JP7497159B2 - 慢性回腸嚢炎の治療のための方法 - Google Patents

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関連出願
本出願は、２０１７年５月２６日に出願された、米国仮出願第６２／５１１，８３２号に対する優先権を主張する。優先権文書の内容が、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、慢性回腸嚢炎の治療または予防のための例えば、ベドリズマブのような抗α４β７インテグリン抗体の使用に関する。

回腸嚢炎は病態が十分に理解されておらず、回腸嚢の処置を受けている患者において１０年～１１年にわたって２３％～４６％の累積度数と報告されている（Ｆａｚｉｏ ＶＷ，ｅｔ ａｌ．Ｉｌｅａｌ ｐｏｕｃｈ－ａｎａｌ ａｎａｓｔｏｍｏｓｅｓ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ １００５ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ １９９５；２２２（２）：１２０－７、Ｆｅｒｒａｎｔｅ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｏｕｔｃｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｐｒｏｃｔｏｃｏｌｅｃｔｏｍｙ ｗｉｔｈ ｉｌｅａｌ ｐｏｕｃｈ－ａｎａｌ ａｎａｓｔｏｍｏｓｉｓ ｆｏｒ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ ２００８；１４（１）：２０－８）。回腸嚢炎の病因は、多因子性である可能性が高い。回腸嚢炎は、嚢の回腸粘膜が、短鎖脂肪酸及び胆汁酸のような排泄物の有害成分に曝露されることに一部起因し得、それを完全に適合させることができない。変更された免疫調節、回腸に影響を及ぼす以前に診断されていないクローン病疾患（ＣＤ）、及び粘膜血流が減少されることに起因する虚血が、回腸嚢炎の病因においてさらに関与し得る（Ｓｈｅｎ Ｂ．Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ－－ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１２；９（６）：３２３－３３）。

メトロニダゾールまたはシプロフロキサシンのような抗生物質、及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉを含むプロバイオティクスを用いた治療に対する回腸嚢炎の臨床応答は、排泄物の沈滞、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染、バクテリアの異常増殖、またはディスバイオシス（排泄物のバクテリア集団間の割合の変化）が誘因であり得ることを示唆する。成功した場合もあればそうでない場合もある、回腸嚢炎の治療のために試験された他の治療剤には、メサラミン、コルチコステロイド、栄養剤（座薬または浣腸剤ごとに投与される短鎖脂肪酸、グルタミン、または可溶性繊維）、免疫修飾剤、紙巻タバコ及び経皮ニコチン、ビスマス含有剤、ならびにアロプリノールが含まれる。（Ｓｈｅｎ Ｂ．Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ－ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１２；９（６）：３２３－３３）。重要なことに、これらの治療法は、治験における有効性が示されていない。さらに、それらの非特異的な作用機構のために、これらの治療法のうちのいくつかの使用は、患者が感染合併症のリスクにさらされ得る。

回腸嚢炎の一次及び二次予防のためのプロバイオティクス剤ＶＳＬ＃３の３つの治験からの結果が公表されており、およそ８５％～９０％の有効性が示されている。しかしながら、慣例のケアにおける長期的な有効性は、別の研究において再現できなかった。

回腸嚢炎は、短期的な抗生物質療法に応答し得るが、一部の患者は再発性の回腸嚢炎を経験し、寛解を維持するための長期にわたる抗生物質療法、または嚢の外科的除去のより抜本的な選択が必要とされる。慢性または再発性の回腸嚢炎は、最も頻繁に処方される抗生物質であるメトロニダゾール及びシプロフロキサシンを用いた、長期的な抗生物質の投与により多くの場合に管理される（Ｍａｈａｄｅｖａｎ ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００３；１２４（６）：１６３６－５０）。

現在、米国またはヨーロッパにおいて、回腸嚢炎の治療または予防のための承認された薬は存在しない。したがって、回腸嚢炎、特に慢性回腸嚢炎のための効果的な治療法に対して、大きな未だ満たされていない医学的ニーズが存在する。

本明細書で提供される発明は、とりわけ、例えばベドリズマブのような抗α４β７インテグリン抗体を対象に投与することにより、回腸嚢炎を治療する方法を開示する。本発明は、例えばベドリズマブのような抗α４β７インテグリン抗体を対象に投与することにより、慢性回腸嚢炎を治療する方法をさらに提供する。

一態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が治療されるように、治療的有効用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を対象に投与することと、を含み、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が治療されるように、治療的有効用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を対象に投与することと、を含み、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、ヒト対象が、選択時に６の内視鏡的回腸嚢炎疾患活性指数（ＰＤＡＩ）サブスコアを有しており、及び／または選択時にＴＮＦαナイーブであった、方法を提供する。

一実施形態において、治療的有効用量は、１０８ｍｇ、３００ｍｇ、及び６００ｍｇからなる群から選択される。

別の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が対象において治療されるように、３００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片、続いて、その後少なくとも２週毎に３００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片をヒト対象に１回以上投与することと、を含み、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、ヒト対象に、３００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、初回用量から約２週後に、３００ｍｇの第２の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、初回用量から約６週後に、３００ｍｇの第３の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、第３の用量後８週毎に、３００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を１回以上投与することと、を含み、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、方法を含む。

また別の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、ヒト対象に、３００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、初回用量から約２週後に、３００ｍｇの第２の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、初回用量から約６週後に、３００ｍｇの第３の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、第３の用量後４もしくは８週毎に、３００ｍｇの用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、を含み、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、ヒト対象に、６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、初回用量から約２週後に、６００ｍｇの第２の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、初回用量から約６週後に、６００ｍｇの第３の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、第３の用量後４もしくは８週毎に、６００ｍｇの用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、を含み、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。

追加の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、ヒト対象に、３００もしくは６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、初回用量から約２週後に、３００もしくは６００ｍｇの第２の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、初回用量から約６週後に、３００もしくは６００ｍｇの第３の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、第３の用量の後１または２週毎に、１０８ｍｇの用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を皮下に投与することと、を含み、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有する対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が治療されるように、治療的有効用量の抗α４β７抗体を対象に投与することと、を含み、抗α４β７抗体がベドリズマブであり、ヒト対象が、選択時に５を超える内視鏡的ＰＤＡＩサブスコアを有しており、及び／またはヒト対象が、選択時にＴＮＦαナイーブであった、方法を提供する。

一実施形態において、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号１に記載される重鎖可変領域と、配列番号５に記載される軽鎖可変領域と、を含む。

一実施形態において、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、配列番号９に記載される重鎖と、配列番号１０に記載される軽鎖と、を含む。

一実施形態において、治療的有効用量は、１０８ｍｇ、３００ｍｇ、及び６００ｍｇからなる群から選択される。

一実施形態において、抗α４β７抗体は、例えばＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのようなＩｇＧ抗体である。

一実施形態において、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片はヒト化されている。

一態様において、本発明は、ヒト対象において慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有する対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が治療されるように、治療有効量の抗α４β７－抗体を対象に投与することと、を含み、抗α４β７抗体がベドリズマブである、方法を提供する。一実施形態において、ベドリズマブの治療的有効用量は、１０８ｍｇ、３００ｍｇ、及び６００ｍｇからなる群から選択される。

別の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が対象において治療されるように、３００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、続いて、その後少なくとも２週毎に３００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体を１回以上ヒト対象に投与することと、を含み、抗α４β７抗体がベドリズマブである、方法を特徴とする。

さらに別の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、ヒト対象に、３００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体を投与することと、初回用量から約２週後に、３００ｍｇの第２の用量の抗α４β７抗体を投与することと、初回用量から約６週後に、３００ｍｇの第３の用量の抗α４β７抗体を投与することと、第３の用量後８週毎に、３００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体を１回以上投与することと、を含み、抗α４β７抗体がベドリズマブである、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が対象において治療されるように、６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、続いて、その後少なくとも２週毎に６００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体を１回以上ヒト対象に投与することと、を含み、抗α４β７抗体がベドリズマブである、方法を特徴とする。

さらに別の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、ヒト対象に、６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体を投与することと、初回用量から約２週後に、６００ｍｇの第２の用量の抗α４β７抗体を投与することと、初回用量から約６週後に、６００ｍｇの第３の用量の抗α４β７抗体を投与することと、第３の用量後８週毎に、３００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体を１回以上投与することと、を含み、抗α４β７抗体がベドリズマブである、方法を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が対象において治療されるように、３００ｍｇまたは６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、続いて、その後少なくとも２週毎に３００ｍｇまたは６００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体をヒト対象に投与することと、を含み、抗α４β７抗体がベドリズマブである、方法を提供する。

追加の態様において、本発明は、ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、該方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、ヒト対象に、３００ｍｇまたは６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体を投与することと、初回用量から約２週後に、３００ｍｇまたは６００ｍｇの第２の用量の抗α４β７抗体を投与することと、初回用量から約６週後に、３００ｍｇまたは６００ｍｇの第３の用量の抗α４β７抗体を投与することと、第３の用量後８週毎に、３００ｍｇまたは６００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体を１回以上投与することと、を含み、抗α４β７抗体がベドリズマブである、方法を提供する。

一実施形態において、初回用量は３００ｍｇであり、後続用量は６００ｍｇであり、かつ初回用量後４週毎または８週毎に投与される。

別の実施形態において、初回用量は６００ｍｇであり、後続用量は６００ｍｇであり、かつ初回用量後４週毎または８週毎に投与される。

別の実施形態において、初回用量は３００ｍｇであり、後続用量は３００ｍｇであり、かつ初回用量後４週毎に投与される。

一実施形態において、本発明は、例えば日常的に、ヒト対象に例えばシプロフロキサシンのような抗生物質を投与することをさらに含む。一実施形態において、抗生物質は、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片の初回投与後から４週までに中断される。

一実施形態において、ヒト対象は、本明細書に記載される治療方法の選択の前に（及び選択に使用された）、長期の連続的な低用量抗生物質療法を受けているか、または頻回パルスの抗生物質（ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｐｕｌｓｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）を受けている。

一実施形態において、ヒト対象は、選択の少なくとも１年前に回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）を受けている。

一実施形態において、ヒト対象は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する。一実施形態において、ＩＢＤは潰瘍性大腸炎、例えば中程度から重度のＵＣである。一実施形態において、ＩＢＤはクローン病、例えば中程度から重度のクローン病である。

一態様において、本発明の方法は、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象において、回腸嚢炎の臨床的寛解を達成するために使用される。

一実施形態において、ヒト対象は、抗α４β７抗体またはベドリズマブの初回投与後約１４週で寛解を達成する。一実施形態において、ヒト対象は、抗α４β７抗体またはベドリズマブの初回投与後約３４週で寛解を達成する。

