂的体外疗效评价
Figure BDA0003212720600000761
下表2比较本发明化合物1和对照化合物5的性质，这表明化合物1在溶解性、渗透性、小鼠血浆稳定性、小鼠肝微粒体稳定性、体内暴露和生物利用度方面表现出优于对照化合物5的性质。本发明化合物1改进FGFR4选择性抑制效果。更重要的是，本发明化合物的血浆稳定性显著改进。此外，对照化合物5在5％DMSO和95％(PBS中20％HPBC)的溶液中的溶解度不佳。另一方面，本发明化合物1表现出大大改善的溶解度，这有利于其施用。
表2.本发明化合物1和对照化合物5之间的性质比较。
Figure BDA0003212720600000762
Figure BDA0003212720600000771
参照图2和3，当施用于小鼠时，本发明化合物5也表现出药代动力学数据的不明显改善。下表3总结这些实验的关键药代动力学数据。
表3.本发明化合物1和对照化合物5的药代动力学数据。
Figure BDA0003212720600000772
表4.公开的化合物的FGFR抑制数据。
Figure BDA0003212720600000773
Figure BDA0003212720600000781
Figure BDA0003212720600000791
以下显示表中IC50值相对于激酶的评价标准。
+++低于或等于10nM
++在10nM至100nM之间
+在100nM至1000nM之间
-高于或等于1000nM
ND不确定
表4中显示公开的化合物的FGFR抑制数据。使用化合物5作为对照。
表5.FGFR序列。
Figure BDA0003212720600000801
Figure BDA0003212720600000811
Figure BDA0003212720600000821
Figure BDA0003212720600000831
Figure BDA0003212720600000841
Figure BDA0003212720600000851
Figure BDA0003212720600000861
Figure BDA0003212720600000871
Figure BDA0003212720600000881
Figure BDA0003212720600000891
Figure BDA0003212720600000901
Figure BDA0003212720600000911
Figure BDA0003212720600000921
Figure BDA0003212720600000931
Figure BDA0003212720600000941
Figure BDA0003212720600000951
Figure BDA0003212720600000961
Figure BDA0003212720600000971
Figure BDA0003212720600000981
Figure BDA0003212720600000991
Figure BDA0003212720600001001
Figure BDA0003212720600001011
Figure BDA0003212720600001021
Figure BDA0003212720600001031
Figure BDA0003212720600001041
Figure BDA0003212720600001051
Figure BDA0003212720600001061
Figure BDA0003212720600001071
Figure BDA0003212720600001081
Figure BDA0003212720600001091
Figure BDA0003212720600001101
Figure BDA0003212720600001111
Figure BDA0003212720600001121
Figure BDA0003212720600001131
Figure BDA0003212720600001141
Figure BDA0003212720600001151
Figure BDA0003212720600001161
粗体：FGFR亚结构域V
下划线：FGFR4亚结构域V中的半胱氨酸
尽管已经参照上述示例描述了本发明，但是应当理解，修改和变化包括在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅受以下权利要求的限制。

Claims (25)

