JP2024045557A - 血液製剤の製造方法、および血液製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】最終的に得られる赤血球製剤の溶血率を十分に低下させつつ、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料における病原体の不活化を達成しうる手段を提供する。【解決手段】赤血球と血小板とを含有する血液製剤を製造する際に、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤との存在下で、赤血球と血小板とを含有する血液試料に対して紫外線を照射する。【選択図】図1
Description
本発明は、血液製剤の製造方法、および血液製剤に関する。
近年、輸血においては、献血等により得られた血液(全血)の成分を分離して患者が必要とする成分だけを提供する成分輸血が行われている。成分輸血によれば、患者にとって循環器系への負担や副作用を軽減することができるとともに、献血された血液の有効利用が図られるという利点がある。
献血によりドナーから血液バッグに採取された血液(全血)は、必要な血液製剤(赤血球製剤、血小板製剤および血漿製剤)に遠心分離されて血液製剤毎に複数のバッグに移送され、各血液製剤においてウイルス等の病原体の不活化処理が行われるのが一般的である。例えば、特開2004-081692号公報には、血液製剤が収容されたバッグに光活性剤(病原体不活化剤)を添加し、所定波長の光を照射することにより、病原体不活化剤を活性化させて病原体を不活化する技術が開示されている。しかしながら、特開2004-081692号公報に記載の技術は、血液バッグに採取された血液を複数の血液製剤に分離した後に、各血液製剤に対して病原体の不活化処理を行うものである。そのため、血液製剤の数だけ不活化処理を行う必要があり、多くの時間およびコストがかかるという問題があった。
また、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料に対して光感作薬の存在下で紫外線を照射して病原体を不活化する技術が提案されたが、この場合には光感作薬を活性化するのに必要な光の大部分が当該血液試料中の赤血球成分によって吸収され、病原体の不活化に有効に利用されない場合があるという問題があった。一方、赤血球中の病原体を不活化するのに十分な量の光をこの血液試料に対して照射すると、赤血球成分および赤血球成分以外の成分に対してダメージを及ぼすことから、得られる血液製剤の品質が低下してしまうという問題もある。
これらの問題を解決することを目的として、国際公開第2008/71541号(特表2010-535235号公報)では、各血液製剤へと分離する前に、赤血球と血小板とをともに含有する試料に対して、リボフラビン等のアロサジン光感作薬の存在下で紫外線を照射することにより、当該血液試料中の病原体を不活化する技術が開示されている。
ところで、例えば欧州における赤血球製剤の製品規格は、「溶血率が0.8%以下であること」という条件を6週間以上の保存期間にわたって満たすことと定められている。現状において市場に供給されている赤血球製剤はこの6週間の有効期限が切れるとともに廃棄されており、欧州だけで見ても、「献血によって収集された貴重な血液資源が相当量廃棄されているという事実を改善しなくてはならない」という意識が強まっている(Ayyalil et al., Transfusion 2017; 57 (12): 2870-7を参照)。したがって、赤血球製剤が上記の条件を満たす期間を延長することができれば、このような貴重な価値の損失も大幅に低減することができ、経済的な側面のみならず倫理的な観点からも非常に好ましいことである。
本発明者の検討によれば、国際公開第2008/71541号(特表2010-535235号公報)に記載されている技術によってもなお、最終的に得られる赤血球製剤の溶血率を十分に低下させつつ、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料における病原体の不活化を達成することはできないことが判明した。
そこで本発明は、最終的に得られる赤血球製剤の溶血率を十分に低下させつつ、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料における病原体の不活化を達成しうる手段を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、驚くべきことに、溶血防止剤および所定の界面活性剤の存在下で、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料に対して紫外線を照射することで、上記の課題が解決されうることを見出した。そしてこの知見に基づき、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明の一形態によれば、赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有する血液試料に対して紫外線を照射することを含む、血液製剤の製造方法が提供される。
また、本発明の他の形態によれば、赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有し、かつ、病原体が不活化されている、血液製剤が提供される。
さらに、本発明のさらに他の形態によれば、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有し、上述した形態に係る製造方法において前記血液試料と混合されることにより用いられる、血球保存液が提供される。
以下、添付した図面を参照しながら、本発明の実施形態を説明する。
≪血液製剤の製造方法≫
本発明の一形態は、赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有する血液試料に対して紫外線を照射することを含む、血液製剤の製造方法に関する。本発明に係る血液製剤の製造方法によれば、最終的に得られる赤血球製剤の溶血率を十分に低下させつつ、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料における病原体の不活化を達成することが可能となる。
本発明の一形態は、赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有する血液試料に対して紫外線を照射することを含む、血液製剤の製造方法に関する。本発明に係る血液製剤の製造方法によれば、最終的に得られる赤血球製剤の溶血率を十分に低下させつつ、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料における病原体の不活化を達成することが可能となる。
図1は、本発明に係る血液製剤の製造方法の一実施形態を説明するための説明図である。図1に示す実施形態に係る血液製剤の製造方法では、まず、赤血球12、白血球14および血小板16を血漿18中に含有する全血試料10を準備する。次いで、当該全血試料10を白血球除去フィルターを用いて処理し、白血球14を除去する。その後、ビタミンB2(リボフラビン)、溶血防止剤としてのビタミンE(酢酸トコフェロール)および界面活性剤としてのTween(登録商標、以下同じ)80(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)を添加する。これらの添加後に、紫外線を照射して、試料中の病原体を不活化する。そして、遠心分離処理により、赤血球12を血漿18中に含有する赤血球製剤20と、血小板16を血漿18中に含有する血小板製剤30とを得る。
以下、本発明について、より詳細に説明する。
[血液試料]
本形態に係る製造方法では、まず、血液試料を準備する。血液試料は、赤血球および血小板を含有するとともに、後述する溶血防止剤および所定の界面活性剤を含有するものである。血液試料は、全血試料であってもよいし、全血試料に由来するものであってもよい。ただし、輸血時の副作用の発生を低減するといった観点からは、全血試料に対して白血球除去処理が施されることにより、1バッグあたり1×106個以下程度にまで白血球が除去されたものに由来することが好ましい。全血試料から白血球を除去する方法としては、従来公知の方法を用いることができ、例えば、献血などの全血試料の採取時に白血球除去フィルターを用いるといった方法が挙げられる。
本形態に係る製造方法では、まず、血液試料を準備する。血液試料は、赤血球および血小板を含有するとともに、後述する溶血防止剤および所定の界面活性剤を含有するものである。血液試料は、全血試料であってもよいし、全血試料に由来するものであってもよい。ただし、輸血時の副作用の発生を低減するといった観点からは、全血試料に対して白血球除去処理が施されることにより、1バッグあたり1×106個以下程度にまで白血球が除去されたものに由来することが好ましい。全血試料から白血球を除去する方法としては、従来公知の方法を用いることができ、例えば、献血などの全血試料の採取時に白血球除去フィルターを用いるといった方法が挙げられる。
[溶血防止剤]
溶血防止剤は、抗酸化作用および赤血球膜の脂質との親和作用等によって赤血球膜の破壊を防止するためのもので、具体的には、ビタミンE、または、7-テトラデセン、8-オクタデセン、9-エイコセンおよびスクアレンからなる群から選ばれた不飽和鎖式炭化水素化合物が好ましい。また、ビタミンEは、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール等のトコフェロール類、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール等のトコトリエノール類などがあるが、α-トコフェロールが好ましい。また、ビタミンEは、これらのトコフェロールまたはトコトリエノールのエステル化合物であってもよく、酢酸エステル化合物、具体的には酢酸トコフェロールが好ましい。
溶血防止剤は、抗酸化作用および赤血球膜の脂質との親和作用等によって赤血球膜の破壊を防止するためのもので、具体的には、ビタミンE、または、7-テトラデセン、8-オクタデセン、9-エイコセンおよびスクアレンからなる群から選ばれた不飽和鎖式炭化水素化合物が好ましい。また、ビタミンEは、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール等のトコフェロール類、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール等のトコトリエノール類などがあるが、α-トコフェロールが好ましい。また、ビタミンEは、これらのトコフェロールまたはトコトリエノールのエステル化合物であってもよく、酢酸エステル化合物、具体的には酢酸トコフェロールが好ましい。
赤血球製剤中の溶血防止剤の濃度は25~100ppmであることが好ましいことから、界面活性剤とともに添加された際、血液試料における溶血防止剤の濃度は75~300ppmであることが好ましい。濃度が75ppm以上であれば、赤血球膜の破壊を十分に抑制することができる。具体的には、溶血抑制率が低下しやすく、言い換えれば、血漿中Hb量が増大しやすくなる。また、濃度が300ppm以下であれば、赤血球膜の破壊抑制効果の飽和に伴うコストアップを防止することができる。
[界面活性剤]
界面活性剤は、血液試料への溶血防止剤の均一な分散と、溶血防止剤による赤血球膜の被覆を助長する作用を有するとともに、単独でも赤血球膜の破壊を抑制することが可能なものである。そのために、界面活性剤は、そのHLB値が13以上であることが必須である。界面活性剤のHLB値は、好ましくは13~20であり、かつ、その分子構造中の親水部のオキシエチレン基数(EO数)は20以上であり、好ましくは20~40である。また、界面活性剤の分子構造としては、親水部がポリオキシエチレン(PEO)からなる形態や、親水部がポリオキシエチレンソルビタン(PEOソルビタン)からなる形態が好ましいものとして挙げられる。
界面活性剤は、血液試料への溶血防止剤の均一な分散と、溶血防止剤による赤血球膜の被覆を助長する作用を有するとともに、単独でも赤血球膜の破壊を抑制することが可能なものである。そのために、界面活性剤は、そのHLB値が13以上であることが必須である。界面活性剤のHLB値は、好ましくは13~20であり、かつ、その分子構造中の親水部のオキシエチレン基数(EO数)は20以上であり、好ましくは20~40である。また、界面活性剤の分子構造としては、親水部がポリオキシエチレン(PEO)からなる形態や、親水部がポリオキシエチレンソルビタン(PEOソルビタン)からなる形態が好ましいものとして挙げられる。
ここで、界面活性剤のHLB値が13未満であると、界面活性剤が血液試料中に十分に分散しない虞があるため、赤血球膜の破壊を抑制することができない場合がある。また、EO数が20未満の場合には、界面活性剤の親水部の分子量が小さいため、赤血球膜の破壊を抑制することができない場合がある。また、HLB値が20を超えると、または、EO数が40を超えると、赤血球膜の破壊抑制に顕著な向上が見られなくなると共に、コストアップにつながりやすい。なお、HLB値は、グリフィン法で測定し、HLB値=(20×親水部の式量の総和)/(界面活性剤の分子量)で算出されたものである。
親水部がポリオキシエチレン(PEO)からなる形態の界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテル(エマルゲン(登録商標)430)、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(エマルゲン130K)等が挙げられる。
また、親水部がポリオキシエチレンソルビタン(PEOソルビタン)からなる形態の界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(Tween60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween20)等が挙げられる。これらの中でも、親水部がポリオキシエチレンソルビタン(PEOソルビタン)からなる形態の界面活性剤が好ましく、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)が特に好ましい。
赤血球製剤中の界面活性剤の濃度は100~300ppmであることが好ましいことから、溶血防止剤とともに添加された際、血液試料における界面活性剤の濃度は300~900ppmであることが好ましい。濃度が300ppm以上であれば、赤血球膜の破壊を十分に抑制することができる。具体的には、溶血抑制率の低下を防止することができ、言い換えれば、血漿中Hb量が増大しにくくなる。また、濃度が900ppm以下であれば、赤血球膜の破壊を十分に抑制できるとともに、コストアップも防止することができる。
なお、血液試料は、上述したもの以外の添加剤をさらに含んでもよい。例えば、国際公開第2008/71541号(特表2010-535235号公報)に開示されているような、リボフラビン等のアロサジン光感作薬をさらに含んでもよい。
[紫外線を照射する工程]
本形態に係る血液製剤の製造方法は、上記で準備された血液試料(赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有する)に対して、紫外線を照射する工程を含む。
本形態に係る血液製剤の製造方法は、上記で準備された血液試料(赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有する)に対して、紫外線を照射する工程を含む。
本工程において用いられる紫外線の具体的な形態について特に制限はない。一例を挙げると、紫外線のピーク波長は、好ましくは200nm以上400nm以下の範囲であり、290nm以上330nm以下の範囲または360nm以上380nm以下の範囲がより好ましく、300nm以上315nm以下の範囲が特に好ましい。ここで、ピーク波長が300nm以上315nm以下の範囲であると、赤血球を好適に透過させることが可能である。