一実施形態において、寛解は、＜５の修正された回腸嚢炎疾患活性指数（ｍＰＤＡＩ）、及び基準から≧２の総体的なｍＰＤＡＩスコアにおける減少を有する回腸嚢炎として定義される。

一実施形態において、本明細書に開示される方法は、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を治療するために使用され、ヒト対象は、回腸嚢炎の症候的な寛解、基準と比較した１４週及び３４週での内視鏡的ＰＤＡＩスコアにおける変化、基準と比較した１４週及び３４週での組織学的所見のＰＤＡＩスコアにおける変化、基準と比較した１４週及び３４週でのＰＤＡＩスコアにおける変化、基準と比較した１４、２２、３４週での炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）の合計スコア及びサブスケールスコアの変化、または基準と比較した１４、２２、３４週での３項目Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＣＧＱＬ）の変化のうちの少なくとも１つを達成する。

一実施形態において、抗α４β７抗体は、ヒト対象の静脈内に投与される。一実施形態において、抗α４β７抗体は、ヒト対象の皮下に投与される。

一実施形態において、本明細書に開示される方法において使用される抗α４β７抗体は、エトロリズマブである。一実施形態において、エトロリズマブは、例えば、０週及びその後４週毎に１０５ｍｇの用量で、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象の皮下に投与される。

特定の実施形態において、本発明は、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患を有するヒト対象における、慢性回腸嚢炎の治療おいて使用するための抗α４β７抗体をさらに提供する。一実施形態において、抗α４β７抗体は、ベドリズマブであり、０週、２週、６週、及びその後８週毎に３００ｍｇのベドリズマブをヒト患者に投与することにより、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を有するヒト対象における、慢性回腸嚢炎の治療において使用される。一実施形態において、抗α４β７抗体は、ベドリズマブであり、０週、２週、６週、及びその後４週毎に３００ｍｇのベドリズマブをヒト患者に投与することにより、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を有するヒト対象における、慢性回腸嚢炎の治療において使用される。一実施形態において、抗α４β７抗体は、ベドリズマブであり、０週、２週、６週、及びその後２週毎に１０８ｍｇのベドリズマブをヒト患者に投与することにより、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を有するヒト対象における、慢性回腸嚢炎の治療において使用される。ベドリズマブは、皮下または静脈内のどちらかに投与され得る。本明細書に開示される方法及び他の治療パラメータ（例えば、サブ集団、臨床的エンドポイント）を使用する慢性回腸嚢炎の治療において使用するための、エトロリズマブなどの他の抗α４β７抗体も考慮される。

最近では、潰瘍性大腸炎を有する患者における慢性回腸嚢炎の治療にベドリズマブを使用する、様々な関係者により研究が完成されている。Ｂａｒらに記載された一研究（Ｂａｒ ｅｔ ａｌ．（Ｄｅｃ．２０１７）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４７：５８１－５８７）において、潰瘍性大腸炎及び難治性回腸嚢炎（慢性抗生物質依存性回腸嚢炎）を有する患者は、０、２、６、１０週で３００ｍｇのベドリズマブを静脈内に投与された。０、２、６、１０、及び１４週に、患者はＯｒｅｓｌａｎｄスコア（ＯＳ）を使用して、難治性回腸嚢炎の改善について分析された。１４週の治療後に、研究における２０人の患者全員がそれらのＯＳスコアにおいて低減を有し（改善を示す）、１７人の患者が抗生物質治療を中断することができた。かかる研究は、慢性回腸嚢炎を治療するための、ベドリズマブなどの抗α４β７抗体の使用に関連する本明細書に開示される方法を支持する。

Ｉ．定義
本発明がより容易に理解されるために、特定の用語を最初に定義する。

本明細書で使用される「回腸嚢炎」という用語は、回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）（本明細書では「回腸嚢」としても称される）による炎症を指す。慢性回腸嚢炎とは、嚢の継続的な炎症を指し、無症候性か、または無症候性ではなく、かつ時折、再発（繰り返される）する可能性がある。本明細書で使用される「慢性回腸嚢炎」または「再発性回腸嚢炎」という用語は、再発性または治療抵抗性の疾患であることを指す。いくつかの実施形態において、再発性回腸嚢炎は、治療後に再発が回帰する疾患である。本明細書で使用される「治療抵抗性」という用語は、治療の試みられた形態に一般に応答しない疾患または状態を指す。一実施形態において、治療抵抗性の慢性回腸嚢炎は、抗生物質治療に応答しない慢性回腸嚢炎（すなわち、抗生物質抵抗性の慢性回腸嚢炎）である。一実施形態において、治療抵抗性の慢性回腸嚢炎は、抗生物質依存的であり、例えば、長期の抗生物質療法及び／またはプロバイオティクス療法を特徴とする。一実施形態において、治療抵抗性の慢性回腸嚢炎は、ＴＮＦαアンタゴニストを用いた治療に応答しない慢性回腸嚢炎（すなわち、ＴＮＦ抵抗性の慢性回腸嚢炎）である。ヒト対象が回腸嚢炎を有する場合は、対象が全直腸結腸切除術及び回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）を受けていることが推測される。

「基準」という用語は、比較のために使用される起点を指す。一実施形態において、基準とは、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を用いて治療する以前、例えば０日目の時点を指す。

「寛解」とは、それが回腸嚢炎に関連するとして、回腸嚢炎と診断された対象が活動性疾患を有しない臨床状態を指す。一実施形態において、対象が５未満の修正された嚢疾患活性指数（ｍＰＤＡＩ）スコアを有する場合に、回腸嚢炎を有する対象は寛解状態にある。別の実施形態において、寛解は、例えば、抗α４β７抗体を用いた治療の以前に対する対象の基準ｍＰＤＡＩスコアから、≧２ポイントの対象の総体的なｍＰＤＡＩスコアにおける減少として定義される。一実施形態において、寛解は、治療以前に対する対象の基準スコアと比較して、７未満のＰＤＡＩスコア及び／またはＰＤＡＩスコアにおける３以上のポイントの減少として定義される。

「治療」または「治療する」という用語は、疾患または障害を予防または保護する、すなわち臨床症状が発症しないようにすること、疾患または障害の阻害、すなわち臨床症状の発症を阻止または抑制すること、及び／または疾患または障害の緩和、つまり臨床症状の退行を引き起こすことを含む、ヒト対象における疾患または障害の任意の治療を意味する。一実施形態において、慢性回腸嚢炎の治療は、慢性回腸嚢炎を有する対象が抗α４β７抗体を用いた投薬レジメンを施した後に抗生物質を中断することで達成される。

「治療的有効用量」という用語は、疾患をすでに患う患者における疾患及びその合併症を治療する、または少なくとも部分的に静止させるのに十分な量として定義される。一実施形態において、治療的有効用量は、該疾患を有するヒト対象において症状を改善し、及び／または慢性回腸嚢炎に関連する合併症（例えば、抗生物質の長期使用）を排除または減少させることができる抗α４β７抗体の用量である。一実施形態において、治療的有効用量は、回腸嚢炎疾患活性指数（ＰＤＡＩ）スコアを低下させるか、または修正されたＰＤＡＩを、慢性回腸嚢炎と診断されたヒト対象において慢性回腸嚢炎を定義したスコアよりも低いスコアに減少させることができる抗α４β７抗体の用量である。別の実施形態において、治療的有効用量は、長期的な抗生物質またはコルチコステロイド治療を中断することができる用量である。

細胞表面分子、「α４β７インテグリン」または「α４β７」（全体にわたって互換的に使用される）は、α４鎖（ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ４）とβ７鎖（ＩＴＧＢ７）とのヘテロダイマーである。ヒトα４及びβ７遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．）参照配列受託番号は、それぞれＮＭ＿０００８８５及びＮＭ＿０００８８９）は、Ｂ及びＴリンパ球、特にメモリーＣＤ４＋リンパ球によって発現される。多くのインテグリンの典型的なα４β７は、休止または活性化状態のどちらかで存在し得る。α４β７に対するリガンドには、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、フィブロネクチン、及び粘膜アドレシン（ＭＡｄＣＡＭ（例えば、ＭＡｄＣＡＭ－１））が含まれる。

本明細書で使用される「抗α４β７抗体」または「抗α４β７インテグリン抗体」とは、α４β７インテグリンと特異的に結合する抗体を指す。一実施形態において、抗α４β７抗体は、α４β７インテグリンに対する１つ以上のそのリガンドとの結合を遮断または阻害する。一実施形態において、抗α４β７抗体はα４β７と結合するが、α４β１またはαＥＢ７とは結合しない。一実施形態において、抗α４β７抗体はベドリズマブである。

本明細書で使用される「抗体」という用語は、特定の抗原（例えば、α４β７インテグリン）と特異的に結合するまたは相互作用するＣＤＲを含む任意の抗原結合分子を意味する。一実施形態において、抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖、及び２つの軽（Ｌ）鎖を含むＩｇＧ抗体である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記される）、及び重鎖定常領域（ＣＨ）から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記される）、及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域と共に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に、さらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端へと、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序で配列される。ＣＤＲは、抗体の抗原結合特異性を決定する超可変ドメインとして定義される。ＩｇＧ抗体の例には、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４が含まれる。重及び軽鎖を含む他の種類の抗体には、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥが含まれる。

本明細書で使用される、抗体の「抗体断片」または「抗原結合断片」という用語は、全体を通して互換的に使用され、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ断片、一本鎖抗体、機能性重鎖抗体（ナノボディ）、ならびに特異的に結合する無傷抗体と競合する、少なくとも１つの所望されるエピトープに対する特異性を有する抗体の任意の部分（例えば、エピトープと特異的に結合するために十分なフレームワーク配列を有する相補性決定領域の単離された部分）を指す。抗原結合断片は、組換え技術によって、または酵素的もしくは化学的な抗体の切断によって生成され得る。

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、同一であり、及び／または同じエピトープに結合するが、モノクローナル抗体の産生中に生じ得る想定されるバリアントは除外され、かかるバリアントは、一般に、少量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されないものとする。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）によって記載されたハイブリドーマ法によって作製されても、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって作製されてもよい。「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）、及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７（１９９１）に記載される技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離されることもできる。

本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびにそれらが所望される生物学的活性を呈する限りそのような抗体の断片を含む（米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））。

本明細書で使用される「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体を指す。一般的に、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域からの残基によって置き換えられる、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループ（相補性決定領域）の全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むことになる。ヒト化抗体は、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含むことになる。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。

本明細書で使用される「組換え抗体」という用語は、組換え発現ベクターに担持された遺伝子の転写及び翻訳の結果として産生される抗体を指す。一実施形態において、ベクターは宿主細胞に導入されている。あるいは、ベクターは無細胞系で使用されることができる。

