JP7588973B2

JP7588973B2 - レボカルニチン含有錠剤

Info

Publication number: JP7588973B2
Application number: JP2020108515A
Authority: JP
Inventors: 篤哉中村; 大輔水永; 憲一宮田
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-06-24
Filing date: 2020-06-24
Publication date: 2024-11-25
Anticipated expiration: 2040-06-24
Also published as: JP2021001168A; JP2025013661A

Description

本開示は、レボカルニチンを含有する錠剤等に関し、詳細にはレボカルニチンを含有するフィルムコーティング錠剤等に関する。なお、本明細書に記載される全ての文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

レボカルニチン（Ｌ－カルニチン）は、カルニチン欠乏症の治療のために医薬品として用いられている。カルニチン欠乏症を発現する原因として、先天代謝異常（カルニチントランスポーター異常症、有機酸代謝異常症、脂肪酸代謝異常症など）、後天的医学条件（肝硬変やFanconi syndromeなど）や医療行為（透析や薬剤性など）が挙げられる。

カルニチン欠乏症の処置のために処方されるレボカルニチン（フリー体）の１日用量は、高用量であり、例えば成人においては通常１．５～３ｇが３回に分割されて経口投与される。したがって、投与が簡便であり、レボカルニチンの１日用量を提供するのに便利な経口投与形態が求められている。

医薬製剤の形態（剤形）としては、患者の服薬容易性、取扱い容易性等を考慮した場合、錠剤がもっとも好ましいと考えられる。しかしながら、レボカルニチン（フリー体）は極めて高い吸湿性や潮解性を有することから、固形剤（特に錠剤）の形態として用いる場合には、原材料および最終製品の両方において、処理、安定性および保存性の問題が生じる。すなわち、工程管理の困難性や、打錠障害等の製造障害、最終製品の経時的な性状変化による品質低下（フィルムコーティング層の割れや湿潤等）等の問題がある。

レボカルニチンの吸湿性や潮解性に起因する問題を解決するために、様々な検討がなされてきており、例えば、塩化カルニチン（カルニチン塩化物）を吸着性物質に吸着せしめてなる固形物（特許文献１）、Ｌ－カルニチン及びポリビニルピロリドン等の水溶性高分子を含有する顆粒化生成物（特許文献２）やカルニチンで被覆されたシリカキャリアからなるカルニチン顆粒（特許文献３）が開示されている。

また、錠剤の総重量に対し、レボカルニチン（フリー体）を４０～８０重量％、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の水不溶性の添加剤を１５～５５重量％含有する医薬錠剤が、開示されている（特許文献４）。

特開平８－０１２５６９号公報特表２００２－５４０１５３号公報特表２０１３－５１３５５７号公報特開２０１６－０５０２０６号公報特開昭５４－０９３６９８号公報特開２０１３－２２７２０５号公報

レボカルニチン（フリー体）やレボカルニチン塩化物を有効成分とするカルニチン欠乏症治療用の医薬錠剤は既に上市されているが、いずれも耐吸湿性、耐潮解性が不十分であり、最終製品において安定性および保存性を担保するため、強度の強いＳＰ包装や両面ア
ルミＰＴＰ包装が用いられている。しかし、これらの包装形態では、錠剤を取り出しにくい、錠剤が見えないため確認できない、つぶれる等の問題があり、錠剤の包装形態として一般的に用いられているＰＴＰ包装品（プラスチックとアルミで挟んだもの）での提供や一包化が可能な、小型で保存安定性の高い錠剤が求められている。

このため、フリー体のレボカルニチンの含有量が高いにもかかわらず患者に適した大きさの錠剤であり、かつ、保存安定性の高い錠剤が切望されている。

本発明者らは、上記課題を解決するために種々の検討を重ねた結果、レボカルニチン（フリー体）及び多孔性ケイ酸カルシウムを含有する錠剤とすることにより、レボカルニチン（フリー体）の吸湿性や潮解性に起因する影響が軽減されることを見出した。またさらに、当該錠剤（素錠）をポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含有するフィルムコーティング層で被覆することにより、レボカルニチン（フリー体）の吸湿性や潮解性に起因する影響がさらに軽減されることを見出した。