1.一种根据式(I)的化合物
Figure FDA0003212720590000011
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中
各R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、F、Cl、Br、C1-4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2和OC1-4烷基组成的群组；
R6选自由(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NH(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH和OCO(CH2)0-5C≡CH组成的群组；
接头选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure FDA0003212720590000012
Figure FDA0003212720590000013
Figure FDA0003212720590000014
苯基、萘基、蒽、
Figure FDA0003212720590000015
Figure FDA0003212720590000016
Figure FDA0003212720590000021
Figure FDA0003212720590000022
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2、NO2、-NR7-(CH2)n-R8、-CO NR7-(CH2)n-R8、-CO-(CH2)n-R8、-OCO-(CH2)n-R8和-O-(CH2)n-R8组成的群组的一个或多个取代基取代；
n是选自0至5的整数；
R7选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组；且
R8选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure FDA0003212720590000023
Figure FDA0003212720590000024
Figure FDA0003212720590000025
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R5是Cl，R2和R4是OMe，且R3是H。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有式(II)的结构
Figure FDA0003212720590000031
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐
其中
R1选自由(CH2)0-5CH＝CH2,(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NH(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH和OCO(CH2)0-5C≡CH组成的群组；
接头选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure FDA0003212720590000032
Figure FDA0003212720590000033
Figure FDA0003212720590000034
苯基、萘基、蒽、
Figure FDA0003212720590000035
Figure FDA0003212720590000036
Figure FDA0003212720590000037
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2、NO2、NR2-(CH2)n-R3、-CO NR2-(CH2)n-R3、-CO-(CH2)n-R3、-OCO-(CH2)n-R3和-O-(CH2)n-R3组成的群组的一个或多个取代基取代；
R2选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组；
n是选自0至5的整数；
R3选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure FDA0003212720590000041
Figure FDA0003212720590000042
Figure FDA0003212720590000043
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(III)的结构
Figure FDA0003212720590000044
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中
各R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、F、Cl、Br、C1-4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2和OC1-4烷基组成的群组；
n是选自0至5的整数；
R6选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure FDA0003212720590000045
Figure FDA0003212720590000046
Figure FDA0003212720590000047
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代；且
R7选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1和R5是Cl，R2和R4是OMe，且R3是H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003212720590000051
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003212720590000061
Figure FDA0003212720590000071
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述接头是
Figure FDA0003212720590000072
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物抑制FGFR4。
11.一种药物制剂，包括根据权利要求1所述的化合物。
12.一种药物制剂，包括根据权利要求1、权利要求3或权利要求4所述的化合物。
13.一种治疗受试者中的癌症的方法，包括对所述受试者施用式(I)的化合物或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003212720590000073
其中
各R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、F、Cl、Br、C1-4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2和OC1-4烷基组成的群组；
R6选自由(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NH(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH和OCO(CH2)0-5C≡CH组成的群组；
接头选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure FDA0003212720590000074
Figure FDA0003212720590000081
Figure FDA0003212720590000082
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2、NO2、-NR7-(CH2)n-R8、-CO NR7-(CH2)n-R8、-CO-(CH2)n-R8、-OCO-(CH2)n-R8和-O-(CH2)n-R8组成的群组的一个或多个取代基取代；
n是选自0至5的整数；
R7选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组；且
R8选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure FDA0003212720590000083
Figure FDA0003212720590000084
Figure FDA0003212720590000091
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0003212720590000092
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症选自由乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、肝癌和胃癌组成的群组。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物抑制FGFR。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物抑制FGFR4。
18.根据权利要求13所述的方法，进一步包括施用化疗剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物在施用所述化疗剂之前、与此同时或之后施用。
20.一种抑制激酶活性的方法，包括使细胞与式(I)的化合物或光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐接触，
Figure FDA0003212720590000093
其中
各R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、F、Cl、Br、C1-4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、OC1-4烷基组成的群组；
R6选自由(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NH(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH和OCO(CH2)0-5C≡CH组成的群组；
接头选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure FDA0003212720590000101
Figure FDA0003212720590000102
Figure FDA0003212720590000103
苯基、萘基、蒽、
Figure FDA0003212720590000104
Figure FDA0003212720590000105
Figure FDA0003212720590000106
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2、NO2、-NR7-(CH2)n-R8、-CO NR7-(CH2)n-R8、-CO-(CH2)n-R8、-OCO-(CH2)n-R8和-O-(CH2)n-R8组成的群组的一个或多个取代基取代；
n是选自0至5的整数；
R7选自由H、C1-4烷基和COC1-4烷基组成的群组；且
R8选自由C1-20烷基、COC1-20烷基、CO2C1-20烷基、
Figure FDA0003212720590000111
Figure FDA0003212720590000112
Figure FDA0003212720590000113
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1-4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0003212720590000114
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述激酶选自由间变性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生长因子受体(EGFR)、Ephrin 3型受体3(EPH-B3)、黏着斑激酶(FAK)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)、成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)、肥大/干细胞生长因子受体(SCFR或KIT)、丝裂原激活蛋白激酶激酶1(MAP2K1或MEK1)、肝细胞生长因子受体(HGFR或MET)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)、血小板衍生生长因子受体β(PDGFRB)、原癌基因酪氨酸激酶受体(RET)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶(ROS)和酪氨酸蛋白激酶受体(TYRO 3)组成的群组。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述激酶是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌细胞是乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、肝癌或胃癌细胞。
CN202080014691.4A 2019-02-14 2020-02-14 治疗癌症的fgfr抑制剂 Active CN113795256B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962805854P 2019-02-14 2019-02-14
US62/805,854 2019-02-14
PCT/US2020/018356 WO2020168237A1 (en) 2019-02-14 2020-02-14 Fgfr inhibitors for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113795256A true CN113795256A (zh) 2021-12-14
CN113795256B CN113795256B (zh) 2024-05-03