本明細書で使用される「約」という用語は、「およそ」という用語と同義で使用される。実例として、「約」という用語の使用は、引用された値のわずかに外側の値、つまりプラスまたはマイナス５％を示す。

「ＴＮＦαナイーブ」または「ＴＮＦナイーブ」という用語は、ヒト対象が、回腸嚢炎及び／または潰瘍性大腸炎の治療のためにＴＮＦαアンタゴニストを以前に処方されていなかった、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象の以前の治療歴を指す。ＴＮＦαアンタゴニストの例には、アダリムマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、セトロリズマブペゴル、またはそれらの任意のバイオ後続品が含まれる。

ＩＩ．慢性回腸嚢炎を治療するための方法
本発明は、例えばベドリズマブ、または抗体の抗原結合断片のような抗α４β７インテグリン抗体を投与することを含む、ヒト対象において慢性回腸嚢炎を治療するための方法を提供する。本明細書に記載される治療方法は、例えば、直腸結腸切除術後の回腸嚢の炎症（回腸嚢炎）を阻害するために使用される。

最近の研究において明白に、抗α４β７インテグリン抗体を使用して慢性回腸嚢炎を治療できることが示されている。上述されるように、Ｂａｒ ｅｔ ａｌ．（Ｂａｒ ｅｔ ａｌ．（Ｄｅｃ．２０１７）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４７：５８１－５８７）は、慢性回腸嚢炎を治療するためのベドリズマブの使用を検討した研究からの結果を提供する。慢性回腸嚢炎を治療するための、例えばベドリズマブなどの抗α４β７インテグリン抗体の使用を支持する追加の研究には、１）以前のＴＮＦ療法が失敗しており、ベドリズマブを投与された活動性回腸嚢炎を有するＵＣ患者の治療の成功を記載する、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ（Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｗｅｅｋ（ＤＤＷ）ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓａ１８２９）、２）治療された患者において改善が確認された、以前のＴＮＦアンタゴニスト療法にも失敗している、活動性回腸嚢炎を有するクローン病患者のベドリズマブを用いた治療を検討した研究の遡及的分析を記載する、Ｋａｈｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｕｃｈ（ＤＤＷ，ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕ１８０７）、ならびに３）さらに、ベドリズマブが、回腸嚢炎の臨床症状を改善することができた、クローン病及び回腸嚢炎を有する患者の治療に対してベドリズマブを検討したクローン病の研究の遡及的批評を記載する、Ｇｒｅｇｏｒｙ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ（ＤＤＷ，ａｂｓｔｒａｃｔ Ｍｏ１９００）が含まれる。

潰瘍性大腸炎（ＵＣ）などの大腸炎を有する患者に対して選択される外科的治療は、結腸の除去とそれに続く回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）による構築である。一般に回腸嚢炎と呼ばれる「嚢」の炎症は、これらの患者において最も共通で長期的な合併症であり、切迫感、失禁、腹部痙攣、倦怠感、及び発熱に関連する水気が多い、時には血を含む便を特徴とする。これらの異常に加えて、嚢の生検では、急性及び慢性炎症細胞、例えば多形核（ＰＭＮ）白血球（例えば、好中球）の両方の強い浸潤を伴う慢性炎症性の変化が示される。

回腸嚢炎は、例えば、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）（医学的に難治性のＵＣ、異形成を伴うＵＣを含む）、ならびに例えば肛門周囲及び／または小腸疾患を伴わない家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）もしくは若年性ポリポーシス大腸及びクローン病疾患を有する対象において、治療として使用されるＩＰＡＡによる修復直腸結腸切除術に起因する嚢の炎症である。回腸嚢炎の症状は、排便頻度の増加、切迫感、しぶり、失禁、夜間漏出、直腸出血、腹部痙攣、骨盤不快感、倦怠感、発熱を含むことができるが、これらに限定されない。急性回腸嚢炎は、一般に抗生物質治療に応答するが、急性回腸嚢炎を発症する少数の患者（およそ５％～１９％）は慢性回腸嚢炎を発症し、これは管理がより困難である（例えば、Ａｃｈｋａｒ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ３：６０－６６を参照されたい）。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体を使用して、大腸の家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）、または若年性ポリポーシスなどのポリポーシスを経験したヒト患者において慢性回腸嚢炎を治療することができる。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体を使用して、結腸癌を経験したヒト患者において慢性回腸嚢炎を治療することができる。

回腸嚢炎疾患活性指数（ＰＤＡＩ）は、回腸嚢炎の重症度を評価するために共通に使用される手段である（Ｓａｎｄｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ ａｆｔｅｒ ｉｌｅａｌ ｐｏｕｃｈ－ａｎａｌ ａｎａｓｔｏｍｏｓｉｓ：Ａ ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ． Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ １９９４；６９：４０９－１５に記載され、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＰＤＡＩは、臨床症状、ならびに内視鏡的及び組織学的な急性炎症に対して定量的スコアを適用する。ＰＤＡＩは、ＩＰＡＡ後の嚢炎症について、客観的及び定量的な判断基準として開発された。１８ポイントの総合スコアは、臨床症状（０～６）、内視鏡的所見（０～６）、及び組織学的変化（０～６）に基づく３つの個別の６ポイントスケールから計算される。ＰＤＡＩは、内視鏡検査での症状及び炎症に加えて、急性炎症の組織学的特徴を取り入れ、「回腸嚢炎」（≧７ポイント）及び「回腸嚢炎なし」（＜７ポイント）を区別するために７のカットオフを確立する。一実施形態において、本明細書に開示される方法に従った治療についてのヒト対象は、慢性回腸嚢炎を示すＰＤＡＩスコア、例えば７以上のＰＤＡＩスコアを使用して治療のために選択される。

一実施形態において、本明細書に開示される方法を使用する治療のために選択されたヒト対象は、慢性回腸嚢炎及び５の内視鏡的ＰＤＡＩサブスコアを有する。一実施形態において、本明細書に開示される方法を使用する治療のために選択されたヒト対象は、慢性回腸嚢炎及び６の内視鏡的ＰＤＡＩサブスコアを有する。

標準ＰＤＡＩは依然として回腸嚢炎を診断するための共通な方法であるが、修正されたＰＤＡＩはＰＤＡＩの代替的な採点手段を提供する。修正されたＰＤＡＩ（ｍＰＤＡＩ）には、ＰＤＡＩからの症状及び内視鏡検査のスコアが含まれるが、組織学のスコアは省略される。ｍＰＤＡＩは、急性または急性再発性の回腸嚢炎を有する患者の診断において、同様の感度及び特異性を提供する。５のカットオフは、回腸嚢炎を有する患者（ｍＰＤＡＩ≧５）と回腸嚢炎を有しない患者（ｍＰＤＡＩ＜５）とを区別する（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓ Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ ２００３：４６（６）：７４８－５３、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。一実施形態において、本明細書に開示される方法に従った治療についてのヒト対象は、慢性回腸嚢炎を示すｍＰＤＡＩスコア、例えば５以上のｍＰＤＡＩスコアを使用して治療のために選択される。一実施形態において、本明細書に開示される方法に従った治療についてのヒト対象は、慢性回腸嚢炎を示すｍＰＤＡＩスコア、例えば５を超えるｍＰＤＡＩスコアを使用して治療のために選択される。

本発明の方法は、特に困難な種類の回腸嚢炎、すなわち慢性回腸嚢炎を治療するために使用される。一態様において、慢性回腸嚢炎は、治療、例えば抗生物質を用いた治療の存在下でさえ、持続期間が４週以上続く回腸嚢炎である。別の実施形態において、慢性回腸嚢炎は、≧５の修正された回腸嚢炎疾患活性指数（ｍＰＤＡＩ）、及び１年以内の回腸嚢炎の２回を超える発症により定義される回腸嚢炎である。別の態様において、慢性回腸嚢炎は、長期の連続的な低用量抗生物質療法（例えば、シプロフロキサシンを２５０～５００ｍｇ／日、またはメトロニダゾールを５００ｍｇ／日が一度に数週間または数ヶ月間服用される）、または頻回パルスの抗生物質療法を必要とする回腸嚢炎を指す。

例えばベドリズマブのような、抗α４β７インテグリン抗体を用いて治療する以前に、ヒト対象は慢性回腸嚢炎を有する（例えば、ｍＰＤＡＩスコアの≧５、前年内に２回を超える回腸嚢炎の発症を有する、または長期の連続的な低用量抗生物質療法、例えば毎日、継続的もしくは頻回パルスの抗生物質療法を必要とする）ものとして選択される。急性回腸嚢炎は短期の抗生物質療法に応答することができるが、再発性または慢性回腸嚢炎は、回腸嚢炎を管理するために長期的な抗生物質療法を必要とする場合があり、しかしながら、長期的な抗生物質の使用は抗生物質耐性につながる可能性がある。一部の対象は、慢性または再発性の回腸嚢炎を治療するために、回腸嚢の外科的除去による、より抜本的な選択に着手する場合がある。本発明の方法は、治療が困難であることが有名である再発性もしくは慢性回腸嚢炎の治療、及び／または予防を提供する。上述されるように、ＰＤＡＩまたはｍＰＤＡＩスコアは、本明細書に開示される方法に従って治療についてヒト対象を選択する際に使用され得る。

特定の実施形態における、本発明の１つの利点として、慢性回腸嚢炎を有する対象は、例えば抗生物質、免疫抑制剤、免疫調節剤、及び／またはコルチコステロイドを含む、慢性回腸嚢炎の治療のために使用される従来の治療剤の長期的な使用（延長される使用とも称される）を中断することができる。実際に、抗生物質、免疫抑制剤、免疫調節剤、またはコルチコステロイドなどの治療剤の長期的な使用は、有害な副反応に関連する可能性がある。したがって、本発明の１つの目的は、これらの他の薬剤の必要性を停止または減少させることである。ベドリズマブは、長期的な使用について安全性が実証されている。治療薬の長期的な使用は、一般的に、容認された治療レジメンを超える時間の延長、または疾患の性質を考慮すると治療薬の完了日が想定されない治療薬の連続的な使用として定義される。一実施形態において、治療薬の長期的な使用とは、薬剤が投与されている間の期間を指し（薬剤の標準的な投与による）、期間は、３週超、少なくとも４週、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、４ヶ月超、少なくとも６ヶ月、６ヶ月超、８ヶ月超、１２ヶ月超、１５ヶ月超、１８ヶ月超、もしくは２年超、またはそれよりも長い。いくつかの実施形態において、長期的な抗生物質の使用またはコルチコステロイドの使用とは、３週超、４週超、２～６週、１～２ヶ月、もしくはそれよりも長い持続期間である。本発明は、抗α４β７抗体を用いた慢性回腸嚢炎を有するヒト対象の治療を含み、ここでヒト対象は、抗生物質、免疫抑制剤、免疫調節剤、またはコルチコステロイドを含むがこれらに限定されない長期的な療法を用いた治療を受けている。

いくつかの実施形態において、長期とは、治療の有効性が維持される期間を指す。例えば、一実施形態において、慢性回腸嚢炎の長期的な有効性または寛解は応答の１つであり、それは少なくとも３ヶ月、少なくとも３４週、少なくとも４ヶ月、４ヶ月超、少なくとも６ヶ月、６ヶ月超、８ヶ月超、１２ヶ月超、少なくとも５６週、１５ヶ月超、１８ヶ月超、２年超、もしくはそれよりも長く続く、少なくとも１つの症状または寛解での改善である。

本発明の一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、潰瘍性大腸炎を有する対象においてＩＰＡＡに関連する慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。本発明の別の実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、クローン病を有する対象においてＩＰＡＡに関連する慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態において、ヒト対象は、少なくとも１８歳である。一実施形態において、ヒト対象は、１８歳未満である。一実施形態において、ヒト対象は、６５歳超である。一実施形態において、ヒト対象は、５～１８または１０～１５歳である。一実施形態において、ヒト対象は成人である。

別の実施形態において、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、例えばシプロフロキサシンのような抗生物質と組み合わせて投与される。抗生物質による治療は、例えばベドリズマブなどの抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を用いた治療の開始後に中断することがでる。一実施形態において、例えばシプロフロキサシンのような抗生物質は、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片の初回投与後に、例えば５００ｍｇの投与量で、１日２回、最大４週まで投与することができる。

一実施形態において、本発明の方法は、回腸嚢炎の寛解、例えば臨床的に関連する寛解をもたらす。例えば、本発明の方法は、回腸嚢炎の症候的な寛解、嚢炎症における軽減、回腸嚢炎の症候的な寛解、基準と比較した１４週及び３４週での内視鏡的ＰＤＡＩスコアにおける変化、基準と比較した１４週及び３４週での組織学的所見のＰＤＡＩスコアにおける変化、基準と比較した１４週及び３４週での合計ＰＤＡＩスコアにおける変化、基準と比較した１４、２２、３４週での炎症性腸疾患アンケート（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＩＢＤＱ））の合計スコア及びサブスケールスコアの変化、及び／または基準と比較した１４、２２、３４週での３項目Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＣＧＱＬ）の変化をもたらし得る。寛解は、＜５の修正された回腸嚢炎疾患活性指数（ｍＰＤＡＩ）、及び基準測定値から≧２の総体的なｍＰＤＡＩスコアにおける減少を有する対象として定義され得る。

本明細書に開示される方法を使用して、例えば少なくとも１４週、少なくとも１５週、少なくとも１６週、少なくとも１７週、少なくとも１８週、少なくとも１９週、少なくとも２０週、少なくとも２１週、少なくとも２２週、少なくとも２３週、少なくとも２４週、少なくとも２５週、少なくとも２６週、少なくとも２７週、少なくとも２８週、少なくとも２９週、少なくとも３０週、少なくとも３１週、少なくとも３２週、少なくとも３３週、少なくとも３４週、少なくとも３５週、少なくとも３６週、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月などの所定の期間で、寛解が達成され得る。一実施形態において、寛解は、本明細書に開示される方法を４ヶ月を超えて使用した回腸嚢炎を有するヒト対象において維持される。

一実施形態において、治療のために選択されたヒト対象は、慢性回腸嚢炎に対する、例えばシプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（商標））もしくはメトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ（商標））などの抗生物質を用いた治療に対し、十分な応答の欠如、応答の喪失を有している可能性があり、または、不耐性であった。治療は、対象による抗生物質の使用の縮小、排除、または縮小及び排除を可能とし得る。一実施形態において、対象は、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体の投与後に抗生物質の使用を中断し得る。例えば、抗生物質の使用は、１、２、３、４、５、またはそれ以上の用量の例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体の投与後に中断され得る。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、例えば、シプロフロキサシンなどの抗生物質と共に、０、２、６、１４、２２、及び３０週に１回、例えば毎日、または１日２回で最大４週まで慢性回腸炎を有する対象に投与され得る。

一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、α４β７インテグリンのそのリガンドとの結合を阻害する有効量で投与される。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、α４β７インテグリンのＭＡｄＣＡＭ、またはＭＡｄＣＡＭ及びフィブロネクチンとの結合を阻害するが、ＶＣＡＭとの結合は阻害しない。回腸嚢炎の治療のための有効量は、所望される治療（予防を含む）効果を達成するのに十分であろう（例えば、回腸嚢炎の臨床的に関連する寛解、回腸嚢炎の症候的な寛解、嚢炎症の減少、内視鏡的ＰＤＡＩスコアの減少、組織学的所見のＰＤＡＩスコアの減少、及び／または総体的なＰＤＡＩスコアの減少などの寛解をもたらすのに十分な量）。いくつかの実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片の有効量は、回腸嚢炎の再発を減少または排除、例えば疾患の再発を排除するのに十分な量である。

例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を用いた慢性回腸嚢炎の治療は、有効量の抗体を、それを必要とするヒト対象に投与することにより達成される。例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体の例示的な用量には、１０８ｍｇ、１６０ｍｇ、２１６ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、または６００ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。

例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、例えば静脈内及び／または皮下などの当技術分野で公知である任意の方法に従って、治療のためにヒト対象に投与され得る。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に対して静脈内（ＩＶ）に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に対して皮下に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、例えば、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象へのＩＶを介して投与される初回用量と、それに続く皮下投与を介して投与される第２の用量のような静脈内及び皮下投与の両方を含む投薬レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象へＩＶを介して０及び２週、または０、２、及び６週で、続いて例えば２、４、６、または８週後に、皮下投与を介して投与される後続投与により投与される。静脈内に投与される場合の抗体の用量は、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、または約４０分内にヒト対象へ投与され得る。

一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０、２、及び６週で約３００ｍｇの用量、続いて、その後２週毎に３００ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０、２、及び６週で約３００ｍｇの用量、続いて、その後２週毎に１０８ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０及び２週で約３００ｍｇの用量、続いて、６週及びその後２週毎に３００ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０及び２週で約３００ｍｇの用量、続いて、６週及びその後４週毎に３００ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０及び２週で約３００ｍｇの用量、続いて、６週及びその後８週毎に３００ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態では、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０及び２週で約３００ｍｇの用量、続いて、６週、１０週、及び／または１４週で３００ｍｇの用量、続いてその後、８週毎に３００ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０及び２週で約３００ｍｇの用量、続いて、６週及びその後２週毎に１０８ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０及び２週で約３００ｍｇの用量、続いて、６週及びその後４週毎に１０８ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０及び２週で約３００ｍｇの用量、続いて、６週及びその後１週毎に１０８ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。いくつかの実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０及び２週で約３００ｍｇの用量、続いて、６週で３００ｍｇの用量及びその後１、２、または４週毎に１０８ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、０、１、２、４、及び６週で約１６０ｍｇの用量、続いて、その後２週毎に１０８ｍｇの用量で慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与される。この実施形態において、抗α４β７抗体の用量の全ては皮下に行うものであり得る。

いくつかの実施形態において、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、または６００ｍｇの用量は、抗α４β７抗体のＩＶ用量であり得る。いくつかの実施形態において、１０８ｍｇ、１６０ｍｇ、または２１６ｍｇの用量の抗α４β７抗体は、皮下に投与され得る。皮下用量の場合に、抗α４β７抗体は自己投与され得る。各用量間の期間を長くすることを利用して、治療に応答する患者における症状の寛解を維持することができる。また、各用量間の期間を長くすることにより、例えば５０ｋｇ以下もしくは３０ｋｇ以下のように軽い、または５～１０歳のような若い患者についても使用できる。各用量間の期間を短くすることにより、例えば、疾患の再発または治療が困難である場合に、治療剤の量を増加させる手段として使用できる。

一態様では、治療レジメンには、０日目での例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片の投与、約２週での投与、約６週での投与、及びその後４もしくは８週毎の投与が含まれる。例えば、慢性回腸嚢炎のための治療レジメンは、０日目、約２週、約６週、及びその後２、４、または８週毎に３００ｍｇの例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を、例えばＩＶ投与で投与することを含むことができる。

一実施形態において、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象は、３００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片、続いて初回用量から約２週後に、３００ｍｇの第２の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片、続いて初回用量から約６週後に、３００ｍｇの第３の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片、続いて第３の用量後８週毎に、３００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を１回以上の投薬レジメンに従って治療される。

一態様において、治療レジメンには、０日目での６００ｍｇの用量の例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片の投与、２週での投与、６週での投与、及びその後４週または８週毎の投与が含まれる。例えば、慢性回腸嚢炎のための治療レジメンは、０日目、約２週、約６週、及びその後２、４、または８週毎に６００ｍｇの例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を、例えばＩＶ投与で投与することを含むことができる。

一実施形態において、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象は、６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片（例えばベドリズマブ）、続いて初回用量から約２週後に、６００ｍｇの第２の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片、続いて初回用量から約６週後に、６００ｍｇの第３の用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片、続いて第３の用量後８週毎に、６００ｍｇの後続用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を１回以上の投薬レジメンに従って治療される。

一実施形態において、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象は、対象に４週毎に１０５ｍｇのエトロリズマブを皮下に投与することにより治療される。

一実施形態において、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象は、対象に４週毎に２１０ｍｇのエトロリズマブを皮下に投与することにより治療される。

例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、単独または別の治療薬と組み合わせて慢性回腸嚢炎を有するヒト対象に投与され得る。本発明の方法で使用される例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、例えば抗生物質などの追加の治療薬の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。

一実施形態において、例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片は、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を用いた治療期間中に経時的に中断または低減される薬物治療と同時に施される。例えば、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を用いて治療する開始時またはそれ以前に抗生物質（例えばシプロフロキサシン、メトロニダゾールなど）で治療されている患者は、抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片と同時期に投与レジメンを行い、その後抗生物質を減少させるかまたは中断する。例えば、抗α４β７抗体またはその抗原結合断片は、０週の開始時またはそれ以前に抗生物質を毎日投与することに加えて０、２、６週に１回投与できる。抗生物質は、毎日の投与の１、２、３、４、または５週後に量を低減させるかまたは中断することができ、例えば、抗生物質は４週に中断できる。一実施形態において、例えばシプロフロキサシンのような抗生物質は、５００ｍｇを錠剤で、最大４週まで、１日２回経口で投与される。

特定の実施形態において、本明細書に記載される治療方法を用いて治療されるヒト対象は慢性回腸嚢炎を有するが、以下の胃腸部の特徴のうちの１つ以上を有しない：クローン病（ＣＤ）もしくは嚢のＣＤ、過敏性嚢症候群（ＩＰＳ）、カフ炎、嚢の機械的合併症（例えば、嚢狭窄または嚢瘻）、または計画された治療中にＵＣに対して計画された外科的介入を必要とする、または計画されている。

特定の実施形態において、本明細書に記載される治療方法を用いて治療されるヒト対象は慢性回腸嚢炎を有するが、以下の感染症の特徴のうちの１つ以上を有しない：治療または基準の選択中の活動性感染症（例えば敗血症、サイトメガロウイルス、またはリステリア症など）の証拠、治療歴に関係しない、活動性または潜在性結核（ＴＢ）（以下のうちのいずれかによって証明される：ＴＢ歴；選択または基準内で実行される診断ＴＢ検査、例えば、ＱＵＡＮＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）（Ｃｅｌｌｅｃｔｉｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｃｈａｄｓｔｏｎｅ、Ｖｉｃｔｏｒｉａ）検査、または２つの連続した不確定のＱＵＡＮＴＩＦＥＲＯＮ検査、または≧１０ｍｍのツベルクリン皮膚試験応答で定義される（＞１５ｍｇ／日のプレドニゾンの同等物を受けた対象で≧５ｍｍ、治療の０週以前で３ヶ月以内の胸部Ｘ線で肺ＴＢの疑いがあり、選択または基準以前の３０日以内、またはスクリーニング期間中に２つの連続した不確定のＱＵＡＮＴＩＦＥＲＯＮ検査が陽性である）または選択もしくは基準時でのＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎ウイルスに対する抗体（抗ＨＣＶ）、またはヒト免疫不全ウイルス感染の既知の病歴（例えば、共通な可変免疫不全、ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］感染、臓器移植）についての陽性検査結果。特定の実施形態において、本明細書に記載される治療方法を用いて治療されるヒト対象は、慢性回腸嚢炎を有するが、以下の特徴のうちの１つ以上を有しない：ベドリズマブ、ナタリズマブ、エファリズマブ、リツキシマブ、エトロリズマブ、または抗粘膜アドレシン細胞接着分子－１（ＭＡｄＣＡＭ－１）療法への事前の曝露、ベドリズマブまたはその成分に対する過敏症もしくはアレルギーの病歴、シプロフロキサシンに対するアレルギー及び／または禁忌（チザニジンなどの相互作用剤を含む）、６０日以内または選択から５半減期（いずれか長い方）以内に、治験製剤または承認済みの生物学的製剤またはバイオ後続品製剤を受けている、選択または基準より以前の日の３０日または５半減期（いずれか長い方）以内に治験中の非生物学的療法を受けている、選択または基準より以前の３０日または５半減期（いずれか長い方）以内に、治験中のプロトコルで承認された非生物学的療法（５－アミノサリチル酸［５－ＡＳＡ］、コルチコステロイド、アザチオプリン、６－メルカプトプリン［６－ＭＰ］などを含む）を受けている、選択または基準より以前の３０日以内に任意の生ワクチン接種を受けている、選択または基準時に、進行性の多発性白質脳症（ＰＭＬ）自覚症状チェックリストが陽性である、キノロン投与に関連する腱断裂障害の病歴を有する、腎臓、心臓、または肺の移植を受けている、重症筋無力症、末梢神経障害、ＱＴ延長、または発作の病歴を有する、悪性腫瘍の病歴を有する（以下を除く：適切に治療された非転移性基底細胞皮膚癌、十分に治療されており、選択時または基準時の少なくとも１年前に再発していない扁平上皮皮膚癌、及び十分に治療されており、選択または基準の少なくとも３年前に再発していない子宮頸部上皮内癌の病歴）。特定の実施形態において、本明細書に記載される治療方法を用いて治療されるヒト対象は、慢性回腸嚢炎を有するが、以下のうちの１つ以上を有しない：脳卒中、多発性硬化症、脳腫瘍、脱髄、もしくは神経変性疾患を含む主要な神経障害の病歴、及び／または選択または基準内での以下の検査での異常：＜８ｇ／ｄＬのヘモグロビンレベル、＜３×１０＾９／Ｌの白血球（ＷＢＣ）数、＜０．５×１０＾９／Ｌのリンパ球数、＜１００×１０＾９／Ｌもしくは＞１２００×１０＾９／Ｌの血小板数、＞３×正常上限（ＵＬＮ）のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、＞３×ＵＬＮのアルカリホスファターゼ、または＞２×ＵＬＮの血清クレアチン、グルコース－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠乏症を有する。

特定の実施形態において、本明細書に記載される治療方法を用いて治療されるヒト対象は慢性回腸嚢炎を有するが、以下の胃腸部の特徴のうちの１つ以上を有しない：表面またはコアタンパク質のいずれかに対する抗体、及びＨＰＶ ＤＮＡに対するポリメラーゼ連鎖反応の陽性により確認された慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＰＶ）感染、ウイルス負荷検査により確認された慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染、例えば、臨床検査により確認されている、スクリーニング中のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによる活動性感染、治療１日目から４週までのチザニジン、メトトレキサート及び／またはゾルピデムの使用、循環器系の予防のための毎日の低用量（例えば１００ｍｇ）のアセチルサリチル酸を除く、無作為化以前の３０日以内及び３４週までの研究を通して２週の非ステロイド性抗炎症薬の連続的な使用、例えば、５－ＡＳＡまたはコルチコステロイドのような浣腸剤または座薬などの無作為化（例えば、１日目）以前の１５日以内及び３４週までの直腸製品の使用。

特定の実施形態において、本明細書に記載される治療方法を用いて治療されるヒト対象は、研究中に以下の薬物治療のうちの１つ以上の使用が許可される：シプロフラキシン投与中に、例えば慎重にまたは監視しながら、シトクロムＰ４５０ １Ａ２酵素（ＣＹＰ１Ａ２）によって代謝される薬物、例えば、疾患の発赤に必要な場合の１４週以降の追加の抗生物質、無作為化の少なくとも２週前及び３４週までを通して用量に変動のない場合の経口５－ＡＳＡ、無作為化の少なくとも２週前に変動のない用量である場合に、例えばシプロフラキシンに追加する、回腸嚢炎に対する抗生物質療法、無作為化の少なくとも４週前に変動のない用量であるが、研究の４週以降に漸減した場合の回腸嚢炎に対する経口コルチコステロイド療法、無作為化の少なくとも８週前及び３４週までを通して変動のない用量である場合の例えばＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、及び／または免疫調節剤、例えばアザチオプリン、または６－メルカプトルプリンのようなプロバイオティクス療法。

特定の実施形態において、本明細書に記載される治療方法を用いて治療されるヒト対象は、以下の状態のうちの１つ以上を有する；例えば重症筋無力症、末梢神経障害、ＱＴ延長、及び／または発作の病歴。

特定の実施形態において、本発明の方法の期間中、慢性回腸嚢炎の治療のための経口コルチコステロイドの使用は、例えば、７、８、９または１０週までに減少または中断されるように漸減される。いくつかの実施形態において、プレドニゾンの最大用量は２０または３０ｍｇ／日であり、例えば１０ｍｇ／日、５ｍｇ／日まで漸減されるか、または中断される。いくつかの実施形態において、ブデソニドの最大用量は９ｍｇ／日であり、例えば３ｍｇ／日の間隔で、例えば中断するまで漸減される。いくつかの実施形態において、ジプロピオン酸ベクロメタゾンまたは同等物の最大用量は５ｍｇ／日であり、例えば中断するまで漸減される。

特定の実施形態において、本発明の方法は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（例えばアダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、及び／またはセルトリズマブペゴル（例えばＣＩＭＺＩＡ（登録商標））に対して失敗している、応答していない、及び／または不十分な応答を有していたヒト対象の治療を含む。本明細書に開示される治療方法は、これらの治療困難な患者を治療するために使用され得る。

本明細書に開示される本発明の方法は、対象が、慢性回腸嚢炎または潰瘍性大腸炎などのＩＢＤの治療のために以前にＴＮＦアンタゴニスト療法を受けていないという点で、慢性回腸嚢炎を有し、かつＴＮＦナイーブである対象を治療するために使用することもできる。

特定の実施形態において、本発明の方法は、コルチコステロイド治療に失敗しているヒト対象の治療を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される本発明の方法は、さらにニコチンを使用するか、または紙巻タバコを吸う慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される本発明の方法は、さらに神経変性疾患を有する回腸嚢炎を有するヒト対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される本発明の方法は、さらに関節炎を有する慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される本発明の方法は、さらに糖尿病または心臓疾患を有する慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される本発明の方法は、さらに逆流性回腸炎を有する慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を治療することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される本発明の方法は、さらに肝臓内で炎症を起こし、硬化した胆管を有する慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を治療することを含む。

本明細書に開示される治療方法は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断剤または免疫調節剤に対して不十分な応答を有していた、応答が衰えていた、もしくは不耐性であった、またはコルチコステロイドに対して不十分な応答を有していた、不耐性であった、もしくは依存を示していた慢性回腸嚢炎を有する成人患者を治療するために使用され得る。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、慢性回腸嚢炎を有するヒト患者の治療のために使用され得、患者は、追加の治療剤または複数の薬剤を組み合わせて投与される。組み合わせにより、追加の薬剤または複数の薬剤は、抗α４β７抗体を用いた治療の前、同時、もしくは後に投与されることを意味することを意図している。併用療法は、抗α４β７抗体及び追加の薬剤（複数可）の両方を含む組成物を意味するものとして意図しない。例えば、慢性回腸嚢炎を有するヒト患者は、抗α４β７抗体、抗生物質、及び経口コルチコステロイドを含む併用療法が施される。別の例において、慢性回腸嚢炎を有するヒト患者は、抗α４β７抗体、抗生物質、経口コルチコステロイド、及びＴＮＦアンタゴニストを含む併用療法が施される。別の例において、慢性回腸嚢炎を有するヒト患者は、抗α４β７抗体、抗生物質、及びＴＮＦアンタゴニストを含む併用療法が施される。別の例において、慢性回腸嚢炎を有するヒト患者は、抗α４β７抗体、抗生物質、経口コルチコステロイド、及び免疫調節剤を含む併用療法が施される。別の例において、慢性回腸嚢炎を有するヒト患者は、抗α４β７抗体、抗生物質、及び免疫調節剤を含む併用療法が施される。

前述の実施形態において、１つ以上の薬剤は、抗α４β７抗体を用いた治療中に中断することができる。本発明の方法は、特定の実施形態において、長期的な療法のために使用される他の治療剤、例えば抗生物質またはコルチコステロイドの中断を提供し得る。かかる薬剤の中断は、薬物治療関連の副作用の回数を低減させ得、治療費を下げ得、より良い患者のコンプライアンスをもたらし得、及び対象の総体的な生活の質を改善し得るとして、ヒト対象にとって有益である。いくつかの実施形態において、例えば再発期間中に、中断された薬剤は、応答または寛解を回復するために、例えば２～６週で再導入され得る。特定の実施形態において、寛解、例えば複数の薬剤を用いた寛解の証拠後に、１つ以上の薬剤が中断され得る。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体は、慢性回腸嚢炎の長期的な寛解期間中に慢性回腸嚢炎の治療のための単一の治療剤として投与される。

抗α４β７抗体は、慢性回腸嚢炎の治療のための薬学的または生理学的組成物の一部として個体に投与することができる。かかる組成物は、本明細書に記載される抗α４β７抗体、及び薬学的または生理学的に許容される担体を含むことができる。特定の実施形態において、併用療法のための薬学的または生理学的組成物は、抗α４β７抗体及び１つ以上の追加の治療剤を含む。いくつかの実施形態において、抗α４β７抗体及び追加の治療剤は、投与前に混合されて一緒となるか、または別々に投与される別々の組成物の成分である。製剤は、選択された投与経路（例えば、溶液、乳状液、カプセル）によって異なるであろう。好適な担体としては、免疫グロブリンまたは抗原結合断片、及び／または追加の治療剤と相互作用しない不活性材料が含まれ得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに記載されるような標準的な薬学的製剤技術を使用することができる。非経口投与に好適な担体としては、例えば滅菌水、生理食塩水、静菌性食塩水（約０．９％（９ｍｇ／ｍｌ）のベンジルアルコールを含む生理食塩水）、リン酸緩衝生理食塩水、５％デキストロース、ハンクス液、リンゲル乳酸塩などが含まれる。組成物を封入化するための方法（硬ゼラチンまたはシクロデキストランによるコーティングなどで）は、当技術分野で即知である（Ｂａｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９８６）。吸入の場合は、薬剤を可溶化し、投与に好適なディスペンサ（例えば、アトマイザ、ネブライザ、または加圧式エアゾルディスペンサ）に装填され得る。

例えばベドリズマブのような抗α４β７抗体を投与するために好適な薬学的製剤の例としては、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０３４１８８５号及び第ＵＳ２０１４０３７７２５１号に記載されており、その両方が参照により本明細書に組み込まれる。

ＩＩ．治療の方法で使用するための抗α４β７抗体
本明細書で開示される治療方法は、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象への抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片の投与に基づいている。特定の実施形態において、抗α４β７抗体は、ベドリズマブ、またはベドリズマブに対応する結合領域、例えばＣＤＲを有する抗α４β７抗体または抗原結合断片である。

α４β７インテグリンは、消化管に優先的に移動するリンパ球の個別のサブセットの表面に発現している。ＭＡｄＣＡＭ－１は、主に腸内皮細胞またはパイエル板などの二次リンパ領域に発現し、Ｔリンパ球の腸リンパ組織への回帰性において重要な役割を果たす。α４β７インテグリンとＭＡｄＣＡＭ－１との相互作用は、潰瘍性大腸炎及びクローン病の顕著な特徴である慢性炎症の重要な要因として関係している。

ベドリズマブは、α４β７インテグリンと特異的に結合し、α４β７インテグリンと粘膜アドレシン細胞接着分子－１（ＭＡｄＣＡＭ－１）との相互作用を遮断し、炎症を起こした胃腸部の実質的な組織への内皮を介したメモリーＴリンパ球の移動を阻害するヒト化モノクローナル抗体である。ベドリズマブは、α４β１及びαＥβ７インテグリンの機能に結合または阻害せず、α４インテグリンと血管細胞接着分子－１（ＶＣＡＭ－１）との相互作用に拮抗しない。

ベドリズマブは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病の治療の誘導及び維持に有効である。ベドリズマブは、メモリーＴ細胞及びＢ細胞上のα４β７インテグリンと腸内の血管内皮上に発現するＭＡｄＣＡＭ－１との相互作用を無効する。ＭＡｄＣＡＭ－１レベルは、ＩＢＤにおいて上昇している。本明細書に記載されるように、ベドリズマブは、回腸嚢炎を含むＧＩ管の他の慢性炎症性疾患の治療に有効である。

ベドリズマブは、その商品名ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）としても知られている。ベドリズマブは、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ベドリズマブの配列は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２０１４０３４１８８５号及び第ＵＳ２０１４０３７７２５１号に記載されている。

ベドリズマブの重鎖可変領域は配列番号１として本明細書に提供され、ベドリズマブの軽鎖可変領域は配列番号５として本明細書に提供される。ベドリズマブは、配列番号２のＣＤＲ１、配列番号３のＣＤＲ２、及び配列番号４のＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。ベドリズマブは、配列番号６のＣＤＲ１、配列番号７のＣＤＲ２、及び配列番号８のＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ベドリズマブ及びベドリズマブの配列は、米国特許公開第２０１４／０３４１８８５号及び米国特許公開第２０１４／０３７７２５１号にも記載されており、それぞれの内容全体が参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。一実施形態において、本明細書の方法で使用される抗α４β７抗体は、配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

抗α４β７抗体、特にベドリズマブ、またはベドリズマブの結合領域、すなわちＣＤＲもしくは可変領域を有する抗体もしくは抗原結合断片は、慢性回腸嚢炎の治療のための本発明の方法において有用である。

抗体が本明細書に記載される場合は、抗原結合断片もまた使用できることに留意されるべきである。

また、本発明には、本明細書に開示される方法と共に代替抗体の使用も含まれる。詳細には、本明細書に記載される方法は、ナタリズマブを含むがこれに限定されないα４インテグリンと結合する抗体、またはその抗原結合断片を使用して実施することができる。別の代替形態において、本明細書に記載される方法は、インテグリンα４β７及びαＥβ７の両方と結合するエトロリズマブ（エトロリズマブの配列はＵＳ２０１８００８６８３３に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる）を含むがこれに限定されないβ７インテグリンと結合する抗体、またはその抗原結合断片を使用して実施することができる。

別の代替形態において、本明細書に記載される方法は、完全なヒトモノクローナル抗体であるＰＦ－００５４７６５９を含むがこれに限定されないＭＡｄＣＡＭ－１と結合する抗体、またはその抗原結合断片を使用して実施することができる。別の代替形態において、本明細書に記載される方法は、完全なヒトモノクローナル抗体であるＡＭＧ－１８１を含むがこれに限定されないα４β７インテグリンと結合する抗体、またはその抗原結合断片を使用して実施することができる。

以下の実施例は、ヒト対象において回腸嚢炎を治療するための方法を例示する。

実施例１：ヒト患者での慢性回腸嚢炎の治療におけるベドリズマブの有効性及び安全性の研究
この実施例では、直腸結腸切除術、及び慢性または再発性の回腸嚢炎を発症している潰瘍性大腸炎（ＵＣ）のための回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）を受けた対象において、静脈内（ＩＶ）への３００ｍｇのベドリズマブを３４週の治療期間（最終用量は３０週）にわたって有効性及び安全性を評価する、第４相無作為化二重盲検化プラセボ対照化多施設共同治験について記載する。

概要
慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を治療するためにベドリズマブを試験した。この研究では、ベドリズマブを服用した対象における回腸嚢の炎症の治癒を調査する。

この研究（治験識別子番号ＮＣＴ０２７９０１３８）は、慢性または再発性の回腸嚢炎を有するおよそ１００～２００人の成人対象を登録する。慢性または再発性の回腸嚢炎は、ａ）スクリーニング時の１年前に３回の再発を発症し、２週の抗生物質または他の処方による療法でそれぞれ治療されたか、またはｂ）基準内視鏡検査時の直前に４週の連続的な抗生物質療法を継続する必要があることのどちらかを伴う、基準内視鏡検査の直前の３日間からの平均として評価される５以上の修正された回腸嚢炎疾患活性指数（ｍＰＤＡＩ）スコア、及び２の最小内視鏡的サブスコア（ステープルまたは縫合線の外側）として定義する。

内視鏡検査は、１４週、及び３４週のスクリーニング（基準内視鏡検査）で実施する。

対象は２つの治療群のうちの１つに無作為に割り当てられ、研究中は患者及び研究担当医師に開示されないままである（緊急の医学的ニーズがない限り）。治療群１には、ＩＶにより３００ｍｇのベドリズマブを投与する。治療群２には、プラセボを投与する。

研究群１における全ての対象は、シプロフロキサシン５００ｍｇを１日２回、経口で、４週までにわたる併用抗生物質治療に加えて０週すなわち１日目、２、６、１４、２２、及び３０週に３００ｍｇのベドリズマブの静脈内（ＩＶ）注入を受ける（下記の表１を参照されたい）。

この多施設共同治験は、北米及びヨーロッパで実施されるであろう。この研究に参加する全体の時間は３４週である。対象は、診療所を複数回訪問し、加えて安全性フォローアップ評価のために治験薬の最後の用量から１８週後に訪問する。対象はさらに、治験薬の最後の用量から６ヶ月後（５６週）に電話による長期的安全性フォローアップに参加する。

適応性
研究に適格な年齢は、１８歳～８０歳である。全ての性別が適格となる。健康なボランティアは、適格ではない。

選択基準
対象の適格性は、研究に入る前に次の基準に従って決定する：
対象は、研究１日目の少なくとも１年前に、完了した潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に対しての回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）の既往歴がある。

対象は、≧５の修正された回腸嚢炎疾患活性指数（ｍＰＤＡＩ）、及びスクリーニング時から１年内の＞２の発症、または継続的に毎日長期の連続的な低用量抗生物質療法（例えば、シプロフロキサシンを２５０～５００ｍｇ／日で、またはメトロニダゾールを５００ｍｇ／日で一度に数週間もしくは数ヶ月間服用）、もしくは頻回パルスの抗生物質療法を必要とすることによって定義される慢性または再発性の回腸嚢炎を有する。代替の基準としては、対象が、ａ）スクリーニング時の１年前以内に３回の再発を発症し、２週の抗生物質または他の処方による療法でそれぞれ治療されたか、またはｂ）基準内視鏡検査時の直前に４週の連続的な抗生物質療法を継続する必要があることのどちらかを伴う、基準内視鏡検査の直前の３日間からの平均として評価される５以上の修正された回腸嚢炎疾患活性指数（ｍＰＤＡＩ）スコア、及び２の最小内視鏡的サブスコア（ステープルまたは縫合線の外側）を有する。

対象は、研究の１日目に抗生物質療法を中止し、研究の４週までわたってシプロフロキサシン（５００ｍｇを１日２回）に切り替えることに同意する。シプロフロキサシンの追加の過程は、必要に応じて、１４週以降の再発に対して許可される。

不妊化されておらず、出産の可能性がある女性パートナーと性的に活発な男性対象は、研究期間中及び最後の用量後１８週までにわたり、インフォームドコンセントの署名より適切な避妊法を使用することに同意する。

不妊化されていない男性パートナーと性的に活発な出産の可能性がある女性対象は、研究期間中及び最後の用量後１８週までにわたり、インフォームドコンセントの署名より定期的に適切な避妊法を使用することに同意する。

除外基準
特定のヒト対象を、治験の目的のために除外する。一般的に、除外基準は、胃腸部の除外基準、感染症の除外基準、及び一般的な除外基準の３つのカテゴリに分類される。対象が女性である場合に、対象が、妊娠もしくは授乳中である、または研究薬物治療の最後の用量前、用量中、もしくは用量後１８週以内に妊娠または授乳を予定している、またはかかる期間中に卵子を寄付するつもりである場合は除外する。男性の場合は、対象がこの研究の過程で、または研究薬物治療の最後の用量後１８週まで、精子を寄付する、または子供をもうけるつもりである場合は研究から除外する。１回目の訪問以前の１年以内に薬物乱用の来歴（あらゆる違法薬物使用として定義される）またはアルコール乱用の来歴を有する対象も除外される。

対象は、クローン病（ＣＤ）、嚢のＣＤ、過敏性嚢症候群（ＩＰＳ）、単離性もしくは一般的なカフ炎、造設ストーマ、または嚢の機械的合併症を有する対象を研究から除外する。対象が、ベドリズマブ、ナタリズマブ、エファリズマブ、リツキシマブ、エトロリズマブ、または抗粘膜アドレシン細胞接着分子－１（ＭＡｄＣＡＭ－１）療法を用いた以前の治療を受けていた場合も除外する。対象は、対象が無作為化から６０日以内に治験薬、または承認された生物学的製剤、またはバイオ後続品製剤を受けていた場合も除外する。

ベドリズマブＩＶと共に同時投与され得る回腸嚢炎の治療のための経口コルチコステロイドの最大用量は、無作為化の少なくとも４週前に変動のない用量で使用されている限り、２０ｍｇ／日のプレドニゾン、または９ｍｇ／日のブデソニド、または５ｍｇ／日のジプロピオン酸ベクロメタゾン（または同等物）である。経口コルチコステロイドを受けた対象は、研究の４週（４回目の訪問）までに漸減化レジメンを開始する必要がある。推奨される漸減化予定は、可能である場合に８週までに終了すべきである。

主要な評価項目
主要な有効性の評価測定値は、治療の１４週後に臨床的に関連する寛解を達成する慢性または再発性の回腸嚢炎の対象の割合である。臨床的に関連する寛解は、＜５のｍＰＤＡＩスコア、及び基準から２ポイントの総体的なスコアの減少として定義した。

二次評価項目
二次評価測定値は次のとおりである：
ｍＰＤＡＩの変化。３４週の治療後（最後の用量は３０週）にｍＰＤＡＩ＜５、基準から少なくとも２ポイントの総体的なスコアの減少を達成した対象の割合

ＰＤＡＩの変化。１４週の治療後及び３４週の治療後（最後の用量は３０週）にＰＤＡＩスコア＜７、基準ＰＤＡＩスコアから少なくとも３ポイントの総体的なスコアの減少を達成した対象の割合

寛解までの時間。（期間枠：最大３４週までの基準）。寛解は、ＰＤＡＩスコア＜７、及び基準から少なくとも３ポイントのＰＤＡＩスコアの低減として定義した。

部分奏効の達成。部分奏功を達成した対象の割合（基準から少なくとも２ポイントのｍＰＤＡＩスコアの減少として定義した）。

内視鏡的ＰＤＡＩサブスコアのスクリーニングからの変化。期間枠：１４及び３４週のスクリーニング（２８日目）。内視鏡的ＰＤＡＩスケールには、浮腫、粒度、脆弱性、血管原型の喪失、粘液滲出液、及び潰瘍が含まれる。各項目は、０（回腸嚢炎の症状なし）から１（回腸嚢炎）のスケールで採点した。合計内視鏡的ＰＤＡＩスコアは、各症状からのスコアを合計して計算した。合計スコアの範囲は０～６である。最大スコアは、疾患の悪化を示す。

組織学的ＰＤＡＩサブスコアのスクリーニングからの変化。（期間枠：１４及び３４週のスクリーニング（２８日目））。組織学的ＰＤＡＩスケールには、多形核白血球浸潤（軽度＝１、中程度＋陰窩膿瘍＝２、及び重度＋陰窩膿瘍＝３）、及び低倍率視野あたりの潰瘍形成（平均値）が含まれる。合計組織学的ＰＤＡＩスケールは、各測定からのスコアを合計することによって計算した。合計スコアの範囲は０～６である。最大スコアは、疾患の悪化を示す。

合計ＰＤＡＩスコアのスクリーニングからの変化。（期間枠：１４及び３４週のスクリーニング（２８日目））。ＰＤＡＩは、回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）後の嚢炎症に対する客観的及び定量的な判断基準をカバーする。１８ポイントの総合スコアは、臨床症状（０～６）、内視鏡的所見（０～６）、及び組織学的変化（０～６）に基づく３つの個別の６ポイントスケールから計算される。ＰＤＡＩは、内視鏡検査での症状及び炎症に加えて、急性炎症の組織学的特徴を取り入れ、「回腸嚢炎」（≧７ポイント）及び「回腸嚢炎なし」（７＜ポイント）を区別するために７のカットオフを確立する。

炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）の合計スコア及びサブスケールスコアの変化。（期間枠：１日目、１４、２２、及び３４週）。ＩＢＤＱは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する成人対象における生活の質を評価するために使用される手段である。健康に関連する生活の質（ＨＲＱＯＬ）の４分野に関する３２の質問が含まれる：腸器官（１０項目）、感情に対する作用（１２項目）、社会に対する作用（５項目）、及び全身に対する作用（５項目）。対象は、過去２週の症及び生活の質を思い出し、７ポイントのリッカート尺度（１＝最悪～７＝最高）で各項目を評価するように求められる。合計ＩＢＤＱスコアは各分野からのスコアを合計して計算する：合計ＩＢＤＱスコアは３２～２２４の範囲であり、スコアが低いほどＨＲＱＯＬの悪化を示す。

Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＣＧＱＬ）の変化。（期間枠：１日目、１４、２２、及び３４週）。ＣＧＱＬ（Ｆａｚｉｏスコア）は、特に回腸嚢肛門吻合術を受けた対象に対する生活の質の指標である。対象は、３項目（現在の生活の質、現在の健康の質、及び現在のエネルギーレベル）を各０～１０（０＝最悪、１０＝最高）のスケールで評価する。スコアが追加され、この結果を３０で除算することにより、最終的なＣＧＱＬ効用スコアを取得した。

上記に加えて、この研究は、回腸嚢炎の症状が再発するまでの時間または再発の回数をさらに調査する；Ｒｏｂａｒｔｓ病理組織学的指数（ＲＨＩ）の変化、ならびに糞便カルプロテクチン及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を含むバイオマーカーの変化。

実施例２：ベドリズマブを用いた慢性回腸嚢炎の治療
ＧＥＭＩＮＩ Ｉは、活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者におけるベドリズマブの導入及び維持療法の第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である（例えば、Ｆｅａｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６９（８）：６９９－７１０）、また治験識別子番号ＮＣＴ００７８３７１８を参照されたい）。

ＧＥＭＩＮＩ Ｉ治験に参加する患者の選択基準には、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃスコア（０～１２の範囲、１２が最も活動性な疾患）の６～１２で定義される活動性ＵＣを有する患者が含まれる。さらに、患者は、１つ以上のグルココルチコイド、免疫抑制薬物治療（すなわち、アザチオプリン及び６－メルカプトプリン）、またはＴＮＦアンタゴニストを用いた以前の治療の失敗（すなわち、応答の欠如または容認できない有害事象）を有していた。

ＧＥＭＩＮＩ Ｉにおいて、患者は０及び２週に３００ｍｇのベドリズマブまたはプラセボを静脈内に受け、６週に疾患を評価した。維持療法の治験において、６週にベドリズマブに応答を有したいずれかのコホートの患者は、８または４週毎に３００ｍｇのベドリズマブを受け取ることを継続するか、または最大５２週でプラセボに切り替えるように無作為に割り当てられた。

ＧＥＭＩＮＩ Ｉからの結果は、ベドリズマブが６週で臨床応答（≧３ポイントのＭａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃスコア、及び基準から≧３０％の減少に加えて、直腸出血サブスケールの少なくとも１ポイントの減少、または０または１の直腸出血の絶対スコア）、及び５２週で臨床寛解（Ｍａｙｏスコアの２以下及び１を超えるサブスコアが無い）における改善の主要なエンドポイントを満たすことができたことを示した。ベドリズマブを受けた患者の顕著に大きな割合が、プラセボと比較して、二次エンドポイントである６及び５２週で粘膜治癒（０または１の内視鏡的Ｍａｙｏサブスコア）、ならびに５２週でステロイド寛解の両方を達成した。

慢性回腸嚢炎はＧＥＭＩＮＩ Ｉの選択基準ではなく、全結腸切除は治験の除外基準であった。しかしながら、ＧＥＭＩＮＩ Ｉのレトロスペクティブ分析により、中程度から重度の潰瘍性大腸炎、また慢性回腸嚢炎を有する患者において寛解率が観察されたことを明らかにした：プラセボ群の寛解率は８％であり、ベドリズマブ群は２３％であった。

同等物
当業者であれば、慣用的な実験のみを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認識するか、または確認し得るであろう。かかる同等物は、次の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