本開示は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムとを、質量比１：０．２５～２で含有する素錠、及び
当該素錠を被覆するフィルムコーティング層
を備えるフィルムコーティング錠剤。
項２．
多孔性ケイ酸カルシウムがジャイロライト型ケイ酸カルシウムである、項１に記載のフィルムコーティング錠剤。
項３．
多孔性ケイ酸カルシウムが、１００ｇあたりの吸油量が３００ｍＬ以上の多孔性ケイ酸カルシウムである、項１又は２に記載のフィルムコーティング錠剤。
項４．
多孔性ケイ酸カルシウムが、式：
２ＣａＯ・３ＳｉＯ_２・ｍＳｉＯ_２・ｎＨ_２Ｏ
（式中、１＜ｍ＜２、且つ、２＜ｎ＜３）
で表される多孔性ケイ酸カルシウムである、
項１～３のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤。
項５．
前記素錠が、レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムとを、質量比１：０．２５～０．５で含有する素錠である、項１～３のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤。
項６．
フィルムコーティング層が、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含有する、項１～５のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤。
項７．
ポリビニルアルコール共重合体が、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である、項６に記載のフィルムコーティング錠剤。
項８．
フィルムコーティング層を、素錠に対して１０～４０質量％備える、項１～７に記載のフィルムコーティング錠剤。
項９．
レボカルニチン（フリー）が、素錠の５０～８０質量％含有されている、項１～８のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤。
項１０．
レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムとを、質量比１：０．２５～２で含有する素錠、及び
当該素錠を被覆するフィルムコーティング層を素錠に対して１０～４０質量％
備え、
前記多孔性ケイ酸カルシウムが、１００ｇあたりの吸油量が３００ｍＬ以上のジャイロライト型ケイ酸カルシウムであり、
前記フィルムコーティング層が、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含有し、
レボカルニチン（フリー）が、素錠の５０～８０質量％含有されている、
フィルムコーティング錠剤。

本開示に包含されるフィルムコーティング錠は、レボカルニチン（フリー体）を高用量で含むにもかかわらず、潮解性や吸湿性が抑えられており、加湿条件下においても優れた安定性を示す。このため、プラスチックとアルミで挟んだＰＴＰ包装品での提供も可能である。

レボカルニチンと多孔性ケイ酸カルシウム（フローライトＰＳ２００）を含むＦＣ錠、および現行市販錠剤（エルカルチン（商標登録）ＦＦ錠）を２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）の恒温恒湿槽に無包装状態で保管して、水分吸湿量（質量増加）推移を保管開始から経時的に測定した結果を示す。レボカルニチンと多孔性ケイ酸カルシウム（フローライトＰＳ２００）を含むＦＣ錠、および現行市販錠剤（エルカルチン（商標登録）ＦＦ錠）を２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）の恒温恒湿槽に無包装状態で保管して、水分吸湿量（質量増加）推移を保管開始から経時的に測定した結果を示す。レボカルニチンと多孔性ケイ酸カルシウム（フローライトＰＳ２００）を含むＦＣ錠を２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）の恒温恒湿槽に無包装状態で保管して、水分吸湿量（質量増加）推移を保管開始から経時的に測定した結果を示す。レボカルニチンと多孔性ケイ酸カルシウム（フローライトＰＳ２００）を含むＦＣ錠を２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）の恒温恒湿槽に無包装状態で保管して、水分吸湿量（質量増加）推移を保管開始から経時的に測定した結果を示す。

本開示に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。本開示は、レボカルニチン（フリー体）を含有する錠剤（特にフィルムコーティング（ＦＣ）錠剤）や当該錠剤の製造方法等を好ましく包含するが、これらに限定されるわけではなく、本開示は本明細書に開示され当業者が認識できる全てを包含する。

本開示に包含される錠剤には、レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムとを質量比１：０．２～２で含有する錠剤や、当該錠剤（素錠）にフィルムコーティングが施されたフィルムコーティング錠剤がある。以下、レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムとを質量比１：０．２～２で含有する錠剤を「本開示の素錠」ということがある。また、レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムとを、質量比１：０．２～２で含有する素錠（つまり、本開示の素錠）、及び当該素錠を被覆するフィルムコーティング層を備えるフィルムコーティング錠剤を「本開示のＦＣ錠剤」ということがある。また、これらいずれかを若しくはまとめて「本開示の錠剤」ということがある。なお、本開示の錠剤は医薬錠剤であることが好ましい。

本開示において、レボカルニチンは、特に断らない限りフリー体（分子内塩）を示す。即ち、本開示におけるレボカルニチンは、次の化学式で表される化合物である。（当該化合物の化学名は「（R）-3-Hydroxy-4-trimethylammoniobutanoate」である。）

本開示の錠剤に用いられる多孔性ケイ酸カルシウムは、医薬品添加物規格や食品添加物に記載されている化学名「ケイ酸カルシウム」の規格に適合するものであってよい。より好ましくは、大きな細孔径と細孔容積を有する多孔性ケイ酸カルシウムであり、特に好ましくは花弁状結晶構造を持つケイ酸カルシウムである。