紫外線を照射するための手段についても特に制限はなく、従来公知の手法が適宜採用されうる。例えば、低圧水銀灯、中圧水銀灯、高圧水銀灯、超高圧水銀灯、ケミカルランプ、ブラックライトランプ、マイクロウェーブ励起水銀灯、メタルハライドランプなどが例示される。その他、Terumo BCT, Inc., Lakewood(コロラド)から入手可能なMirasol(登録商標)システムを用いてもよい。紫外線照射量(積算光量)は特に限定されないが、病原体の十分な不活化と、特に赤血球成分に与える損傷の最小化の両立という観点から、好ましくは40J/mL RBC以上120J/mL RBC以下であり、より好ましくは60J/mL RBC以上90J/mL RBC以下である。
[その他の工程]
本発明に係る血液製剤の製造方法においては、上述した紫外線を照射する工程を実施した後に、その他の工程を実施してもよい。例えば、紫外線の照射後に、紫外線を照射された血液試料を赤血球製剤と血小板製剤とに分離することをさらに含んでもよい。紫外線を照射された血液試料を赤血球製剤と血小板製剤とに分離するための具体的な手法について特に制限はなく、一般的に用いられている遠心分離処理が好ましい手法として採用されうる。なお、遠心分離処理のための具体的な装置や条件については、当業者であれば各製剤の物性などを考慮して適宜決定することができる。
本発明に係る血液製剤の製造方法においては、上述した紫外線を照射する工程を実施した後に、その他の工程を実施してもよい。例えば、紫外線の照射後に、紫外線を照射された血液試料を赤血球製剤と血小板製剤とに分離することをさらに含んでもよい。紫外線を照射された血液試料を赤血球製剤と血小板製剤とに分離するための具体的な手法について特に制限はなく、一般的に用いられている遠心分離処理が好ましい手法として採用されうる。なお、遠心分離処理のための具体的な装置や条件については、当業者であれば各製剤の物性などを考慮して適宜決定することができる。
≪血液製剤≫
上述した形態に係る血液製剤の製造方法によれば、血液製剤が得られる。したがって、本発明の他の形態は、血液製剤をも提供する。このようにして提供される血液製剤は、赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤とを含有するものである。また、当該血液製剤においては、病原体が不活化されている点にも特徴がある。なお、本発明に係る血液製剤において「病原体が不活化されている」とは、本発明に係る溶血防止剤および界面活性剤を用いることなく不活化処理を施して得られた血液製剤と比較して、病原体の不活化効果が有意に低くはないことを意味する。ここで、血液製剤中の病原体が不活化されているか否かは、例えばプラークアッセイにより確認することができる。
上述した形態に係る血液製剤の製造方法によれば、血液製剤が得られる。したがって、本発明の他の形態は、血液製剤をも提供する。このようにして提供される血液製剤は、赤血球と、血小板と、溶血防止剤と、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤とを含有するものである。また、当該血液製剤においては、病原体が不活化されている点にも特徴がある。なお、本発明に係る血液製剤において「病原体が不活化されている」とは、本発明に係る溶血防止剤および界面活性剤を用いることなく不活化処理を施して得られた血液製剤と比較して、病原体の不活化効果が有意に低くはないことを意味する。ここで、血液製剤中の病原体が不活化されているか否かは、例えばプラークアッセイにより確認することができる。
≪血球保存液≫
以上、本発明に係る血液製剤の製造のために、溶血防止剤および所定の界面活性剤を、血液試料中に直接添加する場合を例に挙げて説明してきたが、そのような形態に限定されるわけではない。例えば、溶血防止剤および所定の界面活性剤を予め適当な溶媒中に溶解させておき、血球保存液としておいてもよい。そして、この血球保存液を赤血球および血小板を含有する血液試料中に添加することにより、赤血球および血小板を、溶血防止剤および所定の界面活性剤と混合するようにしてもよい。なお、血球保存液を調製するための溶媒としては、血液製剤の長期保存のために用いられている従来公知の保存液が用いられる。このような保存液としては、ACD液、CPD液、MAP液、SAGM液、OPTISOL(登録商標)(AS-5)、ADSOL(AS-1)、Nutricel(AS-3)、PAGG-S、SAGP-maltose等が挙げられる。中でも、MAP液、SAGM液またはPAGG-Sが好ましい。ここで、MAP液とは、マンニトール、グルコース、アデニン、リン酸塩、クエン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。また、SAGM液とは、マンニトール、グルコース、アデニンおよび塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。さらに、PAGG-Sとは、ソルビトール、グルコース、アデニン、グアノシン、リン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。
