JP7488766B2 - 血液製剤の製造方法、および血液製剤 - Google Patents
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Description
本発明の一形態は、赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有する血液試料に対して紫外線を照射することを含む、血液製剤の製造方法に関する。本発明に係る血液製剤の製造方法によれば、最終的に得られる赤血球製剤の溶血率を十分に低下させつつ、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料における病原体の不活化を達成することが可能となる。
本形態に係る製造方法では、まず、血液試料を準備する。血液試料は、赤血球および血小板を含有するとともに、後述する溶血防止剤および所定の界面活性剤を含有するものである。血液試料は、全血試料であってもよいし、全血試料に由来するものであってもよい。ただし、輸血時の副作用の発生を低減するといった観点からは、全血試料に対して白血球除去処理が施されることにより、1バッグあたり1×106個以下程度にまで白血球が除去されたものに由来することが好ましい。全血試料から白血球を除去する方法としては、従来公知の方法を用いることができ、例えば、献血などの全血試料の採取時に白血球除去フィルターを用いるといった方法が挙げられる。
溶血防止剤は、抗酸化作用および赤血球膜の脂質との親和作用等によって赤血球膜の破壊を防止するためのもので、具体的には、ビタミンE、または、7-テトラデセン、8-オクタデセン、9-エイコセンおよびスクアレンからなる群から選ばれた不飽和鎖式炭化水素化合物が好ましい。また、ビタミンEは、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール等のトコフェロール類、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール等のトコトリエノール類などがあるが、α-トコフェロールが好ましい。また、ビタミンEは、これらのトコフェロールまたはトコトリエノールのエステル化合物であってもよく、酢酸エステル化合物、具体的には酢酸トコフェロールが好ましい。
界面活性剤は、血液試料への溶血防止剤の均一な分散と、溶血防止剤による赤血球膜の被覆を助長する作用を有するとともに、単独でも赤血球膜の破壊を抑制することが可能なものである。そのために、界面活性剤は、そのHLB値が13以上であることが必須である。界面活性剤のHLB値は、好ましくは13~20であり、かつ、その分子構造中の親水部のオキシエチレン基数(EO数)は20以上であり、好ましくは20~40である。また、界面活性剤の分子構造としては、親水部がポリオキシエチレン(PEO)からなる形態や、親水部がポリオキシエチレンソルビタン(PEOソルビタン)からなる形態が好ましいものとして挙げられる。
本形態に係る血液製剤の製造方法は、上記で準備された血液試料(赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有する)に対して、紫外線を照射する工程を含む。
本発明に係る血液製剤の製造方法においては、上述した紫外線を照射する工程を実施した後に、その他の工程を実施してもよい。例えば、紫外線の照射後に、紫外線を照射された血液試料を赤血球製剤と血小板製剤とに分離することをさらに含んでもよい。紫外線を照射された血液試料を赤血球製剤と血小板製剤とに分離するための具体的な手法について特に制限はなく、一般的に用いられている遠心分離処理が好ましい手法として採用されうる。なお、遠心分離処理のための具体的な装置や条件については、当業者であれば各製剤の物性などを考慮して適宜決定することができる。
上述した形態に係る血液製剤の製造方法によれば、血液製剤が得られる。したがって、本発明の他の形態は、血液製剤をも提供する。このようにして提供される血液製剤は、赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤とを含有するものである。また、当該血液製剤においては、病原体が不活化されている点にも特徴がある。なお、本発明に係る血液製剤において「病原体が不活化されている」とは、本発明に係る溶血防止剤および界面活性剤を用いることなく不活化処理を施して得られた血液製剤と比較して、病原体の不活化効果が有意に低くはないことを意味する。ここで、血液製剤中の病原体が不活化されているか否かは、例えばプラークアッセイにより確認することができる。
以上、本発明に係る血液製剤の製造のために、溶血防止剤および所定の界面活性剤を、血液試料中に直接添加する場合を例に挙げて説明してきたが、そのような形態に限定されるわけではない。例えば、溶血防止剤および所定の界面活性剤を予め適当な溶媒中に溶解させておき、血球保存液としておいてもよい。そして、この血球保存液を赤血球および血小板を含有する血液試料中に添加することにより、赤血球および血小板を、溶血防止剤および所定の界面活性剤と混合するようにしてもよい。なお、血球保存液を調製するための溶媒としては、血液製剤の長期保存のために用いられている従来公知の保存液が用いられる。このような保存液としては、ACD液、CPD液、MAP液、SAGM液、OPTISOL(登録商標)(AS-5)、ADSOL(AS-1)、Nutricel(AS-3)、PAGG-S、SAGP-maltose等が挙げられる。中でも、MAP液、SAGM液またはPAGG-Sが好ましい。ここで、MAP液とは、マンニトール、グルコース、アデニン、リン酸塩、クエン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。また、SAGM液とは、マンニトール、グルコース、アデニンおよび塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。さらに、PAGG-Sとは、ソルビトール、グルコース、アデニン、グアノシン、リン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。
(比較例)
まず、ヒト由来の全血試料を準備した。次いで、白血球除去フィルターを用いてこの全血試料から白血球成分を除去した。
ビタミンB2(リボフラビン)の添加と併せて、溶血防止剤(ビタミンE;酢酸トコフェロール)および界面活性剤(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート;Tween(登録商標)80)をさらに添加したこと以外は、上述した比較例と同様の手法により、本実施例の血液製剤(赤血球製剤および血小板製剤)を得た。なお、この際の溶血防止剤の添加濃度は50ppmであり、界面活性剤の添加濃度は100ppmであった。
上述した比較例および実施例のそれぞれにおいて得られた赤血球製剤について、Mirasolシステムによる不活化処理の前と比較した病原体(φX174)の低減効果を比較した。具体的には、プラークアッセイにより、不活化処理の前後における病原体の量(PFU/mL(試料単位体積当たりのプラーク形成単位))を算出し、その低減量を対数低減値(log PFU/mL)として算出した。例えば、病原体の量が1/10となっていれば対数低減値は「1」であり、1/100となっていれば対数低減値は「2」である。これらの結果を下記の表1に示す。なお、表1に示す結果は、実施例および比較例ともに、7つの試料を用いて同様の試験を行って得られたものである。
上述した比較例および実施例のそれぞれにおいて得られた赤血球製剤について、溶血率の変化を経時的にモニターした。具体的には、不活化処理前の試料に加えて、比較例および実施例のそれぞれにおいて得られた赤血球製剤について、不活化処理の直後を0日目として、そこから7、14、21、28、35、および42日目に、吸光度法を用いて溶血率を測定した。これらの結果を下記の表2に示す。なお、表2に示す結果もまた、実施例および比較例ともに、上記表1と同じ7つの試料についての測定から得られたものである。
12 赤血球、
14 白血球、
16 血小板、
18 血漿、
20 赤血球製剤、
30 血小板製剤。
Claims (7)
- 赤血球と、血小板と、ビタミンEと、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有する血液試料に対して紫外線を照射することを含む、血液製剤(ただし、溶血防止剤と前記界面活性剤との質量比が2.5:1~1:1であるものを除く)の製造方法。
- 前記血液製剤において、前記ビタミンEの濃度が25~100質量ppmであり、前記界面活性剤の濃度が100~300質量ppmである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む、請求項1または2に記載の製造方法。
- 前記界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)を含む、請求項3に記載の製造方法。
- 前記血液試料が、白血球除去されたものである、請求項1~4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記紫外線の照射後に、紫外線を照射された前記血液試料を赤血球製剤と血小板製剤とに分離することをさらに含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の製造方法。
- ビタミンEと、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有し、
請求項1~6のいずれか1項に記載の製造方法において前記血液試料と混合されることにより用いるための、血球保存液。
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