Family

ID=72044118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080014691.4A Active CN113795256B (zh) 2019-02-14 2020-02-14 治疗癌症的fgfr抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220218703A1 (zh)
EP (1) EP3923947A4 (zh)
JP (1) JP2022521715A (zh)
KR (1) KR20210151051A (zh)
CN (1) CN113795256B (zh)
AU (1) AU2020223172A1 (zh)
CA (1) CA3128084A1 (zh)
WO (1) WO2020168237A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113164478A (zh) * 2018-09-13 2021-07-23 南加州大学 新型fgfr抑制剂及其用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0121825D0 (en) * 2000-10-20 2001-10-31 Syngenta Participations Ag Process for preparation of N-phenyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrimedinamines
US20060009453A1 (en) * 2004-05-07 2006-01-12 Geuns-Meyer Stephanie D Protein kinase modulators and method of use
US20070213325A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-13 Amgen Inc. Multi-cyclic compound and method of use
US20090069327A1 (en) * 2006-02-06 2009-03-12 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2011075620A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Novartis Ag Method for treating haematological cancers
US20120035171A1 (en) * 2009-04-15 2012-02-09 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclyl derivatives as fgfr kinase inhibitors for therapeutic use
CN103596951A (zh) * 2011-04-08 2014-02-19 阿弗拉克西斯控股股份有限公司 用于治疗神经系统障碍和癌症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018770A (en) * 1975-03-03 1977-04-19 Sterling Drug Inc. N-(2-(pyridinyl)-4-pyrimidinyl)-aminomethylenemalonates and analogs

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0121825D0 (en) * 2000-10-20 2001-10-31 Syngenta Participations Ag Process for preparation of N-phenyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrimedinamines
US20060009453A1 (en) * 2004-05-07 2006-01-12 Geuns-Meyer Stephanie D Protein kinase modulators and method of use
US20090069327A1 (en) * 2006-02-06 2009-03-12 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20070213325A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-13 Amgen Inc. Multi-cyclic compound and method of use
US20120035171A1 (en) * 2009-04-15 2012-02-09 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclyl derivatives as fgfr kinase inhibitors for therapeutic use
WO2011075620A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Novartis Ag Method for treating haematological cancers
CN103596951A (zh) * 2011-04-08 2014-02-19 阿弗拉克西斯控股股份有限公司 用于治疗神经系统障碍和癌症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PRATISTHA RANJITKAR ET AL: "Affinity Reagents that Target a Specific Inactive Form of Protein Kinases", CHEMISTRY & BIOLOGY, vol. 17, no. 2, XP002640101, DOI: 10.1016/j.chembiol.2010.01.008 *
SANJAY B. HARI ET AL: "Conformation-Selective Inhibitors Reveal Differences in the Activation and Phosphate-Binding Loops of the Tyrosine Kinases Abl and Src", ACS CHEM. BIOL., vol. 8, no. 12, XP055965555, DOI: 10.1021/cb400663k *
吴薇: "鱼藤素通过作用FGFR4 通路诱导乳腺癌细胞 凋亡及抑制斑马鱼胚 胎发育机制探讨", 《中国硕士学位论文全文数据库（硕士） 医药卫生科技辑》 *
富炜涛: "靶向FGFR4抑制剂的虚拟筛选及其选择性机理理论计算研究", 《中国硕士学位论文全文数据库（硕士） 医药卫生科技辑》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113164478A (zh) * 2018-09-13 2021-07-23 南加州大学 新型fgfr抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022521715A (ja) 2022-04-12
WO2020168237A1 (en) 2020-08-20
CN113795256B (zh) 2024-05-03
EP3923947A1 (en) 2021-12-22
US20220218703A1 (en) 2022-07-14
EP3923947A4 (en) 2022-11-09
CA3128084A1 (en) 2020-08-20
AU2020223172A1 (en) 2021-10-07
KR20210151051A (ko) 2021-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3181560B1 (en) Pyridine amidopyrimidine derivative, preparation method and use thereof
TWI675028B (zh) 做為週期素依賴型激酶（ｃｄｋ）抑制劑之2-ｈ-吲唑衍生物及其醫療用途
US9809572B2 (en) Deuterated diaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CN111225896A (zh) 免疫调节剂化合物
JP6321821B2 (ja) ２，３，４，６−４置換ベンゼン−１，５−ジアミン誘導体、その製造方法および医薬品における使用
CN113164409A (zh) 具有雌激素受体α降解活性的新型化合物及其用途
WO2010003313A1 (zh) 埃克替尼盐酸盐及其制备方法、晶型、药物组合物和用途
TW202104227A (zh) 喹唑啉化合物及其在醫藥上的應用
CN110770234B (zh) 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN114761003A (zh) 具有雄激素受体降解活性的新型脲类及其用途
CN112457306A (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
CN110903283B (zh) 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途
TW202227441A (zh) 喹唑啉化合物、包含其的藥物組合物及其應用
WO2021083328A1 (zh) 多取代异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN107383019B (zh) 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途
CN113795256A (zh) 治疗癌症的fgfr抑制剂
CN107428762B (zh) 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
CN110467616B (zh) 含杂芳基取代哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的制备及应用
CN112513041A (zh) 三环化合物
CN115322158A (zh) 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物
JP2024516194A (ja) Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１阻害剤としての化合物及びその方法
CN116438177A (zh) 靶向嵌合化合物、含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP2023533003A (ja) ヘテロ環式免疫調節物質
JP7262843B2 (ja) ジアリールピラゾール化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
WO2022007841A1 (zh) 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant