JP7512380B2 - イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 - Google Patents

イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP7512380B2
JP7512380B2 JP2022524597A JP2022524597A JP7512380B2 JP 7512380 B2 JP7512380 B2 JP 7512380B2 JP 2022524597 A JP2022524597 A JP 2022524597A JP 2022524597 A JP2022524597 A JP 2022524597A JP 7512380 B2 JP7512380 B2 JP 7512380B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fluoro
oxo
piperazin
dihydroisoquinolin
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022524597A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023506368A (ja
Inventor
キム，ウンヒ
パク，チャンミン
オ，ソファン
キム，ヨンフン
リ，ジュヒ
ソル，ジェヒ
シム，アハラム
キム，ヨンカン
ク，テ－ソン
チャン，キ－ホン
Original Assignee
ディグムバイオ．インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ディグムバイオ．インコーポレイテッド filed Critical ディグムバイオ．インコーポレイテッド
Publication of JP2023506368A publication Critical patent/JP2023506368A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7512380B2 publication Critical patent/JP7512380B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本発明は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物に関する。
世界中の４２，０００，０００人が失明（ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）に苦しんでいると推定され、これより多くの人々が深刻な網膜疾患（ｒｅｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に苦しんでいる。
先進国（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｗｏｒｌｄ）では、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉ Ｃｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）（ＲＰ）、湿性と乾性加齢性黄斑変性（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（ＡＲＭＤ）、黄斑浮腫（ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ）をはじめとした炎症性疾患、網膜中心静脈閉塞症（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｅｉｎ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、網膜に影響を及ぼすブドウ膜炎（ｕｖｅｉｔｉｓ）、及び増殖性硝子体網膜病症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）のような網膜疾患が失明の有力な原因となっている。
特に、先進国では、６０歳以上の成人で失明を引き起こす最も有力な網膜疾患は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）であり、患者が次第に増加しているため、効果的な治療薬の開発ができない場合、ＡＭＤの症例数が同じ割合で増加することが予想される。ＡＭＤは、網膜黄斑の特定の神経と上皮層の機能を次第に減退させる。このような疾患の臨床的局面（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）には、ドルーゼン（ｄｒｕｓｅｎ）の蓄積、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の過形成（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）もしくは酸化的刺激による退化、地図状萎縮（ｇｅｏｇｒａｐｈｉ Ｃａｔｒｏｐｈｙ）、そして脈絡膜新生血管（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、ＣＮＶ）が含まれる。萎縮性（ａｔｒｏｐｈｉｃ）ＡＭＤは、外側網膜とＲＰＥ萎縮及び隣接する脈絡膜毛細血管層（ｓｕｂａｄｊａｃｅｎｔ ｃｈｏｒｉｏｃａｐｉｌｌａｒｉｓ）の変性により特徴付けられ、重篤な中心視力喪失（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｉｓｕａｌ ｌｏｓｓ）を患う症例の約２５％を占める。滲出性（又は「湿性」）ＡＭＤは、ＲＰＥと網膜の下でのＣＮＶ成長、そして後続の出血（ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、滲出性網膜剥離（ｅｘｕｄａｔｉｖｅ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）、円盤状瘢痕（ｄｉｃｉｆｏｒｍ ｓｃａｒｒｉｎｇ）、及び網膜萎縮により特徴付けられる。色素上皮脱離も発生し得る。滲出性ＡＭＤは重篤な中心視力喪失に苦しむＡＭＤの症例の約７５％を占める。
現在、ほとんどの治療は、相対的に進行した症状に苦しむ患者にとって最も有用な治療法であり、これらの治療法にはレーザー網膜光凝固術（ｌａｓｅｒ ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）、光力学療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉ Ｃｔｈｅｒａｐｙ）と手術（ｓｕｒｇｅｒｙ）がある。しかしながら、疾患の初期段階に有効な治療法は現在存在しておらず、治療薬の開発が切望されている。
一方、酵素ＰＡＲＰ－１は、ＤＮＡ一本鎖又は二本鎖の破壊を認識し、これに迅速に結合する能力を通じてＤＮＡ損傷のシグナル伝達と結びついている酵素である。前記ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼファミリーとしては約１８種のタンパク質があり、これらは一定レベルの相同性を示すが、機能においては異なる。このうち、ＰＡＲＰ－１及びＰＡＲＰ－２の触媒活性のみがＤＮＡ鎖の破壊発生により促進される唯一の酵素として知られており、細胞内活性化率はＰＡＲＰ－１が約９０％を、ＰＡＲＰ－２が約１０％を占めると言われている。
具体的には、ＰＡＲＰ－１は、遺伝子増幅、細胞分裂、分化、アポトーシス、ＤＮＡ塩基切除修復、及びテロメア長及び染色体の安定性に及ぼす影響をはじめとした様々なＤＮＡ関連機能に関与することが知られている。ＤＮＡに結合した活性化ＰＡＲＰ－１は、トポイソメラーゼ、ヒストン及びＰＡＲＰ自体をはじめとした様々な核内の標的タンパク質上でポリ（ＡＤＰ－リボース）を合成するためにＮＡＤ＋を利用する。
様々な刺激により引き起こされる重度のＤＮＡ一本鎖又は二本鎖の損傷は、ＰＡＲＰ－１の過活性を誘導する。過度に活性化されたＰＡＲＰ－１は、細胞内ポリ（ＡＤＰ－リボース）を大量に合成するようになり、これにより、ポリ（ＡＤＰ－リボース）合成に用いられるＮＡＤ＋が細胞内に枯渇する。その結果、ＡＴＰ生成に利用されるＮＡＤ＋枯渇により細胞内ＡＴＰ枯渇が誘導され、細胞が壊死又は死滅する。それだけでなく、過合成されたポリ（ＡＤＰ－リボース）はミトコンドリアのＡＩＦ（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）そしてＨＫ１（Ｈｅｘｏｋｉｎｓｅ１）と結合することができ、ポリ（ＡＤＰ－リボース）と結合したＡＩＦは、核に移動して核内でＤＮＡを切片化して細胞壊死を誘導し、ポリ（ＡＤＰ－リボース）結合により機能が低下したＨＫ１は、ミトコンドリアの機能低下を誘導して細胞壊死を誘導する。
これにより、多数の低分子量ＰＡＲＰ阻害剤からＰＡＲＰの阻害がＤＮＡ鎖の破壊とアポトーシスの著しい増加を引き起こすことを確認し、低酸素性腫瘍細胞の放射線感作化、特定の血管疾患、敗血症性ショック、虚血損傷及び神経毒性などに使用しようとする試みがあり、効果が立証されている。
近年、出血性ショック、黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜色素変性症による損傷及び肺、心臓及び腎臓のような臓器の移植拒絶にＰＡＲＰ阻害剤を使用する試みがあり、ＰＡＲＰ阻害剤を使用した治療は、膵炎のような急性疾患及びＰＡＲＰが作用するメカニズムにより引き起こされる肝臓及び肺の損傷を緩和することが確認された。
前述したように、ＰＡＲＰ阻害剤を用いて様々な疾患の治療に使用しようとする試みがあったが、癌腫を除いた疾患では効果を確認する水準に留まっており、特に、現在までに開発された治療剤として眼科疾患で有意な開発はなかった。
そこで、本発明の発明者らは、新規なＰＡＲＰ阻害剤、好ましくはＰＡＲＰ－１阻害剤を開発し、具体的な疾患、例えば、眼科疾患の治療水準に有用な化合物の開発するために努力する中、本発明による新規化合物から優れたＰＡＲＰ－１抑制効果を確認し、さらに、眼科疾患又は障害、例えば、網膜疾患などにおいて治療剤として有意なレベルで優れた細胞保護効果（細胞死抑制効果）があることを確認し、本発明による新規化合物を有効成分として含有するＰＡＲＰ－１関連疾患、好ましくは眼科疾患又は障害の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用できることを確認し、本発明を完成した。
本発明の目的は、イソキノリノン誘導体、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、イソキノリノン誘導体の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記イソキノリノン誘導体化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記イソキノリノン誘導体化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する眼科疾患又は障害の予防又は治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記イソキノリノン誘導体化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する眼科疾患又は障害の予防又は改善用健康機能食品を提供することにある。
前記目的を達成するために、
本発明の一態様によれば、下記化学式１で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
Figure 0007512380000001
Figure 0007512380000002
Ｌ１は、非置換又はオキソで置換されたＣ１－３アルキレンであり；
Ｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む４～８原子の単環式又は多環式ヘテロシクロアルキレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
Ｌ２は単結合、－ＮＨＣＯ－、－Ｏ－、又はオキソ及びアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で一つ以上置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－１０アルキレンであり、Ｒ２は水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－Ｈ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロシクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロアリ－ルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリ－ルはそれぞれ独立して非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換又は一つ以上のハロゲンが置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－６アルキル、非置換又は一つ以上のハロゲンが置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ１－６アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の態様によれば、下記反応式１に示されるように、
化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物を反応させて化学式１で表される化合物を製造するステップを含む、前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。
Figure 0007512380000003
Figure 0007512380000004
本発明の他の態様によれば、前記化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の他の態様によれば、化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する眼科疾患又は障害の予防又は治療用薬学的組成物が提供される。
本発明の他の態様によれば、化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する眼科疾患又は障害の予防又は改善用健康機能食品が提供される。
本発明の他の態様によれば、化学式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬学的組成物又は健康機能食品組成物を必要な対象に投与することを含むポリ（ＡＤＰ）－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患、好ましくは眼科疾患又は障害の予防又は治療方法を提供する。
本発明の他の態様によれば、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患、好ましくは眼科疾患又は障害の予防又は治療における、前記化学式１で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物又は健康機能食品組成物の使用を提供する。
本発明に係るイソキノリノン誘導体は、ナノモル単位の濃度で優れたＰＡＲＰ－１抑制効果を示し、さらに、眼科疾患又は障害、具体的には網膜疾患に優れた細胞保護効果（細胞死抑制効果）を示し、これを有効成分として含有するＰＡＲＰ－１関連疾患、例えば、眼科疾患又は障害の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。
８週齢のラット（ｒａｔ）に実施例４６又は実施例１（各１５ｍｇ／ｋｇ単回腹腔注射）を処理した後、「１５００」を用いて撮影した、ラット（ｒａｔ）の網膜層厚の変化を示した写真である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0007512380000005
Figure 0007512380000006
Ｌ１は、非置換又はオキソで置換されたＣ１－３アルキレンであり；
Ｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む４～８原子の単環式又は多環式ヘテロシクロアルキレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
Ｌ２は単結合、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ２、－Ｏ－、又はオキソ及びアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で一つ以上置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－１０アルキレンであり、Ｒ２は水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｚは、－Ｈ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロシクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロアリ－ルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリ－ルはそれぞれ独立して非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換又は一つ以上のハロゲンが置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－６アルキル、非置換又は一つ以上のハロゲンが置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ１－６アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Figure 0007512380000007
Figure 0007512380000008
Figure 0007512380000009
Figure 0007512380000010
Ｌ１は、非置換又は１個以上のオキソで置換されたＣ３アルキレンであり；
Ｙは、窒素を１個又は２個含む４～８原子の単環式又は二環式ヘテロシクロアルキレン、又は窒素を１個含む６原子の単環式ヘテロシクロアルケニレンであり；
Ｌ２は、単結合、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ２、－Ｏ－、又はオキソ及びアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で一つ以上置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－６アルキレンであり、Ｒ２は水素又はメチルであり；
Ｚは、－Ｈ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ及びＯからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロシクロアルキル、フェニル又はＮ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロアリ－ルであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリ－ルは、それぞれ独立して、非置換又は－Ｆ、－Ｃｌ、シアノ、ニトロ、非置換又は一つ以上のフッ素が置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－３アルキル、非置換又は１個以上のフッ素が置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－３アルコキシ、－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－３アルコキシカルボニル及びＣ１－３アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Figure 0007512380000011
Ｌ１は、非置換又は１個以上のオキソで置換されたＣ３アルキレンであり；
Ｙは、窒素を一つ又は二つを含む４～６原子の単環式又は８原子の二環式ヘテロシクロアルキレン、又は窒素を一つ含む６原子の単環式ヘテロシクロアルケニレンであり；
Ｌ２は、単結合、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ２－、－Ｏ－、又はオキソ及びアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で一つ以上置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－４アルキレンであり、Ｒ２は水素又はメチルであり；
Ｚは、－Ｈ、Ｃ３－６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又はピロリジニルであるヘテロシクロアルキル、フェニル、又はピリジル、ピリミジル及びチアゾ－ルから選択されるヘテロアリ－ルであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリ－ルは、それぞれ独立して非置換又は－Ｆ、－Ｃｌ、シアノ、ニトロ、非置換又は１個以上のフッ素が置換されたメチル、１個以上のフッ素が置換されたメトキシ、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、メトキシカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
Figure 0007512380000012
Figure 0007512380000013
Figure 0007512380000014
Figure 0007512380000015
Figure 0007512380000016
本発明による前記化学式１で表される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる。
＜１＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜２＞５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
＜３＞６－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
＜４＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜５＞２－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜６＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩；
＜７＞４－（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
＜８＞４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜９＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１０＞５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
＜１１＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１２＞７－フルオロ－３－（３－（４－フェニルピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１３＞７－フルオロ－３－（３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１４＞７－フルオロ－３－（３－（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１５＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１６＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７＞３－（３－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８＞メチル３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエ－ト；
＜１９＞３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸；
＜２０＞Ｎ－（３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミド；
＜２１＞５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
＜２２＞６－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
＜２３＞４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜２４＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２５＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２６＞３－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜２７＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２８＞２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜２９＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（チアゾ－ル－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜３０＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（５－メチルチアゾ－ル－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜３１＞（Ｒ）－８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜３２＞（Ｓ）－８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜３３＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜３４＞４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜３５＞５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
＜３６＞６－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
＜３７＞３－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜３８＞２－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜３９＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜４０＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜４１＞４－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜４２＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜４３＞８－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜４４＞８－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜４５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜４６＞１’－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
＜４７＞４－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜４８＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜４９＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜５０＞１’－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
＜５１＞７－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜５２＞２－フルオロ－４－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜５３＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜５４＞４－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜５５＞２－フルオロ－４－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜５６＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜５７＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
＜５８＞４－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜５９＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜６０＞１’－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
＜６１＞１’－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル；
＜６２＞７－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜６３＞７－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜６４＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜６５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜６６＞３－（３－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）プロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜６７＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜６８＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜６９＞４－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜７０＞５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
＜７１＞６－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
＜７２＞２－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜７３＞３－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜７４＞２－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜７５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜７６＞５－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜７７＞３－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜７８＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜７９＞４－フルオロ－３－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜８０＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜８１＞４－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜８２＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜８３＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜８４＞３－フルオロ－５－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜８５＞８－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜８６＞８－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜８７＞２－フルオロ－５－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜８８＞１’－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
＜８９＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜９０＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜９１＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩；
＜９２＞８－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜９３＞１’－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル；
＜９４＞４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜９５＞４－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜９６＞１’－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
＜９７＞５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
＜９８＞２－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜９９＞６－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
＜１００＞３－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１０１＞２－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１０２＞７－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１０３＞７－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１０４＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１０５＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１０６＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１０７＞４－フルオロ－３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１０８＞４－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１０９＞２－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１１０＞５－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１１１＞４－フルオロ－３－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜１１２＞５－フルオロ－２－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜１１３＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１１４＞３－フルオロ－５－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜１１５＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１１６＞（Ｒ）－７－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１１７＞（Ｓ）－７－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１１８＞７－フルオロ－３－（３－オキソ－３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１１９＞３－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１２０＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１２１＞７－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１２２＞４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１２３＞６－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
＜１２４＞５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；71
＜１２５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１２６＞２－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１２７＞２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１２８＞３－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１２９＞８－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１３０＞８－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１３１＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１３２＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１３３＞４－フルオロ－３－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１３４＞４－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１３５＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１３６＞５－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１３７＞４－フルオロ－３－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜１３８＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１３９＞２－フルオロ－５－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜１４０＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
＜１４１＞２－フルオロ－４－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜１４２＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１４３＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１４４＞８－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１４５＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル；
＜１４６＞メチル４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエ－ト；
＜１４７＞４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）安息香酸；
＜１４８＞４－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
＜１４９＞４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１５０＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１５１＞５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
＜１５２＞６－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
＜１５３＞２－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１５４＞３－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１５５＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１５６＞４－フルオロ－３－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１５７＞４－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１５８＞２－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１５９＞５－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１６０＞４－フルオロ－３－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜１６１＞５－フルオロ－２－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜１６２＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１６３＞３－フルオロ－５－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜１６４＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１６５＞１’－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
＜１６６＞３－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜１６７＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１６８＞７－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１６９＞５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル二塩酸塩；
＜１７０＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７１＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７２＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７３＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７４＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７５＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７６＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７７＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７８＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１７９＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８０＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８１＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８２＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８３＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８４＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８５＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８６＞８－フルオロ－３－（３－（４－イソブチリルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８７＞８－フルオロ－３－（３－（４－イソブチリルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８８＞７－フルオロ－３－（３－（４－イソブチリルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１８９＞７－フルオロ－３－（３－（４－イソブチリルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１９０＞８－フルオロ－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１９１＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１９２＞７－フルオロ－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１９３＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１９４＞３－（３－（４－（Ｌ－アラニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩；
＜１９５＞３－（３－（４－（Ｌ－フェニルアラニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩；
＜１９６＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－プロリルピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩；
＜１９７＞４－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル－３，８－ジアザビシクロ［３．２ ．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
＜１９８＞８－フルオロ－３－（３－（３－（４－プロオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜１９９＞６－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル－３，８－ジアザビシクロ［３．２ ．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２００＞５－（８－（３－（８－フロオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピコリノニトリル；
＜２０１＞３－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２０２＞８－フルオロ－３－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２０３＞６－（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２０４＞６－（８－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２０５＞６－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２０６＞６－（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２０７＞６－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２０８＞８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２０９＞４－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
＜２１０＞３－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２１１＞８－フルオロ－３－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２１２＞８－フルオロ－３－（３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２１３＞４－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
＜２１４＞６－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２１５＞７－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２１６＞３－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２１７＞７－フルオロ－３－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２１８＞６－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２１９＞７－フルオロ－３－（３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２２０＞６－（８－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２２１＞４－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜２２２＞６－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
＜２２３＞７－（３－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２２４＞７－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２２５＞４－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
＜２２６＞５－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
＜２２７＞７－（３－（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２２８＞７－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２２９＞５－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピコリノニトリル；
＜２３０＞７－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２３１＞７－（３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２３２＞６－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
＜２３３＞７－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２３４＞１’－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル；
＜２３５＞１’－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
＜２３６＞７－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２３７＞７－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２３８＞７－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２３９＞４－（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜２４０＞７－（３－（３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２４１＞４－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
＜２４２＞６－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
＜２４３＞５－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
＜２４４＞７－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２４５＞４－（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
＜２４６＞４－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
＜２４７＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
＜２４８＞５－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル；
＜２４９＞４－（（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
＜２５０＞４－（（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
＜２５１＞５－（（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル；
＜２５２＞メチル４－（（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾエ－ト；
＜２５３＞７－（３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２５４＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
＜２５５＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
＜２５６＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
＜２５７＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル；
＜２５８＞５－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル；
＜２５９＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
＜２６０＞４－（（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
＜２６１＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
＜２６２＞４－（（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
＜２６３＞３－（３－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２６４＞３－（３－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２６５＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２６６＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２６７＞メチル４－（（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾエ－ト；
＜２６８＞メチル４－（（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾエ－ト；
＜２６９＞８－フルオロ－３－（３－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２７０＞８－フルオロ－３－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２７１＞７－（３－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
＜２７２＞８－フルオロ－３－（３－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
＜２７３＞４－（（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
＜２７４＞４－（（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
＜２７５＞Ｎ－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド；
＜２７６＞Ｎ－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド。
本発明の前記化学式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成される酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などのような無機酸、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などのような無毒性有機酸、アセテート、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などのような有機酸から得る。そのような薬学的に無毒な塩の種類としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、モノヒドロゲンリン酸塩、ジヒドロゲンリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、βヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、マンデレートなどを含む。
本発明に係る酸付加塩は、常法で製造することができ、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かして有機酸又は無機酸を加えて生成した沈殿物を濾過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥させて有機溶媒の下で結晶化させて製造することができる。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を製造することができる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物の溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが製薬上好適である。また、これに対応する塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩だけでなく、それから製造され得る溶媒和物、異性体、水和物などを全て含む。
用語「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」とは、非共有的分子間力によって結合された化学量論的又は非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明の化合物又はその塩を意味する。それに関する好ましい溶媒としては、揮発性、非毒性、及び／又はヒトに投与するのに適した溶媒がある。このとき、前記溶媒が水である場合を「水和物」という。
用語「異性体（isomer）」とは、同一な化学式又は分子式を有するが、構造的又は立体的に異なる本発明の化合物又はその塩を意味する。このような異性体には、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）などの構造異性体と、非対称炭素中心を有するＲ又はＳ異性体、幾何異性体（トランス、シス）などの立体異性体、光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）が全て含まれる。これら全ての異性体及びそれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。
また、本発明は、下記反応式１に示されるように、
化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物を反応させ、化学式１で表される化合物を製造するステップを含む、前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。
Figure 0007512380000017
Figure 0007512380000018
以下、前記反応式１で表される製造方法について詳細に説明する。
本発明に係る化学式１で表される化合物の製造方法において、前記反応式１のステップは、化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とを反応させ、化学式１で表される化合物を製造するステップである。具体的には、化学式２で表される化合物のメシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）又はカルボキシル（ｃａｒｂｏｘｙｌ）と化学式３で表される化合物の二級アミンとが反応して化学式１で表される化合物が形成されるステップである。
このとき、前記ステップは、化学式１で表されるイソキノリノン誘導体を製造する方法であれば、特に限定されずに本発明の範囲に含まれるが、前記化学式２で表される化合物はメシレート、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）などのように、求核体と反応しやすい脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を有する化合物又はアミンと反応してアミド（ａｍｉｄｅ）を形成することができるカルボキシルを有する化合物として理解されることができ、前記化学式３で表される化合物は、求核性置換反応又はアミド形成反応を行える環状二級アミンとして理解されることができるが、これは例示に過ぎず、これに限定されない。前記脱離基を有する化合物とこれと反応できる程度に十分な求核性を有する環状二級アミンが求核性置換反応を行うか、カルボキシル及び環状二級アミンがアミド形成反応を行い、最終化合物である本発明のイソキノリノン誘導体が製造される。
より詳細には、下記本発明の実施例の化合物の製造方法を参照して理解することができるが、それぞれの反応条件（反応温度、時間、大気条件、圧力条件などのような通常の有機合成分野の技術者が想到できる反応条件）は変更可能であり、これに発明が限定されないものと理解することができ、それぞれのステップで使用した化合物及びその誘導体は開示されているもの以外に、これから変更可能な、即ち、簡単に置換基を修正、変更又は除去するなどの変更された誘導体を含むものと理解することができ、これは本発明に含まれる。
一方、下記実施例１～２７６の化合物中の一部の塩酸塩化合物は、本発明の化合物の全てが容易に塩酸塩などの付加塩、薬学的に許容可能な塩から製造することができることを暗示し、これは、本発明の範囲に含まれる。
前記製造方法の好ましい態様として、下記実施例１～２７６で開示している製造方法が挙げられるが、本発明がこれに限定されるものではない。
さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
本発明による化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、ＰＡＲＰ酵素、好ましくは、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）酵素を阻害することができる特徴がある（実験例１を参照）。
これにより、前記本発明による化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物、又はポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は改善用健康機能食品として有用に使用することができる。
このとき、前記化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）活性を抑制して細胞保護効果を示すが、前記ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）活性に関連するポリ（ＡＤＰ－リボース）の増加による細胞内エネルギー枯渇、ミトコンドリア機能低下、ＡＩＦ核移動によるＤＮＡ切片化、細胞壊死遺伝子増幅、アポトーシス、ＤＮＡ塩基切除修復のためのポリ（ＡＤＰ－リボース）合成などを抑制して疾患の治療に使用されるものである。より具体的には、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１［Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ－１， ＰＡＲＰ－１］は、心臓を含む種々の臓器の細胞核内に存在する酵素であり、損傷したＤＮＡを認知して活性化された後、種々のタンパク質をポリＡＤＰ－リボース化する過程を経て損傷したＤＮＡを補修する酵素である。これまでに知られているポリＡＤＰ－リボース化基質（ａｃｃｅｐｔｏｒ又はｔａｒｇｅｔタンパク質）の中で最も主なものはＰＡＲＰ－１自体であり、その他にヒストン、ＤＮＡトポイソメラーゼ、ＤＮＡリガーゼ、カスパーゼ、ｐ５３とＮＦ－κなどの転写関連因子など、多くの核内タンパク質が知られている。ＰＡＲＰは、ＮＡＤからのＡＤＰ－リボースの送達を触媒するが、このとき、ニコチンアミドがＮＡＤから放出される。ニコチンアミドは、他の酵素によりエネルギー担体であるＡＴＰを消費しながらＮＡＤに再転換される。したがって、ＰＡＲＰの過活性化は大量のＡＴＰを消費するようになり、細胞ミトコンドリアの機能低下を促進し、結果として細胞損傷及び細胞死をもたらす。前述したように、前記本発明の背景技術で説明したように、癌、腫瘍などにおいて正常細胞より活性の高いポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）を抑制し、癌、腫瘍、脳卒症及び加齢性疾患などの疾患治療に利用することができ、他の疾患においても、前記のようなメカニズムに適用することができる（前記本発明の背景技術を参照）。
したがって、前記化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物として使用できるものである。
この時、前記ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患は、神経性障害、神経変性疾患、血管ストローク、心血管障害、黄斑退化、ＡＩＤＳ、関節炎、アテローム性動脈硬化症、癌、糖尿病、脳腫瘍、炎症性腸障害、筋ジストロフィー症、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性痛症、急性痛症、神経性痛症、神経発作、末梢神経損傷、腎疾患、網膜虚血、敗血症性ショック及び皮膚老化からなる群から選択される１種以上を含むが、これらに限定されず、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）の過活性に誘導された細胞内ＡＴＰ枯渇及びミトコンドリア機能低下ならびにそれにより促進された細胞損傷又は細胞死滅もしくはこれと独立した細胞死滅が誘導されて発生する疾患であれば、本発明に含まれ得る。