以上、本発明に係る血液製剤の製造のために、溶血防止剤および所定の界面活性剤を、血液試料中に直接添加する場合を例に挙げて説明してきたが、そのような形態に限定されるわけではない。例えば、溶血防止剤および所定の界面活性剤を予め適当な溶媒中に溶解させておき、血球保存液としておいてもよい。そして、この血球保存液を赤血球および血小板を含有する血液試料中に添加することにより、赤血球および血小板を、溶血防止剤および所定の界面活性剤と混合するようにしてもよい。なお、血球保存液を調製するための溶媒としては、血液製剤の長期保存のために用いられている従来公知の保存液が用いられる。このような保存液としては、ACD液、CPD液、MAP液、SAGM液、OPTISOL(登録商標)(AS-5)、ADSOL(AS-1)、Nutricel(AS-3)、PAGG-S、SAGP-maltose等が挙げられる。中でも、MAP液、SAGM液またはPAGG-Sが好ましい。ここで、MAP液とは、マンニトール、グルコース、アデニン、リン酸塩、クエン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。また、SAGM液とは、マンニトール、グルコース、アデニンおよび塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。さらに、PAGG-Sとは、ソルビトール、グルコース、アデニン、グアノシン、リン酸塩および塩化ナトリウムを含有する混合溶液である。
本発明によれば、後述する実施例において明確に実証されているように、最終的に得られる赤血球製剤の溶血率を十分に低下させつつ、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料における病原体の不活化を達成することが可能となる。このような効果が奏されることで、特に赤血球製剤の有効期限を延長することができる。その結果、血液製剤の有効期限切れによる廃棄に起因する大規模な価値の損失を救える可能性がある。また、本発明によれば、赤血球製剤の病原体不活化を簡便に行うことができることから、輸血を必要とするすべての患者に対して安全な血液製剤を提供することが可能となる。特に中東や新興国においては、B型肝炎ウイルス(治療費総額:約80万円/人)やHIV(抗HIV薬による年間治療費:約300万円/人)等の病原体による血液汚染が10~50%とかなり深刻であるが、これらの地域の患者に対して安全な血液製剤を供給できるメリットは計り知れないものがある。
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。
[血液製剤の調製]
(比較例)
まず、ヒト由来の全血試料を準備した。次いで、白血球除去フィルターを用いてこの全血試料から白血球成分を除去した。
(比較例)
まず、ヒト由来の全血試料を準備した。次いで、白血球除去フィルターを用いてこの全血試料から白血球成分を除去した。
その後、白血球成分が除去された試料に、代用微生物としてバクテリオファージφX174を5×106PFUの量で感染させた。そして、感染後の試料を、Terumo BCT, Inc., Lakewood(コロラド)から入手可能なMirasol(登録商標)システムを用いて処理した。具体的には、当該システムに添付されている指示書に従って、ビタミンB2(リボフラビン)を添加した後、紫外線を照射することによって試料中の病原体を不活化した。なお、この際のビタミンB2(リボフラビン)の添加濃度は140ppmであり、紫外線の照射条件は80J/mL RBCであった。
Mirasolによる処理の後、試料に遠心分離処理を施すことによって、赤血球成分を含む製剤(赤血球製剤)と血小板を含む製剤(血小板製剤)とに分離した。このようにして、本比較例の血液製剤(赤血球製剤および血小板製剤)を得た。
(実施例)
ビタミンB2(リボフラビン)の添加と併せて、溶血防止剤(ビタミンE;酢酸トコフェロール)および界面活性剤(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート;Tween(登録商標)80)をさらに添加したこと以外は、上述した比較例と同様の手法により、本実施例の血液製剤(赤血球製剤および血小板製剤)を得た。なお、この際の溶血防止剤の添加濃度は50ppmであり、界面活性剤の添加濃度は100ppmであった。
ビタミンB2(リボフラビン)の添加と併せて、溶血防止剤(ビタミンE;酢酸トコフェロール)および界面活性剤(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート;Tween(登録商標)80)をさらに添加したこと以外は、上述した比較例と同様の手法により、本実施例の血液製剤(赤血球製剤および血小板製剤)を得た。なお、この際の溶血防止剤の添加濃度は50ppmであり、界面活性剤の添加濃度は100ppmであった。
[病原体の不活化効果に及ぼす影響]
上述した比較例および実施例のそれぞれにおいて得られた赤血球製剤について、Mirasolシステムによる不活化処理の前と比較した病原体(φX174)の低減効果を比較した。具体的には、プラークアッセイにより、不活化処理の前後における病原体の量(PFU/mL(試料単位体積当たりのプラーク形成単位))を算出し、その低減量を対数低減値(log PFU/mL)として算出した。例えば、病原体の量が1/10となっていれば対数低減値は「1」であり、1/100となっていれば対数低減値は「2」である。これらの結果を下記の表1に示す。なお、表1に示す結果は、実施例および比較例ともに、7つの試料を用いて同様の試験を行って得られたものである。