また、式：２ＣａＯ・３ＳｉＯ_２・ｍＳｉＯ_２・ｎＨ_２Ｏ［式中、１＜ｍ＜２、且つ、２＜ｎ＜３］として表されるケイ酸カルシウムが好ましい。

また、ケイ酸カルシウムの結晶形として、ジャイロライト型、ゾノトライト型、トバモライト型、無定形等のものがそれぞれ知られているところ、本開示の錠剤に用いられる多孔性ケイ酸カルシウムは、ジャイロライト型結晶であるものが好ましい。

また、吸油量が高いケイ酸カルシウムが好ましく、具体的には、１００ｇあたりの吸油量が３００ｍＬ以上のケイ酸カルシウムが好ましく、３５０ｍＬ以上、４００ｍＬ以上、又は４５０ｍＬ以上のケイ酸カルシウムがより好ましい。なお、ここでの吸油量は、次のようにして測定される値である。

測定対象のケイ酸カルシウム１．０ｇを３００ｍｍ×３００ｍｍ以上の平滑なガラス板又はプラスチック板状に移し、もし粒状であればヘラで圧力をかけて粒を砕く。ビュレットから煮アマニ油を１ｍＬ単位でガラス板又はプラスチック板の試料に滴加し、分散させて小円形を描く操作で丁寧に、混合物が均一になるように練る。終点に近くなったら１滴ずつ加え、全体が最もまとまった状態になった点を終点とする。終わってから３分後にビュレット中の煮アマニ油の滴加量を読み、吸油量とする。

好ましい多孔性ケイ酸カルシウムとして、花弁状結晶構造を持つジャイロライト型ケイ酸カルシウムが挙げられる。このようなケイ酸カルシウムは、例えば、特開昭５４－０９３６９８号公報、特開２０１３－２２７２０５号公報等を参照して製造することができる。また、市販品を購入して用いることもできる。具体的には、例えば商品名「フローライトＲ」、「フローライトＰＳ２００」（富田製薬（株））等を購入して用いることができる。なお「フローライト」は登録商標である。

本開示の錠剤（特に素錠）において含まれる多孔性ケイ酸カルシウムは、レボカルニチン（フリー体）１質量部に対して０．２５～２質量部である。当該範囲の上限または下限は、例えば０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、又は１．９質量部であってもよい。例えば、当該範囲は、０．２５～１．５質量部、０．２５～１質量部、又は０．２５～０．５質量部であってもよい。

レボカルニチン（フリー体）１質量部に対する多孔性ケイ酸カルシウムの割合が０．２質量部以下の場合は、潮解性を十分に抑制することができず、製造性及び安定性に問題が
生じやすくなり好ましくない。また、２質量部より多い場合には錠剤が大型化し、服用に問題が生じる場合がある。

本開示の素錠においては、本開示の効果を損なわない限り、レボカルニチン（フリー体）および多孔性ケイ酸カルシウム以外の成分を含んでもよい。

本開示の素錠を調製するにあたり、通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを用いることができる。

この他必要に応じて緩衝剤、保存剤、等張化剤、懸濁化剤、分散剤、増粘剤、ゲル化剤、硬化剤、吸収促進剤、粘着剤、弾性剤、可塑剤、流動化剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味剤、抗酸化剤、遮光剤、光沢剤などを使用することができる。

賦形剤としては、例えば乳糖、乳糖水和物、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、などを用い得る。

結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、α化デンプンなどを用い得る。

崩壊剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、メチルセルロース、α化デンプンなどを用い得る。

滑沢剤としては、例えばカルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどを用い得る。

崩壊剤の含有割合としては、特に限定されるものではないが、錠剤（コーティング錠である場合はコーティング前の素錠）総質量の約０．１～２０質量％程度が好ましく、約２～１０質量％程度がより好ましい。

滑沢剤の含有割合としては、特に限定されるものではないが、錠剤（コーティング錠である場合はコーティング前の素錠）総質量の約０．１～５質量％程度が好ましく、約０．５～３質量％程度がより好ましい。

本開示の錠剤において、レボカルニチン（フリー体）の含有量は、好ましくは錠剤（コーティング錠である場合はコーティング前の素錠）総質量の５０～８０質量％、より好ましくは５５～８０質量％又は６０～８０質量％、さらに好ましくは６５～７５質量％である。コーティング錠の総質量に対しては、好ましくは４０～７０質量％、より好ましくは４５～６５質量％、さらに好ましくは５０～６０質量％である。

本開示の錠剤は、コーティングを施してコーティング錠（ＦＣ錠）として用いる。結果として、上記のレボカルニチンを含有する素錠と、後述するフィルムコーティング層との組み合わせによって、レボカルニチン（フリー体）の吸湿性や潮解性による形状変化（膨張、割れ、崩壊等）や質量変化に対して、優れた長期的な保存安定性や劣化の防止を呈す
る錠剤が得られる。

フィルムコーティング層は、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含有することが好ましい。ポリビニルアルコール共重合体としてはポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が好ましい。また、さらに例えばタルクや酸化チタンなどを含んでいてもよい。

フィルムコーティング用の成分又は組成物は商業的に入手することも可能であり、ポリビニルアルコールを含有する組成物として、例えば、ＯＰＡＤＲＹａｍｂ、ＯＰＡＤＲＹａｍｂＩＩ、又はＯＰＡＤＲＹＩＩ（日本カラコン株式会社）等が挙げられる。

ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体は、ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）、（日新化成（株））として市販されており、これを好ましく用いることができる。

フィルムコーティング層には、コーティング剤、可塑剤、分散剤、消泡剤、着色剤など、通常経口投与医薬品のコーティング（皮膜）処理を施す際に用いられる医薬品添加物を必要に応じて添加することができる。

これらのコーティング用医薬品添加物としては、具体的には、例えば結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等のセルロース又はその誘導体；ポリエチレングリコール（マクロゴール）、酸化チタン、タルク、フマル酸、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等の酸化鉄、β―カロテン、食用青色２号、食用青色２号アルミニウムレーキ、及びリボフラビン、等を挙げることができ、これらは、１種単独で使用してもよく、また、２種以上を併用して使用してもよい。

本開示のＦＣ錠においては、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含むフィルムコーティングを施す前に、アンダーコーティングを施すこともできる。アンダーコーティングには、上記の通常経口投与医薬品のコーティング（皮膜）処理を施す際に用いられる医薬品添加物を含有することができる。なかでも、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、タルク、フマル酸を用いることが好ましい。アンダーコーティングを施す場合、本開示のＦＣ錠は素錠、アンダーコーティング層（ファーストコーティング層）、及び、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含むフィルムコーティング層（セカンドコーティング層）をこの順に備えており、これら２つのコーティング層をまとめてフィルムコーティング層と呼ぶ。アンダーコーティングを施さない場合、本開示のＦＣ錠は、素錠、及び、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含むフィルムコーティング層をこの順に備えており、フィルムコーティング層はこの一層だけであることが好ましい。

フィルムコーティング層中のポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体の含有量は、例えば１～９９質量％であり、好ましくは、１０～７０質量％である。当該範囲の上限又は下限は、例えば、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、又は６５質量％であってもよい。例えば、当該範囲は、１５～５０質量％であってもよい。

フィルムコーティング層の量は、素錠１００質量部に対して、約１０～４０質量部程度が好ましく、約１５～３５質量部程度がより好ましく、約２０～３０質量部程度がさらに好ましい。

アンダーコーティングを施す場合には、アンダーコーティング層のフィルムコーティング層の量は、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含むフィルムコーティング層の効果を損なわない限り制限されるものではなく、例えば、素錠１００質量部に対して、０．５～５質量部程度が好ましく、約２質量部程度がより好ましい。

本開示の錠剤中において、レボカルニチンは、好ましくは約５０～１０００ｍｇ程度、より好ましくは約１００～５００ｍｇ程度含有されることが好ましい。このような範囲でレボカルニチンを錠剤中に含有させることで、レボカルニチンの一日用量を容易に摂取することが可能な錠剤が得られ、また、レボカルニチンの血中濃度の維持のため薬物動態学的観点から好ましい。

本開示の錠剤は、２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）に無包装状態で４週間保管したとき、質量増加量（すなわち、水分吸湿量）が、保管前のフィルムコーティング錠の質量の２５質量％以下であることが好ましく、２４、２３、２２、２１、又は２０質量％以下であることがより好ましく、１９、１８、１７、１６、又は１５質量％以下であることがさらに好ましい。

本開示の錠剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される。例えば、一日当りレボカルニチンの量として約１．５～３ｇ程度が例示される。特に成人に対しては、当該投与量が好ましい。また例えば、小児に対しては、一日当りレボカルニチンの量として約２５～１００ｍｇ／ｋｇ程度が例示される。また、１回で当該量を投与してもよく、あるいは一日あたり複数回（例えば２回又は３回）に分割して投与することもできる。

本開示の錠剤としては、上記の含有量の錠剤となるように製造される。

本開示は、上記の、レボカルニチンを含有する錠剤の表面にコーティングを施したコーティング錠の製造方法も包含する。コーティングは公知の方法を用いることができ、例えば、打錠機を用いて打錠により製造された素錠に、コーティング層に用いる添加剤及び液状媒体を混合して得られた混合液を連続的にスプレー及び乾燥することによりコーティングする工程により製造される。なお、打錠前に、レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムと混合及び造粒し、造粒末としてから、打錠に用いることが好ましい。また、崩壊剤や滑沢剤等をも配合する場合には、当該造粒末に加えてから打錠することが好ましい。

なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本開示は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。

また、上述した本開示の各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本開示には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。

以下、例を示して本開示の錠剤の実施形態をより具体的に説明するが、本開示の錠剤は下記の例に限定されるものではない。

＜造粒末１～５の調製＞
造粒末１（ケイ酸カルシウム、０．２倍量）
多孔性のケイ酸カルシウム（フローライトＰＳ２００、富田製薬（株））６００ｇを撹拌造粒機（ＶＧ－２５、（株）パウレック）に投入し、続いて、レボカルニチン（フリー
体）（ＩＬＳ（株））３０００ｇを水１２００ gに溶解させた溶液を投入し、ブレード回転数１５０ｒｐｍ、チョッパー回転数１５００ｒｐｍで、ケイ酸カルシウム及びレボカルニチン（フリー体）が均一に分散するまで撹拌して、撹拌造粒を行い、湿性造粒物を得た。得られた湿性造粒物を、真空乾燥機（ＬＣＶ－２３２、ＴＡＢＡＩＥＳＰＥＣＣＯＲＰ．）を用いて、８０℃、１２時間乾燥した。乾燥後、８５０μｍのメッシュスクリーンを用いて篩過し、造粒末１を得た。

造粒末２（ケイ酸カルシウム、０．２５倍量）
ケイ酸カルシウム（フローライトＰＳ２００、富田製薬（株））を７５０ｇ用いる以外は、造粒末１の調製と同様にして、造粒末２を得た。

造粒末３（ケイ酸カルシウム、０．３倍量）
ケイ酸カルシウム（フローライトＰＳ２００、富田製薬（株））を９００ｇ用いる以外は、造粒末１の調製と同様にして、造粒末３を得た。

造粒末４（ケイ酸カルシウム、０．４倍量）
ケイ酸カルシウム（フローライトＰＳ２００、富田製薬（株））を１２００ｇ用いる以外は、造粒末１の調製と同様にして、造粒末４を得た。

造粒末５（ケイ酸カルシウム、０．３倍量）
用いるケイ酸カルシウムの種類及び量を、多孔性のケイ酸カルシウム（フローライトＲ、富田製薬（株））を９００ｇ用いることとした以外は、造粒末１の調製と同様にして、造粒末５を得た。

なお、フローライトＰＳ２００及びフローライトＲは、いずれも花弁状結晶構造を持つジャイロライト型ケイ酸カルシウムであり、２ＣａＯ・３ＳｉＯ_２・ｍＳｉＯ_２・ｎＨ_２Ｏ［式中、１＜ｍ＜２、且つ、２＜ｎ＜３］として表され、１００ｇあたりの吸油量が４５０ｍＬ又はそれ以上である。

造粒末１～４において、造粒後の性状を確認した。粉状の性状を保っていた場合を製造性が良好な湿性造粒物として判断した。なお、造粒末１において、造粒後の容器内を確認したところ、粉体のスラリー化が確認され、全量を回収するのは難しいと判断し、一部のみ回収し乾燥工程へと進めた。得られた各造粒末を４０℃７５％ＲＨ（相対湿度）の恒温恒湿槽（ＬＨＬ－１１３、エスペック（株））に４週間保管し，性状の変化を確認したところ、造粒末１は潮解が認められ、造粒末２～４の各造粒末は性状が維持されていた。このことから、配合比が１：０．２５以上であれば性状を維持する事が確認された。

＜素錠１～１４の調製＞
表１に従い、造粒末１～５に対してカルメロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ－５０５、ニチリン化学工業（株））、カルメロース（商品名：ＮＳ－３００、ニチリン化学工業（株））、クロスカルメロースナトリウム（商品名：ＰａｒｔｅｃｋＣＣＳ、メルク）、デンプングリコール酸ナトリウム（商品名：Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＦＥＰｈａｒｍａ）、クロスポビドン（商品名：ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＬＨ－１１、信越化学工業（株））の６種の崩壊剤のうち１種を加え、ポリエチレン袋で混合後、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム植物性，太平化学産業（株））を添加してさらに混合して、打錠用粉末を得た。なお、表１に記載の各成分の値の単位は、質量部を示す。

当該打錠用粉末を、直径１０ｍｍスミ角Ｒの臼杵を付けたロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、（株）菊水製作所）を用いて打錠を行い、１錠あたり２５０ｍｇのレボカルニチンを
含有する素錠１～素錠１４を調製した。なお、打錠圧は、６、８、又は１０ｋＮとした。

８ｋＮの打錠圧で得られた各素錠（直径１０．０ｍｍ）について、錠剤物性を、表２に示す。

厚みは、厚みばかり（ＭＯＤＥＬＧ、ＰＥＡＣＯＣＫ（株））を用いて測定した。

硬度は、錠剤硬度計（ＭＴ５０、フロイント産業（株））を用いて各素錠の直径方向の硬度を測定した。

錠剤強度は、硬度を割断面の面積（錠剤の直径×錠剤厚み）で除して求めた。

各素錠の崩壊性は、具体的には、「第十六改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法（１）即放性製剤」に従って、崩壊性を確認した。なお、試験液としては水を用いた。また、補助盤は使用しなかった。崩壊試験器は、ＮＴ－２００（富山産業（株））を用いた。