一方、本発明では眼科疾患又は障害の治療に使用できる特徴があるが、これは、本発明の実験例２で実証されたことに基づく。
このとき、前記眼科疾患又は障害は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）の過活性から細胞損傷又は細胞死滅が誘導されて発生する疾患であり、例えば、前記眼科疾患又は障害は、加齢性黄斑変性、スタルガルト黄斑ジストロフィー症、網膜剥離、出血網膜病症、色素性網膜炎、錐体・杆体ジストロフィー、ソースビー眼底変性症、視覚神経病症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜病症、糖尿病性黄斑病症、網膜血管閉塞、未熟児網膜病症、又は虚血再灌流関連網膜損傷、増殖性硝子体網膜病症、網膜ジストロフィー、先天性視覚神経病症、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病関連網膜障害、多発性硬化症関連網膜障害、パーキンソン疾患関連網膜障害、ウイルス性感染関連網膜障害、光過多露出関連網膜障害、近視又はＡＩＤＳ関連網膜障害から選択される１種以上を含んでもよい。
さらに、本発明による化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を投与して、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患を予防又は治療する方法を提供する。
また、本発明による化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩の、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患を予防又は治療のための薬剤の製造における使用を提供する。
さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は改善用健康機能食品を提供する。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する眼科疾患又は障害の予防又は改善用健康機能食品を提供する。
このとき、前記健康機能食品は、本発明の化学式１で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含み、通常の健康機能食品に製造して使用することができ、当業者に知られている剤形、食品の形態又は投与の形態であれば本発明の範疇内に含まれ、これから健康機能食品として認められる範囲のものであれば、本発明の前記健康機能食品に含まれる。
本発明で使用される用語「予防」とは、本発明による薬学的組成物を個体に投与して神経系疾患の発症を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し得る。
本発明で使用される用語「治療」とは、本発明による薬学的組成物を個体に投与して神経系疾患の症状が好転又は有益にするあらゆる行為を意味し得る。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含んでもよい。
本発明の組成物を医薬品として用いる場合、前記化学式１で表される化合物、その異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬学的組成物は、臨床投与時に様々な下記の経口又は非経口の形態に製剤化して投与することができるが、これらに限定されるものではない。
経口投与用の製剤としては、例えば、錠剤、丸剤、軽／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤などがあるが、これらの製剤は、有効成分以外に希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール）を含有する。錠剤は、また、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリジンのような結合剤を含有することができ、場合によってはデンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩のような崩壊剤又は沸騰混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含有することができる。
前記化学式１で表される化合物を有効成分とする薬学的組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、注射剤、点眼剤又は眼軟膏剤で注入する方法による。
このとき、非経口投与用剤形に製剤化するために、前記化学式１で表される化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を安定剤又は緩衝剤と共に水に混合して溶液又は懸濁液に調製し、これをアンプルあるいは、バイアル単位投与形に調製することができる。前記組成物は、滅菌及び／又は防腐剤、安定化剤、増粘剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝剤などの補助剤及び他の治療的に有用な物質を含有することができ、分散、ゲル化などの常法に従って製剤化することができる。
前記化学式１で表される化合物を有効成分として含有する薬学的組成物の人体への投与量は、製剤化方法、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患の程度に応じて変わり得、好ましくは、０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ／日の量で医師又は薬剤師の判断により一定時間の間隔を１日数回、好ましくは１日１回～３回に分割して経口又は非経口経路を通じて投与することができる。
本発明の薬学的組成物は、単一製剤として使用することができる。また、１種類以上の他の治療剤をさらに含む複合製剤に製造して使用することができる。
また他の態様として、本発明は、前記薬学的組成物を有効量で必要な個体に投与するステップを含む、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は治療方法を提供する。前記薬学的組成物は、前述した化学式１の化合物、その異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物を意味する。
本発明で使用される用語「投与」とは、適切な方法で個体に本発明の薬学的組成物を導入することを意味し、本発明の薬学的組成物の投与経路は、目的組織に到達することができる限り、任意の一般的な経路を通じて投与することができる。腹腔内投与、眼内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与、子宮内硬膜又は脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射により投与することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明で使用される用語「個体」とは、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患、例えば、眼科疾患又は障害、及びその前述したすべての疾患が発症又は発症する可能性があるヒトを含むすべての動物を意味する。本発明の薬学的組成物を個体に投与してポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患を効果的に予防又は治療することができる。
上述したように、本発明のイソキノリノン誘導体、その製造方法及びその薬剤学的用途を理解することができ、以下に本発明で立証している効果を説明する。
まず、本発明に係るイソキノリノン誘導体を様々な濃度で含有させてＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）酵素阻害活性を評価した。
具体的には、ＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）活性照射キットを用いて前記本発明のイソキノリノン誘導体を様々な濃度で処理し、吸光度を測定した結果、ナノモル単位のＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）酵素阻害活性を示すことが確認された。
以上の結果から、本発明のイソキノリノン誘導体は網膜退化に対する保護能に優れるため、網膜疾患の治療用薬学的組成物として有用に使用できることが分かる。
以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明する。
ただし、下記実施例及び実験例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容がこれに限定されるものではない。
＜実施例１＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000019
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
Figure 0007512380000020
１－Ｂｏｃ－ピペラジン（７０．０ｇ、０．３８ｍｏｌ）、４－ブロモベンゾニトリル（８２ｇ、０．４５ｍｏｌ）をトルエン（１．５Ｌ）に溶かした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．４ｇ、０．０４ｍｏｌ）、 ＸＰｈｏｓ（９．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４７ｇ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。１００℃で１５時間撹拌後、常温に冷却した。反応液をEtOAcで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノフェニル）ピペラジン－１－カルボシレート（９０ｇ、８３％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.53-7.50(m, 2H), 6.87-6.85(m, 2H), 3.60-3.57(m, 4H), 3.33-3.29(m, 4H), 1.49(s, 9H)
ステップ２：４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌの製造
Figure 0007512380000021
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノフェニル）ピペラジン－１－カルボシレート（８０ｇ、０．２８ｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（１４００ｍＬ）を加えて１５時間攪拌した。反応中に生成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌ（７２ｇ、１００％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ9.46(br, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.11-7.08(m, 2H), 3.61-3.59(m, 4H), 3.19(m, 4H）
ステップ３：メチル２－ブロモ－６－フルオロベンゾエートの製造
Figure 0007512380000022
２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸（１００ｇ、４５６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１Ｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３を０℃で入れ、３０分間攪拌した。反応液にＭｅＩ（１９４ｇ、１３６９．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下した後、常温で１５時間攪拌した。反応液をEtOAcで希釈した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物メチル２－ブロモ－６－フルオロベンゾエート（１０７ｇ、９５％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.40(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31-7.24(m, 1H), 7.09(t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.98(s, 3H)
ステップ４：メチル２－フルオロ－６－（５－ヒドロキシペント－１－イン－１－イル）ベンゾエートの製造
Figure 0007512380000023
メチル２－ブロモ－６－フルオロベンゾエート（１０７ｇ、４３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１Ｌ）に溶かした後、ペント－４－イン－１－オール（５１ｇ、５１９．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．２ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．１２ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。ＴＥＡ（１３１．４ｇ、１２９９ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃で１５時間攪拌した後、常温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物メチル２－フルオロ－６－（５－ヒドロキシペント－１－イン－１－イル ）ベンゾエート（７５．１ｇ、７０％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.37-7.30(m, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.05(t, 1H, J = 8.9 Hz), 3.95(s, 3H), 3.88-3.76(m, 2H), 2.56(t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.85(m, 2H)
ステップ５：８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンの製造
Figure 0007512380000024
メチル２－フルオロ－６－（５－ヒドロキシペント－１－イン－１－イル）ベンゾエート（７５ｇ、２９９．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６００／２００／２００ｍＬ）に溶かした後、 ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ（３７．７ｇ、８９９．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧蒸留して濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、６Ｎ ＨＣｌをゆっくり滴下してｐＨを１～２に調節した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮した。濃縮した反応液をアセトン（１．５Ｌ）に溶かした後、ＡｇＮＯ３（９．３４ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を常温で１５時間攪拌した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（２５ｇ、３５％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ7.83-7.76(m, 1H), 7.37(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30(t, 1H, J = 9.8 Hz), 6.61(s, 1H), 4.58(br, 1H), 3.49-3.44(m, 2H), 2.57-2.50(m, 2H), 1.76(m, 2H)
ステップ６：８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000025
８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（１８．０ｇ、８１．００ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、１．３８ｍｏｌ）に溶かした後、８０℃で１５時間攪拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１４．８ｇ 、８３％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.26(br, 1H), 7.65-7.58(m, 1H), 7.35(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.06(m, 1H), 6.35(s, 3H), 4.58(br, 1H), 3.47-3.41(m, 2H), 2.53-2.48(m, 2H), 1.77(m, 2H)
ステップ７：３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートの製造
Figure 0007512380000026
８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１９．５ｇ、８８．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４４．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１５．７ｍｌ、２０２．７２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４９．０ｍｌ、３５２．５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下した後、２５℃で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶し、目的化合物３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネート（１３ｇ、４９％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.58(br, 1H), 7.60-7.53(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.09-7.02(m, 1H), 6.36(s, 1H), 4.37(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.05(s, 3H), 2.79(t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.26(m, 2H)
ステップ８：４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000027
３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネート（２．４ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１６０．０ｍＬ）に溶かした後、４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌ（３．１ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。ＮａＨＣＯ３（３．３７ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３．１３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃で加熱して１７時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２．４ｇ、７７％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.63(br, 1H), 7.55-7.48(m, 3H), 7.20(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05-6.98(m, 1H), 6.89-6.86(m, 2H), 6.23(s, 1H), 3.58-3.56(m, 4H), 2.72-2.70(m, 6H), 2.54(t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.94-1.90(m, 2H).
＜実施例２＞５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000028
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて５－ブロモ－２－シアノピリジンを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.32（s,1H）7.51-7.49（m,2H）7.22-7.20（m, 1H）7.12-7.10（m, 1H）7.08-7.05（m, 1H）6.22（s, 1H）3.66-3.64（m, 4H）2.72-2.70（m, 6H）2.57-2.55（m, 2H）1.93-1.91（m, 2H).
＜実施例３＞６－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000029
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモ－５－シアノピリジンを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.40-8.39（m, 1H）7.62-7.59（m, 1H）7.52-7.49（m, 1H）7.21-7.19（m, 1H）7.05-6.98（m, 1H）6.62-6.59（m, 1H）6.22（s, 1H）3.99-3.96（m, 4H）2.74-2.65（m, 6H）2.56-2.52（m, 2H）1.92-1.90（m, 2H).
＜実施例４＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000030
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモベンゾトリフルオリドを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.47（br,1H）7.54-7.48（m,3H）7.21-7.18（m, 1H）7.04-7.01（m, 1H）7.00-6.96（m, 2H）6.22（s, 1H）3.54-3.51（m, 4H）2.73-2.66（m, 6H）2.55-2.51（m, 2H）1.96-1.90（m, 2H).
＜実施例５＞２－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000031
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリルを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.51-7.50（m, 1H）7.39-7.38（m, 1H）7.21-7.18（m, 1H）7.11-7.01（m, 1H）6.62-6.54（m, 2H）6.22（s, 1H）3.62-3.61（m, 4H）2.70-2.68（m, 6H）2.55-2.54（m, 2H）1.92-1.91（m, 2H).
＜実施例６＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩の製造
Figure 0007512380000032
４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（１．０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）４Ｎ ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（２６．０ｍＬ、７６．８３ｍｍｏｌ）に溶かした後、室温で１５時間撹拌した。減圧下で蒸発濃縮して濾過して目的化合物である４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩（９４０．０ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.35(br, 1H), 11.22(s, 1H), 7.68-7.61(m, 3H), 7.37(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.11(m, 3H), 6.44(s, 1H), 4.10-4.05(m, 2H), 3.61-3.57(m, 2H), 3.55(t, 2H, J = 12.9 Hz), 3.11-3.07(m, 4H), 2.57(m, 2H), 2.12(m, 2H)
＜実施例７＞４－（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１]オクタン-3-イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000033
前記実施例１のステップ１で使用した１－Ｂｏｃ－ピペラジンに代えてｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボシレートを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.44(br, 1H), 7.54-7.46(m, 3H), 7.20(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03-6.97(m, 1H), 6.80-6.77(m, 2H), 6.22(s, 1H), 3.51-3.40(m, 6H), 2.73(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.57(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.10-2.07(m, 2H), 1.92-1.88(m, 2H), 1.79-1.76(m, 2H)
＜実施例８＞４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000034
前記実施例１のステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.97-7.95（m, 1H）7.51-7.48（m, 3H）7.34-7.32（m, 1H）6.90-6.87（m, 2H）6.27（m, 1H）3.57-3.55（m, 4H）2.72-2.70（m, 6H）2.55-2.53（m, 2H）1.94-1.92（m, 2H).
＜実施例９＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000035
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモベンゾトリフルオリドを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.54（br, 1H）7.97-7.94（m, 1H）7.49-7.42（m, 3H）7.37-7.30（m, 1H）6.97-6.94（m, 2H）6.26（s, 1H）3.53-3.50（m, 4H）2.72-2.71（m, 6H）2.55-2.52（m, 2H）1.95-1.90（m, 2H).
＜実施例１０＞５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000036
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて５－ブロモ－２－シアノピリジンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.70（br, 1H）8.34（s, 1H）7.96-7.95（m, 1H）7.53-7.34（m, 3H）7.14-7.13（m, 1H）6.27（s, 1H）3.63-3.62（m, 4H）2.74-2.73（m, 6H）2.56-2.55（m, 2H）1.94-1.93（m, 2H)
＜実施例１１＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000037
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて１－ブロモ－３－ニトロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２-ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.53(br, 1H), 7.95（d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.77(m, 1H), 7.67(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47-7.41（m, 1H), 7.39-7.18(m, 3H), 6.26(s, 1H), 3.56-3.53(m, 4H), 2.77-2.70(m, 6H), 2.56(t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.93(m, 2H).
＜実施例１２＞７－フルオロ－３－（３－（４－フェニルピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000038
前記実施例１のステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用し、ステップ８で４－（ピペラジン－１－イル））ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－フェニルピペラジンを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.38（br, 1H）7.98-7.95（m, 1H）7.47-7.42（m, 1H）7.36-7.30（m, 3H）6.99-6.97（m, 2H）6.89-6.85（m, 1H）6.26（s, 1H）3.44-3.41（m, 4H）2.73-2.67（m, 6H）2.54-2.50（m, 2H）1.94-1.90（m, 2H)
＜実施例１３＞７－フルオロ－３－（３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000039
前記実施例１のステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用し、ステップ８で４－（ピペラジン－１－イル））ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（２－ピリミジル）ピペラジンを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.32-8.30（m, 2H）7.98-7.95（m, 1H）7.44-7.42（m, 1H）7.34-7.31（m, 1H）6.50-6.52（m, 1H）6.26（s, 1H）4.08-4.02（m, 4H）2.73-2.71（m, 2H）2.65-2.62（m, 4H）2.52-2.50（m, 2H）1.93-1.90（m, 2H）
＜実施例１４＞７－フルオロ－３－（３－（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000040
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモピリジンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.20-8.19（m, 1H）7.98-7.95（m, 1H）7.49-7.42（m, 2H）7.34-7.32（m, 1H）6.69-6.66（m, 1H）6.63-6.61（m, 1H）6.26（s, 1H）3.79-3.76（m, 4H）2.69-2.66（m, 6H）2.54-2.50（m, 2H）1.93-1.91（m, 2H）
＜実施例１５＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000041
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモフルオロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.53（br,1H）7.99-7.96（m,1H）7.47-7.42（m,1H）7.36-7.33（m,1H）6.97-6.94（m,4H）3.36-3.32（m,4H）2.75-2.67（m, 6H）2.55-2.51（m, 2H）1.92-1.90（m, 2H).
＜実施例１６＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000042
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて１－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.46(br, 1H), 7.97（dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.47-7.43(m, 1H), 7.37-7.22(m, 2H), 6.86（dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.76(s, 1H), 6.70（d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.26(s, 1H), 3.46-3.43(m, 4H), 2.74-2.69(m, 6H), 2.54(t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.93(m, 2H)
＜実施例１７＞３－（３－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000043
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて１－ブロモ－３－クロロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２-ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.41(br, 1H), 7.97（dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.47-7.42(m, 1H), 7.37-7.30(m, 1H), 7.17(t, 1H, J = 8.1 Hz）6.92（s, 1H), 6.84-6.81(m, 2H), 6.26(s, 1H), 3.44-3.41(m, 4H), 2.71-2.68(m, 6H), 2.52(t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.96-1.88(m, 2H).
＜実施例１８＞メチル３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの製造
Figure 0007512380000044
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えてメチル３－ブロモベンゾエートを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.41(br, 1H), 7.97（dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.64(s, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.15(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.26(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.49-3.46(m, 4H), 2.75-2.68(m, 6H), 2.53(t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.95-1.90(m, 2H).
＜実施例１９＞３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸の製造
Figure 0007512380000045
メチル３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（３００ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした後、ＬｉＯＨ（７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を入れて１２時間常温で撹拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、２Ｎ－ＨＣｌをゆっくり滴下してｐＨ６に調節した。有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した固体をフィルター濾過し、３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－）３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（６４ｍｇ、２２％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.52（br, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.67-7.66(m, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.44(s, 1H), 3.20(m, 4H), 2.51(m, 6H), 2.39(m, 2H), 1.84(m, 2H)
＜実施例２０＞Ｎ－（３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミドの製造
Figure 0007512380000046
ステップ１：７－フルオロ－３－（３－（４－（３－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000047
３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネート（１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、１－（３－ニトロフェニル）ピペラジンＨＣｌ（２．１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶かした後、ＮａＩ（１．５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を常温で滴下した。反応液にＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、８０℃で１７時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製して目的化合物７－フルオロ－３－（３－（４－（３－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．２４ｇ、６０％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.53(br, 1H), 7.95（d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.77(m, 1H), 7.67(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47-7.41（m, 1H), 7.39-7.18(m, 3H), 6.26(s, 1H), 3.56-3.53(m, 4H), 2.77-2.70(m, 6H), 2.56(t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.93(m, 2H)
ステップ２：３－（３－（４－（３－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000048
７－フルオロ－３－（３－（４－（３－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を常温でＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）をゆっくり滴下し、Ｈ２の下で７時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して目的化合物３－（３－（４－（３－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２１６ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.31(br, 1H), 7.98（d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46-7.42(m, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.05(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.40(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.30(m, 1H), 6.25-6.22(m, 2H), 3.60-3.54(br, 2H), 3.37(m, 4H), 2.69(m, 6H), 2.50(t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.93-1.97(m, 2H)
ステップ３：Ｎ－（３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミドの製造
Figure 0007512380000049
３－（３－（４－（３－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）， ＤＭＡＰ（１０３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．２４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を常温でＣＨ３Ｃｌ（８．４ｍＬ）に溶かした後、反応液にＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、６０℃で７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製して目的化合物Ｎ－（３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミド（３３ｍｇ，１０％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.51(br, 1H), 9.79(br, 1H), 7.78(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.64(m, 1H), 7.59-7.53(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.13-7.08(m, 1H), 6.99(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.62(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43(s, 1H), 3.11(m, 4H), 2.57-2.50(m, 6H), 2.41（m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.86(m, 2H)
＜実施例２１＞５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000050
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて５－ブロモ－２－シアノピリジンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.32（s,1H）7.50-7.49（m,1H）1.46-7.38（m, 1H）7.11-7.10（m, 1H）6.93-6.91（m, 1H）6.28（s, 1H）3.66-3.64（m, 4H）2.74-2.73（m, 6H）2.56-2.55（m, 2H）2.42（s, 3H）1.93-1.91（m, 2H).
＜実施例２２＞６－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000051
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモ－５－シアノピリジンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.32（s,1H）7.50-7.49（m,1H）1.46-7.38（m, 1H）7.11-7.10（m, 1H）6.93-6.91（m, 1H）6.28（s, 1H）3.66-3.64（m, 4H）2.74-2.73（m, 6H）2.56-2.55（m, 2H）2.42（s, 3H）1.93-1.91（m, 2H).
＜実施例２３＞４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000052
前記実施例１のステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.50-7.47（m, 2H）7.35-7.33（m, 1H）6.95-6.86（m, 3H）6.27（s,1H）3.61-3.60（m,4H）2.72-2.71（m,6H）2.55-2.54（m, 2H）2.43（s, 3H）1.93-1.92（m, 2H).
＜実施例２４＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000053
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモピリジンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.18-8.17（m, 1H）7.47-7.46（m, 1H）7.34-7.33（m, 1H）6.91-6.90（m, 1H）6.76-6.64（m, 2H）6.26（s, 1H）3.79-3.78（m, 4H）2.68-2.67（m, 6H）2.52-2.51（m, 2H）2.42（s, 3H）1.93-1.92（m, 2H).
＜実施例２５＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000054
前記実施例１のステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用し、ステップ８で４－（ピペラジン）－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（２－ピリミジル）ピペラジンを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.30-8.29（m, 2H）7.34-7.33（m, 1H）6.91-6.90（m, 1H）6.48-6.47（m, 1H）6.26（s, 1H）4.08-4.07（m, 4H）2.74-2.73（m, 2H）2.63-2.62（m, 4H）2.52-2.51（m, 2H）2.42（s, 3H）1.92-1.91（m, 2H).
＜実施例２６＞３－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－1-イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000055
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリルを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.79（br, 1H）7.35-7.334（m, 2H）7.27-7.25（m, 1H）7.03-7.01（m, 1H）6.95-6.92（m, 1H）6.27（s, 1H）3.50-3.48（m, 4H）2.78-2.76（m, 6H）2.57-2.55（m, 2H）2.42（s, 3H）1.93-1.91（m, 2H).
＜実施例２７＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－ オンの製造
Figure 0007512380000056
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモベンゾトリフルオリドを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.51（br, 1H）7.48-7.45（m, 2H）7.37-7.35（m, 1H）6.96-6.88（m, 3H）6.28（s, 1H）3.54-3.51（m, 4H）2.72-2.70（m, 6H）2.55-2.51（m, 2H）2.42（m, 3H）1.95-1.91（m, 2H).
＜実施例２８＞２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000057
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモベンゾニトリルを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ-３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.91(br, 1H), 7.59-7.48(m, 2H), 7.35(dd, 1H, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.16(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.02(t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.92(dd, 1H, J = 11.9, 8.3 Hz), 6.28(s, 1H), 3.52-3.49(m, 4H), 2.82(m, 4H), 2.74(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.58(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.43(s, 3H), 1.92(m, 2H).
＜実施例２９＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000058
前記実施例１のステップ１で使用した4－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモチアゾールを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.48(br, 1H), 7.35(dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.20(d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.93(dd, 1H, J = 11.3, 8.3 Hz), 6.57(d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.28(s, 1H), 3.75(m, 4H), 2.74-2.67(m, 6H), 2.53(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.43(s, 3H), 1.97-1.89(m, 2H).
＜実施例３０＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（５－メチルチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000059
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモ－５－メチルチアゾールを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.46(br, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.81(s, 1H), 6.28(s, 1H), 3.68-3.65(m, 4H), 2.73-2.64(m, 6H), 2.51(t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.43(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.92(m, 2H).
＜実施例３１＞（Ｒ）－８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000060
前記実施例１のステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用し、ステップ８で４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて（Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ12.13(br, 1H), 7.37-7.30(m, 3H), 7.01-6.89(m, 3H), 6.28(s, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.31-3.26(m, 1H), 3.13-3.05(m, 1H), 2.78-2.46(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.14-1.97(m, 4H), 1.90(m, 2H).
＜実施例３２＞（Ｓ）－８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000061
前記実施例１のステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用し、ステップ８で４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ12.16(br, 1H), 7.37-7.25(m, 3H), 7.01-6.89(m, 3H), 6.27(s, 1H), 3.72-3.60(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.77-2.46(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.07-1.87(m, 6H).
＜実施例３３＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000062
前記実施例１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて１－ブロモ－４－クロロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した２－ブロモ－６－フルオロ安息香酸に代えて２－ブロモ－３－メチル－６－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.41（br, 1H）7.36-7.33（m, 1H）7.20-7.17（m, 2H）6.94-6.85（m, 3H）6.27（s, 1H）3.34-3.32（m, 4H）2.70-2.69（m, 4H）2.53-2.48（m, 2H）2.42（s, 3H）2.38-2.37（m, 2H）1.94-1.90（m, 2H).
＜実施例３４＞４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000063
ステップ１：メチル５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエートの製造
Figure 0007512380000064
５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（２４ｇ、１５５．７ｍｍｏｌ）、スルファミン酸(sulfamic acid)(22.7g、622.8mmol)をジオキサン(dioxane)(1944mL)に溶かした後、りん酸二水素ナトリウム一水和物（sodium dihydrogen phosphate monohydrate）水溶液（0.25M、630mL）をゆっくり滴下し、0℃でナトリウムクロリット（sodium chlorite）水溶液（2M、80mL）を滴下し、０℃で３０分間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ３を滴下して１０分間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃ希釈した後、１Ｎ ＨＣｌと水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して混合液５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル安息香酸（２６ｇ，１００）％）を得た。混合液をメタノール（１Ｌ）で希釈し、硫酸（６０ｍＬ）をゆっくり滴下し、１５時間還流した。反応液を常温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して目的化合物メチル５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート（３１．２８ｇ、５８％）を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.78（s,1H）7.35-7.33（m,1H）7.09-7.06（m, 1H）3.94（s, 3H）2.26（s, 3H)
ステップ２：メチル５－フルオロ－３－メチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエートの製造
Figure 0007512380000065
メチル５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ２（１Ｌ）に入れ、Ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（２．３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間攪拌し、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した後、常温で１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製して目的化合物メチル５－フルオロ－３－メチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（１．５ｇ、８７％）を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.53-7.52（m,1H）7.20-7.17（m,1H）3.94（s, 3H）2.43（s, 3H)
ステップ３：メチル５－フルオロ－２－（５－ヒドロキシペント－１－イン－１－イル）－３－メチルベンゾエートの製造
Figure 0007512380000066
メチル５－フルオロ－３－メチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（５２ｇ、１６４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８２２ｍＬ）に溶かした後、ペント－４－イン－１－オール（１６．６ｇ、１９７．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．７７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。ＴＥＡ（５０．０ｇ、４９３．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃で１５時間攪拌した後、常温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物メチル５－フルオロ－２－（５－ヒドロキシペント－１－イン－１－イル）－３－メチルベンゾエート（２４．３５ｇ、５９％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.41（d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10（d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91,（s, 3H), 3.88-3.86（m, 2H), 2.66（t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.46（s, 3H), 2.08（m, 1H), 1.90（t, J = 6.0 Hz, 2H).
ステップ４：７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンの製造
Figure 0007512380000067
メチル５－フルオロ－２－（５－ヒドロキシペント－１－イン－１－イル）－３－メチルベンゾエート（２４．３５ｇ，９７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３２０／８０／８０ｍＬ）に溶かした後、ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ（２０．４ｇ、４８６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧蒸留して濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、６Ｎ ＨＣｌをゆっくり滴下してｐＨを１～２に調整した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮した。濃縮した反応液をアセトン（４８６ｍＬ）に溶解し、ＡｇＮＯ３（６．１ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を常温で１５時間攪拌した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（８．３ｇ、３６％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.76（d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.24（m, 1H), 6.38（s, 1H), 3.75（t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68（t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47（s, 3H), 2.01-1.94（m, 2H).
ステップ５：７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000068
７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（５．５ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１５時間攪拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して得られた固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３．９ｇ、７１％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ7.53（d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32（d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.27（s, 1H), 4.50（br, 1H), 4.05-4.03（m, 1H), 3.06-3.05（m, 2H), 2.46-2.36（m, 5H), 1.71-1.64（m, 2H).
ステップ６：３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートの製造
Figure 0007512380000069
７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３．９ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１．７ｍＬ、２１．５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．５ｍＬ、２４．８７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下した後、２５℃で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶し、目的化合物３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネート（４．４２ｇ、８５％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.63（br, 1H), 7.86（d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25（d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49（s, 1H), 4.35（t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05（s, 3H), 2.84（t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54（s, 3H), 2.27（m, 2H).
ステップ７：４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000070
３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後、４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌ（２４９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃に加熱して１７時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、１７％）を得た。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.65（br,1H）7.81-7.80（m,1H）7.51-7.42（m, 2H）7.25-7.24（m, 1H）6.90-6.87（m, 2H）6.34（s, 1H）3.56-3.55（m, 4H）2.71-2.70（m, 6H）2.51-2.50（m, 2H）1.93-1.92（m, 2H).
＜実施例３５＞５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000071
前記実施例３４のステップ７で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－（ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例３４ に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ12.62（br, 1H）8.33（s, 1H）7.80-7.78（m, 1H）7.53-7.50（m, 1H）7.26-7.25（m, 1H）7.13-7.12（m, 1H）6.34（s, 1H）3.64-3.63（m, 4H）2.74-2.71（m, 6H）2.56-2.55（m, 2H）2.50（s, 3H）1.94-1.93（m, 2H).