参照による援用
本出願を通して引用された全ての参考文献、特許及び公開済みの特許出願の内容は、参
照により本明細書に組み込まれる。



本発明は次の実施態様を含む。
［１］
ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、前記方法が、慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が治療されるように、治療的有効用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を前記対象に投与することと、を含み、前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、前記ヒト対象が、選択時に６の内視鏡的回腸嚢炎疾患活性指数（ＰＤＡＩ）サブスコアを有しており、及び／または選択時にＴＮＦαナイーブであった、前記方法。
［２］
前記治療的有効用量が、１０８ｍｇ、３００ｍｇ、及び６００ｍｇからなる群から選択される、上記［１］に記載の方法。
［３］
ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、前記方法が、
慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、
前記慢性回腸嚢炎が前記対象において治療されるように、３００ｍｇもしくは６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片、続いて、その後少なくとも２週毎に３００ｍｇもしくは６００ｍｇの後続用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を前記ヒト対象に投与することと、を含み、
前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、前記方法。
［４］
ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、前記方法が、
慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、
前記ヒト対象に、３００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、
前記初回用量から約２週後に、３００ｍｇの第２の用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、
前記初回用量から約６週後に、３００ｍｇの第３の用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、
前記第３の用量後４または８週毎に、３００ｍｇの用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、を含み、
前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、前記方法。
［５］
ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、前記方法が、
慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、
前記ヒト対象に、６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、
前記初回用量から約２週後に、６００ｍｇの第２の用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、
前記初回用量から約６週後に、６００ｍｇの第３の用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、
前記第３の用量後４または８週毎に、６００ｍｇの用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、を含み、
前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、前記方法。
［６］
ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、前記方法が、
慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、
前記ヒト対象に、３００もしくは６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、
前記初回用量から約２週後に、３００もしくは６００ｍｇの第２の用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、
前記初回用量から約６週後に、３００もしくは６００ｍｇの第３の用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を投与することと、
前記第３の用量後１または２週毎に、１０８ｍｇの用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を皮下に投与することと、を含み、
前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含む、前記方法。
［７］
前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号１に記載される重鎖可変領域と、配列番号５に記載される軽鎖可変領域と、を含む、上記［１］～［６］のいずれかに記載の方法。
［８］
前記抗α４β７抗体がＩｇＧ抗体である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の方法。
［９］
前記ＩｇＧ抗体が、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプである、上記［８］に記載の方法。
［１０］
前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片がヒト化されている、上記［１］～［６］のいずれかに記載の方法。
［１１］
ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、前記方法が、慢性回腸嚢炎を有する対象を選択することと、慢性回腸嚢炎が治療されるように、治療的有効用量の抗α４β７抗体を前記対象に投与することと、を含み、前記抗α４β７抗体がベドリズマブであり、前記ヒト対象が、選択時に５を超える内視鏡的ＰＤＡＩサブスコアを有しており、及び／または前記ヒト対象が、選択時にＴＮＦαナイーブであった、前記方法。
［１２］
前記ベドリズマブの治療的有効用量が、１０８ｍｇ、３００ｍｇ、及び６００ｍｇからなる群から選択される、上記［１１］に記載の方法。
［１３］
ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、前記方法が、
慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、
前記慢性回腸嚢炎が前記対象において治療されるように、３００ｍｇもしくは６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体、続いて、その後少なくとも２週毎に、３００ｍｇもしくは６００ｍｇの後続用量の前記抗α４β７抗体を前記ヒト対象に投与することと、を含み、前記抗α４β７抗体がベドリズマブである、前記方法。
［１４］
ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療する方法であって、前記方法が、
慢性回腸嚢炎を有するヒト対象を選択することと、
前記ヒト対象に、３００ｍｇまたは６００ｍｇの初回用量の抗α４β７抗体を投与することと、
前記初回用量から約２週後に、３００ｍｇまたは６００ｍｇの第２の用量の前記抗α４β７抗体を投与することと、
前記初回用量から約６週後に、３００ｍｇまたは６００ｍｇの第３の用量の前記抗α４β７抗体を投与することと、
前記第３の用量後８週毎に、３００ｍｇまたは６００ｍｇの後続用量の前記抗α４β７抗体を１回以上投与することと、を含み、
前記抗α４β７抗体がベドリズマブである、前記方法。
［１５］
前記初回用量が３００ｍｇであり、前記後続用量が６００ｍｇであり、かつ前記初回用量後４週毎または８週毎に投与される、上記［３］または［１３］に記載の方法。
［１６］
前記初回用量が６００ｍｇであり、前記後続用量が６００ｍｇであり、かつ前記初回用量後４週毎または８週毎に投与される、上記［３］または［１３］に記載の方法。
［１７］
前記初回用量が３００ｍｇであり、前記後続用量が３００ｍｇであり、かつ前記初回用量後４週毎に投与される、上記［３］または［１３］に記載の方法。
［１８］
前記ヒト対象に抗生物質を投与することをさらに含む、上記［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［１１］、［１３］、または［１４］のいずれかに記載の方法。
［１９］
前記抗生物質が、前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片の前記初回投与後４週までに中断される、上記［１８］に記載の方法。
［２０］
前記抗生物質がシプロフロキサシンである、上記［１８］に記載の方法。
［２１］
前記抗生物質が毎日投与される、上記［１８］に記載の方法。
［２２］
前記ヒト対象が、選択の前に、長期の連続的な低用量抗生物質療法を受けているか、または頻回パルスの抗生物質を受けている、上記［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［１１］、［１３］、または［１４］のいずれかに記載の方法。
［２３］
前記ヒト対象が、選択の少なくとも１年前に回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）を受けている、上記［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［１１］、［１３］、または［１４］のいずれかに記載の方法。
［２４］
前記ヒト対象が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）またはクローン病を有する、上記［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［１１］、［１３］、または［１４］のいずれかに記載の方法。
［２５］
前記潰瘍性大腸炎が中程度から重度のＵＣである、上記［２４］に記載の方法。
［２６］
前記ヒト対象が回腸嚢炎の寛解を達成する、上記［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［１１］、［１３］、または［１４］のいずれかに記載の方法。
［２７］
前記ヒト対象が、前記抗α４β７抗体またはベドリズマブの前記初回用量後約１４週までに寛解を達成する、上記［２６］に記載の方法。
［２８］
寛解が、＜５の修正された回腸嚢炎疾患活性指数（ｍＰＤＡＩ）、及び基準から≧２の総体的なｍＰＤＡＩスコアにおける減少を有する回腸嚢炎として定義される、上記［２６］に記載の方法。
［２９］
寛解が、前記抗α４β７抗体、またはその断片の前記初回用量後少なくとも３４週持続される、上記［２６］に記載の方法。
［３０］
前記ヒト対象が、
回腸嚢炎の症候的な寛解、
基準と比較した１４週及び３４週での内視鏡的ＰＤＡＩスコアにおける変化、
基準と比較した１４週及び３４週での組織学的所見のＰＤＡＩスコアにおける変化、基準と比較した１４週及び３４週でのＰＤＡＩスコアにおける変化、
基準と比較した１４、２２、３４週での炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）の合計スコア及びサブスケールスコアの変化、または
基準と比較した１４、２２、３４週での３項目Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＣＧＱＬ）の変化のうちの少なくとも１つを達成する、上記［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［１１］、［１３］、または［１４］のいずれかに記載の方法。
［３１］
前記抗α４β７抗体、またはその断片が、前記ヒト対象の静脈内に投与される、上記［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［１１］、［１３］、または［１４］のいずれかに記載の方法。
［３２］
前記抗α４β７抗体、またはその断片が、前記ヒト対象の皮下に投与される、上記［１］、［３］、［４］、［５］、［６］、［１１］、［１３］、または［１４］のいずれかに記載の方法。

Claims (19)

1. ヒト対象における慢性回腸嚢炎を治療するための組成物であって、前記組成物は、治療的有効用量の、ＩｇＧ抗体であるヒト化抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を含み、前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号４に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号３に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号２に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号８に記載されるＣＤＲ３ドメイン、配列番号７に記載されるＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６に記載されるＣＤＲ１ドメインを含む軽鎖可変領域を含み、
   前記組成物が、前記ヒト対象にシプロフロキサシンを投与することをさらに含む投薬レジメンに従って投与され、前記シプロフロキサシンは、前記抗α４β７抗体またはその抗原結合断片の初回投与後４週までに中断され、
   前記ヒト対象が、選択時に６の内視鏡的回腸嚢炎疾患活性指数（ＰＤＡＩ）サブスコアおよび７以上の回腸嚢炎疾患活性指数（ＰＤＡＩ）スコアを有しており、
   前記ヒト対象が、潰瘍性大腸炎に対する全直腸結腸切除術及び回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）を受けており、
   前記ヒト対象が、抗生物質を用いた治療に対し、十分な応答が欠如していたか、応答が喪失していたか、または不耐性であったものであり、かつ、
   前記ヒト対象が、前記抗α４β７抗体またはその抗原結合断片の前記初回用量後約１４週までに回腸嚢炎の寛解を達成し、前記寛解が、＜５の修正された回腸嚢炎疾患活性指数（ｍＰＤＡＩ）スコア、及び基準から２以上の総体的なｍＰＤＡＩスコアにおける減少を有する回腸嚢炎として定義されるものである、
   前記組成物。
2. 前記治療的有効用量が、１０８ｍｇまたは３００ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物は、３００ｍｇの初回用量の前記ヒト化抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片、続いて、その後少なくとも２週後に、３００ｍｇの第２の用量の前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片を前記ヒト対象に投与することを含む投薬レジメンに従って投与される、請求項１に記載の組成物。
4. 前記第２の用量が初回用量から２週後に投与される、請求項３に記載の組成物。
5. 前記投薬レジメンが１０８ｍｇの用量を２週毎にヒト対象に皮下投与することをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
6. 前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号１に記載される重鎖可変領域と、配列番号５に記載される軽鎖可変領域と、を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記抗α４β７抗体、またはその抗原結合断片が、配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記抗α４β７抗体はベドリズマブである、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
9. シプロフロキサシンが毎日投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 前記ヒト対象が、選択の前に、長期の連続的な低用量抗生物質療法を受けているか、または頻回パルスの抗生物質を受けている、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
11. 前記ヒト対象が、選択の少なくとも１年前に回腸嚢肛門吻合術（ＩＰＡＡ）を受けている、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
12. 寛解が、前記抗α４β７抗体、またはその断片の前記初回用量後少なくとも３４週持続される、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記ヒト対象が、
    回腸嚢炎の症候的な寛解、
    基準と比較した１４週及び３４週での内視鏡的ＰＤＡＩスコアにおける変化、
    基準と比較した１４週及び３４週での組織学的所見のＰＤＡＩスコアにおける変化、基準と比較した１４週及び３４週でのＰＤＡＩスコアにおける変化、
    基準と比較した１４、２２、３４週での炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）の合計スコア及びサブスケールスコアの変化、または
    基準と比較した１４、２２、３４週での３項目Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＣＧＱＬ）の変化
    のうちの少なくとも１つを達成する、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
14. 前記抗α４β７抗体、またはその断片が、前記ヒト対象の静脈内に投与される、請求項１または３に記載の組成物。
15. 前記抗α４β７抗体、またはその断片が、前記ヒト対象の皮下に投与される、請求項１または３に記載の組成物。
16. 前記ヒト対象が、
    選択の１年前に３回の再発を発症し、２週間の抗生物質または他の療法でそれぞれ治療されたか、または
    選択の直前に４週間の連続的な抗生物質療法を継続する必要があった
    のいずれかである、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
17. 前記ヒト対象が、選択時にＴＮＦαナイーブであった、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
18. 経口コルチコステロイド療法と組み合わせて投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
19. 前記経口コルチコステロイド療法は、減少または中断されるように漸減される、請求項１８に記載の組成物。