得られた錠剤は、フローライト配合量に依らず、一様な崩壊性を示した（特に素錠１～４参照）。錠剤硬度および強度に関しては、レボカルニチンに対するフローライトの配合量が０．２５以上で高い硬度および強度が認められ、その後のフィルムコーティング工程に問題のない錠剤を得る事ができた。フローライトＲを用いた場合（素錠５）にも同様の値が得られた。

また、崩壊剤の種類、配合量を変化させた場合でも（特に素錠６～１４参照）同様の値が得られた。

打圧６ｋＮ及び１０ｋＮで打錠した場合にも、８ｋＮで打錠した場合とほぼ同等の錠剤物性を示した。

素錠１～５、７、１２～１４（８ｋＮ打錠品）に対して、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業（株））、タルク（乾熱タルクＭＬ１１５、富士タルク工業（株））、フマル酸（試薬特級、富士フィルム和光純薬（株））から成るアンダーコーティング用組成物（表３）を用いて、１錠当たり素錠質量に対して２質量％となるように、フィルムコーティングを施した（ファーストコーティング）。さらに、ポリビニルアルコールを含有するフィルムコーティング用組成物（ＯＰＡＤＲＹａｍｂＩＩ、日本カラコン合同会社）の２０質量％フィルムコーティング液（表４）を用いて、１錠当たり素錠質量に対して２３質量％となるように、フィルムコーティングを施した（セカンドコーティング）。フィルムコーティングの総量は、１錠当たり素錠質量に対して２５質量％とした。

フィルムコーティングは、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ（ＤＲＣ－２００、ドリアム社）を使用しておこなった。

素錠１～５、７、１２～１４に上述のフィルムコーティングを施して得たフィルムコーティング錠剤（ＦＣ錠）１～５、７、１２～１４について、各１０錠を２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）の恒温恒湿槽（ＬＨＬ－１１３、エスペック（株））に無包装状態で保管した。対照にレボカルニチン（フリー体）を２５０ｍｇ含む市販錠剤（エルカルチン（商標登録）ＦＦ錠２５０ｍｇ）を用いて，無包装状態で同じく保管した。

経時的にサンプリングを行い、加湿保存時の質量増加を以下の式から算出した。ＦＣ錠１～４の結果を図１に示した。市販錠剤に対して、ＦＣ錠１～４の錠剤は加湿安定性が改善されており、その中でもＦＣ錠２～４の錠剤は１ヶ月程度の加湿安定性の改善が認めら
れた。
質量増加量（水分吸湿量）＝加湿保存後のＦＣ錠質量－初期ＦＣ錠質量
また、ＦＣ錠３、７、１２、１３、５、１４の結果を表５に示した。

フローライトの種類、崩壊剤の種類、配合量等にかかわらず、１ヶ月程度の加湿安定性の改善が認められた。

以上の結果より、レボカルニチンに対するフローライトの配合量は製造性および安定性の観点から、その配合比はレボカルニチン：フローライト＝１：０．２５以上が好ましい事がわかった。

＜素錠１５及びＦＣ錠１５の調製＞
ケイ酸カルシウム(フローライトＰＳ２００、富田製薬（株）)７５ｇを撹拌造粒機（ＮＳＫ１５０、岡田精工（株））に投入し、続いて、レボカルニチン（フリー体）（ＩＬＳ（株））２５０ｇを水１００ gに溶解させた溶液を投入し、回転数５００ｒｐｍで、ケイ酸カルシウム及びレボカルニチン（フリー体）が均一に分散するまで撹拌して、撹拌造粒した。得られた湿性造粒物を６０℃で２４時間乾燥した後、８５０μｍのメッシュスクリーンを用いて篩過することにより整粒して、造粒末を得た。

得られた造粒末に対して、カルメロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ－５０５、ニチリン化学工業（株））を加え、ポリエチレン袋で混合後、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業（株））を添加してさらに混合して、打錠用粉末を得た。

打錠用粉末を、直径１０ｍｍスミ角Ｒの臼杵を付けたロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、（株）菊水製作所）を用いて、６ｋＮの打錠圧で打錠し、１錠あたり２５０ｍｇのレボカルニチンを含有する素錠１５を得た。