＜実施例３６＞６－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000072
前記実施例３４のステップ７で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて６－（ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例３４ に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.40（s,1H）7.84-7.83（m,1H）7.62-7.59（m, 1H）7.27-7.26（m, 1H）6.63-6.60（m, 1H）6.34（s, 3H）3.95-3.94（m, 4H）2.76-2.75（m, 2H）2.66-2.65（m, 4H）2.54-2.52（m, 2H）2.50（s, 3H）1.93-1.92（m, 2H）
＜実施例３７＞３－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000073
前記実施例３４のステップ７で用いた４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて、３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌを使用した以外は、実施例３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.81（br,1H）7.84-7.81（m,1H）7.39-7.36（m, 1H）7.29-7.21（m, 2H）7.18-7.05（m, 1H）7.02-6.99（m, 1H）6.33（s, 1H）3.49-3.47（m, 4H）2.76-2.75（m, 6H）2.57-2.55（m, 2H）2.50（s, 3H）1.93-1.91（m, 2H).
＜実施例３８＞２－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000074
前記実施例３４のステップ７で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて、２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌを使用した以外は、実施例３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.84-7.83（m, 1H）7.40-7.37（m, 1H）7.20-7.19（m, 1H）6.66-6.63（m, 1H）6.56-6.55（m, 1H）6.34（s, 1H）3.59-3.58（m, 4H）2.70-2.69（m, 6H）2.55-2.53（m, 2H）2.50（s, 3H）1.94-1.93（m, 2H).
＜実施例３９＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000075
前記実施例３４のステップ７で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.84-7.83（m, 1H）7.40-7.37（m, 1H）7.20-7.19（m, 1H）6.66-6.63（m, 1H）6.56-6.55（m, 1H）6.34（s, 1H）3.59-3.58（m, 4H）2.70-2.69（m, 6H）2.55-2.53（m, 2H）2.50（s, 3H）1.94-1.93（m, 2H).
＜実施例４０＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000076
前記実施例３４のステップ７で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（４－フルオロフェニル）ピペラジン２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.85-7.82（m, 1H）7.20-7.18（m, 1H）6.97-6.94（m, 4H）6.32（s,1H）3.35-3.34（m,4H）2.72-2.71（m,6H）2.53-2.52（m, 2H）2.50（s, 3H）1.93-1.91（m, 2H).
＜実施例４１＞４－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000077
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボシレートの製造
Figure 0007512380000078
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボシレート（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンゾニトリル（９７１．６３ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）（４８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７０．２５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０１ｇ、１４．５５ｍｏｌ）を滴下した。１００℃で１５時間攪拌後、常温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノフェニル）－３,6-ジヒドロピリジン-1（２Ｈ）－カルボシレート（１．２ｇ、８７％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.62（d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46（d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.18（br, 1H), 4.12（m, 2H), 3.66-3.63（m, 2H), 2.52（m, 2H), 1.49（s, 9H).
ステップ２：４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルＨＣｌの製造
Figure 0007512380000079
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－シアノフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボシレート（１．２ｇ，２．２２ｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）（１５ｍＬ）を加えて１５時間撹拌した。反応中に生成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルＨＣｌ（８３７ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ9.50（br, 1H), 7.72（d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55（d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.57（br, 1H), 3.79（m, 2H), 3.31（m, 2H), 2.74（m, 2H).
ステップ３：４－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000080
３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネート（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、４－（１，２ 、３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルＨＣｌ（２２１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。ＴＥＡ（３４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃に加熱して１７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物４－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.63-7.60（m, 2H）7.55-7.47（m, 3H）7.21-7.18（m, 1H）7.02-6.98（m,1H）6.24（s,1H）6.22（s,1H）3.30-3.28（m,2H）2.84-2.82（m, 4H）2.68-2.64（m, 2H）2.60-2.56（m, 2H）1.96-1.92（m, 2H）
＜実施例４２＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000081
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモフルオロベンゼンを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.00（br,1H）7.54-7.46（m,1H）7.42-7.38（m, 2H）7.21-7.18（m,1H）7.04-6.98（m,3H）6.22（s,1H）6.047（s,1H）3.23-3.21（m,2H）2.81-2.75（m,4H）2.68-2.64（m,2H）2.58-2.54（m,2H）1.96-1.92（m, 2H)
＜実施例４３＞８－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000082
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて５－ブロモ－２－フルオロピリジンを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.05（br, 1H）8.26（s, 1H）7.87-7.82（M, 1H）7.54-7.48（m, 1H）7..21-7.18（m, 1H）7.04-6.98（m, 1H）6.91-6.88（m, 1H）6.23（s, 1H）6.10（s, 1H）3.25-3.23（m, 2H）2.83-2.81（m, 2H）2.76-2.75（m, 2H）2.69-2.64（m, 2H）2.60-2.55（m, 2H）1.96-1.92（m, 2H).
＜実施例４４＞８－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000083
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモ－５－フルオロピリジンを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.00（br, 1H）8.41-8.40（m, 1H）7.54-7.36（m, 3H）7.21-7.18（m, 1H）7.03-6.97（m, 1H）6.62（s, 1H）6.22（s, 1H）3.31-3.29（m, 2H）2.86-2.84（m, 4H）2.68-2.63（m, 2H）2.61-2.59（m, 2H）1.97-1.93（m, 2H).
＜実施例４５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000084
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモベンゾトリフルオリドを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.93（br,1H）7.59-7.46（m,5H）7.21-7.18（m, 1H）7.04-6.98（m,1H）6.22（s,1H）6.19（s,1H）3.26-3.25（m,2H）2.83-2.82（m, 4H）2.69-2.64（m, 2H）2.59-2.55（m, 2H）1.96-1.92（m, 2H).
＜実施例４６＞１’－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000085
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモ－５－シアノピリジンを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.02（br, 1H）8.80（s, 1H）7.93-7.89（m, 1H）7.54-7.46（m,2H）7.21-7.18（m,1H）7.01-6.97（m,1H）6.92（s,1H）6.22（s, 1H）3.34-3.33（m,2H）2.86-2.85（m,4H）2.68-2.64（m,2H）2.62-2.57（m, 2H）1.97-1.93（m, 2H).
＜実施例４７＞４－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000086
前記実施例４１のステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.22（br, 1H）7.98-7.94（m, 1H）7.64-7.61（m, 2H）7.55-7.52（m, 2H）7.47-7.42（m, 1H）7.36-7.30（m, 1H）6.28-6.25（m, 2H）3.29-3.27（m, 2H）2.84-2.80（m, 4H）2.72-2.67（m, 2H）2.61-2.57（m, 2H）1.96-1.94（m, 2H).
＜実施例４８＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000087
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモフルオロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,DMSO-d6）δ11.46（br,1H）7.79-7.75（m,1H）7.69-7.64（m, 1H）7.58-7.52（m,1H）7.48-7.44（m,2H）7.18-7.12（m,2H）6.42（s, 1H）6.12（s, 1H）3.07-3.06（m, 2H）2.62-2.61（m, 2H）2.56-2.50（m, 6H）1.84-1.82（m, 2H).
＜実施例４９＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000088
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて１－ブロモ－４－クロロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.13（br,1H）7.96-7.94（m,1H）7.47-7.27（m, 6H）6.26（s,1H）6.10（s,1H）3.26-3.24（m,2H）2.82-2.67（m,6H）2.57-2.55（m, 2H）1.96-1.94（m, 2H).
＜実施例５０＞１’－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000089
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモ－５－シアノピリジンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.20（m, 1H）8..81（s, 1H）7.96-7.91（m, 2H）7.55-7.52（m,1H）7.47-7.44（m,1H）7.36-7.31（m,1H）6.92（s,1H）6.27（s, 1H）3.56-3.54（m,2H）2.87-2.85（m,4H）2.72-2.68（m,2H）2.63-2.59（m, 2H）1.98-1.94（m, 2H)
＜実施例５１＞７－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000090
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモ－３－フルオロ－１－ニトロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.27（br,1H）8.04-7.92（m,3H）7.62-7.57（m, 1H）7.47-7.43（m,1H）7.37-7.31（m,1H）6.27（s,1H）6.22（s,1H）3.31-3.29（m,2H）2.85-2.80（m,4H）2.73-2.71（m,2H）2.69-2.58（m,2H）2.05-1.61（m, 2H）
＜実施例５２＞２－フルオロ－４－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000091
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリルを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.16（br,1H）7.98-7.95（m,1H）7.61-7.56（m, 1H）7.47-7.44（m,1H）7.36-7.26（m,3H）6.29（s,1H）6.26（s,1H）3.30-3.29（m,2H）2.84-2.82（m,2H）2.78-2.76（m,2H）2.72-2.67（m,2H）2.61-2.57（m, 2H）1.96-1.92（m, 2H)
＜実施例５３＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000092
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモ－１－フルオロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.07（br, 1H）7.42-7.32（m, 3H）7.03-6.88（m, 3H）6.27(s, 1H）6.04（s, 1H）3.23-3.22（m, 2H）2.81-2.67（m, 6H）2.58-2.54（m, 2H）2.42（s, 3H）1.97-1.93（m, 2H).
＜実施例５４＞４－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000093
前記実施例４１のステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.03（br,1H）7.63-7.60（m,2H）7.54-7.51（m, 1H）7.36-7.32（m,1H）6.28（s,1H）6.24（s,1H）3.28-3.27（m,2H）2.82-2.81（m,4H）2.72-2.67（m,2H）2.60-2.56（m,2H）2.58-2.56（m,2H）2.42（s, 3H）1.97-1.93（m, 2H).
＜実施例５５＞２－フルオロ－４－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000094
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリルを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.99（br,1H）7.59-7.55（m,1H）7.37-7.32（m, 2H）7.28-7.26（m,1H）6.95-6.89（m,1H）6.28-6.27（m,2H）3.28-3.27（m, 2H）2.83-2.78（m,4H）2.72-2.67（m,2H）2.60-2.56（m,2H）2.42（s,3H）1.97-1.93（m, 2H).
＜実施例５６＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000095
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモ－３－フルオロ－１－ニトロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,DMSO-d6）11.22（br,1H）8.03-8.02（m,1H）8.00-7.89（m, 1H）7.59-7.54（m,1H）7.37-7.33（m,1H）6.95-6.89（m,1H）6.29（s, 1H）6.21（s,1H）3.29-3.28（m,2H）2.83-2.69（m,6H）2.62-2.57（m, 2H）2.43（s, 3H）2.04-1.95（m, 2H)
＜実施例５７＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000096
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモ－５－シアノピリジンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.03（br, 1H）8.81（s, 1H）7.93-7.90（m, 1H）7.54-7.51（m, 1H）7.36-7.32（m, 1H）6.94-6.92（m, 2H）6.28（s, 1H）3.36-3.35（m, 2H）2.87-2.86（m, 4H）2.72-2.68（m, 2H）2.62-2.58（m, 2H）2.42（s, 3H）1.98-1.94（m, 2H).
＜実施例５８＞４－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000097
前記実施例４１のステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.27（br,1H）7.85-7.82（m,1H）7.63-7.60（m, 2H）7.51-7.52（m,2H）7.20-7.18（m,1H）6.34（s,1H）6.24（s,1H）3.28-3.27（m,2H）2.83-2.70（m,6H）2.61-2.57（m,2H）2.50（s,3H）1.98-1.94（m, 2H).
＜実施例５９＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000098
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモ－１－フルオロベンゼンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,DMSO-d6）11.14（br,1H）7.87-7.85（m,1H）7.44-7.39（m, 2H）7.21-7.18（m,1H）7.04-7.02（m,2H）6.33（s,1H）6.05（s,1H）3.25-3.24（m,2H）2.82-2.69（m,6H）2.59-2.55（m,2H）2.51（s,3H）1.97-1.93（m, 2H).
＜実施例６０＞１’－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000099
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモ－５－シアノピリジンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.06（br, 1H）8.82（s, 1H）7.94-7.91（m, 1H）7.85-7.81（m,1H）7.56-7.53（m,1H）7.21-7.18（m,1H）6.93（s,1H）6.33（s, 1H）3.37-3.36（m,2H）2.87-2.86（m,4H）2.74-2.70（m,2H）2.62-2.60（m,2H）2.51（s, 3H）2.17-1.96（m, 2H）
＜実施例６１＞１’－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000100
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて５－ブロモ－２－シアノピリジンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.25（br, 1H）8.23（s, 1H）7.89-7.83（m, 2H）7.70-7.67（m,1H）7.22-7.19（m,1H）6.35-6.34（m,2H）3.33-3.32（m,2H）2.87-2.83（m, 4H）2.76-2.72（m, 2H）2.51（s, 3H）1.99-1.97（m, 2H)
＜実施例６２＞７－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000101
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて２－ブロモ－５－フルオロピリジンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.14（br, 1H）8.41（s, 1H）7.86-7.82（m, 1H）7.47-7.34（m,2H）7.20-7.17（m,1H）6.26（s,1H）6.33（s,1H）3.30-3.28（m,2H）2.85-2.84（m, 4H）2.73-2.69（m, 2H）2.60-2.56（m, 2H）2.50（s, 3H）1.99-1.91（m, 2H).
＜実施例６３＞７－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000102
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて５－ブロモ－２－フルオロピリジンを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.28（br, 1H）8.28（s, 1H）7.89-7.83（m, 2H）7.20-7.18（m,1H）6.91-6.88（m,1H）6.34（s,1H）6.10（s,1H）3.27-3.26（m, 2H）2.85-2.81（m, 2H）2.75-2.70（m, 4H）2.61-2.56（m, 2H）2.50（s, 3H）2.04-1.94（m, 2H)
＜実施例６４＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000103
前記実施例４１のステップ１で使用した４－ブロモベンゾニトリルに代えて４－ブロモベンゾトリフルオリドを使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートに代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートを使用した以外は、前記実施例４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.17（br,1H）7.87-7.83（m,2H）7.60-7.52（m,4H）7.21-7.18（m,1H）6.34（s,1H）6.20（s,1H）3.28-3.27（m,2H）2.83-2.80（m, 4H）2.74-2.70（m, 2H）2.60-2.56（m, 2H）2.50（s, 3H）1.98-1.94（m, 2H)
＜実施例６５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000104
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボシレートの製造
Figure 0007512380000105
１－Ｂｏｃ－ピペラジン（１．０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍＬ）に溶かした後、３－フルオロ安息香酸（９０２ｍｇ、６．４４３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．４４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．２４ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボシレート（１．６ｇ，９９％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.41-7.36（m, 1H), 7.18-7.10（m, 3H), 3.72-.3.41（m, 8H), 1.47（s, 9H).
ステップ２：（３－フルオロフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌの製造
Figure 0007512380000106
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボシレート（１．６ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えて１５時間撹拌した。反応中に生成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物（３－フルオロフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌ（１．２８ ｇ，１００％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ7.56-7.53（m, 1H), 7.33-7.27（m, 3H), 3.67（br, 4H), 3.14（br, 4H).
ステップ３：８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000107
３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネート（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、（３－フルオロフェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌ（２３４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。ＮａＨＣＯ３（２６８ｍｇ， ３．１９ｍｍｏｌ），ＮａＩ（１９１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃で加熱して１７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２．４ｇ，７７％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.41-7.33（m, 2H）7.21-7.19（m, 1H）7.15-7.11（m, 2H）6.95-6.88（m, 1H）6.28（s, 1H）4.10-4.04（m, 2H）3.74-3.72（m, 2H）2.76-2.68（m, 4H）2.56-2.52（m, 4H）2.42（s, 3H）1.91-1.90（m, 2H)
＜実施例６６＞３－（３－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）プロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000108
前記実施例６５のステップ１で使用した３－フルオロ安息香酸に代えて安息香酸を使用した以外は、前記実施例６５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.41-7.32（m, 6H）6.93-6.89（m, 1H）6.27（s, 1H）4.06-4.05（m, 2H）3.77-3.76（m, 2H）2.75-2.71（m, 4H）2.55-2.54（m, 4H）2.42（s, 3H）1.91-1.90（m, 2H）
＜実施例６７＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000109
前記実施例６５のステップ１で使用した３－フルオロ安息香酸に代えて４－フルオロ安息香酸を使用した以外は、前記実施例６５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.47-7.42（m, 2H）7.37-7.32（m, 1H）7.11-7.06（m, 2H）6.95-6.89（m, 1H）6.27（s, 1H）4.05-4.03（m, 2H）3.78-3.77（m, 2H）2.75-2.72（m, 2H）2.67-2.65（m, 2H）2.55-2.52（m, 4H）2.42（s, 3H）1.91-1.90（m, 2H)
＜実施例６８＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000110
ステップ１：３－（８－フルオロ－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－３－イル）プロパン酸の製造
Figure 0007512380000111
８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（１０．０ｇ，４２．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（４２０ｍＬ）に溶かした後、０℃で２．５Ｍ Ｊｏｎｅ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ（６８ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をメタノールで再結晶して目的化合物３－（８－フルオロ－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－３－イル）プロパン酸（６．４ｇ，６１％）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.84-7.72（m, 2H）7.60-7.55（m, 1H）7.39-7.29（m, 1H）6.63（s, 1H）2.77-2.73（m, 2H）2.63-2.61（m, 2H)
ステップ２：３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸の製造
Figure 0007512380000112
３－（８－フルオロ－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－３－イル）プロパン酸（１．０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して得られた固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸（８４０ｇ，８４％）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.61-7.54（m, 1H）7.32-7.30（m, 1H）7.09-7.03（m, 1H）6.30（s, 1H）2.65-2.61（m, 2H）2.40-2.35（m, 2H)
ステップ３：４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000113
３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸（８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ），４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌ（１０６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした後、 ＨＢＴＵ（１９３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。ＴＥＡ（１７２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で１５時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２４ｍｇ，１８％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.36（br, 1H）7.53-7.50（m, 3H）7.22-7.19（m, 1H）7.03-6.97（m, 1H）6.85-6.82（m, 1H）6.26（s, 1H）3.84-3.83（m, 2H）3.64-3.63（m, 2H）3.34-3.33（m, 4H）2.93-2.92（m, 2H）2.83-2.80（m, 2H).
＜実施例６９＞４－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000114
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.22（br, 1H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.49-7.41(m, 3H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.24-6.09(m, 2H), 4.35(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.68(m, 1H), 2.94(m, 2H), 2.83-2.80(m, 2H), 2.55(m, 2H).
＜実施例７０＞５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000115
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－（ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.57(br, 1H), 8.30(s, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.11-6.97(m, 2H), 6.30(s, 1H), 3.88(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.50-3.41(m, 4H), 2.97(m, 2H), 2.86(m, 2H)
＜実施例７１＞６－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000116
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて６－（ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.44(br, 1H), 8.42(s, 1H), 7.66(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.56-7.49(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04-6.98(m, 1H), 6.60(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.28(s, 1H), 3.81-3.78(m, 4H), 3.68-3.61(m, 4H), 2.97-2.93(m, 2H), 2.85-2.83(m, 2H).
＜実施例７２＞２－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000117
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.43（br, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.61(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.53(d, 1H, J = 12.6 Hz), 6.28(s, 1H), 3.85(t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.67(t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.39(m, 4H), 2.95(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.82(t, 2H, J = 5.7 Hz).
＜実施例７３＞３－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000118
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.54（br, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.38(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.29(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05-6.98(m, 1H), 6.89(t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.29(s, 1H), 3.86(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.66(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.20-3.17(m, 4H), 2.95(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.83(t, 2H, J = 5.9 Hz).
＜実施例７４＞２－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000119
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.32（br, 1H), 7.60(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52-7.49(m, 2H), 7.21(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11-6.97(m, 3H), 6.26(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.19(m, 4H), 2.94-2.93(m, 2H), 2.82-2.80(m, 2H)
＜実施例７５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000120
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（２－フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.42（br, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.21(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07-6.98(m, 4H), 6.90(t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.26(s, 1H), 3.86(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.64(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.07-3.05(m, 4H), 2.94(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.81(t, 2H, J = 5.9 Hz)
＜実施例７６＞５－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000121
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.38（br, 1H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.32-7.20(m, 3H), 7.06-6.95(m, 2H), 6.27(s, 1H), 3.89(t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.69(t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.10(m, 4H), 2.94(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.81(t, 2H, J = 5.6 Hz).
＜実施例７７＞３－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000122
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.45（br, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.38-7.31(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.17-7.08(m, 3H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.28(s, 1H), 3.85(t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.65(t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.24-3.21(m, 4H), 2.95(t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.83(t, 2H, J = 6.0 Hz)
＜実施例７８＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000123
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.08（br, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.20(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05-6.99(m, 1H), 6.91-6.80(m, 3H), 6.23(s, 1H), 3.85(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.61(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.00-2.99(m, 4H), 2.92(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.76(t, 2H, J = 5.9 Hz)
＜実施例７９＞４－フルオロ－３－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000124
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－３－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.46(br, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.27-7.21(m, 2H), 7.16-7.00(m, 3H), 6.29(s, 1H), 3.86(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.08-3.05(m, 4H), 2.96(t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.83(t, 2H, J = 5.4 Hz).
＜実施例８０＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000125
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.17（br, 1H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.21(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.10(m, 2H), 7.05-6.99(m, 2H), 6.25(s, 1H), 3.85(t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.63(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.15-3.12(m, 4H), 2.94(t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.79(t, 2H, J = 5.9 Hz).
＜実施例８１＞４－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000126
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.45（br, 1H), 7.60-7.49(m, 2H), 7.21(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.06-6.99(m, 1H), 6.76(m, 1H), 6.64(dd, 1H, J = 10.8 2.4 Hz), 6.28(s, 1H), 3.89(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.70(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.23-3.17(m, 4H), 2.95(t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.82(t, 2H, J = 5.9 Hz)
＜実施例８２＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000127
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（２－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.22（br, 1H), 7.54-7.47(m, 1H), 7.23-6.98(m, 6H), 6.24(s, 1H), 5.97-5.90(m, 1H), 4.31-4.30(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.88(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.64(t, 1H, J = 5.7 Hz), 2.94-2.92(m, 2H), 2.83-2.78(m, 2H), 2.56(m, 2H).
＜実施例８３＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000128
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（３－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.25(br, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.40-7.23(m, 4H), 7.12-7.06(m, 2H), 6.41-6.37(m, 1H), 6.28-6.24(m, 1H), 4.19-4.13(m, 2H), 3.68(t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.82-2.74(m, 4H), 2.50-2.43(m, 2H)
＜実施例８４＞３－フルオロ－５－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000129
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.31（br, 1H), 7.53-7.49(m, 1H), 7.41(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21(m, 3H), 7.05-6.97(m, 1H), 6.26-6.08(m, 2H), 4.35（m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.90(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.69(t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.95-2.93(m, 2H), 2.86-2.78(m, 2H), 2.52(m, 2H)
＜実施例８５＞８－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000130
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて６－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－３，４’－ビピリジン塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.25(br, 1H), 8.28-8.27(m, 1H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.61-7.55(m, 1H), 7.32(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20-7.16(m, 1H), 7.13-7.02(m, 1H), 6.41-6.37(m, 1H), 6.29-6.24(m, 1H), 4.19-4.14(m, 2H), 3.69(m, 2H), 2.82-2.75(m, 4H), 2.56-2.43(m, 2H),
＜実施例８６＞８－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000131
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.27(br, 1H), 8.42-8.39(m, 1H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.40-7.32(m, 2H), 7.20(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03-6.96(m, 1H), 6.53-6.49(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.35(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.90(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.67(t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.94(t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.85-2.76(m, 2H), 2.70-2.65(m, 2H)
＜実施例８７＞２－フルオロ－５－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000132
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.41(br, 1H), 7.57-7.50(m, 3H), 7.21-7.16(m, 2H), 7.04-6.96(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.11-5.97(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.89(t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.69(t, 1H, J = 5.7 Hz), 2.95-2.94(m, 2H), 2.87-2.80(m, 2H), 2.50(m, 2H)
＜実施例８８＞１’－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000133
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.35(br, 1H), 8.80(s, 1H), 7.95-7.90(m, 1H), 7.51-7.42(m, 2H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.03-6.95(m, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.70-3.67(m, 1H), 2.95-2.93(m, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.70-2.64(m, 2H)
＜実施例８９＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000134
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（３－フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.68（br, 1H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.23-7.17(m, 1H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.66-6.54(m, 3H), 6.29(s, 1H), 3.84(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.64(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.20-3.15(m, 4H), 2.96(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.84(t, 2H, J = 6.0 Hz)
＜実施例９０＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000135
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.70（br, 1H), 7.57-7.50(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.86(s, 1H), 6.83-6.81(m, 1H), 6.77-6.73(m, 1H), 6.31(s, 1H), 3.84(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.67(m, 2H), 3.24-3.23(m, 4H), 2.97(t, 2H, J = 6.6 Hz）2.86(t, 2H, J = 6.3 Hz).
＜実施例９１＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩の製造
Figure 0007512380000136
前記実施例６８に使用した４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルに代えて４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルを使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.24(br, 1H), 7.62-7.59(m, 3H), 7.33(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.06(m, 1H), 7.04-7.01(m, 2H), 6.40(s, 1H), 3.61(m, 4H), 3.39-3.34(m, 4H), 2.76-2.74(m, 4H)
＜実施例９２＞８－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000137
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２’－フルオロ－１，２，３，６－テトラヒドロ－４，４’－ビピリジン塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.22(br, 1H), 8.17(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.50(m, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 7.13(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.04-7.00(m, 1H), 6.83(d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.38-6.25(m, 2H), 4.36(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.90(t, 1H, J = 5.1 Hz), 3.69(t, 1H, J = 5.1 Hz), 2.95-2.93(m, 2H), 2.83-2.79(m, 2H), 2.53(m, 2H).
＜実施例９３＞１’－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000138
前記実施例６８のステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル塩酸塩を使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.44(br, 1H), 8.71(s, 1H), 7.75-7.65(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.21(d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.03-6.95(m, 1H), 6.32-6.19(m, 2H), 4.37(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.92(t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.73(t, 1H, J = 4.8 Hz), 2.96-2.94(m, 2H), 2.88-2.82(m, 2H), 2.56(m, 2H).
＜実施例９４＞４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000139
前記実施例６８のステップ１で８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用して目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.36（br, 1H）7.79-7.76（m, 1H）7.64-7.54（m, 4H）7.02-6.99（m, 2H）6.45（s, 1H）3.62-3.61（m, 4H）3.78-3.33（m, 4H）2.76-2.73（m, 4H)
＜実施例９５＞４－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000140
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.65（br, 1H）7.99-7.96（m, 1H）7.62-7.60（m, 2H）7.47-7.40（m, 3H）7.36-7.29（m, 1H）6.29（s, 1H）6.23-6.08（m, 1H）4.36-4.35（m,1H）4.16-4.15（m,1H）3.92-3.88（m,1H）3.70-3.66（m,1H）2.97-2.96（m, 2H）2.86-2.77（m, 2H）2.56-2.55（m, 2H)
＜実施例９６＞１’－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000141
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.42（s, 1H）8.86（s, 1H）8.06-7.96（m, 2H）7.47-7.27（m,3H）6.28（s,1H）5.95（s,1H）4.04-4.03（m,1H）4.19-4.18（m,1H）3.94-3.91（m, 1H）3.70-3.66（m, 1H）3.01-2.68（m, 6H).