上述した比較例および実施例のそれぞれにおいて得られた赤血球製剤について、Mirasolシステムによる不活化処理の前と比較した病原体(φX174)の低減効果を比較した。具体的には、プラークアッセイにより、不活化処理の前後における病原体の量(PFU/mL(試料単位体積当たりのプラーク形成単位))を算出し、その低減量を対数低減値(log PFU/mL)として算出した。例えば、病原体の量が1/10となっていれば対数低減値は「1」であり、1/100となっていれば対数低減値は「2」である。これらの結果を下記の表1に示す。なお、表1に示す結果は、実施例および比較例ともに、7つの試料を用いて同様の試験を行って得られたものである。
表1に示す結果からわかるように、本発明が適用された場合(実施例)においても、紫外線の照射による病原体の低減効果に悪影響を及ぼすことはないことが確認された。
[溶血性に及ぼす影響]
上述した比較例および実施例のそれぞれにおいて得られた赤血球製剤について、溶血率の変化を経時的にモニターした。具体的には、不活化処理前の試料に加えて、比較例および実施例のそれぞれにおいて得られた赤血球製剤について、不活化処理の直後を0日目として、そこから7、14、21、28、35、および42日目に、吸光度法を用いて溶血率を測定した。これらの結果を下記の表2に示す。なお、表2に示す結果もまた、実施例および比較例ともに、上記表1と同じ7つの試料についての測定から得られたものである。
上述した比較例および実施例のそれぞれにおいて得られた赤血球製剤について、溶血率の変化を経時的にモニターした。具体的には、不活化処理前の試料に加えて、比較例および実施例のそれぞれにおいて得られた赤血球製剤について、不活化処理の直後を0日目として、そこから7、14、21、28、35、および42日目に、吸光度法を用いて溶血率を測定した。これらの結果を下記の表2に示す。なお、表2に示す結果もまた、実施例および比較例ともに、上記表1と同じ7つの試料についての測定から得られたものである。
表2に示す結果から、比較例の赤血球製剤では、不活化処理後21日目まで、すべての試料が欧州(EU)および米国(US)のガイドラインに適合するのに十分に低い溶血率を示した。しかしながら、28日目には1つの試料が欧州のガイドラインを満たさなくなり、35日目以降では過半数の試料が欧州および米国のガイドラインに不適合となった。
これに対し、実施例の赤血球製剤では、不活化処理後28日目まで、すべての試料が欧州および米国のガイドラインに適合するのに十分に低い溶血率を示した。また、35日目および42日目においてもほとんどの試料が欧州および米国のガイドラインに適合するのに十分に低い溶血率を維持していた。
以上のことから、本発明によれば、最終的に得られる赤血球製剤の溶血率を十分に低下させつつ、赤血球と血小板とをともに含有する血液試料における病原体の不活化を達成することができることがわかる。なお、このような効果が発現するメカニズムとしては、本発明に係る溶血防止剤および界面活性剤が、赤血球に対する病原体の不活化処理(紫外線の照射処理)の際に、赤血球を保護する作用を発揮していることによるものと推測される。
本出願は、2018年11月7日に出願された日本特許出願番号2018-209374号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として組み入れられている。
10 全血試料、
12 赤血球、
14 白血球、
16 血小板、
18 血漿、
20 赤血球製剤、
30 血小板製剤。
12 赤血球、
14 白血球、
16 血小板、
18 血漿、
20 赤血球製剤、
30 血小板製剤。
Claims (7)
- 赤血球と、血小板と、ビタミンEと、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有する血液試料に対して紫外線を照射することを含む、血液製剤の製造方法。
- 前記血液製剤において、前記溶血防止剤の濃度が25~100質量ppmであり、前記界面活性剤の濃度が100~300質量ppmである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む、請求項1または2に記載の製造方法。
- 前記界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)を含む、請求項3に記載の製造方法。
- 前記血液試料が、白血球除去されたものである、請求項1~4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記紫外線の照射後に、紫外線を照射された前記血液試料を赤血球製剤と血小板製剤とに分離することをさらに含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の製造方法。
- ビタミンEと、HLB値が13以上で分子構造中の親水部のオキシエチレン基数が20以上である界面活性剤と、を含有し、
請求項1~6のいずれか1項に記載の製造方法において前記血液試料と混合されることにより用いるための、血球保存液。
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