素錠１５の処方を表６に示す。表６の各成分の値は質量部を示す。

素錠１５の錠剤硬度は９８Ｎ（ｎ＝１０）、崩壊時間は１１.０（ｎ＝６）分であった
。

素錠１５に対して、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業（株））とタルク（乾熱タルクＭＬ１１５、富士タルク工業（株））を含むアンダーコーティング用組成物（表７）を用いて、１錠当たり素錠質量に対して２％となるように、フィルムコーティングを施した（ファーストコーティング）。このアンダーコーティング錠に対して、さらに、ポリビニルアルコールを配合したフィルムコーティング用組成物（ＯＰＡＤＲＹａｍｂＩＩ、日本カラコン合同会社）の１５質量％フィルムコーティング液（表８）を用いて、フィルムコーティングの総量が１錠当たり素錠質量に対して１５質量％、２０質量％、２５質量％となるように、フィルムコーティングを施した（セカンドコーティング）。フィルムコーティングの総量が１錠当たり素錠質量に対して１５質量％のＦＣ錠剤をＦＣ錠１５－１、２０質量％のＦＣ錠をＦＣ錠１５－２、２５質量％のＦＣ錠をＦＣ錠１５－３とする。

フィルムコーティングは、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ(ＤＲＣ－２００、ドリアム社)を使用しておこなった。

ＦＣ錠１５－１～１５－３を２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）の恒温恒湿槽（ＬＨＬ－１１３、エスペック（株））に無包装状態で保管した。対照にレボカルニチン（フリー体）を２５０ｍｇ含む市販錠剤（エルカルチン（商標登録）ＦＦ錠２５０ｍｇ）を用いて，無包装状態で同じく保管した。

経時的にサンプリングを行い、加湿保存時の質量増加を算出し、結果を図２に示した。

市販錠剤に対して、ＦＣ錠１５－１～１５－３の錠剤は加湿安定性が改善されているこ
とが確認された。

＜素錠１６及びＦＣ錠１６－１～１６－２の調製＞
表１の素錠１１の処方の打錠用粉末を、直径９．５ｍｍスミ角Ｒの臼杵を付けたロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所）を用いて、８ｋＮの打錠圧で打錠し、１錠あたり２５０ｍｇのレボカルニチンを含有する素錠１６を得た。素錠１６の錠剤厚みは５．２３ｍｍ（ｎ＝１０）、錠剤硬度は２６５Ｎ（ｎ＝１０）、錠剤強度は５．３３Ｎ／ｍｍ^２（ｎ＝１０）、崩壊時間は１０．８分（ｎ＝６）であった。

素錠１６（直径９．５ｍｍ、打錠圧８ｋＮ）に対して、ＰＶＡコポリマー（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴｔｙｐｅＦ、大同化成工業株式会社）とタルク（乾熱タルクＭＬ１１５、富士タルク工業（株））とを１０質量％エタノール溶液に溶解及び分散したフィルムコーティング用組成物（表９、固形分濃度は１５質量％）を用いてフィルムコーティングを施し、ＦＣ錠１６－１を得た。

また素錠１６（直径９．５ｍｍ、打錠圧８ｋＮ）に対して、ヒプロメロースとタルクからなる表７のアンダーコーティング用組成物を用いたアンダーコーティング（ファーストコーティング）と、ＰＶＡコポリマー（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴｔｙｐｅＦ、大同化成工業株式会社）とタルクとを１０質量％エタノール溶液に溶解及び分散したフィルムコーティング用組成物（表９、固形分濃度は１５質量％）から成るセカンドコーティングを施し、ＦＣ錠１６－２を得た（表１０：各値は質量部）。各錠剤のフィルム量は、ＦＣ錠１６－１では、ＦＣ量が素錠質量に対して２５質量％とし、ＦＣ錠１６－２では、セカンドコーティング層のフィルム量が、ＦＣ錠１６－１の単位面積あたりのフィルム量と同量になるように処方した。

フィルムコーティングはパウレックコーター(ＰＲＣ－ＧＴＸｍｉｎｉ、（株）パウレ
ック)を使用しておこなった。

ＦＣ錠１６－１、１６－２を２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）の恒温恒湿槽（ＬＨＬ－１１３、エスペック（株））に無包装状態で保管し、経時的にサンプリングを行い、加湿保
存時の質量増加を算出し、結果を図３に示した。

＜フローライトとフィルムコーティングとの組み合わせの検討＞
造粒末３に、カルメロースカルシウム（商品名：ＥＣＧ－５０５、ニチリン化学工業（株））を加え、ポリエチレン袋で混合後、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業（株））を添加してさらに混合して、打錠用粉末を得た。当該打錠用粉末を、直径１０ｍｍスミ角Ｒの臼杵を付けたロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、（株）菊水製作所）を用いて、８ｋＮの打錠圧で打錠し、１錠あたり２５０ｍｇのレボカルニチンを含有する素錠１７を得た。