＜実施例９７＞５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000142
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－（ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.37（br, 1H）8.41-8.40（m, 1H）7.78-7.75（m, 2H）7.67-7.62（m,1H）7.57-7.54（m,1H）7.37-7.33（m,1H）3.63-3.62（m,4H）3.45-3.41（m, 4H）2.76-2.73（m, 4H）
＜実施例９８＞２－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000143
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ7.80-7.17（m, 2H）7.67-7.55（m, 3H）7.15-7.10（m, 2H）6.45（s, 1H）3.66-3.65（m, 4H）3.12-3.10（m, 4H）2.78-2.77（m, 4H)
＜実施例９９＞６－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000144
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて６－（ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ7.80-7.17（m, 2H）7.67-7.55（m, 3H）7.15-7.10（m, 2H）6.45（s, 1H）3.66-3.65（m, 4H）3.12-3.10（m, 4H）2.78-2.77（m, 4H)
＜実施例１００＞３－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000145
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.45（br,1H）8.02-7.98（m,1H）7.37-7.34（m,1H）6.90-6.79（m, 3H）6.27（s, 3H）3.87-3.84（m, 2H）3.60-3.59（m, 2H）3.02-2.93（m, 6H）2.79-2.75（m, 2H).
＜実施例１０１＞２－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000146
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.37（br, 1H）7.79-7.75（m, 1H）7.67-7.54（m, 3H）6.96-6.92（m, 1H）6.85-6.83（m, 1H）6.44（s, 1H）3.61-3.60（m, 4H）3.44-3.39（m, 4H）2.77-2.76（m, 4H）
＜実施例１０２＞７－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000147
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて６－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－３，４’－ビピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.58（br,1H）8.19-8.16（m,1H）7.99-7.96（m,1H）7.74-7.73（m,1H）7.45-7.44（m,1H）7.35-7.34（m,1H）6.92-6.89（m,1H）6.28（s,1H）6.10-5.97（m,1H）4.33-4.32（m,1H）4.14-4.13（m,1H）3.92-3.88（m,1H）3.70-3.67（m,1H）2.97-2.96（m,2H）2.83-2.81（m,2H）2.54-2.53（m, 2H).
＜実施例１０３＞７－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000148
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.83（br,1H）8.41-8.38（m,1H）7.98-7.96（m,1H）7.45-7.30（m,4H）6.50（s,1H）6.30（s,1H）4.36-4.35（m,1H）4.17-4.16（m,1H）3.89-3.87（m,1H）3.67-3.65（m,1H）2.98-2.96（m,2H）2.83-2.81（m, 2H）2.69-2.64（m, 2H).
＜実施例１０４＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000149
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.71（br, 1H）7.98-7.96（m, 1H）7.44-7.43（m, 1H）7.31-7.25（m, 3H）7.03-6.97（m, 2H）6.29（s, 1H）6.01-5.89（m, 1H）4.29-4.28（m, 1H）4.14-4.28（m, 1H）4.14-4.10（m, 1H）3.88-3.87（m, 1H）3.65-3.64（m, 1H）2.96-2.95（m, 2H）2.80-2.79（m, 2H）2.52-2.51（m, 2H）
＜実施例１０５＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000150
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（４－クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.50（br, 1H）8.01-7.97（m, 1H）7.47-7.42（m, 1H）7.37-7.34（m, 1H）7.23-7.20（m, 2H）6.83-6.80（m, 2H）6.28（s, 1H）3.85-3.82（m, 2H）3.62-3.59（m, 2H）3.15-3.12（m, 4H）2.97-2.93（m, 2H）2.80-2.76（m, 2H)
＜実施例１０６＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000151
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.45（br, 1H）8.02-7.98（m, 1H）7.37-7.34（m, 1H）6.90-6.79（m, 3H）6.27（s, 3H）3.87-3.84（m, 2H）3.60-3.59（m, 2H）3.02-2.93（m, 6H）2.79-2.75（m, 2H).
＜実施例１０７＞４－フルオロ－３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000152
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－３－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.39（br, 1H）7.79-7.76（m, 1H）7.68-7.63（m, 1H）7.58-7.38（m, 4H）6.45（s, 1H）3.63-3.62（m, 4H）3.01-3.02（m, 4H）3.76-3.75（m, 4H)
＜実施例１０８＞４－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000153
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.39（br, 1H）7.81-7.75（m, 2H）7.65-7.64（m, 1H）7.58-7.55（m, 1H）6.98-6.94（m, 2H）6.45（s, 1H）3.65-3.64（m, 4H）3.16-3.13（m, 4H）2.75-2.74（m, 4H)
＜実施例１０９＞２－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000154
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.38（br, 1H）7.78-7.75（m, 1H）7.67-7.64（m, 1H）7.57-7.55（m, 1H）7.39-7.34（m, 3H）6.44（s, 1H）3.60-3.59（m, 4H）3.13-3.11（m, 4H）2.76-2.75（m, 4H)
＜実施例１１０＞５－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000155
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.39（br, 1H）7.78-7.76（m, 2H）7.68-7.63（m, 1H）7.59-7.49（m, 2H）7.20-7.15（m, 1H）6.46（s, 1H）3.66-3.65（m, 4H）3.05-3.03（m, 4H）2.77-2.76（m, 4H)
＜実施例１１１＞４－フルオロ－３－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000156
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.59（br, 1H）8.00-7.97（m, 1H）7.56-7.54（m, 2H）7.47-7.43（m, 1H）7.36-7.34（m, 1H）7.19-7.13（m, 1H）6.29（s, 1H）6.08-5.94（m, 1H）4.34-4.33（m, 1H）4.14-4.13（m, 1H）3.90-3.88（m, 1H）3.68-3.64（m, 1H）2.98-2.96（m, 2H）2.85-2.82（m, 2H）2.53-2.52（m, 2H).
＜実施例１１２＞５－フルオロ－２－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000157
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－フルオロ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.36（br, 1H）8.01-7.98（m, 1H）7.47-7.26（m, 5H）6.27（s, 1H）5.98-5.94（m, 1H）4.35-4.34（m, 1H）4.13-4.12（m, 1H）3.94-3.91（m, 1H）3.70-3.66（m, 1H）2.96-2.95（m, 2H）2.82-2.80（m, 2H）2.55-2.54（m, 2H）
＜実施例１１３＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000158
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.56（br, 1H）8.01-7.98（m, 1H）7.47-7.42（m, 1H）7.36-7.33（m, 1H）7.19-7.16（m, 1H）6.86-6.80（m, 2H）6.28（s, 1H）5.92-5.85（m, 1H）4.31-4.30（m, 1H）4.11-4.10（m, 1H）3.88-3.85（m, 1H）3.65-3.61（m, 1H）2.98-2.94（m, 2H）2.83-2.76（m, 2H）2.52-2.51（m, 2H)
＜実施例１１４＞３－フルオロ－５－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000159
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.73（br, 1H）7.99-7.96（m, 1H）7.48-7.26（m, 5H）6.31（s, 1H）6.21-6.07（m, 1H）4.35-4.34（m, 1H）4.17-4.16（m, 1H）3.91-3.88（m, 1H）3.71-3.67（m, 1H）2.98-2.97（m, 2H）2.87-2.79（m, 2H）2.51-2.50（m, 2H）
＜実施例１１５＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000160
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（３－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.50（br, 1H）8.00-7.97（m, 1H）7.43-7.41（m, 1H）7.32-7.27（m, 2H）7.12-7.10（m, 1H）7.04-6.93（m, 2H）6.27（s, 1H）6.12-5.98（m, 1H）4.31-4.30（m, 1H）4.11-4.10（m, 1H）3.91-3.87（m, 1H）3.67-3.64（m, 1H）2.96-2.94（m, 2H）2.84-2.75（m, 2H）2.55-2.54（m, 2H).
＜実施例１１６＞（Ｒ）－７－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000161
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて（Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.55（br, 1H）8.01-7.98（m, 1H）7.43-7.42（m, 1H）7.35-7.29（m, 1H）7.17-7.16（m, 2H）7.03-6.98（m, 2H）6.25（s, 1H）4.13-4.07（m, 1H）3.89-3.77（m, 1H）3.61-3.34（m, 3H）3.31-3.30（m, 2H）2.69-2.68（m, 2H）2.34-2.33（m, 1H）2.09-1.97（m, 1H)
＜実施例１１７＞（Ｓ）－７－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000162
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）ピロリジンを使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.55（br, 1H）8.01-7.98（m, 1H）7.43-7.42（m, 1H）7.35-7.29（m, 1H）7.17-7.16（m, 2H）7.03-6.98（m, 2H）6.25（s, 1H）4.13-4.07（m, 1H）3.89-3.77（m, 1H）3.61-3.34（m, 3H）3.31-3.30（m, 2H）2.69-2.68（m, 2H）2.34-2.33（m, 1H）2.09-1.97（m, 1H）
＜実施例１１８＞７－フルオロ－３－（３－オキソ－３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000163
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.40（br, 1H）8.00-7.97（m, 1H）7.51-7.30（m, 4H）6.92-6.89（m, 2H）6.28（s, 1H）3.85-3.84（m, 2H）3.62-3.61（m, 2H）3.29-3.27（m, 4H）2.93-2.88（m, 2H）2.80-2.77（m, 2H）
＜実施例１１９＞３－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000164
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.68（br, 1H）7.99-7.96（m, 1H）7.48-7.44（m, 1H）7.38-7.35（m, 1H）6.87-6.73（m, 3H）6.31（s, 1H）3.85-3.84（m, 2H）3.64-3.63（m, 2H）3.24-3.23（m, 4H）2.97-2.96（m, 2H）2.84-2.80（m, 2H)
＜実施例１２０＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000165
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（３－フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.66（br, 1H）8.01-7.97（m, 1H）7.47-7.46（m, 1H）7.43-7.16（m, 1H）6.67-6.55（m, 2H）6.30（s, 3H）3.85-3.84（m, 2H）3.82-3.60（m, 2H）3.20-3.17（m, 4H）2.98-2.94（m, 2H）2.82-2.78（m, 2H)
＜実施例１２１＞７－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000166
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２’－フルオロ－１，２，３，６－テトラヒドロ－４，４’－ビピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.66（s,1H）8.16-8.15（m,1H）7.98-7.95（m,1H）7.47-7.42（m,1H）7.35-7.33（m,1H）7.13-7.12（m,1H）6.84-6.81（m,1H）6.38-6.22（m,2H）4.37-4.36（m,1H）4.17-4.16（m,1H）3.92-3.88（m,1H）3.71-3.67（m, 1H）2.97-2.96（m, 2H）2.86-2.80（m, 2H）2.54-2.53（m, 2H).
＜実施例１２２＞４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000167
前記実施例６８のステップ１で８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.82（br, 1H）7.53-7.50（m, 2H）7.38-7.34（m, 1H）6.93-6.82（m, 3H）6.36（s, 1H）3.84-3.83（m, 2H）3.68-3.66（m, 2H）3.40-3.34（m, 4H）3.00-2.98（m, 2H）2.89-2.87（m, 2H）2.44（s, 3H)
＜実施例１２３＞６－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000168
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて６－（ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.73（br, 1H）8.41（s, 1H）7.67-7.64（m, 1H）7.35-7.34（m, 1H）6.93-6.87（m, 1H）6.61-6.58（m, 1H）6.39（s, 1H）3.81-3.80（m, 4H）3.67-3.64（m, 4H）2.99-2.97（m, 2H）2.88-2.86（m, 2H）2.43（s, 3H)
＜実施例１２４＞５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000169
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－（ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.76（br, 1H）8.29（s, 1H）7.55-7.52（m, 1H）7.39-7.35（m, 1H）7.07-7.06（m, 1H）6.94-6.87（m, 1H）6.37（s, 1H）3.87-3.86（m, 2H）3.72-3.70（m, 2H）3.42-3.41（m, 4H）3.20-2.98（m, 2H）2.87-2.85（m, 2H）2.44（s, 3H）
＜実施例１２５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000170
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.56（br, 1H）7.33-7.27（m, 3H）7.03-6.98（m, 2H）6.86-6.85（m, 1H）6.31（s, 1H）6.01-5.89（m, 1H）4.28-4.27（m, 1H）4.11-4.10（m, 1H）3.89-3.85（m, 1H）3.68-3.65（m, 1H）2.98-2.96（m, 2H）2.87-2.79（m, 2H）2.52-2.51（m, 2H）2.42（s, 3H)
＜実施例１２６＞２－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000171
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.59（br, 1H）7.45-7.34（m, 2H）6.94-6.87（m, 1H）6.62-6.59（m, 1H）6.54-6.50（m, 1H）6.35（s, 1H）3.86-3.85（m, 2H）3.67-3.66（m, 2H）3.38-3.37（m, 4H）2.99-2.98（m, 2H）2.86-2.84（m, 2H）2.43（s, 3H）
＜実施例１２７＞２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000172
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.69（br, 1H）7.60-7.57（m, 1H）7.53-7.48（m, 1H）7.37-7.33（m, 1H）7.09-7.04（m, 1H）6.98-6.89（m, 2H）6.35（s, 1H）3.90-3.87（m, 2H）3.72-3.70（m, 2H）3.17-3.16（m, 4H）3.01-2.97（m, 2H）2.86-2.82（m, 2H）2.43（s, 3H)
＜実施例１２８＞３－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000173
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.38（br, 1H）7.38-7.20（m, 3H）6.95-6.86（m, 2H）6.32（s, 1H）3.86-3.85（m, 2H）3.64-3.63（m, 2H）3.18-3.17（m, 4H）2.97-2.96（m, 2H）2.83-2.81（m, 2H）2.43（s, 3H)
＜実施例１２９＞８－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000174
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて６－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－３，４’－ビピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.42（br, 1H）8.19-8.16（m, 1H）7.73-7.72（m, 1H）7.34-7.33（m, 1H）6.92-6.90（M, 2H）6.32（s, 1H）6.10-5.97（m, 1H）4.32-4.31（m, 1H）4.14-4.13（m, 1H）3.92-3.88（m, 1H）3.71-3.68（m, 1H）2.99-2.98（m, 2H）2.85-2.83（m, 2H）2.53-2.52（m, 2H）2.42（s, 3H)
＜実施例１３０＞８－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000175
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.31（br, 1H）8.39（s, 1H）7.39-7.33（m, 2H）6.93-6.87（m, 1H）6.52-6.48（m, 1H）6.29（s, 1H）4.35-4.34（m, 1H）4.16-4.15（m, 1H）3.90-3.88（m, 1H）3.66-3.64（m, 1H）2.97-2.95（m, 2H）2.85-2.81（m, 2H）2.70-2.64（m, 2H）2.41（s, 3H)
＜実施例１３１＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000176
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（４－クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.52（br, 1H）7.37-7.33（m, 1H）7.23-7.20（m, 2H）6.94-6.87（m, 1H）6.82-6.80（m, 2H）6.32（s, 1H）3.83-3.82（m, 2H）3.62-3.61（m, 2H）3.12-3.11（m, 4H）2.99-2.95（m, 2H）2.84-2.80（m, 2H）2.42（s, 3H)
＜実施例１３２＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000177
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.91（br, 1H）7.38-7.33（m, 1H）6.94-6.78（m, 4H）6.36（s, 1H）3.83-3.82（m, 2H）3.66-3.65（m, 2H）2.98-2.96（m, 6H）2.88-2.86（m, 2H）2.43（s, 3H)
＜実施例１３３＞４－フルオロ－３－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000178
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－３－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,DMSO-d6）δ11.39（br,1H）7.47-7.43（m,4H）7.03-6.98（m,1H）6.38（s,1H） 3.63-3.62（m,4H）3.03-3.02（m,4H）2.77-2.78（m,4H）2.38（s,3H）
＜実施例１３４＞４－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000179
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.30（br, 1H）7.84-7.79（m, 1H）7.48-7.44（m, 1H）7.03-6.94（m, 3H）6.38（s, 1H）3.66-3.65（m, 4H）3.19-3.13（m, 4H）2.78-2.72（m, 4H）2.38（s, 3H)
＜実施例１３５＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000180
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.28（br, 1H）7.47-7.35（m, 4H）7.02-6.95（m, 1H）6.37（s,1H）3.61-3.60（m,4H）3.17-3.12（m,4H）2.78-2.77（m,4H）2.37（s, 3H)
＜実施例１３６＞５－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000181
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ11.30（br,1H）7.78-7.75（m,1H）7.53-7.47（m,2H）7.20-7.18（m,1H）7.03-6.97（m,1H）6.38（s,1H）3.66（m,4H）3.15-3.06（m,4H）2.78-2.77（m,4H）2.38（s,3H)
＜実施例１３７＞４－フルオロ－３－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000182
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.49（br,1H）7.55-7.53（m,2H）7.37-7.33（m,1H）7.19-7.12（m,1H）6.95-6.88（m,1H）4.33-4.32（m,1H）4.15-4.14（m,1H）3.89-3.86（m,1H）3.69-3.65（m,1H）2.99-2.96（m,2H）2.88-2.85（m,2H）2.52-2.51（m,2H）2.43（s,3H）
＜実施例１３８＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000183
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（２－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.14（br, 1H), 7.39-7.21(m, 3H), 7.12(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09-7.05(m, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.29(s, 1H), 5.97-5.91(m, 1H), 4.31（m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.89(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.64(t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.97(t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.83-2.76(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.43(s, 3H)
＜実施例１３９＞２－フルオロ－５－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000184
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.39(br, 1H), 7.58-7.52(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.22-7.16(m, 1H), 6.95-6.87(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.11-5.97(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.89(t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.69(t, 1H, J = 5.4 Hz), 2.99(m, 2H), 2.87-2.79(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.43(s, 3H)
＜実施例１４０＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000185
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.52(br, 1H), 8.80(s, 1H), 7.92-7.89(m, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.32(m, 1H), 6.92-6.79(m, 2H), 6.32(s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.69(m, 1H), 2.99-2.97(m, 2H), 2.87-2.85(m, 2H), 2.69-2.64(m, 2H), 2.42(s, 3H)
＜実施例１４１＞２－フルオロ－４－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000186
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.69(br, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.17-7.11(m, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 6.34(s, 1H), 6.27-6.13(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.88(t, 1H, J = 4.5 Hz), 3.70(t, 1H, J = 4.5 Hz), 3.00(m, 2H), 2.89-2.85(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.42(s, 3H)
＜実施例１４２＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000187
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（３－フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.19（br, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.20(q, 1H, J = 7.6 Hz), 6.94-6.87(m, 1H), 6.65-6.52(m, 3H), 6.39(s, 1H), 3.81(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.66(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.19-3.12(m, 4H), 3.01(t, 2H, J = 6.3 Hz）2.90(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.44(s, 3H)
＜実施例１４３＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000188
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.36（br, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.94-6.87(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.81(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75-6.71(m, 1H), 6.42(s, 1H), 3.82(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.24-3.22(m, 4H), 3.01-3.00(m, 2H). 2.96-2.94(m, 2H), 2.45(s, 3H)
＜実施例１４４＞８－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000189
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２’－フルオロ－１，２，３，６－テトラヒドロ－４，４’－ビピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.42(br, 1H), 8.17(d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.35-7.33(m, 1H), 7.13(d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.95-6.88(m, 1H), 6.82(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.38-6.23(m, 2H), 4.36(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.90(t, 1H, J = 5.4 Hz), 3.70(t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.99(m, 2H), 2.88-2.82(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.43(s, 3H)
＜実施例１４５＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000190
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.67(br, 1H), 8.70(s, 1H), 7.75-7.45(m, 2H), 7.36-7.34(m, 1H), 6.93-6.85(m, 1H), 6.35-6.19(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.92(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.74(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.01-2.99(m, 2H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.43(s, 3H)
＜実施例１４６＞メチル ４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートの製造
Figure 0007512380000191
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えてメチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.97(br, 1H), 7.97-7.91(m, 2H), 7.38-7.34(m, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.84-6.81(m, 2H), 6.37(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83(t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.67(t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.34-3.32(m, 4H), 3.00(t, 2H, J = 6.3 Hz）2.88(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.43(s, 3H)
＜実施例１４７＞４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）安息香酸の製造
Figure 0007512380000192
前記実施例１９で使用したメチル３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートに代えてメチル４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエートを使用した以外は、前記実施例１９に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.28(br, 1H), 7.80-7.77(m, 2H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.03-6.98(m, 3H), 6.37(s, 1H), 3.63-3.33(m, 8H), 2.78(m, 4H), 2.38(s, 3H)
＜実施例１４８＞４－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000193
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.03(br, 1H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.34-7.30(m, 1H), 6.85-6.78(m, 1H), 6.71-6.68(m, 2H), 6.37(s, 1H), 4.93(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.54-3.50(m, 2H), 3.14-3.10(m, 1H), 3.01-2.87(m, 5H), 2.41(s, 3H), 2.01-1.79(m, 4H)
＜実施例１４９＞４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000194
前記実施例６８のステップ１において８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.40(br, 1H), 7.65-7.59(m, 3H), 7,44（d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.03-7.00(m, 2H), 6.45(s, 1H), 3.63-3.62(m, 4H), 3.33(m, 4H), 2.79(m, 4H), 2.47(s, 3H).
＜実施例１５０＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000195
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.42(br, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.47-7.39(m, 3H), 7.19-7.14(m, 2H), 6.45-6.43(m, 1H), 6.16-6.10(m, 1H), 4.17-4.13(m, 2H), 3.68(t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.81-2.78(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.46(s, 3H)
＜実施例１５１＞５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000196
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－（ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.41(br, 1H), 8.42(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.77(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.64(dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.44(dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.36(dd, 1H, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.45(s, 1H), 3.64(m, 4H), 3.46-3.41(m, 4H), 2.79(m, 4H), 2.48(s, 3H)
＜実施例１５２＞６－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000197
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて６－（ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.41(br, 1H), 8.51(s, 1H), 7.89(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.64(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.44(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.94(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.46(s, 1H), 3.71-3.61(m, 8H), 2.79(m, 4H), 2.48(s, 3H)
＜実施例１５３＞２－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000198
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.39(br, 1H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.44(d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95(d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.84(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.45(s, 1H), 3.62(m, 4H), 3.45-3.42(m, 4H), 2.79(m, 4H), 2.48(s, 3H)
＜実施例１５４＞３－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000199
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.43(br, 1H), 7.74(d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.64(d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.59(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.14-7.08(m, 1H), 6.46(s, 1H), 3.64(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.78(m, 4H), 2.48(s, 3H)
＜実施例１５５＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000200
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（４－クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.43(br, 1H), 7.64(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.44(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.26-7.23(m, 2H), 6.97-6.94(m, 2H), 6.45(s, 1H), 3.61(m, 4H), 3.12-3.10(m, 4H), 2.78(m, 4H), 2.47(s, 3H)
＜実施例１５６＞４－フルオロ－３－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000201
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－３－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ7.65-7.62（m, 1H）7.50-7.39（m, 4H）6.46（s, 1H）3.63-3.62（m, 4H）3.02-3.01（m, 4H）2.78-2.77（m, 4H）2.50（s, 3H)
＜実施例１５７＞４－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000202
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.42（br, 1H）7.84-7.79（m, 1H）7.66-7.63（m, 1H）7.46-7.43（m, 1H）6.99-6.94（m, 2H）6.46（s, 1H）3.66-3.65（m, 4H）3.17-3.13（m, 4H）2.79-2.78（m, 4H）2.48（s, 3H)
＜実施例１５８＞２－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000203
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,DMSO-d6）δ11.41（br,1H）7.65-7.62（m,1H）7.45-7.34（m,4H）6.44（s,1H）3.61-3.60（m,4H）3.15-3.14（m,4H）2.78-2.77（m,4H）2.47（s,3H)
＜実施例１５９＞５－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000204
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.71（br, 1H）7.88-7.85（m, 1H）7.31-7.19（m, 3H）6.98-6.93（m, 1H）6.37（s, 1H）3.89-3.88（m, 2H）3.67-3.66（m, 2H）3.09-3.08（m, 4H）2.99-2.97（m, 2H）2.83-2.81（m, 2H）2.51（s, 3H)
＜実施例１６０＞４－フルオロ－３－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000205
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－フルオロ－３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,DMSO-d6）δ11.41（br,1H）7.87-7.85（m,2H）7.65-7.60（m,1H）7.49-7.42（m,2H）6.46-6.44（m,1H）6.15-6.11（m,1H）4.20-4.14（m,2H）3.67-3.66（m,2H）3.22-3.21（m,2H）2.81-2.79（m,4H）2.47（s,3H)
＜実施例１６１＞５－フルオロ－２－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000206
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて５－フルオロ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.54（br, 1H）7.88-7.85（m, 1H）7.38-7.18（m, 4H）6.37（s, 1H）5.98-5.94（m, 1H）4.35-4.34（m, 1H）4.15-4.14（m, 1H）3.94-3.91（m, 1H）3.91-3.67（m, 1H）3.01-3.00（m, 2H）2.85-2.82（m, 2H）2.51-2.50（m, 5H)
＜実施例１６２＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000207
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.77（br, 1H）7.88-7.85（m, 1H）7.20-7.18（m, 2H）6.83-6.80（m, 2H）6.37（s, 1H）6.93-6.85（m, 1H）4.31-4.30（m, 1H）4.11-4.10（m, 1H）3.87-3.86（m, 1H）3.65-3.64（m, 1H）3.01-3.00（m, 2H）2.83-2.82（m, 2H）2.51-2.50（m, 5H)
＜実施例１６３＞３－フルオロ－５－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000208
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－フルオロ－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.53（br, 1H）7.86-7.83（m, 1H）7.42-7.39（m, 1H）7.20-7.17（m, 3H）6.36（s, 1H）6.21-6.07（m, 1H）4.35-4.34（m, 1H）4.15-4.14（m, 1H）3.92-3.88（m, 1H）3.70-3.66（m, 1H）2.99-2.98（m, 2H）2.88-2.81（m, 2H）2.79-2.78（m, 5H)
＜実施例１６４＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000209
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて４－（３－フルオロフェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.53（br, 1H）7.86-7.83（m, 1H）7.42-7.39（m, 2H）7.20-7.17（m, 3H）6.36（s, 1H）6.21-6.07（m, 1H）4.35-4.34（m, 1H）4.15-4.14（m, 1H）3.92-3.88（m, 1H）3.70-3.66（m, 1H）2.99-2.98（m, 2H）2.88-2.81（m, 2H）2.79-2.78（m, 5H)
＜実施例１６５＞１’－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000210
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.37（br, 1H）8.80（s, 1H）7.92-7.86（m, 2H）7.52-7.49（m, 1H）7.45-7.42（m, 1H）7.21-7.20（m, 1H）6.81-6.78（m, 1H）6.34（s, 1H）4.43-4.42（m, 1H）4.21-4.20（m, 1H）3.93-3.92（m, 1H）3.67-3.65（m, 1H）2.97-2.96（m, 2H）2.82-2.80（m, 2H）2.78-2.70（m, 2H)
＜実施例１６６＞３－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000211
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて３－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.32（br, 1H）7.88-7.85（m, 1H）7.26-7.19（m, 1H）6.88-6.74（m, 3H）6.35（s, 1H）3.86-3.79（m, 2H）3.76-3.63（m, 2H）3.28-3.26（m, 4H）2.98-2.96（m, 2H）2.79-2.76（m, 2H）2.50（s, 3H)
＜実施例１６７＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000212
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて１－（３－フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.54（br, 1H）7.88-7.85（m, 1H）7.21-7.19（m, 2H）6.67-6.55（m, 3H）6.36（s, 1H）3.84-3.83（m, 2H）3.61-3.60（m, 2H）3.18-3.17（m, 4H）2.98-2.96（m, 2H）2.82-2.80（m, 2H)
＜実施例１６８＞７－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000213
前記実施例６８のステップ１で使用した８－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イソクロメン－１－オンに代えて７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを使用し、ステップ３で使用した４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル２ＨＣｌに代えて２’－フルオロ－１，２，３，６－テトラヒドロ－４，４’－ビピリジン塩酸塩を使用した以外は、前記実施例６８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.64（br, 1H）8.17-8.16（m, 1H）7.86-7.83（m, 1H）7.17-7.12（m, 2H）6.84-6.80（m, 1H）6.37（s, 1H）6.37-6.23（m, 1H）4.36-4.35（m, 1H）4.17-4.16（m, 1H）3.92-3.89（m, 1H）3.71-3.67（m, 1H）3.00-2.99（m, 2H）2.87-2.78（m, 2H）2.53-2.50（m, 5H）
＜実施例１６９＞５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル塩酸塩の製造
Figure 0007512380000214
前記実施例６で使用した４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルに代えて５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルを使用した以外は、前記実施例６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.41(br, 1H), 8.49(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.75(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63(dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.44(dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.36(dd, 1H, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.45(s, 1H), 3.64(m, 4H), 3.46-3.41(m, 4H), 2.79(m, 4H), 2.48(s, 3H)
＜実施例１７０＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000215
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－カルボシレートの製造
Figure 0007512380000216
１－Ｂｏｃ－ピペラジン（３．５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）， シクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５２ｍＬ）に溶かした後、ＨＢＴＵ（８．９ｇ，２２．３ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（１０．９ｍＬ，７８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－カルボシレート（３．４５ｇ，７５％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ3.57-3.31（m, 8H), 2.44-2.41（m, 1H), 1.79-1.08（m, 19 H).
ステップ２：シクロヘキシル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌの製造
Figure 0007512380000217
ｔｅｒｔ－ブチル４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－カルボシレート（３．４５ｇ，１１．６４ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えて１５時間撹拌した。反応中に生成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物シクロヘキシル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌ（２．５２ｇ，９３％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ9.20（br, 1H), 3.64（m, 4H), 3.04（m, 4H), 2.56（m, 1H), 1.62（m, 5H), 1.28（m, 5H)
ステップ３：３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000218
３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ），シクロヘキシル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌ（８９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶かした後、ＨＢＴＵ（２３１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．１８ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５６ｍｇ，５３％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.54(br, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.06-6.99(m, 1H), 6.28(s, 1H), 3.69-3.62(m, 4H), 3.52-3.45(m, 4H), 2.94(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.47-2.43(m, 1H), 1.80－1.69(m, 4H), 1.54-1.50(m, 2H), 1.28-1.19(m, 4H),
＜実施例１７１＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000219
前記実施例１７０のステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.48(br, 1H), 7.37(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.32(s, 1H), 3.70-3.62(m, 4H), 3.51-3.47(m, 4H), 2.97(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.43(m, 4H), 1.80(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.24-1.19(m, 4H).
＜実施例１７２＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000220
前記実施例１７０のステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.30（br, 1H）8.00-7.97（m, 1H）7.47-7.42（m, 1H）7.36-7.34（m, 1H）6.27（s, 1H）3.70-3.63（m, 4H）3.52-3.42（m, 4H）2.93-2.91（m, 2H）2.77-2.75（m, 2H）2.50-2.41（m, 1H）1.81-1.80（m, 2H）1.69-1.68（m, 2H）1.58-1.54（m, 2H）1.27-1.25（m, 4H).
＜実施例１７３＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000221
前記実施例１７０のステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.45（br, 1H）7.87-7.84（m, 1H）7.22-7.19（m, 1H）6.35（s, 1H）3.70-3.61（m, 4H）3.50-3.42（m, 4H）2.96-2.95（m, 2H）2.77-2.76（m, 2H）2.51-2.50（m, 4H）1.81-1.80（m, 2H）1.68-1.67（m, 2H）1.26-1.25（m, 2H).
＜実施例１７４＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000222
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロペンタンカルボン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.42(br, 1H), 7.53-7.52(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06-6.99(m, 1H), 6.26(s, 1H), 3.69-3.64(m, 4H), 3.52-3.45(m, 4H), 2.92-2.80(m, 5H), 1.81(m, 6H), 1.23-1.19(m, 2H),
＜実施例１７５＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000223
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロペンタンカルボン酸を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.53(br, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 6.96-6.70(m, 1H), 6.32(s, 1H), 3.68-3.64(m, 4H), 3.52-3.47(m, 4H), 2.97-2.82(m, 5H), 2.43(s, 3H), 1.81-1.71(m, 6H), 1.25-1.19(m, 2H),
＜実施例１７６＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000224
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロペンタンカルボン酸を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.44（br, 1H）8.00-7.97（m, 1H）7.45-7.43（m, 1H）7.37-7.34（m, 1H）6.28（s, 1H）3.69-3.64（m, 4H）3.54-3.43（m, 4H）2.94-2.89（m, 3H）2.79-2.77（m, 2H）1.81-1.65（m, 8H)
＜実施例１７７＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000225
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロペンタンカルボン酸を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.35（br, 1H）7.88-7.85（m, 1H）7.26-7.22（m, 1H）6.34（s, 1H）3.71-3.65（m, 4H）3.54-3.44（m, 4H）2.97-2.95（m, 3H）2.78-2.77（m, 2H）2.51（s, 3H）1.82-1.80（m, 8H).
＜実施例１７８＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000226
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロブタンカルボン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.30(br, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.06-6.99(m, 1H), 6.25(s, 1H), 3.63(m, 4H), 3.49-3.36(m, 4H), 3.30-3.24(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.79-2.78(m, 2H), 2.40-2.31(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.03-1.89(m, 2H)
＜実施例１７９＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000227
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロブタンカルボン酸を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.51(br, 1H), 7.37(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.32(s, 1H), 3.63(m, 4H), 3.49-3.45(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.30-3.22(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.37-2.28(m, 2H), 2.18-2.15(m, 2H), 2.03-1.89(m, 2H).
＜実施例１８０＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000228
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロブタンカルボン酸を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.51（br, 1H）7.99-7.96（m, 1H）7.47-7.42（m, 1H）7.37-7.31（m, 1H）6.27（s, 1H）3.65-3.61（m, 4H）3.42-3.29（m, 4H）3.26-3.24（m, 1H）2.94-2.92（m, 2H）2.78-2.74（m, 2H）2.36-2.30（m, 2H）2.17-2.15（m, 2H）1.96-1.88（m, 2H).
＜実施例１８１＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000229
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてシクロブタンカルボン酸を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.41（br, 1H）7.87-7.84（m, 1H）7.22-7.19（m, 1H）6.35（s, 1H）3.66-3.61（m, 4H）3.42-3.37（m, 4H）3.30-3.27（m, 1H）2.96-2.95（m, 2H）2.76-2.75（m, 2H）2.51（s, 3H）2.37-2.31（m, 2H）2.16-2.15（m, 2H）2.03-1.88（m, 2H).
＜実施例１８２＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000230
前記実施例１７０のステップ３で使用したシクロヘキシル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌに代えてシクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌを使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.22(br, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.34(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.07(m, 1H), 6.39(s, 1H), 3.65(m, 2H), 3.48-3.44(m, 6H), 2.73(m, 4H), 1.98(m, 1H)，０.73-0.71(m, 4H).
＜実施例１８３＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000231
前記実施例１７０のステップ３で使用したシクロヘキシル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌに代えてシクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌを使用し、３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.26(br, 1H), 7.46(m, 1H), 7.02-6.97(m, 1H), 6.37(s, 1H), 3.65(m, 2H), 3.48(m, 6H), 2.76(m, 4H), 2.38(s, 3H), 1.98(m, 1H)，０.73(m, 4H).
＜実施例１８４＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000232
前記実施例１７０のステップ３で使用したシクロヘキシル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌに代えてシクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌを使用し、３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.50（br, 1H）8.00-7.97（m, 1H）7.43-7.41（m, 1H）7.32-7.27（m, 2H）7.12-7.10（m, 1H）7.04-6.93（m, 2H）6.27（s, 1H）6.12-5.98（m, 1H）4.31-4.30（m, 1H）4.11-4.10（m, 1H）3.91-3.87（m, 1H）3.67-3.64（m, 1H）2.96-2.94（m, 2H）2.84-2.75（m, 2H）2.55-2.54（m, 2H)
＜実施例１８５＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000233
前記実施例１７０のステップ３で使用したシクロヘキシル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌに代えてシクロプロピル（ピペラジン－１－イル）メタノンＨＣｌを使用し、３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.55（br,1H）7.87-7.84（m,1H）7.22-7.19（m,1H）6.36（s,1H）3.71-3.46（m,8H）2.98-2.96（m,2H）2.81-2.79（m,2H）2.51（s,3H）1.78-1.72（m,1H）1.02-1.01（m,2H）0.83-0.82（m,2H)
＜実施例１８６＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000234
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてイソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.23(br, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.34(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.14-7.08(m, 1H), 6.40(s, 1H), 3.48-3.34(m, 8H), 2.88(m, 1H), 2.73(m, 4H), 1.00-0.98(m, 6H).
＜実施例１８７＞８－フルオロ－３－（３－（４－イソブチリルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000235
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてイソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.57(br, 1H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.33(s, 1H), 3.70-3.64(m, 4H), 3.53-3.47(m, 4H), 2.98-2.96(m, 2H), 2.83(m, 3H), 2.43(m, 3H), 1.15-1.13(m, 6H)
＜実施例１８８＞７－フルオロ－３－（３－（４－イソブチリルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000236
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてイソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.49（br, 1H）7.99-7.96（m, 1H）7.47-7.45（m, 1H）7.43-7.36（m, 1H）6.28（s, 1H）3.70-3.63（m, 4H）3.51-3.44（m, 4H）2.94-2.93（m, 2H）2.78-2.77（m, 3H）1.14-1.12（m, 6H).
＜実施例１８９＞７－フルオロ－３－（３－（４－イソブチリルピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000237
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてイソ酪酸（ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.49（br, 1H）7.87-7.83（m, 1H）7.21-7.18（m, 1H）6.25（s, 1H）3.70-3.63（m, 4H）3.51-3.43（m, 4H）2.97-2.95（m, 2H）2.77-2.76（m, 3H）1.59（s, 3H）1.14-1.12（m, 6H).
＜実施例１９０＞８－フルオロ－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000238
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.57(br, 1H), 7.57-7.50(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.06-6.99(m, 1H), 6.34-6.31(m, 1H), 4.63-4.55(m, 1H), 3.94-3.73(m, 6H), 3.25-3.21(m, 4H), 2.94-2.92(m, 2H), 2.85-2.82(m, 2H), 2.04-1.95(m, 4H).
＜実施例１９１＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000239
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.72(br, 1H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.97-6.90(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.62-4.58(m, 1H), 3.94-3.78(m, 6H), 3.59-3.47(m, 4H), 2.98-2.96(m, 2H), 2.86-2.84(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.00-1.94(m, 4H).
＜実施例１９２＞７－フルオロ－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000240
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.45（s, 1H）8.00-7.97（m, 1H）7.47-7.45（m, 1H）7.44-7.31（m, 1H）6.30（s, 1H）4.61-4.55（m, 1H）3.93-3.79（m, 4H）3.58-3.46（m, 4H）2.94-2.93（m, 2H）2.78-2.76（m, 2H）2.31-2.96（m, 2H）2.04-1.94（m, 4H)
＜実施例１９３＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000241
前記実施例１７０のステップ１で使用したシクロヘキサンカルボン酸に代えてテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を使用し、ステップ３で使用した３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸に代えて３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸を使用した以外は、前記実施例１７０に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.45（s, 1H）8.00-7.97（m, 1H）7.46-7.41（m, 1H）, 6.30（s, 1H）4.61-4.55（m, 1H）3.93-3.79（m, 4H）3.58-3.46（m, 4H）2.94-2.93（m, 2H）2.78-2.76（m, 2H）2.31-2.36（m, 5H）2.04-1.94（m, 4H)
＜実施例１９４＞３－（３－（４－（Ｌ－アラニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の製造
Figure 0007512380000242
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－カルボシレートの製造
Figure 0007512380000243
３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパン酸（３００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ），Ｂｏｃ－ピペラジン（３３６ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（９２８ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を常温でＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｍＬ）に溶かした後、反応液にＴＥＡ（０．８４ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１９時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製して目的化合物（４４０ｍｇ，８８％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.44(br, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.31(s, 1H), 3.65-3.57(m, 4H), 3.50-3.44(m, 8H), 2.43(s, 3H), 1.47(s, 9H)
ステップ２：８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000244
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－カルボシレート（４４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）（３ｍＬ）に溶かした後、室温で１６時間撹拌した。反応中に生成した固体を濾過して目的化合物８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３０４ｍｇ，８２％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.26(br, 1H), 7.47(s, 1H), 7.03-6.97(m, 1H), 6.37(s, 1H), 3.71(m, 8H), 3.10-3.02(m, 4H), 2.76(s, 3H)
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの製造
Figure 0007512380000245
８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ），Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニン（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２１８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を常温でＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に溶かした後、ＴＥＡ（０．２ｍＬ， １．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製して目的化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５９ｍｇ，４３％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.51(br, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 7.00-6.93(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.62(m, 1H), 3.79-3.51(m, 8H), 3.03-2.94(m, 4H), 2.46(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.33-1.23(m, 3H)
ステップ４：３－（３－（４－（Ｌ－アラニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の製造
Figure 0007512380000246
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）（８ｍＬ）を入れて常温で１７時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物３－（３－（４－（Ｌ－アラニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩（４０ｍｇ，７８％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.27(br, 1H), 8.20(br, 2H), 7.47(m, 1H), 7.04-6.97(m, 1H), 6.38(s, 1H), 4.40(m, 1H), 3.60-3.34(m, 8H), 2.78(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.31(m, 3H)
＜実施例１９５＞３－（３－（４－（Ｌ－フェニルアラニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000247
前記実施例１９４のステップ３で使用したＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニンに代えてＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－フェニルアラニンを使用した以外は、前記実施例１９４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.26(br, 1H), 8.29(br, 2H), 7.48(m, 1H), 7.34-7.23(m, 5H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.66(m, 1H), 3.57-3.35(m, 8H), 3.05(m, 1H), 2.96-2.93(m, 1H), 2.72(m, 4H), 2.38(s, 3H)
＜実施例１９６＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－プロリルピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000248
前記実施例１９４のステップ３で使用したＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニンに代えてＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリンを使用した以外は、前記実施例１９４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.29(br, 1H), 9.85(br, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.38(s, 1H), 4.60(m, 1H), 4.04(m, 8H), 3.23-3.18(m, 2H), 2.78(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.93-1.76(m, 4H)
＜実施例１９７＞４－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000249
ステップ１：ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ－８－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの製造
Figure 0007512380000250
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ－８－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（８００ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）， ４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（８２４ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）をｔｏｌｕｅｎｅ（１３ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）， ＸＰｈｏｓ（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を入れた。１００℃で１５時間攪拌後、室温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ－８－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（８４５ｍｇ，７１％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78(d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.39(m, 2H), 3.48(d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.11(m, 2H), 2.05-1.97（m, 2H), 1.78（d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.48(s, 9H).
ステップ２：４－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌの製造
Figure 0007512380000251
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ－８－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（８４５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（１０ｍＬ）を加えて１５時間撹拌した。反応中に生成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物４－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（６４５ｍｇ，８３％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ9.34(br, 2H), 7.63(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.01(d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.15(m, 2H), 3.80,（d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.20(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.95-1.86(m, 4H).
ステップ３：ｍｅｔｈｙｌ ２－ｂｒｏｍｏ－６－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅの製造
Figure 0007512380000252
２－ｂｒｏｍｏ－６－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（９９ｇ，４２４．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ Ｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（１７６．２ｇ，１．２７ｍｏｌ）を０℃で入れて３０分間撹拌した。反応液にＭｅＩ（５６ｍＬ，８４９．６７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した後、常温で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物メチルｍｅｔｈｙｌ ２－ｂｒｏｍｏ－６－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（９３ｇ，８９％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.29-7.24(m, 1H), 7.03-6.97(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.39(s, 3H).
ステップ４：ｍｅｔｈｙｌ ６－ｆｌｕｏｒｏ－２－（５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔ－１－ｙｎ－１－ｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅの製造
Figure 0007512380000253
ｍｅｔｈｙｌ ２－ｂｒｏｍｏ－６－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（７２ｇ，２９１．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（９７０ｍＬ）に溶かした後、ｐｅｎｔ－４－ｙｎ－１－ｏｌ（４１ｍＬ，４３７．１４ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．２ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（５．６ｇ，２９．１４ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＥＡ（１６２ｍＬ，１．１６ｍｏｌ）を滴下した後、８０℃で１５時間の間攪拌した後、室温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈してＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｍｅｔｈｙｌ ６－ｆｌｕｏｒｏ－２－（５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔ－１－ｙｎ－１－ｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（１３ｇ， １８％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.27-7.19(m, 1H), 6.97-6.91(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.83-3.81(m, 2H), 2.60(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.90-1.84(m, 2H).
ステップ５：８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000254
ｍｅｔｈｙｌ ６－ｆｌｕｏｒｏ－２－（５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔ－１－ｙｎ－１－ｙｌ）－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（１３ｇ，５１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２３０／６０／６０ｍＬ）に溶かした後、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ（１３．１ｇ，３１１．６６ｍｍｏｌ）を入れて常温で１５時間攪拌した。反応液を減圧蒸留して濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈して６Ｎ ＨＣｌをゆっくりと滴下してｐＨを１～２に調節した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮した。濃縮された反応液をａｃｅｔｏｎｅ（２６０ｍＬ）に溶かした後、ＡｇＮＯ３（３．２４ｇ，１０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を常温で１５時間撹拌した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅ（９．９ｇ，８１％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.48-7.44(m, 1H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.35(s, 1H), 3.75(m, 2H), 2.70-2.65(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.03-1.97(m, 2H).
ステップ６：８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000255
８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅ（４．１ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して得られた固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ（３．２ｇ，７８％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.27(br, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.02-6.96(m, 1H), 6.31(s, 1H), 4.57(br, 1H), 3.44(m, 2H), 2.56-2.50(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.82-1.75(m, 2H).
ステップ７：３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅの製造
Figure 0007512380000256
８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ（３．２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６８ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１．３７ ｍｌ，１７．６８ｍｍｏｌ）， ＴＥＡ（２．８４ ｍｌ，２０．４ｍｍｏｌ）を０℃下でゆっくりと滴下した後、２５℃で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（２．２８ｇ，５４％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.36(br, 1H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.36(s, 1H), 4.23(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 2.61(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39(m, 3H), 2.10-2.00(m, 2H).
ステップ８：４－（８－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000257
３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（０．１ｇ，．０３２ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした後、４－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（０．１３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で入れた。ＮａＨＣＯ３（１３４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ），ＮａＩ（９６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を入れて８０℃に加熱して１７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物４－（８－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１０ｍｇ，７％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.46（br, 1H), 7.48-7.45（m, 2H), 7.36-7.35（m, 1H), 6.94-6.90（m, 1H), 6.79-6.76（m, 2H), 6.27（s, 1H), 3.47-3.41（m, 4H), 2.78-2.74（m, 2H), 2.59-2.55（m, 2H), 2.42（s, 3H), 2.07-1.76（m, 6H), 1.57-1.56（m, 2H).
＜実施例１９８＞８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000258
前記実施例１９７のステップ１で使用した４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて１－ｂｒｏｍｏ－４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅを使用した以外は、前記実施例１９７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.51（br, 1H), 7.35-7.31（m, 1H), 6.96-6.87（m, 3H), 6.79-6.74（m, 2H), 6.27（s, 1H), 3.36-3.24（m, 4H), 2.77-2.72（m, 2H), 2.58-2.55（m, 2H), 2.42（s, 3H), 2.04-2.03（m, 2H), 1.93-1.87（m, 4H), 1.65-1.64（m, 2H).
＜実施例１９９＞６－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000259
前記実施例１９７のステップ１で使用した４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて６－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅを使用した以外は、前記実施例１９７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.39-8.38（m, 1H), 7.60-7.57（m, 1H), 7.34-7.33（m, 1H), 6.93-6.87（m, 1H), 6.54-6.52（m, 1H), 6.28（s, 1H), 3.97-3.96（m, 2H), 3.56-3.46（m, 4H), 2.79-2.78（m, 2H), 2.56-2.55（m, 2H), 2.43（s, 3H), 2.04-2.03（m, 2H), 1.92-1.91（m, 2H), 1.70-1.68（m, 2H).
＜実施例２００＞５－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000260
前記実施例１９７のステップ１で使用した４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて５－ｂｒｏｍｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅを使用した以外は、前記実施例１９７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.43（br, 1H), 8.13（s, 1H), 7.83-7.74（m, 2H), 7.45-7.42（m, 1H), 7.00-6.96（m, 1H), 6.34（s, 1H), 3.53-3.50（m, 2H), 3.38-3.36（m, 2H), 3.00-2.97（m, 2H), 2.60-2.38（m, 5H), 1.88-1.82（m, 4H), 1.63-1.61（m, 2H).
＜実施例２０１＞３－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000261
前記実施例１９７のステップ１で使用した４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて１－ｂｒｏｍｏ－４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅを使用した以外は、前記実施例１９７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.42（s, 1H), 7.35-7.33（m, 1H), 7.17-7.14（m, 2H), 6.39-6.89（m, 1H), 6.75-6.72（m, 2H), 6.26（s, 1H), 3.44-3.25（m, 6H), 2.76-2.72（m, 2H), 2.58-2.54（m, 2H), 2.42（s, 3H), 2.04-2.03（m, 2H), 1.92-1.82（m, 4H).
＜実施例２０２＞８－フルオロ－３－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000262
前記実施例１９７のステップ１で使用した４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて５－ｂｒｏｍｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅを使用した以外は、前記実施例１９７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.46（br, 1H), 7.71-7.70（m, 1H), 7.36-7.31（m, 1H), 7.23-7.22（m, 1H), 6.93-6.87（m, 1H), 6.81-6.77（m, 1H), 6.26（s, 1H), 3.46-3.45（m, 2H), 3.34-3.33（m, 4H), 2.78-2.73（m, 2H), 2.58-2.54（m, 2H), 2.42（s, 3H), 2.07-2.04（m, 2H), 1.92-1.84（m, 4H).
＜実施例２０３＞６－（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000263
前記実施例１９７のステップ１で使用した４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて６－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅを使用し、ステップ３で使用した２－ｂｒｏｍｏ－６－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄに代えて２－ｂｒｏｍｏ－６－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄを使用した以外は、前記実施例１９７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.26(br, 1H), 8.46(s, 1H), 7.84-7.81(m, 1H), 7.64-7.57(m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.12-7.06(m, 1H), 6.80-6.77(m, 1H), 6.36(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.04-3.00(m, 2H), 2.38-2.24(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.68-1.66(m, 2H), 1.46-1.44(m, 4H).
＜実施例２０４＞６－（８－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000264
前記実施例１９７のステップ１で使用した４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて６－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅを使用し、ステップ３で使用した２－ｂｒｏｍｏ－６－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄに代えて２－ｂｒｏｍｏ－５－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄを使用した以外は、前記実施例１９７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.57(br, 1H), 8.47(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.85-7.81(m, 1H), 7.78-7.74(m, 1H), 7.69-7.64(m, 1H), 7.59-7.52(m, 1H), 6.80(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.43(s, 1H), 3.91(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.10-3.06(m, 2H), 2.62-2.57(m, 2H), 2.42-2.37(m, 2H), 1.84-1.79(m, 4H), 1.48-1.46(m, 2H).
＜実施例２０５＞６－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000265
ステップ１：メチル５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエートの製造
Figure 0007512380000266
５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（２４ｇ，１５５．７ｍｍｏｌ），ＮＨ２ＳＯ３Ｈ（２２．７ｇ，６２２．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．９ Ｌ）に溶かした後、ＮａＨ２ＰＯ４ Ｈ２Ｏの水溶液（０．２５Ｍ，６３０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、０℃でＮａＣｌＯ２の水溶液（２Ｍ，８０ｍＬ）を滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、Ｎａ２ＳＯ３を入れて１０分間撹拌した。反応液にＥｔＯＡＣ希釈した後、１Ｎ ＨＣｌと水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して混合液５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル安息香酸（２６ｇ，１００％）を得た。混合液をメタノール（１Ｌ）で希釈して硫酸（６０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、１５時間加熱還流した。反応液を常温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して目的化合物メチル５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート（３１．２８ｇ，５８％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.78（s, 1H）7.35-7.33（m, 1H）7.09-7.06（m, 1H）3.94（s, 3H）2.26（s, 3H).
ステップ２：メチル５－フルオロ－３－メチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエートの製造
Figure 0007512380000267
メチル５－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート（１．０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に入れてＴｆ２Ｏ（２．３ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間攪拌し、ＴＥＡ（１．１ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ）を滴下した後常温で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを通じて分離精製することにより目的化合物メチル５－フルオロ－３－メチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（１．５ｇ，８７％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.53-7.52（m, 1H）7.20-7.17（m, 1H）3.94（s, 3H）2.43（s, 3H).
ステップ３：メチル５－フルオロ－２－（５－ヒドロキシペント－１－イン－１－イル）－３－メチルベンゾエートの製造
Figure 0007512380000268
メチル５－フルオロ－３－メチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（５２ｇ，１６４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８２２ｍＬ）に溶かした後、ｐｅｎｔ－４－ｙｎ－１－ｏｌ（１６．６ｇ，１９７．２８ｍｍｏｌ）， Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．７７ｇ，８．２２ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（１．５７ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＥＡ（５０．０ｇ，４９３．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃で１５時間攪拌後、室温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈してＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物メチル５－フルオロ－２－（５－ヒドロキシペント－１－イン－１－イル）－３－メチルベンゾエート（２４．３５ｇ，５９％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.41（d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10（d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91,（s, 3H), 3.88-3.86（m, 2H), 2.66（t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.46（s, 3H), 2.08（m, 1H), 1.90（t, J = 6.0 Hz, 2H).
ステップ４：７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オンの製造
Figure 0007512380000269
メチル５－フルオロ－２－（５－ヒドロキシペント－１－イン－１－イル）－３－メチルベンゾエート（２４．３５ｇ，９７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３２０／８０／８０ｍＬ）に溶かした後、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ（２０．４ｇ，４８６．５ｍｍｏｌ）を入れて常温で１５時間攪拌した。反応液を減圧蒸留して濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈して６Ｎ ＨＣｌをゆっくりと滴下してｐＨを１～２に調節した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮した。濃縮された反応液をアセトン（４８６ｍＬ）に溶かした後、ＡｇＮＯ３（６．１ｇ，１９．４６ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を常温で１５時間撹拌後、減圧蒸留して溶媒を除去した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（８．３ｇ，３６％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.76（d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.24（m, 1H), 6.38（s, 1H), 3.75（t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68（t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47（s, 3H), 2.01-1.94（m, 2H).
ステップ５：７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000270
７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチル－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（５．５ｇ，２３．２８ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３．９ｇ，７１％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ7.53（d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32（d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.27（s, 1H), 4.50（br, 1H), 4.05-4.03（m, 1H), 3.06-3.05（m, 2H), 2.46-2.36（m, 5H), 1.71-1.64（m, 2H).
ステップ６：３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネートの製造
Figure 0007512380000271
７－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３．９ｇ，１６．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８３ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１．７ｍＬ，２１．５５ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（３．５ｍＬ， ２４．８７ｍｍｏｌ）を０℃下でゆっくりと滴下した後、常温で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピルメタンスルホネート（４．４２ｇ，８５％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.63（br, 1H), 7.86（d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25（d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49（s, 1H), 4.35（t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05（s, 3H), 2.84（t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54（s, 3H), 2.27（m, 2H).
ステップ７：６－（８－（３－（７－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000272
３－（７－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（３．２ｍＬ）に溶かした後、６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌ（１３４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。Ｎａ２ＣＯ３（１６９ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）， ＮａＩ（１４３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を入れて、８０℃に加熱して１７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物６－（８－（３－（７－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ（９．４ｍｇ，７％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.63(br, 1H), 8.47(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.84-7.82(m, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 6.80(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.43(s, 1H), 3.92(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.10-3.06(m, 2H), 2.63-2.60(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.40(m, 2H), 1.84-1.82(m, 4H), 1.48-1.46(m, 2H).