素錠１７の処方を表１１（各値の単位は質量部）に示す。

素錠１７に、表８のフィルムコーティング液（１５質量％ＯＰＡＤＲＹａｍｂＩＩ）を用いて、素錠に対するフィルムコーティングの質量比が２０質量％又は２５質量％となるようにコーティングした（ＦＣ錠１７－１）。当該コーティングは、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ（ＤＲＣ－２００、ドリアム社）を使用して行った。

素錠１７に、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）系のフィルムコーティングを施し、効果を確認した。ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）系のフィルムコーティング用プレミックス品であるＯＰＡＤＲＹ（商品名：ＯＰＡＤＲＹ、日本カラコン合同会社）を５質量％となるように、精製水に溶解及び分散させたフィルムコーティング液を使用し、素錠に対してフィルムコーティングが２０質量％又は２５質量％となるようにコーティングした（ＦＣ錠１７－２）。当該コーティングは、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ（ＤＲＣ－２００、ドリアム社）を使用しておこなった。

市販錠剤であるエルカルチンＦＦ錠２５０ｍｇに用いられている素錠（レボカルニチン（フリー体）を２５０ｍｇ、添加剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを含有する）に、表８のフィルムコーティング液（１５質量％ＯＰＡＤＲＹａｍｂＩＩ）を用いて、コーティングを施した。当該コーティング錠における素錠の単位面積あたりのフィルムコーティング量は、ＦＣ錠１７－１における素錠１７の単位面積あたりのフィルムコーティング量と同量とした（ＦＣ錠１７－３）。なお、当該コーティングは、Ｄｒｉａｃｏａｔｅｒ(ＤＲＣ-２００、ドリアム社)を使用して行った。

ＦＣ錠１７－１、１７－２、１７－３及び現行市販錠（エルカルチンＦＦ錠）を、２５℃７５％ＲＨ（相対湿度）の恒温恒湿槽（ＬＨＬ－１１３、エスペック（株））に無包装状態で保管し、経時的にサンプリングを行い、加湿保存時の質量増加を算出し、２５質量％ＦＣ錠の結果を図４に示した。

加湿保存時の質量増加と錠剤の性状を確認した結果、多孔性ケイ酸カルシウム（フロー
ライト）とポリビニルアルコールを含有するフィルムコーティングを組み合わせる事で顕著な安定性改善を達成できることが確認できた。

Claims

レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムとを、質量比１：０．２５～２で含有する素錠、及び
当該素錠を被覆するフィルムコーティング層
を備え、
前記多孔性ケイ酸カルシウムが、
式：
２ＣａＯ・３ＳｉＯ _２・ｍＳｉＯ _２・ｎＨ _２Ｏ
（式中、１＜ｍ＜２、且つ、２＜ｎ＜３）
で表される、
１００ｇあたりの吸油量が３００ｍＬ以上の、
花弁状結晶構造を持つジャイロライト型ケイ酸カルシウムである、
フィルムコーティング錠剤。
多孔性ケイ酸カルシウムが、フローライトＰＳ２００又はフローライトＲである、請求項１に記載のフィルムコーティング錠剤。
レボカルニチン（フリー）を、５０～１０００ｍｇ含有する、
請求項１又は２に記載のフィルムコーティング錠剤。
前記素錠が、レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムとを、質量比１：０．２５～０．５で含有する素錠である、請求項１～３のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤。
フィルムコーティング層が、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含有する、請求項１～４のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤。
ポリビニルアルコール共重合体が、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である、請求項５に記載のフィルムコーティング錠剤。
フィルムコーティング層を、素錠に対して１０～４０質量％備える、請求項１～６に記載のフィルムコーティング錠剤。
レボカルニチン（フリー）が、素錠の５０～８０質量％含有されている、請求項１～７のいずれかに記載のフィルムコーティング錠剤。
レボカルニチン（フリー体）と多孔性ケイ酸カルシウムとを、質量比１：０．２５～２で含有する素錠、及び
当該素錠を被覆するフィルムコーティング層を素錠に対して１０～４０質量％
備え、
前記多孔性ケイ酸カルシウムが、
式：
２ＣａＯ・３ＳｉＯ _２・ｍＳｉＯ _２・ｎＨ _２Ｏ
（式中、１＜ｍ＜２、且つ、２＜ｎ＜３）
で表され、１００ｇあたりの吸油量が３００ｍＬ以上の、花弁状結晶構造を持つジャイロライト型ケイ酸カルシウムであり、
前記フィルムコーティング層が、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアルコール共重合体を含有し、
レボカルニチン（フリー）が、素錠の５０～８０質量％含有されている、
フィルムコーティング錠剤。
多孔性ケイ酸カルシウムが、フローライトＰＳ２００又はフローライトＲである、請求項９に記載のフィルムコーティング錠剤。