＜実施例２０６＞６－（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000273
ステップ１：３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄの製造
Figure 0007512380000274
８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅ（１０．０ｇ，４２．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（４２０ｍＬ）に溶かした後、０℃で２．５Ｍ Ｊｏｎｅ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ（６８ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（６．４ｇ，６１％）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.84-7.72（m, 2H）7.60-7.55（m, 1H）7.39-7.29（m, 1H）6.63（s, 1H）2.77-2.73（m, 2H）2.63-2.61（m, 2H).
ステップ２：３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄの製造
Figure 0007512380000275
３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１．０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（８４０ｇ，８４％）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ7.61-7.54（m, 1H）7.32-7.30（m, 1H）7.09-7.03（m, 1H）6.30（s, 1H）2.65-2.61（m, 2H）2.40-2.35（m, 2H).
ステップ３：６－（８－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000276
３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）， ６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（１６５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、ＨＢＴＵ（２４３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＥＡ（０．１８ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物６－（８－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ（３０ｍｇ，１６％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.25(br, 1H), 8.43(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.87-7.86(m, 1H), 7.61-7.54(m, 1H), 7.30(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09-7.03(m, 1H), 6.83(d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.38(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.12-4.10(m, 2H), 3.02-2.94(m, 2H), 2.75(m, 4H), 1.91-1.58(m, 4H).
＜実施例２０７＞６－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000277
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.99(br, 1H), 8.36(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.63-7.59(m, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 6.87-6.80(m, 1H), 6.49(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.37(s, 1H), 4.92(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.18(d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.93(d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.22(d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.01-2.99(m, 3H), 2.89-2.87(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.85-1.73(m, 2H).
＜実施例２０８＞８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000278
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて３－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.95(br, 1H), 7.34-7.30(m, 1H), 6.94-6.83(m, 3H), 6.71-6.66(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.88(m, 1H), 4.32(m, 1H), 3.34-3.31(m, 2H), 3.02-2.94(m, 3H), 2.84-2.77(m, 3H), 2.41(s, 3H), 1.94-1.92(m, 4H).
＜実施例２０９＞４－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000279
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて４－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.91(br, 1H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.85-6.78(m, 1H), 6.71-6.69(m, 2H), 6.37(s, 1H), 4.92(m, 1H), 4.39(m, 1H), 3.53-3.45(m, 2H), 3.12-2.80(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2.05-1.81(m, 4H).
＜実施例２１０＞３－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000280
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.29(br, 1H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.22-7.19(m, 2H), 7.00-6.93(m, 1H), 6.84-6.81(m, 2H), 6.34(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.54-3.46(m, 2H), 2.82-2.70(m, 6H), 2.34(s, 3H), 1.85-1.76(m, 4H).
＜実施例２１１＞８－フルオロ－３－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000281
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて３－（６－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.28(br, 1H), 7.67(s, 1H), 7.41(m, 2H), 6.97-6.91(m, 2H), 6.32(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.54-3.45(m, 2H), 2.76-2.71(m, 6H), 2.32(s, 3H), 1.87-1.77(m, 4H).
＜実施例２１２＞８－フルオロ－３－（３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000282
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて３－（５－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.30(br, 1H), 8.07(d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.52-7.46(m, 1H), 7.44-7.39(m, 1H), 6.99-6.92(m, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 6.33(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.91-3.83(m, 2H), 2.86-2.76(m, 6H), 2.33(s, 3H), 1.91-1.67(m, 4H).
＜実施例２１３＞４－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000283
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて７－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて４－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.41(br, 1H), 7.60-7.54(m, 3H), 7.35(d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.88-6.85(m, 2H), 6.39(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.65-3.62(m, 2H), 2.83-2.78(m, 6H), 2.42(s, 3H), 1.89-1.73(m, 4H).
＜実施例２１４＞６－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000284
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて７－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.64(br, 1H), 8.38(s, 1H), 7.81(d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.63(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.18(d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.52(d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.37(s, 1H), 4.94(m, 1H), 4.31-4.23(m, 2H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.26-3.22(m, 1H), 3.00-2.98(m, 3H), 2.81(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.98(m, 2H), 1.87-1.71(m, 2H).
＜実施例２１５＞７－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000285
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて７－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて３－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.43(br, 1H), 7.61(d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.39(d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.03-6.98(m, 2H), 6.80(m, 2H), 6.41(s, 1H), 4.63(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.46-3.38(m, 2H), 2.77-2.64(m, 6H), 2.43(s, 3H), 1.86-1.76(m, 4H).
＜実施例２１６＞３－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000286
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて７－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.41(br, 1H), 7.61(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.37(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.20-7.17(m, 2H), 6.81-6.78(m, 2H), 6.40(s, 1H), 4.63(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.77-2.67(m, 6H), 2.42(s, 3H), 1.81-1.76(m, 4H).
＜実施例２１７＞７－フルオロ－３－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000287
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて７－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて３－（６－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.41(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 6.98-6.95(m, 1H), 6.39(s, 1H), 4.63(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.51-3.44(m, 2H), 2.89-2.64(m, 6H), 2.42(s, 3H), 1.85-1.76(m, 4H).
＜実施例２１８＞６－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000288
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて７－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.44(br, 1H), 8.47(s, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 7.39-7.37(m, 1H), 6.80(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.41(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.12-4.08(m, 2H), 2.95-2.91(m, 2H), 2.79(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.91-1.58(m, 4H).
＜実施例２１９＞７－フルオロ－３－（３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000289
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて７－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用し、ステップ３で使用した６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて３－（５－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.44(br, 1H), 8.06(d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.61(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.52-7.46(m, 1H), 7.38(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.72-6.69(m, 1H), 6.41(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.50-4.48(m, 1H), 3.88-3.82(m, 2H), 2.81-2.76(m, 6H), 2.42(s, 3H), 1.90-1.66(m, 4H).
＜実施例２２０＞６－（８－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000290
前記実施例２０６のステップ１で使用した８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅに代えて７－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅを使用した以外は、前記実施例２０６に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.40(br, 1H), 8.47(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.88-7.84(m, 1H), 7.76-7.72(m, 1H), 7.64-7.59(m, 1H), 7.53-7.47(m, 1H), 6.80(d, 1H, J = 9.3), 6.42(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.51-4.49(m, 1H), 4.11-4.08(m, 2H), 2.96-2.92(m, 2H), 2.76(m, 4H), 1.88-1.58(m, 4H).
＜実施例２２１＞４－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007512380000291
ステップ１：ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの製造
Figure 0007512380000292
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（７０．０ｇ，０．３８ｍｏｌ４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（８２ｇ，０．４５ｍｏｌ）をトルエン（１．５ Ｌ）に溶かした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．４ｇ，０．０４ｍｏｌ）， ＸＰｈｏｓ（９．０ｇ，０．０２ｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（１４７ｇ，０．４５ｍｏｌ）を入れた。１００℃で１５時間攪拌後、室温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（９０ｇ，８３％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ7.53-7.50(m, 2H), 6.87-6.85(m, 2H), 3.60-3.57(m, 4H), 3.33-3.29(m, 4H), 1.49(s, 9H).
ステップ２：４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌの製造
Figure 0007512380000293
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（８０ｇ，０．２８ｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（１４００ｍＬ）を加えて１５時間撹拌した。反応中に生成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（７２ｇ，１００％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ9.46(br, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.11-7.08(m, 2H), 3.61-3.59(m, 4H), 3.19(m, 4H).
ステップ３：ｍｅｔｈｙｌ ２－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅの製造
Figure 0007512380000294
２－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（１０ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６５ｍＬ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（２０．５ｇ，１４８．５ｍｍｏｌ）を０℃で入れて３０分間撹拌した。反応液にＭｅＩ（１４．１ｇ，９９．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した後、常温で１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した目的化合物ｍｅｔｈｙｌ ２－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ（９．６５ｇ，９０％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.49-8.47（m, 1H), 8.09-8.06（m, 1H), 7.37-7.33（m, 1H), 3.96（s, 3H).
ステップ４：ｍｅｔｈｙｌ ２－（５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔ－１－ｙｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅの製造
Figure 0007512380000295
ｍｅｔｈｙｌ ２－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ（９．６５ｇ，４４．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２２０ Ｌ）に溶かした後、４－Ｐｅｎｔｙｎ－１－ｏｌ （４．５１ｇ，５３．６０ｍｍｏｌ）， Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５７ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）， ＣｕＩ（４２５ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を入れた。反応液にＴＥＡ（１３．５６ｇ，１３４．０１ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃で１５時間撹拌した。常温に冷却してｃｅｌｉｔｅをを通じて濾過し、濾液を減圧下で蒸発濃縮した。濃縮液をＥｔＯＡｃで希釈してＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを利用して目的化合物ｍｅｔｈｙｌ ２－（５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔ－１－ｙｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ（８．０ｇ，８２％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.68-8.66（m, 1H), 8.22-8.19（m, 1H), 7.30-7.27（m, 1H), 3.94（s, 3H), 3.88-3.86（m, 2H), 2.69-2.65（m, 2H), 2.17（br, 1H), 1.96-1.90（m, 2H).
ステップ５：７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000296
ｍｅｔｈｙｌ ２－（５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔ－１－ｙｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ（８．０ｇ，３６．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ｗａｔｅｒ（１００／２５／２５ｍＬ）に溶かした後、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ（７．６６ｇ，１８２．４５ｍｍｏｌ）を入れて常温で１５時間攪拌した。反応液を減圧蒸留して濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈して６Ｎ ＨＣｌをゆっくりと滴下した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮した。濃縮した反応液をアセトン（２５ｍＬ）に溶かした後、ＡｇＮＯ３（３１２ｍｇ）を入れた。常温で１５時間撹拌した後、減圧蒸留して溶媒を除去した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを利用して目的化合物７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅ（３００ｍｇ，４％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ8.94-8.92（m, 1H), 8.45-8.42（m, 1H), 7.57-7.53（m, 1H), 6.67（s, 1H), 4.59-4.56（m, 1H), 3.51-3.45（m, 2H), 2.65-2.60（m, 2H), 1.84-1.77（m, 2H)
ステップ６：３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅの製造
Figure 0007512380000297
７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅ（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かした後、ＭｓＣｌ（２１７ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。ＴＥＡ（２．２１ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、常温で１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（１５０ｍｇ， ３６％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ8.95-8.93（m, 1H), 8.45-8.43（m, 1H), 7.58-7.54（m, 1H), 6.72（s, 1H), 4.32-4.27（m, 2H), 3.19（s, 3H), 2.74-2.68（m, 2H), 2.08-2.04（m, 2H)
ステップ７：４－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000298
３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）に溶かした後、４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（２２３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ），ＮａＨＣＯ３（２２３ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ），ＮａＩ（１５９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を入れた。８０℃で１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物４－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１６０ｍｇ，８１％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ8.94-8.92（m, 1H), 8.44-8.41（m, 1H), 7.57-7.53（m, 2H), 7.01-6.98（m, 2H), 6.69（s, 1H), 3.32-3.19（m, 4H), 2.66-2.38（m, 6H), 1.87-1.82（m, 2H)
ステップ８：４－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000299
４－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１６０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して得られた固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物４－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１２１ｍｇ， ７５％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.86-8.84（m, 1H), 8.56-8.54（m, 1H), 7.52-7.49（m, 2H), 7.34-7.30（m, 1H), 6.91-6.88（m, 2H), 6.53（s, 1H), 3.59-3.57（m, 4H), 2.81-2.72（m, 6H), 2.58-2.54（m, 2H), 1.96-1.95（m, 2H).
＜実施例２２２＞６－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの合成
Figure 0007512380000300
ステップ１：７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000301
ｐｅｎｔ－４－ｙｎ－１－ｏｌ（５．０ｇ，５９．４４ｍｍｏｌ）を１，４－ｄｉｏｘａｎｅ（１．２Ｌ）に溶かした後、２－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（１６ｇ，６５．３８ｍｍｏｌ）， ＣｕＩ（１．１３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）， ＭｅＯＮａ（３．２１ｇ，５９．４４ｍｍｏｌ）， ＮａＯＨ（２．３８ｇ，５９．４４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１００℃で４８時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通じてろ過した後、濾液を減圧下で蒸発濃縮した。濃縮液をＥｔＯＡｃで希釈してＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した固体をＥｔＯＡｃで再結晶して目的化合物７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅ（２．１ｇ，１７％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ8.94-8.92（m, 1H), 8.45-8.42（m, 1H), 7.57-7.53（m, 1H), 6.67（s, 1H), 4.59-4.56（m, 1H), 3.51-3.45（m, 2H), 2.65-2.60（m, 2H), 1.84-1.77（m, 2H).
ステップ２：７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－５（６Ｈ）－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000302
７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅ（２．１ｇ，１０．２３ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－５（６Ｈ）－ｏｎｅ（１．０ｇ，４８％）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 1154（s, 1H), 8.87-8.86（m, 1H), 8.43-8.41（m, 1H), 7.43-7.42（m, 1H), 6.46（s, 1H), 4.59-4.57（m, 1H), 3.45-3.43（m, 2H), 2.60-2.50（m, 2H), 1.81-1.76（m, 2H).
ステップ３：３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅの製造
Figure 0007512380000303
７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－５（６Ｈ）－ｏｎｅ（４２０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、ＭｓＣｌ（０．３６６ｍＬ，４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。ＴＥＡ（１．１ｍＬ，８．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、常温で１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（５３ｍｇ， ９％）を得た。
1H NMR（300 MHz, DMSO－d6）δ 11.54（s, 1H), 8.87－8.86（m, 1H), 8.43－8.41（m, 1H), 7.43－7.42（m, 1H), 6.46（s, 1H), 4.59－4.57（m, 1H), 3.45－3.43（m, 2H), 2.60－2.50（m, 2H), 1.81－1.76（m, 2H).
ステップ４：６－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000304
３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（５０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶かした後、６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌ（６９ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）， ＮａＨＣＯ３（７４ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ），ＮａＩ（５３ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８０℃で１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物６－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ（１７ｍｇ，２６％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.86-8.85（m, 1H), 8.57-8.55（m, 1H), 8.41（s, 1H), 7.64-7.61（m, 1H), 7.35-7.33（m, 1H), 6.64-6.61（m, 1H), 6.55（s, 1H), 3.96-3.95（m, 4H), 2.83-2.79（m, 2H), 2.70-2.68（m, 4H), 2.58-2.55（m, 2H), 1.96-1.95（m, 2H).
＜実施例２２３＞７－（３－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000305
前記実施例２２２のステップ４で使用した６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて１－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２２に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.85-8.84（m, 1H), 8.58-8.56（m, 1H), 7.34-7.31（m, 1H), 7.00-6.95（m, 4H), 6.54（s, 1H), 3.35-3.34（m, 4H), 2.79-2.76（m, 6H), 2.57-2.53（m, 2H), 1.95-1.94（m, 2H).
＜実施例２２４＞７－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000306
前記実施例２２２のステップ４で使用した６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて１－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２２に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.85-8.84（m, 1H), 8.58-8.56（m, 1H), 7.34-7.18（m, 2H), 6.73-6.62（m, 2H), 6.53（s, 1H), 3.47-3.43（m, 4H), 2.80-2.74（m, 6H), 2.57-2.54（m, 2H), 1.96-1.95（m, 2H).
＜実施例２２５＞４－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000307
前記実施例２２２のステップ４で使用した６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて４－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２２に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 12.01(br, 1H), 8.86-8.84(m, 1H), 8.55（d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51-7.48(m, 2H), 7.34-7.30(m, 1H), 6.83-6.80(m, 2H), 6.53(s, 1H), 3.50-3.45(m, 6H), 2.86-2.82(m, 2H), 2.60-2.58(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.82-1.79(m, 2H).
＜実施例２２６＞５－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000308
前記実施例２２２のステップ４で使用した６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて５－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２２に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.87-8.85（m, 1H), 8.56-8.53（m, 1H), 8.35（s, 1H), 7.54-7.52（m, 1H), 7.35-7.33（m, 1H), 7.14-7.11（m, 1H), 6.54（s, 1H), 3.65-3.64（m, 4H), 2.76-2.75（m, 6H), 2.59-2.58（m, 2H), 1.96-1.95（m, 2H).
＜実施例２２７＞７－（３－（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000309
前記実施例２２２のステップ４で使用した６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌに代えて１－（２－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２２に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 12.12(br, 1H), 8.87-8.53(m, 1H), 8.57(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.00(d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.35-7.31(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.78-6.77(m, 1H), 6.54(s, 1H), 3.81-3.79(m, 4H), 2.82-2.78(m, 2H), 2.69(m, 4H), 2.58-2.54(m, 2H), 1.96(m, 2H).
＜実施例２２８＞７－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007512380000310
ステップ１：７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000311
ｐｅｎｔ－４－ｙｎ－１－ｏｌ（２．５２ｇ，３０ｍｍｏｌ）をｄｉｏｘａｎｅ（５００ｍＬ）に溶かした後、２－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（８．１５ｇ，３３ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（５７１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ），ＭｅＯＮａ（１．６２ｍｇ，３０ｍｍｏｌ），ＮａＯＨ（１．２ｍｇ，３０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１００℃で１５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通じてろ過した後、濾液を減圧下で蒸発濃縮した。濃縮液をＥｔＯＡｃで希釈してＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した固体をＥｔＯＡｃで再結晶して目的化合物７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅ（３．１ｇ，５０％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ8.94-8.92（m, 1H), 8.45-8.42（m, 1H), 7.57-7.53（m, 1H), 6.67（s, 1H), 4.59-4.56（m, 1H), 3.51-3.45（m, 2H), 2.65-2.60（m, 2H), 1.84-1.77（m, 2H)
ステップ２：３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅの製造
Figure 0007512380000312
７－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅ（３．７７ｇ，１８．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９２ｍＬ）に溶かした後、ＭｓＣｌ（４．８４ｇ，４２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。ＴＥＡ（７．４４ｇ，７３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、常温で１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して得られた固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（２．８ｇ，５５％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ8.95-8.93（m, 1H), 8.45-8.43（m, 1H), 7.58-7.54（m, 1H), 6.72（s, 1H), 4.32-4.27（m, 2H), 3.19（s, 3H), 2.74-2.68（m, 2H), 2.08-2.04（m, 2H).
ステップ３：７－（３－（３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000313
３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かした後、３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌ（１４６ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ），ＮａＨＣＯ３（１４８ｍｇ，１．７６５ｍｍｏｌ）， ＮａＩ（１０６ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ）を入れた。８０℃で入れて１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物７－（３－（３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅ（７８ｍｇ，５４％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.88-8.86(m, 1H), 8.48-8.45(m, 1H), 7.38-7.36(m, 1H), 7.17-7.13(m, 2H), 6.68-6.65(m, 2H), 6.56(s, 1H), 3.32-3.26(m, 4H), 2.92-2.89(m, 2H), 2.74-2.69(m, 2H), 2.50-2.45(m, 2H), 1.97-1.90(m, 4H), 1.74-1.71(m, 2H).
ステップ４：７－（３－（３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－５（６Ｈ）－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000314
７－（３－（３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－５－ｏｎｅ（７８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３（ｉｎ ＭｅＯＨ）（２０ｍＬ）に入れて８０℃で１５時間攪拌する。室温に冷まして濃縮する。生成された固体をカラムクロマトグラフィー後、メタノールで再結晶して目的化合物７－（３－（３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－５（６Ｈ）－ｏｎｅ（３４ｍｇ，４４％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.85-8.84（m, 1H), 8.56-8.54（m, 1H), 7.31-7.25（m, 2H), 7.19-7.16（m, 2H), 6.77-6.74（m, 2H), 6.51（s, 1H), 3.46-3.45（m, 2H), 3.40-3.29（m, 4H), 2.82-2.80（m, 2H), 2.59-2.57（m, 2H), 2.07-1.84（m, 6H).
＜実施例２２９＞５－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000315
前記実施例２２８のステップ３で使用した３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌに代えて５－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.85-8.84（m, 1H), 8.55-8.53（m, 1H), 8.13-8.12（m, 1H), 8.04-8.01（m, 1H), 7.64-7.63（m, 1H), 7.33-7.28（m, 1H), 7.11-7.10（m, 1H), 6.54（s, 1H), 3.55-3.43（m, 4H), 2.87-2.83（m, 2H), 2.60-2.58（m, 2H), 2.09-2.08（m, 2H), 1.95-1.94（m, 2H), 1.84-1.82（m, 2H), 1.63-1.62（m, 2H).
＜実施例２３０＞７－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000316
前記実施例２２８のステップ３で使用した３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌに代えて３－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.68(br, 1H), 8.85-8.84(m, 1H), 8.40(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.42-7.37(m, 1H), 7.03-6.97(m, 2H), 6.80-6.76(m, 2H), 6.47(s, 1H), 3.33-3.27(m, 4H), 2.82-2.79(m, 2H), 2.67-2.62(m, 2H), 2.42-2.37(m, 2H), 1.84-1.80(m, 4H), 1.64-1.62(m, 2H).
＜実施例２３１＞７－（３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000317
前記実施例２２８のステップ３で使用した３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌに代えて３－（５－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.72(br, 1H), 8.85(d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.41(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.06(d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.45-7.38(m, 2H), 6.71-6.67(m, 1H), 6.47(s, 1H), 3.70-3.66(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.68-2.63(m, 2H), 2.43-2.38(m, 2H), 1.85-1.81(m, 4H), 1.55-1.53(m, 2H).
＜実施例２３２＞６－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000318
前記実施例２２８のステップ３で使用した３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌに代えて６－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.72(br, 1H), 8.85-8.84(m, 1H), 8.46(s, 1H), 8.41(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.82(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.41-7.38(m, 1H), 6.79(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.48(s, 1H), 3.94-3.91(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.09-3.05(m, 2H), 2.68-2.63(m, 2H), 2.41-2.39(m, 2H), 1.84(m, 4H), 1.48-1.45(m, 2H).
＜実施例２３３＞７－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000319
前記実施例２２８のステップ３で使用した３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌに代えて３－（６－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.86-8.84（m, 1H), 8.57-8.54（m, 1H), 7.74（s, 1H), 7.33-7.27（m, 2H), 6.84-6.81（m, 1H), 6.53（s, 1H), 3.49-3.33（m, 6H), 2.84-2.82（m, 2H), 2.59-2.57（m, 2H), 2.07-1.65（m, 6H).
＜実施例２３４＞１’－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000320
ステップ１：ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－ｃｙａｎｏ－３’，６’－ｄｉｈｙｄｒｏ－［３，４’－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ］－１’（２’Ｈ）－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの製造
Figure 0007512380000321
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ－２－ｙｌ）－３，６－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－１（２Ｈ）－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（２ｇ，６．４７ｍｍｏｌ），５－ｂｒｏｍｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ（１．４２ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）（６５ｍＬ），Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ，１９．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。１００℃で１５時間攪拌後、常温に冷却した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－ｃｙａｎｏ－３’，６’－ｄｉｈｙｄｒｏ－［３，４’－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ］－１’（２’Ｈ）－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．２５ｇ，６８％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.75（s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.68（m, 1H), 6.26（br, 1H), 4.14（m, 2H), 3.69-3.65（m, 2H), 2.53（m, 2H), 1.49（s, 9H).
ステップ２：１’，２’，３’，６’－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－［３，４’－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ］－６－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌの製造
Figure 0007512380000322
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ６－ｃｙａｎｏ－３’，６’－ｄｉｈｙｄｒｏ－［３，４’－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ］－１’（２’Ｈ）－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．２５ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（１１ｍＬ）を入れて１５時間撹拌した。反応中に生成した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物１’，２’，３’，６’－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－［３，４’－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ］－６－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（０．７６ｇ，７９％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ9.46（br, 1H), 8.92(m, 1H), 8.12-8.06(m, 2H), 6.56（br, 1H), 3.79（m, 2H), 3.30（m, 2H), 2.73（m, 2H).
ステップ３：１’－（３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－１’，２’，３’，６’－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－［３，４’－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ］－６－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000323
３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（５０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、１’，２’，３’，６’－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－［３，４’－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ］－６－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（６９ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を常温で入れた。ＮａＨＣＯ３（７４ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）， ＮａＩ（５３ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を入れた後、８０℃に加熱して１７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物１’－（３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－１’，２’，３’，６’－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－［３，４’－ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅ］－６－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ（７ｍｇ，１１％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.46（m, 1H), 8.85-8.82（m, 2H), 8.56-8.54（m, 1H), 7.88-7.85（m, 1H), 7.69-7.66（m, 1H), 7.34-7.29（m, 1H), 6.53（s, 1H), 6.32（s, 1H), 3.33-3.32（m, 2H), 2.88-2.76（m, 6H), 2.65-2.61（m, 2H), 1.98-1.97（m, 2H).
＜実施例２３５＞１’－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリルの製造
Figure 0007512380000324
前記実施例２３４のステップ１で使用した５－ｂｒｏｍｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて６－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅを使用した以外は、前記実施例２３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.46（s, 1H), 8.86-8.24（m, 2H), 8.56-8.54（m, 1H), 7.93-7.91（m, 1H), 7.56-7.53（m, 1H), 7.33-7.32（m, 1H), 6.93（s, 1H）6.53（s, 1H）3.38-3.37（m, 2H）2.89-2.88（m, 4H), 2.79-2.75（m, 2H), 2.65-2.61（m, 2H), 2.01-1.99（m, 2H).
＜実施例２３６＞７－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000325
前記実施例２３４のステップ１で使用した５－ｂｒｏｍｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて１－ｂｒｏｍｏ－４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅを使用した以外は、前記実施例２３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.46（br, 1H), 8.85-8.84（m, 1H), 8.59-8.56（m, 1H), 7.45-7.42（m, 2H), 7.33-7.29（m, 1H), 7.05-6.96（m, 2H), 6.53（s, 1H), 6.05（s, 1H), 3.26-3.25（m, 2H), 2.84-2.77（m, 6H), 2.62-2.57（m, 2H), 1.97-1.96（m, 2H).
＜実施例２３７＞７－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000326
前記実施例２３４のステップ１で使用した５－ｂｒｏｍｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて４－ｂｒｏｍｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅを使用した以外は、前記実施例２３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ11.52(br, 1H), 8.86-8.85(m, 1H), 8.58（d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.17（d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.35-7.30(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.39(m, 1H), 3.32-3.31(m, 2H), 2.86-2.84(m, 2H), 2.80-2.76(m, 4H), 2.64-2.60(m, 2H), 2.01-1.97(m, 2H).
＜実施例２３８＞７－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000327
前記実施例２３４のステップ１で使用した５－ｂｒｏｍｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて１－ｂｒｏｍｏ－３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅを使用した以外は、前記実施例２３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.55(br, 1H), 8.84(m, 1H), 8.58(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.25(m, 3H), 7.16-7.13(m, 1H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.53(s, 1H), 6.15(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.84-2.77(m, 6H), 2.60-2.58(m, 2H), 1.98(m, 2H).
＜実施例２３９＞４－（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000328
前記実施例２３４のステップ１で使用した５－ｂｒｏｍｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて４－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅを使用した以外は、前記実施例２３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.61(s, 1H), 8.85(d, 1H, J = 4.2 Hz), 8.42(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.81-7.78(m, 2H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.43-7.39(m, 1H), 6.47(s, 1H), 6.40(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.64-2.58(m, 6H), 2.46-2.44(m, 2H), 1.90-1.85(m, 2H).
＜実施例２４０＞７－（３－（３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000329
前記実施例２３４のステップ１で使用した５－ｂｒｏｍｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて４－ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎｅを使用した以外は、前記実施例２３４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.49-11.48（m, 1H), 8.86-8.84（m, 1H), 8.58-8.56（m, 3H), 7.34-7.29（m, 3H), 6.53（s, 1H), 6.35（s, 1H), 3.31-3.29（m, 2H), 2.85-2.59（m, 6H), 2.00-1.96（m, 2H).
＜実施例２４１＞４－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007512380000330
ステップ１：ｐｅｎｔ－４－ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄの製造
Figure 0007512380000331
ｐｅｎｔ－４－ｙｎ－１－ｏｌ（１０．０ｇ，１１８．９ｍｍｏｌ）をアセトン（５００ｍＬ）に溶かした後、０℃で２．５Ｍ Ｊｏｎｅｓ ｒｅａｇｅｎｔ（１１８ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＥｔ２Ｏで再結晶して目的化合物ｐｅｎｔ－４－ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１１．６ｇ，１００％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ2.63-2.60(m, 2H), 2.53-2.52(m, 2H), 2.00(s, 1H).
ステップ２：４－（４－（ｐｅｎｔ－４－ｙｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000332
ｐｅｎｔ－４－ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ（５．０ｇ，５０．９７ｍｍｏｌ）， ４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（１５．９１ｇ，６１．１６ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（２９．０７ｇ，７６．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かした後、反応液にＴＥＡ（２５．８ｇ，２５４．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で１５時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物４－（４－（ｐｅｎｔ－４－ｙｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１１．８ｇ，８７％）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 7.53-7.50（m, 2H), 6.87-6.84（m, 2H), 3.80-3.77（m, 2H), 3.67-3.63（m, 2H), 3.85-3.31（m, 4H), 2.63-2.59（m, 4H).
ステップ3:4-(4-(3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)benzonitrileの製造
Figure 0007512380000333
４－（４－（ｐｅｎｔ－４－ｙｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（２．０ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮに溶かした後、２－ｂｒｏｍｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２．０３ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）， ＣｕＩ（１４３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）， ＭｅＯＮａ（４０４ｍｇ，７．４８ｍｍｏｌ）， ＮａＯＨ（２９９ｍｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８０℃で２日間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通じてろ過した後、濾液を減圧下で蒸発濃縮した。濃縮液をＥｔＯＡｃで希釈してＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを利用して目的化合物４－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１５０ｍｇ，１０％）を得た。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 8.95（br, 1H), 8.50-8.47（m, 1H), 7.54-7.51（m, 2H), 7.42-7.40（m, 1H), 6.87-6.84（m, 2H), 6.49（s, 1H), 3.81-3.78（m, 2H), 3.69-3.65（m, 2H), 3.39-3.32（m, 4H), 3.03-2.98（m, 2H), 2.85-2.80（m, 2H).
ステップ４：４－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000334
４－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１６０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物４－（４－（３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（２０ｍｇ，１２％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.53（br, 1H), 8.85-8.84（m, 1H), 8.43-8.41（m, 1H）7.62-7.59（m, 2H), 7.43-7.39（m, 1H）7.03-7.01（m, 2H), 6.51（s, 1H), 3.62-3.61（m, 4H), 3.39-3.34（m, 4H), 2.82-2.80（m, 4H).
＜実施例２４２＞６－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリルの製造
Figure 0007512380000335
前記実施例２４１のステップ２で使用した４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌに代えて６－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.38（br, 1H）8.86-8.85（m, 1H), 8.62-8.59（m, 1H), 8.42-8.41（m, 1H）7.69-7.65（m, 1H), 7.35-7.34（m, 1H), 6.63-6.60（m, 1H), 6.52（s, 1H), 3.84-3.81（m, 4H), 3.69-3.57（m, 4H), 3.02-2.99（m, 2H), 2.83-2.79（m, 2H).
＜実施例２４３＞５－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000336
前記実施例２４１のステップ２で使用した４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌに代えて５－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.32（br, 1H), 8.86-8.85（m, 1H), 8.61-8.59（m, 1H), 8.32-8.30（m, 1H), 7.57-7.54（m, 1H), 7.36-7.35（m, 1H), 7.12-7.08（m, 1H), 6.53（s, 1H), 3.90-3.88（m, 2H), 3.67-3.66（m, 2H), 3.44-3.33（m, 4H), 3.01-2.99（m, 2H), 2.83-2.81（m, 2H).
＜実施例２４４＞７－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000337
前記実施例２４１のステップ２で使用した４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌに代えて４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－１，２，３，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.59（br, 1H), 8.85-8.83（m, 1H), 8.61-8.59（m, 1H), 7.34-7.33（m, 2H), 7.05-6.99（m, 2H), 6.52（s, 1H), 6.03-5.92（m, 1H), 4.32-4.31（m, 1H), 4.11-4.10（m, 1H), 3.92-3.88（m, 1H), 3.68-3.65（m, 1H), 3.01-3.00（m, 2H), 2.86-2.80（m, 2H), 2.55-2.54（m, 2H).
＜実施例２４５＞４－（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000338
前記実施例２４１のステップ２で使用した４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌに代えて４－（１，２，３，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.53(br, 1H), 8.84(m, 1H), 8.44-8.38(m, 1H), 7.82-7.80(m, 2H), 7.63-7.60(m, 2H), 7.43-7.35(m, 1H), 6.52-6.49(m, 1H), 6.42-6.37(m, 1H), 4.23-4.17(m, 2H), 3.69(m, 2H), 2.85-2.81(m, 4H), 2.57(m, 2H).
＜実施例２４６＞４－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000339
前記実施例２４１のステップ２で使用した４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌに代えて４－（３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２４１に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.54(br, 1H), 8.81(d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.40(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59-7.56(m, 2H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.92-6.89(m, 2H), 6.50(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.54-4.53(m, 1H), 3.70-3.63(m, 2H), 2.92-2.76(m, 6H), 1.94-1.92(m, 1H), 1.78-1.74(m, 3H).
＜実施例２４７＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007512380000340
ステップ１：ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの製造
Figure 0007512380000341
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ），４－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（７７０．８ｍｇ，６．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）に溶かした後、８０℃で１５時間攪拌後、０℃に冷却した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１９ｍｇ，１５．０６ｍｍｏｌ）を入れて常温で１６時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（６９８ｍｇ，４６％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ7.48-7.42(m, 2H), 6.70-6.60(m, 3H), 3.81-3.84(m, 2H), 3.49(br, 1H), 2.89(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.39（s, 9H), 1.24（m, 2H).
ステップ２：４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌの製造
Figure 0007512380000342
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（６９８ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（５．８ｍＬ）を入れて１５時間撹拌した。反応中に生成した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して目的化合物４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（５８５ｍｇ，９２％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ9.04(br, 2H), 7.46(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70(d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.62(m, 1H), 3.27,（m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.63(m, 2H).
ステップ３：４－（（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000343
３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶かした後、４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌ（６５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を常温で入れた。ＮａＨＣＯ３（８４．０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），ＮａＩ（５９．９６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を入れた後、８０℃に加熱して１７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＥｔ２Ｏで再結晶して目的化合物４－（（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１１ｍｇ， １３％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.41（br, 1H), 7.60（m, 1H), 7.42（d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 6.65-6.58（m, 3H), 6.35（s, 1H), 3.34(m, 3H), 2.86-2.85（m, 2H), 2.78-2.74（m, 2H), 2.59-2.55（m, 2H), 2.42（s, 3H), 2.07-1.76（m, 6H), 1.57-1.56（m, 2H).
＜実施例２４８＞５－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000344
前記実施例２４７のステップ１で使用した４－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて５－ａｍｉｎｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅを使用した以外は、前記実施例２４７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 12.78(br, 1H), 8.06(s, 1H), 7.54-7.42(m, 2H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.23(s, 1H), 4.94(m, 1H), 3.51-3.45(m, 1H), 3.12-3.09(m, 2H), 2.75-2.71(m, 2H), 2.57-2.54(m, 2H), 2.33-2.11(m, 6H), 1.88(m, 2H).
＜実施例２４９＞４－（（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000345
前記実施例２４７のステップ３で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅに代えて３－（７－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅを使用した以外は、前記実施例２４７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 12.36(br, 1H), 7.96(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.47-7.31(m, 4H), 6.58(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.50(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.08-3.04(m, 2H), 2.73-2.71(m, 2H), 2.53-2.52(m, 2H), 2.32-2.25(m, 2H), 2.11-2.04(m, 4H), 1.88(m, 2H).
＜実施例２５０＞４－（（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000346
前記実施例２４７のステップ３で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅに代えて３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅを使用した以外は、前記実施例２４７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ13.05(br, 1H), 8.87-8.86(m, 1H), 8.57(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43-7.41(m, 2H), 7.36-7.32(m, 1H), 6.60-6.54(m, 3H), 4.57-4.55(m, 1H), 3.11-3.07(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.57-2.55(m, 2H), 2.34-2.28(m, 2H), 2.11-2.04(m, 4H), 1.92(m, 2H).
＜実施例２５１＞５－（（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000347
前記実施例２４７のステップ１で使用した４－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて５－ａｍｉｎｏｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅを使用し、ステップ３で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅに代えて３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅを使用した以外は、前記実施例２４７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.26（br, 1H), 8.85-8.84（m, 1H), 8.43-8.41（m, 1H), 8.06-8.05（m, 1H), 7.59-7.58（m, 1H), 7.42-7.41（m, 1H), 6.96-6.95（m, 2H), 6.47（s, 1H), 3.36-3.35（m, 1H), 2.91-2.90（m, 2H), 2.61-2.21（m, 4H), 2.11-1.86（m, 6H), 1.59-1.45（m, 2H).
＜実施例２５２＞メチル４－（（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾエートの製造
Figure 0007512380000348
前記実施例２４７のステップ１で使用した４－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えてｍｅｔｈｙｌ ４－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏａｔｅを使用し、ステップ３で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅに代えて３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅを使用した以外は、前記実施例２４７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.85-8.84（m, 1H), 8.59-8.56（m, 1H), 7.86-7.83（m, 2H), 7.34-7.33（m, 1H), 6.59-6.56（m, 2H), 6.53（s, 1H), 4.42-4.39（m, 1H), 3.84（s, 3H), 3.08-3.04（m, 2H), 2.80-2.79（m, 2H), 2.57-2.53（m, 2H), 2.35-2.28（m, 2H), 2.17-1.91（m, 6H).
＜実施例２５３＞７－（３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000349
前記実施例２４７のステップ１で使用した４－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅに代えて４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅを使用し、ステップ３で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅに代えて３－（５－ｏｘｏ－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅを使用した以外は、前記実施例２４７に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 8.86-8.85（m, 1H), 8.59-8.57（m, 1H), 7.40-7.33（m, 2H), 6.63-6.61（m, 2H), 6.52（s, 1H), 4.19-4.17（m, 1H), 3.07-3.04（m, 2H), 2.80-2.79（m, 2H), 2.56-2.53（m, 2H), 2.35-2.28（m, 2H), 2.17-1.91（m, 6H).
＜実施例２５４＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007512380000350
ステップ１：ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの製造
Figure 0007512380000351
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（０．６ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）， ４－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（０．３５ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．９ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ＰＰｈ３（１．１７ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を入れてＤＩＡＤ（０．９８ｍＬ， ４．４７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した後、常温で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（０．７３ｇ，８１％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ7.76(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15(d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.72(m, 1H), 3.67-3.66(m, 2H), 3.21-3.14(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.56-1.51(m,2H), 1.41(s, 9H).
ステップ２：４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌの製造
Figure 0007512380000352
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－（４－ｃｙａｎｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（７２９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（６ｍＬ）を入れて１５時間撹拌した。反応中に生成した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して目的化合物４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌ（４０８ｍｇ，７１％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ8.96(br, 1H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.81（m, 1H), 3.21(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.86(m, 2H).
ステップ３：４－（（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅの製造
Figure 0007512380000353
３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶かした後、４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌ（５７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を常温で入れた。ＮａＨＣＯ３（８４．０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），ＮａＩ（５９．９６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を入れた後、８０℃に加熱して１７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３水溶液とＮＨ４Ｃｌの水溶液で洗浄し、有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をＥｔ２Ｏで再結晶して目的化合物４－（（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１５ｍｇ，１３％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 12.48（br, 1H), 7.60-7.46（m, 3H), 7.20-7.17（m, 1H), 7.04-6.94(m, 3H), 6.20（s, 1H), 4.66(m, 1H), 2.68-2.43（m, 10H), 2.06-2.03（m, 2H), 1.86(m, 2H).
＜実施例２５５＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
Figure 0007512380000354
３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）， ４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌ（７３．０７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１４５．４９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を常温でＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶かした後、反応液にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１９時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物４－（（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（３２．３ｍｇ，３０％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.22(br, 1H), 7.77(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.58(m, 1H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.07(m, 3H), 6.39(s, 1H), 4.78(m, 1H), 3.94-3.73(m, 2H), 3.39-3.20(m, 2H), 2.73(m, 4H), 1.99-1.95(m, 2H), 1.61-1.48(m, 2H).
＜実施例２５６＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000355
前記実施例２５５で使用した４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.16(br, 1H), 7.56－7.49(m, 3H), 7.20－7.16(m, 1H), 7.06－6.99(m, 1H), 6.73(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24(s, 1H), 4.63－4.58(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.86－3.82(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.23－3.15(m, 1H), 2.99－2.87(m, 3H), 2.79－2.74(m, 2H), 2.11－2.07(m, 2H), 1.4－1.32(m, 2H).
＜実施例２５７＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000356
前記実施例２５５で使用した４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて４－（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.16(br, 1H), 7.56-7.49(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.06-6.99(m, 1H), 6.73(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24(s, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 3.99-3.84(m, 2H), 3.18-3.10(m, 1H), 2.96-2.63(m, 7H), 1.79-1.44(m, 4H).
＜実施例２５８＞５－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリノニトリルの製造
Figure 0007512380000357
前記実施例２５５で使用した４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて５－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｃｏｌｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ ３ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ11.21(br, 1H), 8.07(s, 1H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.13-6.92(m, 3H), 6.39(s, 1H), 4.29-4.24(m, 1H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.22-3.15(m, 2H), 2.88-2.69(m, 4H), 1.99-1.91(m, 2H), 1.34-1.16(m, 2H).
＜実施例２５９＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000358
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと ４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.20(br, 1H), 7.43-7.34(m, 3H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.55(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29(s, 1H), 4.63-4.58(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.98-2.87(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.37-1.32(m, 2H).
＜実施例２６０＞４－（（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000359
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（７－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.54(br, 1H), 7.87(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42（d, J = 8.7Hz, 2H), 7.21(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35（s, 1H), 4.64-4.59(m, 1H), 4.12-4.10(m, 1H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.98-2.87(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.37-1.32(m, 2H).
＜実施例２６１＞４－（（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000360
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄに代えて３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.56(br, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58-7.33(m, 1H), 6.96-6.88(m, 3H), 6.32(s, 1H), 4.63(m, 1H), 3.78-3.65(m, 3H), 3.49-3.45(m, 1H), 2.99-2.96(m, 2H), 2.83-2.79(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.92-1.86(m, 4H).
＜実施例２６２＞４－（（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000361
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄに代えて３－（７－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.55(br, 1H), 7.74(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.64(m, 1H), 3.87-3.63(m, 3H), 3.47-3.44(m, 1H), 2.98-2.96(m, 2H), 2.80-2.77(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.95-1.88(m, 4H).
＜実施例２６３＞３－（３－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000362
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（７－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄとＮ－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.40(br, 1H), 7.87(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.11(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 4.57(m, 1H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.07-3.12(m, 1H), 2.96-2.88(m, 5H), 2.74(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.11-2.06(m, 2H).
＜実施例２６４＞３－（３－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000363
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄとＮ－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.09(br, 1H), 7.33(m, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92(m, 1H), 6.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 4.55(m, 1H), 3.82-3.79(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.17(m, 1H), 2.93(m, 5H), 2.74(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.11-2.07(m, 2H).
＜実施例２６５＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000364
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（７－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄとＮ－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.60(br, 1H), 7.87(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.61-4.57(m, 1H), 3.86-3.81(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.24-3.15(m, 1H), 2.97-2.94(m, 5H), 2.79-2.75(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.12-2.09(m, 2H).
＜実施例２６６＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000365
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄとＮ－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.33(br, 1H), 7.40-7.37(m, 3H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.59(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 4.59-4.55(m, 1H), 3.86-3.84(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.96-2.89(m, 5H), 2.79-2.77(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.12-2.05(m, 2H).
＜実施例２６７＞メチル４－（（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾエートの製造
Figure 0007512380000366
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（７－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄとｍｅｔｈｙｌ ４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.66(br, 1H), 7.87-7.84(m, 3H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36(s, 1H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.02-4.00(m, 1H), 3.85(m, 5H), 3.60(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.97-2.89(m, 5H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.12-2.09(m, 2H).
＜実施例２６８＞メチル４－（（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾエートの製造
Figure 0007512380000367
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄとｍｅｔｈｙｌ ４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ ２ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.38(br, 1H), 7.85(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.33（m, 1H), 6.95-6.89(m, 1H), 6.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30(s, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.85(m, 5H), 3.60(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.96-2.88(m, 5H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.12-2.09(m, 2H).
＜実施例２６９＞８－フルオロ－３－（３－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000368
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｏｌ ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.48(br, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 6.95-6.89(m, 1H), 6.32(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.18-4.13(m, 2H), 3.00-2.94(m, 2H), 2.78-2.71(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.01-1.95(m, 4H), 1.40-1.19(m, 4H).
＜実施例２７０＞８－フルオロ－３－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000369
前記実施例２５５で使用した３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄと４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄとｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｏｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.26(br, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.03-6.96(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.76-4.74(m, 1H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.69-3.68(m, 2H), 3.19-3.13(m, 1H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.72(m, 4H), 2.38(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.33-1.20(m, 2H).
＜実施例２７１＞７－（３－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000370
前記実施例２２８のステップ３で使用した３－（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ ２ＨＣｌに代えて８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｏｌ ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２２８に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.48(br, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 6.95-6.89(m, 1H), 6.32(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.18-4.13(m, 2H), 3.00-2.94(m, 2H), 2.78-2.71(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.01-1.95(m, 4H), 1.40-1.19(m, 4H).
＜実施例２７２＞８－フルオロ－３－（３－（３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オンの製造
Figure 0007512380000371
ステップ１：８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000372
８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｏｌ ＨＣｌ（２２２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（２１．０ｍｌ）を溶かした後、Ｎａ２ＣＯ３（５５２ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を常温で入れた。反応液に３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－１－ｏｘｏ－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ（３１３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）， ＮａＩ（４６９ｍｇ， ３．１２ｍｍｏｌ）を入れて８０℃で１８時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成した残留物をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅ（９７．０ｍｇ，２８％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 7.87-7.80(m, 1H), 7.41-7.32(m, 2H), 6.65(s, 1H), 4.96(m, 1H), 3.98(m, 3H), 2.97(m, 2H), 2.61-2.57(m, 2H), 2.10-1.87(m, 8H), 1.75-1.72(m, 2H).
ステップ２：８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅの製造
Figure 0007512380000373
８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）－１Ｈ－ｉｓｏｃｈｒｏｍｅｎ－１－ｏｎｅ（９７．０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）に溶かした後、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を常温に冷却した後、減圧下で蒸発濃縮して得られた固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物８－ｆｌｕｏｒｏ－３－（３－（３－ｈｙｄｒｏｘｙ－８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－８－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ（７３．０ｍｇ，７５％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.27(br, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.37(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.10(m, 1H), 6.40(s, 1H), 4.35(m, 1H), 3.99(m, 3H), 2.93(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.10-1.87(m, 8H), 1.76-1.68(m, 2H).
＜実施例２７３＞４－（（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000374
前記実施例２５４の１ステップで使用したｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅに代えてｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－ｈｙｄｒｏｘｙ－８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ－８－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを使用した以外は、前記実施例２５４に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.48（br, 1H), 7.57-7.46（m, 3H), 7.20-7.18（m, 1H), 7.04-7.00（m, 1H), 6.97-6.91（m, 2H), 6.21（s, 1H), 4.70-4.64（m, 1H), 3.48-3.47（m, 2H), 2.72-1.57（m, 14H).
＜実施例２７４＞４－（（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007512380000375
前記実施例２５５で使用した４－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌに代えて４－（（８－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｏｘｙ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ ＨＣｌを使用した以外は、前記実施例２５５に従って目的化合物を得ることができた。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.17（s, 1H), 7.57-7.49（m, 3H), 7.21-7.18（m, 1H), 7.05-7.01（m, 1H), 6.90-6.88（m, 2H), 6.24（sm, 1H), 4.87-4.77（m, 2H), 4.26-4.25（m, 1H), 2.94-2.68（m, 4H), 2.19-2.06（m, 4H), 1.88-1.79（m, 4H).
＜実施例２７５＞Ｎ－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
Figure 0007512380000376
ステップ１：ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの製造
Figure 0007512380000377
１－Ｂｏｃ－３－ａｍｉｎｏａｚｅｔｉｄｉｎｅ（６００ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）， ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（０．３３ｍＬ，４．１８ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１．９８ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした後、反応液にＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、常温で１８時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを利用して目的化合物ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（６１２ｍｇ，７３％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 6.15(m, 1H), 4.70-4.63(m, 1H), 4.27-4.22(m, 2H), 3.77-3.72（m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.40-1.33(m, 1H)，０.97-0.96(m, 2H)，０.79-0.76(m, 2H).
ステップ２：Ｎ－（ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ＨＣｌの製造
Figure 0007512380000378
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ３－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（６１０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／Ｄｉｏｘａｎｅ（１３ｍＬ）を溶かした後、１７時間撹拌した。反応中に生成した固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物Ｎ－（ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ＨＣｌ（３００ｍｇ，６７％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 6.45(m, 1H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.27-4.22(m, 2H), 3.77-3.72（m, 2H), 1.40-1.33(m, 1H)，０.97-0.96(m, 2H)，０.79-0.76(m, 2H).
ステップ３：Ｎ－（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅの製造
Figure 0007512380000379
３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ），Ｎ－（ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（８５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を常温でＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶かした後、反応液にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１９時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧下で蒸発濃縮して生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて目的化合物Ｎ－（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（２１ｍｇ，２３％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 11.30(br, 1H), 8.73（d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.49-7.45(m, 1H), 7.03-6.97(m, 1H), 6.34(s, 1H), 4.46-4.35(m, 2H), 4.12-4.06(m, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.73-3.68(m, 1H), 2.73-2.68(m, 2H), 2.46-2.44(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.53-1.49(m, 1H)，０.68-0.66(m, 4H).
＜実施例２７６＞Ｎ－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
Figure 0007512380000380
ステップ１：ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅの製造
Figure 0007512380000381
３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（３５０ｍｇ， １．４０ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ（３３７ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（８０１ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を常温でＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶かした後、反応液にＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、常温で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成した固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（３５０ｍｇ，５８％）を得た。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ 10.49(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.30(s, 1H), 4.59-4.54(m, 1H), 4.43(m, 1H), 3.81-3.77(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.14-3.07(m, 1H), 2.95-2.93(m, 2H), 2.83-2.76(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.02-1.94(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.38-1.24(m, 2H)
ステップ２：３－（３－（４－ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）－８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ ＨＣｌの製造
Figure 0007512380000382
ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ（３５０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／Ｄｉｏｘａｎｅ（１２ｍＬ）に溶かした後、常温で１９時間攪拌した。反応中に生成した固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的化合物３－（３－（４－ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）－８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ ＨＣｌ（２９６ｍｇ，９９％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.26(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.46-7.45(m, 1H), 7.03-6.97(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.38(d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.97(d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.24(m, 1H), 3.10-3.02(m, 1H), 2.74(m, 4H), 2.65-2.62(m, 1H), 2.38(S, 3H), 1.95(m, 2H), 1.49-1.34(m, 2H).
ステップ３：Ｎ－（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅの製造
Figure 0007512380000383
３－（３－（４－ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）－８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）， ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（０．０３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を常温でＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶かした後、反応液にＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１９時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄し、有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を生成された固体をＭｅＯＨで再結晶して目的化合物Ｎ－（１－（３－（８－ｆｌｕｏｒｏ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（４４ｍｇ，４０％）を得た。
1H NMR（300MHz, DMSO-d6）δ 11.26(br, 1H), 8.03（d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.48-7.44(m, 1H), 7.03-6.96(m, 1H), 6.36(s, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.88-3.83(m, 2H), 3.14-3.06(m, 1H), 2.80-2.73(m, 5H), 2.38(s, 3H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.52(m, 1H), 1.31-1.18(m, 2H)，０.64-0.62(m, 4H).
前記実施例１～２７６で製造した化合物の化学構造を下記表１に示した。
Figure 0007512380000384
Figure 0007512380000385
Figure 0007512380000386
Figure 0007512380000387
Figure 0007512380000388
Figure 0007512380000389
Figure 0007512380000390
Figure 0007512380000391
Figure 0007512380000392
Figure 0007512380000393
Figure 0007512380000394
Figure 0007512380000395
Figure 0007512380000396
Figure 0007512380000397
Figure 0007512380000398
Figure 0007512380000399
Figure 0007512380000400
Figure 0007512380000401
Figure 0007512380000402
Figure 0007512380000403
Figure 0007512380000404
Figure 0007512380000405
Figure 0007512380000406
Figure 0007512380000407
Figure 0007512380000408
Figure 0007512380000409
Figure 0007512380000410
Figure 0007512380000411
Figure 0007512380000412
Figure 0007512380000413
Figure 0007512380000414
Figure 0007512380000415
Figure 0007512380000416
Figure 0007512380000417
Figure 0007512380000418
＜実験例１＞ＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）抑制能
本発明による化合物のＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）酵素抑制能を評価するために、以下のように実験した。
具体的には、本発明による実施例１～２７６の化合物でＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）酵素抑制能を評価するために、Tｒｅｖｉｇｅｎ社から購入したＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）活性調査キット（ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ：４６７７－０９６－Ｋ）を使用して以下のように調査した。ヒストンがコ－ティングされている９６ウェルプレ－ト（９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）にそれぞれのウェル当たり１×ＰＡＲＰ ｂｕｆｆｅｒ（Tｒｅｖｉｇｅｎ社のキットから提供される）５０μｌずつ分注した後、３０分間再水和（ｒｅｈｙｄｒａｔｅ）反応させた。ウェルに存在する１×ＰＡＲＰ ｂｕｆｆｅｒを除去した後、ＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）酵素（０．５ｕｎｉｔ／ｗｅｌｌ）と１ ｕＭ 濃度又は様々な濃度の実施例１－２７６化合物を添加して常温で１０分間反応させた。その後、それぞれのウェルに１×ＰＡＲＰ ｃｏｃｋｔａｉｌ（ｂｉｏｔｙｌａｔｅｄ ＮＡＤ， ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＤＮＡ， Tｒｅｖｉｇｅｎ社のキットから提供される）を２５μｌずつ処理した後、常温で１時間反応させた。反応が終わったウェルは０．１％トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ－１００が含まれたＰＢＳ（７．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，２．５ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４，１４５ｍＭ ＮａＣｌ）で２回洗浄し、ＰＢＳで２回洗浄した。その後、ｓｔｒｅｐ－ＨＲＰ（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｌｉｎｋｅｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）５０μｌを入れて常温で１時間反応した後、０．１％トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ－１００が含まれたＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳで２回洗浄した。すべてのＰＢＳを除去した後、基質であるＴＡＣＳ－ｓａｐｐｈｉｒｅ ５０μｌを入れて光を遮断して常温で１５分間反応させた。各ウェルに５％りん酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）５０μｌずつ処理して反応を終結させた後、Ｐｅｒｋｉｎ ｅｌｍｅｒ社のマイクロプレ－トリ－ダ－ヴィクタ－３（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ ｖｉｃｔｏｒ３）を使用して４５０ｎＭで吸光度を測定してその数値を定量化し、その結果を下記表２に示した。
Figure 0007512380000419
Figure 0007512380000420
Figure 0007512380000421
＜１ｎＭでＰＡＲＰ－１抑制能は５０％未満：＊，５０～８０％：＊＊，８０％超：＊＊＊と表記。前記表に数値が記載されていない場合は測定値がない。＞
表２を見ると、本発明による実施例の化合物はＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）酵素阻害活性を示すことが確認された。特に、実施例の化合物４７はＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）酵素活性を８０％以上抑制した。
前記表２の実施例中、一部の化合物に対してＩＣ５０値を測定し、その結果を下記表３に示した。
Figure 0007512380000422
表３を見ると、実施例の化合物１，６，８，１５，２１，２２，２３，４６，４８，４９，５０，５４，５５，５７，５８，６８，９９，１０３，１２８，１５１，１５２，１８３，２００，２４１，２４２，２６８及び２７２はＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ１）酵素活性５０％抑制濃度（ＩＣ５０）が２０ｎＭ以下であり、低濃度で効果的にＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ１）活性を抑制できることが確認された。
したがって、本発明に係るイソキノリノン誘導体は、新規なＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ１）阻害剤として有用に使用することができ、これを有効成分として含有するＰＡＲＰ－１（Ｐｏｌｙ［ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）］ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ １）関連疾患、例えば、神経性障害、神経変性疾患、血管ストローク、心血管障害、黄斑変性、ＡＩＤＳ、関節炎、アテローム性動脈硬化症、癌、糖尿病、脳腫瘍、炎症性腸障害、筋ジストロフィー症、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性痛症、急性痛症、神経性痛症、神経発作、末梢神経損傷、腎疾患、網膜虚血、敗血症性ショック及び皮膚老化からなる群から選択される１種以上の疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。
＜実験例２＞網膜色素上皮細胞株保護の評価
本発明による化合物の乾性黄斑変性模写細胞死滅誘導の条件下で網膜色素上皮細胞株保護効果を評価するために、以下のように実験した。
具体的には、ヒト網膜色素上皮細胞株であるＡＲＰＥ－１９（ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ：ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ），１％ペニシリン／ストレプトマイシンが含まれたＤＭＥＭ：Ｆ１２（Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ Ｍｅｄｉｕｍ：Ｈａｍ’ｓ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ－１２）培地で培養した。９６ウェルプレートに細胞数がウェル当たり１×１０４になるように分注し、３７℃のＣＯ２培養器に１２時間培養した。Ｈ２Ｏ２ ０．５ｍＭが混合された培地にＤＭＳＯ（０．１％）のみを処理するか（対照群）、本発明による実施例１～２７６化合物を様々な濃度で処理した後（実験群）、３７℃のＣＯ２培養器にさらに６時間培養して細胞死滅を誘導した。
細胞死滅の程度をｐｒｏｍｅｇａ社のＭＴＳ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウム）活性照射方法で測定し、正常培地条件における細胞ＭＴＳ活性値を１００％とし、Ｈ２Ｏ２０．５Ｍｍ処理条件の対照群のＭＴＳ活性値を基準として相対的細胞保護程度を換算して示した。
ＭＴＳ活性調査評価方法は、細胞内ミトコンドリアのＮＡＤＨ脱水素酵素の活性を測定する方法であり、ＮＡＤＨ脱水素酵素によりＭＴＳが還元され、色相を有するホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）の形成を使用するものである。これにより、生きている細胞を定量し、細胞増殖及び細胞死滅を数値化することができる。前記に言及した損傷刺激を網膜色素上皮細胞株に処理した後、ｐｒｏｍｅｇａ社のＭＴＳ活性調査キットをそれぞれのウェルに１５μＬずつ入れた後、３７℃のＣＯ２培養器で２時間反応させた。反応したウェルはＰｅｒｋｉｎ ｅｌｍｅｒ社のマイクロプレートリーダーヴィクター３を使用して４５０ｎＭで吸光度を測定してその数値を定量化し、その結果を下記表４に示した。
Figure 0007512380000423
表４を見ると、実施例の化合物１，６，８，２１，２２，２３，４６，５０，５４，５５，５７，５８，６８，９９，１０３，１２８，１５１，１５２，１６５，２００，２０４，２２８，２３７，２４１，２４２，２４７，２６８及び２７２はＨ２Ｏ２で誘導されたヒト網膜色素上皮細胞株５０％ＥＣ５０が１５０ｎＭ未満で非常に優れた網膜細胞保護効果があることを確認した。
したがって、本発明に係るイソキノリノン誘導体は、乾性黄斑変性模写細胞死滅をナノモルの濃度単位で効果的に抑制するため、これを有効成分として含有する薬学的組成物として用いられ、眼科疾患又は障害、例えば、加齢性黄斑変性、スタルガルト黄斑ジストロフィー症、網膜剥離、出血網膜病症、色素性網膜炎、錐体・杆体ジストロフィー、ソースビー眼底変性症、視覚神経病症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜病症、糖尿病性黄斑病症、網膜血管閉塞、未熟児網膜病症、又は虚血再灌流関連網膜損傷、増殖性硝子体網膜病症、網膜ジストロフィー、先天性視覚神経病症、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病関連網膜障害、多発性硬化症関連網膜障害、パーキンソン疾患関連網膜障害、ウイルス性感染関連網膜障害、光過剰露出関連網膜障害、近視又はＡＩＤＳ関連網膜障害から選択される一種以上の疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。
＜実験例３＞乾性黄斑変性模写細胞ラットの網膜層保護の評価
本発明による化合物の乾性黄斑変性模写細胞ラットを対象に網膜層厚減少に対する抑制効果（保護効果）を評価するため、以下のように実験した。
具体的には、８週齢のラット（ｒａｔ）にヨウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｉｏｄａｔｅ，ＳＩ）５０ｍｇ／ｋｇを腹腔注射して網膜色素上皮と光受容細胞層を退化させて乾性黄斑変性模写動物モデルを製作した。網膜の退化は、ＳＩ投与後１週間後に観察した。
前記乾性黄斑変性モデルラットに実施例４６又は実施例１を１５ｍｇ／ｋｇの濃度で単回腹腔注射した後、ラットの網膜層厚減少に対する抑制効果（保護効果）を評価した。
網膜厚の減少を定量するために、前記ラットから摘出した眼球を４％グルタルアルデヒド（ｇｌｕｔａｒａｌｄｙｈｙｄｅ）溶液に３時間固定した後、パラフィンで包埋した。５μｍ厚の組織切片を製作してヘマトキシリン－エオシン（Ｈ＆Ｅ）溶液で染色した後、光学顕微鏡で写真を撮って網膜外顆粒層（ＯＮＬ，ｏｕｔｅｒ ｎｕｃｌｅａｒ ｌａｙｅｒ）の厚さを測定し、正常群の網膜外顆粒層厚（μｍ）を１００％として計算して示した（ｎ＝３回）。観察した顕微鏡は「Ｏｌｙｍｐｕｓ ＣＸ３１」及び「ｍｏｔｉｃ ＢＡ ６００」を使用し、カメラは「ｍｏｔｉｃａｍ １５００」を使用して撮影し、測定プログラムは 「ｉｍａｇｅ Ｊ」を使用してその結果を図１に示した。
図１は、８週齢のラット（ｒａｔ）に実施例４６又は実施例１（各１５ｍｇ／ｋｇ単回腹腔注射）を処理した後、「１５００」を用いて撮影した、ラット（ｒａｔ）の網膜層厚変化を示した写真である。
図１を見ると、網膜外顆粒層を比較してみた結果、対照群に比べてｖｅｈｉｃｌｅ処理群では網膜が退化したが、実施例４６又は実施例１を処理した場合は網膜が保護されていることが確認された。したがって、前記実施例の化合物は、網膜縮退に対する保護能に優れていると判断することができる。
したがって、本発明に係るイソキノリノン誘導体は、これを有効成分として含有する薬学的組成物として用いられ、眼疾患又は障害、例えば、加齢性黄斑変性、スタルガルト黄斑ジストロフィー症、網膜剥離、出血網膜病症、色素性網膜炎、錐体・杆体ジストロフィー、ソースビー眼底変性症、視覚神経病症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜病症、糖尿病性黄斑病症、網膜血管閉塞、未熟児網膜病症、又は虚血再灌流関連網膜損傷、増殖性硝子体網膜病症、網膜ジストロフィー、先天性視覚神経病症、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病関連網膜障害、多発性硬化症関連網膜障害、パーキンソン疾患関連網膜障害、ウイルス性感染関連網膜障害、光過多露出関連網膜障害、近視又はＡＩＤＳ関連網膜障害から選択される一種以上の疾患の予防又は治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

Claims (15)

  1. 下記化学式１で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩：
    Ｒ１はメチルであり、ｎは０又は１であり；
    Ｌ１は、非置換又はオキソで置換されたＣ１－３アルキレンであり；
    Ｙは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む４～８原子の単環式又は多環式ヘテロシクロアルキレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；
    Ｌ２は、以下の（１）～（５）のいずれかであり、
    （１）単結合、
    （２）－ＮＨＣＯ－、
    （３）－ＮＲ２－、
    （４）－Ｏ－、又は
    （５）オキソ及びアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で一つ以上置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－１０アルキレン、
    Ｒ２は水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｚは、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロシクロアルキル、フェニル又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロアリ－ルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリ－ルはそれぞれ独立して非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換又は一つ以上のハロゲンが置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－６アルキル、非置換又は一つ以上のハロゲンが置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル及びＣ１－６アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換することができる。
  3. Ｌ１は非置換又は一つ以上のオキソで置換されたＣ３アルキレンであり；
    Ｙは、窒素を一つ又は二つを含む４～８原子の単環式又は二環式ヘテロシクロアルキレン又は窒素を一つ含む６原子の単環式ヘテロシクロアルケニレンであり；
    Ｌ２は、単結合、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ２－、－Ｏ－、又はオキソ及びアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で一つ以上置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－６アルキレンであり、Ｒ２は水素又はメチルであり；
    Ｚは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ及びＯからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロシクロアルキル、フェニル又はＮ及びＳからなる群から選択される一つ以上のヘテロ原子を一つ以上含む５～８原子のヘテロアリ－ルであり、
    ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリ－ルは、それぞれ独立して非置換又は－Ｆ、－Ｃｌ、シアノ、ニトロ、非置換又は一つ以上のフッ素が置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－３アルキル、非置換又は一つ以上のフッ素が置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－３アルコキシ、－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－３アルコキシカルボニル及びＣ１－３アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｌ１は非置換又は一つ以上のオキソで置換されたＣ３アルキレンであり；
    Ｙは、窒素を一つ又は二つを含む４～６原子の単環式又は８原子の二環式ヘテロシクロアルキレン、又は窒素を一つ含む６原子の単環式ヘテロシクロアルケニレンであり；
    Ｌ２は、単結合、－ＮＨＣＯ－、－ＮＲ２－、－Ｏ－、又はオキソ及びアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で一つ以上置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１－４アルキレンであり、Ｒ２は水素又はメチルであり；
    Ｚは、Ｃ３－６シクロアルキル、テトラヒドロフラニル又はピロリジニルであるヘテロシクロアルキル、フェニル、又はピリジル、ピリミジル及びチアゾ－ルから選択されるヘテロアリ－ルであり、
    ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリ－ルは、それぞれ独立して非置換又は－Ｆ、－Ｃｌ、シアノ、ニトロ、非置換又は一つ以上のフッ素が置換されたメチル、一つ以上のフッ素が置換されたメトキシ、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、メトキシカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換される、請求項１に記載の
    化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記化学式１で表される化合物は、下記の化合物群から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩：
    ＜１＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２＞５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜３＞６－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    ＜４＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜５＞２－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜６＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩；
    ＜７＞４－（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
    ＜８＞４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜９＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１０＞５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜１１＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１２＞７－フルオロ－３－（３－（４－フェニルピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１３＞７－フルオロ－３－（３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１４＞７－フルオロ－３－（３－（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１５＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１６＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７＞３－（３－（４－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１８＞メチル３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエ－ト；
    ＜１９＞３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）安息香酸；
    ＜２０＞Ｎ－（３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アセトアミド；
    ＜２１＞５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜２２＞６－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２３＞４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２４＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２５＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２６＞３－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２７＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２８＞２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２９＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（チアゾ－ル－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜３０＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（５－メチルチアゾ－ル－２－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜３１＞（Ｒ）－８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜３２＞（Ｓ）－８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜３３＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜３４＞４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜３５＞５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜３６＞６－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    ＜３７＞３－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜３８＞２－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜３９＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜４０＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜４１＞４－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜４２＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜４３＞８－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜４４＞８－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜４５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜４６＞１’－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
    ＜４７＞４－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜４８＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜４９＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜５０＞１’－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
    ＜５１＞７－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜５２＞２－フルオロ－４－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜５３＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜５４＞４－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜５５＞２－フルオロ－４－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜５６＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜５７＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
    ＜５８＞４－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜５９＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜６０＞１’－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
    ＜６１＞１’－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル；
    ＜６２＞７－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜６３＞７－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜６４＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜６５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜６６＞３－（３－（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）プロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜６７＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜６８＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜６９＞４－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜７０＞５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜７１＞６－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    ＜７２＞２－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル
    ＜７３＞３－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜７４＞２－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜７５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜７６＞５－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜７７＞３－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜７８＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜７９＞４－フルオロ－３－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜８０＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜８１＞４－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜８２＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜８３＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜８４＞３－フルオロ－５－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜８５＞８－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜８６＞８－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜８７＞２－フルオロ－５－（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜８８＞１’－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
    ＜８９＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜９０＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜９１＞４－（４－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル塩酸塩；
    ＜９２＞８－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜９３＞１’－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル；
    ＜９４＞４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜９５＞４－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜９６＞１’－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
    ＜９７＞５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜９８＞２－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜９９＞６－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    ＜１００＞３－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１０１＞２－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１０２＞７－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１０３＞７－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１０４＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１０５＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１０６＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１０７＞４－フルオロ－３－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１０８＞４－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１０９＞２－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１１０＞５－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１１１＞４－フルオロ－３－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１１２＞５－フルオロ－２－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１１３＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１１４＞３－フルオロ－５－（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１１５＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１１６＞（Ｒ）－７－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１１７＞（Ｓ）－７－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１１８＞７－フルオロ－３－（３－オキソ－３－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１１９＞３－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１２０＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１２１＞７－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１２２＞４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１２３＞６－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    ＜１２４＞５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜１２５＞８－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１２６＞２－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１２７＞２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１２８＞３－フルオロ－４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１２９＞８－フルオロ－３－（３－（６－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１３０＞８－フルオロ－３－（３－（５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１３１＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１３２＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１３３＞４－フルオロ－３－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１３４＞４－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１３５＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１３６＞５－フルオロ－２－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１３７＞４－フルオロ－３－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１３８＞８－フルオロ－３－（３－（４－（２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１３９＞２－フルオロ－５－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１４０＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
    ＜１４１＞２－フルオロ－４－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１４２＞８－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１４３＞２－フルオロ－５－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１４４＞８－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１４５＞１’－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル；
    ＜１４６＞メチル４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエ－ト；
    ＜１４７＞４－（４－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）安息香酸；
    ＜１４８＞４－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１４９＞４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１５０＞７－フルオロ－３－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１５１＞５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜１５２＞６－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    ＜１５３＞２－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１５４＞３－フルオロ－４－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１５５＞３－（３－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１５６＞４－フルオロ－３－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１５７＞４－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１５８＞２－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１５９＞５－フルオロ－２－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１６０＞４－フルオロ－３－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１６１＞５－フルオロ－２－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１６２＞３－（３－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１６３＞３－フルオロ－５－（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１６４＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１６５＞１’－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
    ＜１６６＞３－フルオロ－５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１６７＞７－フルオロ－３－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１６８＞７－フルオロ－３－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１６９＞５－（４－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル二塩酸塩；
    ＜１７０＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７１＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７２＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７３＞３－（３－（４－（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７４＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７５＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７６＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７７＞３－（３－（４－（シクロペンタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７８＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１７９＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１８０＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１８１＞３－（３－（４－（シクロブタンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１８２＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１８３＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１８４＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１８５＞３－（３－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１９０＞８－フルオロ－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１９１＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１９２＞７－フルオロ－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１９３＞７－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１９５＞３－（３－（４－（Ｌ－フェニルアラニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩；
    ＜１９６＞８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－プロリルピペラジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩；
    ＜１９７＞
    ４－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
    ＜１９８＞
    ８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜１９９＞
    ６－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２００＞
    ５－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピコリノニトリル；
    ＜２０１＞
    ３－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２０２＞
    ８－フルオロ－３－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２０３＞
    ６－（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２０４＞
    ６－（８－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２０５＞
    ６－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２０６＞
    ６－（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２０７＞
    ６－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２０８＞
    ８－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２０９＞
    ４－（８－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２１０＞
    ３－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２１１＞
    ８－フルオロ－３－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２１２＞
    ８－フルオロ－３－（３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２１３＞
    ４－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２１４＞
    ６－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２１５＞
    ７－フルオロ－３－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２１６＞
    ３－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２１７＞
    ７－フルオロ－３－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２１８＞
    ６－（８－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２１９＞
    ７－フルオロ－３－（３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－オキソプロピル）－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２２０＞
    ６－（８－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２２１＞
    ４－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２２２＞
    ６－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２２３＞
    ７－（３－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２２４＞
    ７－（３－（４－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２２５＞
    ４－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２２６＞
    ５－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜２２７＞
    ７－（３－（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２２８＞
    ７－（３－（３－（４－クロロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２２９＞
    ５－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピコリノニトリル；
    ＜２３０＞
    ７－（３－（３－（４－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２３１＞
    ７－（３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２３２＞
    ６－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２３３＞
    ７－（３－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２３４＞
    １’－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル；
    ＜２３５＞
    １’－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－５－カルボニトリル；
    ＜２３６＞
    ７－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２３７＞
    ７－（３－（２’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２３８＞
    ７－（３－（４－（３－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２３９＞
    ４－（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２４０＞
    ７－（３－（３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２４１＞
    ４－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２４２＞
    ６－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ニコチノニトリル；
    ＜２４３＞
    ５－（４－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル；
    ＜２４４＞
    ７－（３－（４－（４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２４５＞
    ４－（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２４６＞
    ４－（８－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロパノイル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ベンゾニトリル；
    ＜２４７＞
    ４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ＜２４８＞
    ５－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル；
    ＜２４９＞
    ４－（（１－（３－（７－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ＜２５０＞
    ４－（（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ＜２５１＞
    ５－（（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル；
    ＜２５２＞
    メチル４－（（１－（３－（５－オキソ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾエ－ト；
    ＜２５３＞
    ７－（３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン；
    ＜２５４＞
    ４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ＜２５５＞
    ４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ＜２５６＞
    ４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ＜２５７＞
    ４－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ＜２５８＞
    ５－（（１－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル；
    ＜２５９＞
    ４－（（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ＜２６０＞
    ４－（（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
    ＜２６１＞
    ４－（（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ＜２６２＞
    ４－（（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ＜２６３＞
    ３－（３－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２６４＞
    ３－（３－（４－（（４－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－８－フルオロ－５－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２６５＞
    ７－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２６６＞
    ８－フルオロ－５－メチル－３－（３－オキソ－３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ＜２６７＞
    メチル４－（（１－（３－（７－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾエ－ト；
    ＜２６８＞
    メチル４－（（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）アミノ）ベンゾエ－ト；
    ＜２７３＞
    ４－（（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロピル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ＜２７４＞
    ４－（（８－（３－（８－フルオロ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ＜２７５＞
    Ｎ－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）アゼチジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ＜２７６＞
    Ｎ－（１－（３－（８－フルオロ－５－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド。
  7. 下記反応式１に示されるように、
    化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とを反応させ、化学式１で表される化合物を製造するステップを含む、請求項１に記載の化学式１で表される化合物の製造方法。
    Ｗは脱離基である。
  8. 請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ－リボ－ス）ポリメラ－ゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
  9. 前記化学式１で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩は、細胞保護効果からポリ（ＡＤＰ－リボ－ス）ポリメラ－ゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患を予防又は治療することを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. 前記ポリ（ＡＤＰ－リボ－ス）ポリメラ－ゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患は、ポリ（ＡＤＰ－リボ－ス）ポリメラ－ゼ－１（ＰＡＲＰ－１）の過活性から細胞損傷又は細胞死が誘導されて発生する疾患であることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。
  11. 前記ポリ（ＡＤＰ－リボ－ス）ポリメラ－ゼ－１（ＰＡＲＰ－１）関連疾患は、神経性障害、神経変性疾患、血管ストロ－ク、心血管障害、黄斑退化、ＡＩＤＳ、関節炎、アテロ－ム性動脈硬化症、癌、糖尿病、脳腫瘍、炎症性腸障害、筋ジストロフィ－症、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性痛症、急性痛症、神経性痛症、神経発作、末梢神経損傷、腎疾患、網膜虚血、敗血病性ショック及び皮膚老化からなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する眼科疾患又は障害の予防又は治療用薬学的組成物。
  13. 前記眼科疾患又は障害は、加齢性黄斑変性、スタルガルト黄斑ジストロフィ－症、網膜剥離、出血網膜病症、色素性網膜炎、錐体・杆体ジストロフィ－、ソ－スビ－眼底変性症、視覚神経病症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜病症、糖尿病性黄斑病症、網膜血管閉塞、未熟児網膜病症、又は虚血再灌流関連網膜損傷、増殖性硝子体網膜病症、網膜ジストロフィ－、先天性視覚神経病症、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマ－病関連網膜障害、多発性硬化症関連網膜障害、パ－キンソン病関連網膜障害、ウイルス性感染関連網膜障害、光過多露出関連網膜障害、近視又はＡＩＤＳ関連網膜障害から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 請求項１に記載の化学式１で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する眼科疾患又は障害の予防又は改善用健康機能食品。
  15. 眼科疾患又は障害は、加齢性黄斑変性、スタルガルト黄斑ジストロフィ－症、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体・杆体ジストロフィ－、ソ－スビ－眼底変性症、視覚神経病症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜病症、糖尿病性黄斑障害、網膜血管閉塞、未熟児網膜病症、又は虚血再灌流関連網膜損傷、増殖性硝子体網膜病症、網膜ジストロフィ－、先天性視覚神経病症、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマ－病関連網膜障害、多発性硬化症関連網膜障害、パ－キンソン病関連網膜障害、ウイルス性感染関連網膜障害、光過多露出関連網膜障害、近視又はＡＩＤＳ関連網膜障害から選択される１種以上である、請求項１４に記載の健康機能食品。
JP2022524597A 2019-10-30 2020-10-29 イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 Active JP7512380B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190136798 2019-10-30
KR10-2019-0136798 2019-10-30
PCT/KR2020/014947 WO2021086077A1 (ko) 2019-10-30 2020-10-29 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023506368A JP2023506368A (ja) 2023-02-16
JP7512380B2 true JP7512380B2 (ja) 2024-07-08

Family

ID=75715420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022524597A Active JP7512380B2 (ja) 2019-10-30 2020-10-29 イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US12459899B2 (ja)
EP (1) EP4053106A4 (ja)
JP (1) JP7512380B2 (ja)
KR (1) KR102293986B1 (ja)
CN (1) CN114929673B (ja)
AU (1) AU2020376697B2 (ja)
BR (1) BR112022008282A2 (ja)
IL (1) IL292466B2 (ja)
MX (1) MX2022005234A (ja)
PH (1) PH12022550960A1 (ja)
WO (1) WO2021086077A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102867210B1 (ko) * 2021-10-01 2025-10-14 신테라, 인크. 아제티딘 및 피롤리딘 parp1 저해제, 및 이의 용도
CN120081844A (zh) 2022-01-21 2025-06-03 新特拉有限公司 Parp1抑制剂及其用途
AU2023259236B2 (en) 2022-04-28 2025-01-09 Xinthera, Inc. Tricyclic parp1 inhibitors and uses thereof
CN119424400B (zh) * 2024-10-21 2026-03-03 江南大学 缓解衰老的肠道菌群支链氨基酸代谢产物异丁酸和异戊酸及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
WO2004031171A1 (ja) 2002-10-01 2004-04-15 Mitsubishi Pharma Corporation イソキノリン化合物及びその医薬用途
US20040176361A1 (en) 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
WO2017013593A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Lupin Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
JP2019501954A (ja) 2015-11-02 2019-01-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ １，４−ジカルボニル−ピペリジル誘導体
KR102030016B1 (ko) 2016-09-05 2019-10-08 충남대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009196973A (ja) 2007-09-26 2009-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd キナゾリノン誘導体又はキノキサリン誘導体を有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤
EP2220073B1 (en) 2007-11-15 2014-09-03 MSD Italia S.r.l. Pyridazinone derivatives as parp inhibitors
WO2011058766A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
WO2013132253A1 (en) * 2012-03-07 2013-09-12 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
SMT202100321T1 (it) 2016-12-30 2021-07-12 Mitobridge Inc Inibitori della poli-adp ribosio polimerasi (parp)
KR102017115B1 (ko) * 2018-05-15 2019-09-02 충남대학교산학협력단 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
US20040176361A1 (en) 2001-05-23 2004-09-09 Masakazu Fujio Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
WO2004031171A1 (ja) 2002-10-01 2004-04-15 Mitsubishi Pharma Corporation イソキノリン化合物及びその医薬用途
WO2017013593A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Lupin Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
JP2019501954A (ja) 2015-11-02 2019-01-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ １，４−ジカルボニル−ピペリジル誘導体
KR102030016B1 (ko) 2016-09-05 2019-10-08 충남대학교산학협력단 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023506368A (ja) 2023-02-16
KR102293986B1 (ko) 2021-08-26
AU2020376697B2 (en) 2024-03-14
US12459899B2 (en) 2025-11-04
PH12022550960A1 (en) 2023-10-09
IL292466B2 (en) 2025-12-01
BR112022008282A2 (pt) 2022-07-26
WO2021086077A1 (ko) 2021-05-06
EP4053106A4 (en) 2023-12-06
AU2020376697A1 (en) 2022-05-19
EP4053106A1 (en) 2022-09-07
IL292466B1 (en) 2025-08-01
MX2022005234A (es) 2022-09-07
KR20210052330A (ko) 2021-05-10
IL292466A (en) 2022-06-01
CA3158807A1 (en) 2021-05-06
US20230027362A1 (en) 2023-01-26
CN114929673B (zh) 2025-06-06
CN114929673A (zh) 2022-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7512380B2 (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ（ａｄｐ－リボース）ポリメラーゼ－１（ｐａｒｐ－１）関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
US12157733B2 (en) Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors
TW202115062A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
CA3093851A1 (en) Substituted 1,1&#39;-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
HK1249509A1 (zh) 作为irak-4抑制剂的吲唑及氮杂吲唑化合物
EA034931B1 (ru) Индолкарбоксамидные соединения
CA2787248C (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
NZ525324A (en) Nitrogenous aromatic ring compounds
JP2025519219A (ja) アザキノリノン誘導体、その調製方法及びその使用
CN115867556A (zh) Lpa受体拮抗剂及其用途
JP5781093B2 (ja) 新たな置換イソキノリン誘導体
CA3127268A1 (en) Heterocyclic derivatives
CA2841897A1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
JP2014518281A (ja) 電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬
US12157730B2 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
KR102030016B1 (ko) 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2024502106A (ja) ｃ－ＭＹＣ ｍＲＮＡ翻訳調節因子及び癌治療におけるそれの使用
CA3181351A1 (en) Nampt modulators
RU2815480C1 (ru) Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента
CA3158807C (en) Isoquinolinone derivatives, method for preparing the same, and pharmaceutical composition for preventing or treating poly(adp-ribose) polymerase-1-related diseases, comprising the same as active ingredient
CA3220146A1 (en) Benzamide derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing of treating cancer containing the same as an active ingredient
KR20180056603A (ko) 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3199269A1 (en) Isoxazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2024520758A (ja) Ｔｔｂｋ１の阻害剤
CN119874676A (zh) 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221012

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221012

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230914

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231003

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240104

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240402

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240411

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240604

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240626