JP7485853B2 - ドネペジルエーテルパルミテートまたはその薬学的に許容される塩 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なドネペジルエーテルパルミテート（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｅｔｈｅｒ
ｐａｌｍｉｔａｔｅ）またはその薬学的に許容される塩、並びにそれらを主成分とする徐放性医薬組成物に関する。具体的には、体内に投与した時、活性成分であるドネペジルの血中濃度が一定に維持され、副作用のリスクなく長期間にわたって活性成分を供給することができるドネペジルエーテルパルミテートまたはその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む注射用組成物に関する。
ｐａｌｍｉｔａｔｅ）またはその薬学的に許容される塩、並びにそれらを主成分とする徐放性医薬組成物に関する。具体的には、体内に投与した時、活性成分であるドネペジルの血中濃度が一定に維持され、副作用のリスクなく長期間にわたって活性成分を供給することができるドネペジルエーテルパルミテートまたはその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む注射用組成物に関する。
認知症とは、記憶障害、知能の低下、性格の変化、および行動異常を示す複雑な認知障害に関連する疾病を指す。すなわち、認知症は、脳の退行性神経疾患であって、中枢神経系の退行性疾患を誘発させるゆっくりとした神経細胞死により、神経ネットワークの不可逆的な機能障害をもたらし、最終的には当該人体の機能に永久的な損失を招く。
認知症の発症機序は、完全には解明されていないのが現状であるが、認知症患者の脳では、健常者よりアセチルコリン（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ、以下、「ＡＣｈ」）を合成するコリンアセチルトランスフェラーゼ（Ｃｈｏｌｉｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、以下、「ＣｈＡＴ」）が２０～３０％程減少していることが知られており、神経伝達物質であるアセチルコリン濃度が１６～３０％程減少していることが知られている。以上の研究の結果、間接的な治療法である神経伝達物質であるアセチルコリンを加水分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ、以下、「ＡＣｈＥ」）を阻害する阻害剤を用いる研究が進められてきている。
アセチルコリンエステラーゼは、体内の副交感神経の活性を媒介する神経伝達物質の一つであるアセチルコリンをコリンとアセテートで加水分解する酵素であって、小胞体膜で形成され、細胞膜に移動してその機能を果たす。前記酵素は、コリン作動性神経およびその周辺、特に神経筋接合部に最も多く分布しており、血漿、肝臓およびその他の組織からも発見される重要な酵素である。
現在使用されている認知症治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がほとんどであり、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ、商品名：アリセプト）、タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ、商品名：コグネックス）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎ、商品名：エクセロン）、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ、商品名：レミニール）などがこれに属する。
第１世代のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてタクリンがあり、これは抗認知症治療薬として承認された最初の薬である。しかし、タクリンの作用持続期間が短いため、１日４回投与する必要があり、肝毒性が発症する問題がある。
現在使用されている認知症治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がほとんどであり、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ、商品名：アリセプト）、タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ、商品名：コグネックス）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎ、商品名：エクセロン）、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ、商品名：レミニール）などがこれに属する。
第１世代のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてタクリンがあり、これは抗認知症治療薬として承認された最初の薬である。しかし、タクリンの作用持続期間が短いため、１日４回投与する必要があり、肝毒性が発症する問題がある。
第２世代のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、ドネペジルがあり、下記式で表される化合物である。ドネペジルは、１９９６年に米国で認知症治療剤として承認を受け、軽度および重度以上のアルツハイマー型認知症治療剤として知られており、ほとんどが錠剤形態で経口投与されている。
ところが、ドネペジル錠剤を経口投与した際、一部の患者において下痢、悪心、食欲不振、筋痙攣（ｍｕｓｃｌｅ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）などの消化器系の副作用が生じることが知られている。また、現在市販されているドネペジル塩酸塩の経口製剤は、就寝時に１日１回５ｍｇから投与開始し、４～６週間使用後に１０ｍｇに増量し、１日１回投与するのが一般的である。しかしながら、このような方式で治療を行う場合、特に認知症患者において連日経口投与による服薬順守が低下するという欠点がある。
最近、嚥下困難な患者のために口腔内で崩壊する錠剤が市販されている。また、経口投与が困難な場合には、軟膏製剤を経皮投与することが提案されている（日本特開平第１１－３１５０１６号）。また、認知症の症状がかなり進行した状態で口から薬を服用することが困難な場合を解決するための軟膏剤および坐剤などが提案された。ところが、これらの剤形も同様に長期間にわたって有効成分を連続的に投与しなければならないという問題がある。
薬物の投与頻度を減らし、患者の利便性およびコンプライアンスを向上させながら薬物の濃度を長期間持続的に安定に保つためには、徐放型注射剤を製剤化する方法がある。しかしながら、徐放性注射剤を投与した際には、体内で薬物を生物学的活性を維持しながら、持続的かつ均一に長期間放出されるようにすることは非常に困難である。
特に、徐放性注射剤の場合、薬物の高い初期バースト（ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ）が起こるが、毒性反応を始めとする副作用を引き起こす可能性があるので、高い初期バーストを排除または少なくとも最小限に抑えることが必要である。
したがって、ドネペジルの高い初期バーストを抑制し、長期間にわたって持続的にドネペジルを放出することができる製剤開発の必要性が求められている。
そこで、本発明者らは、ドネペジルにエーテルパルミテート基を導入することにより、ドネペジルの高い初期バーストを減少させつつ、体内でドネペジルが持続的かつ均一に放出されるドネペジルエーテルパルミテートを開発することにより、本発明を完成するに至った。
本発明は、体内に投与した時、副作用のリスクが少なく、認知症患者の薬物治療コンプライアンスを向上させることができるドネペジルエーテルパルミテートまたはその薬学的に許容される塩、並びにそれらを含む医薬組成物を提供する。
具体的には、本発明は、ドネペジルの初期バーストを減少させることにより、薬物毒性などの副作用に対するリスクを低減させ、体内でドネペジルが長期間均一に放出され、認知症患者の薬物治療効果を向上させることができる、ドネペジルエーテルパルミテートお
よびそれを含む徐放性医薬組成物を提供する。
よびそれを含む徐放性医薬組成物を提供する。
本発明は、下記式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
［式１］
前記式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはアリールであり；および
Ｒ３は、Ｃ１２－Ｃ１６アルキルである。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはアリールであり；および
Ｒ３は、Ｃ１２－Ｃ１６アルキルである。
また、本発明は、前記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む認知症の予防または治療用徐放性医薬組成物を提供する。
また、本発明は、下記式２で表される２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
［式２］
また、本発明は、前記式２の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む認知症の予防または治療用徐放性医薬組成物に関するものである。
前記式２の化合物の化学名は、「２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート」であり、本発明では、ドネペジルにエーテルパルミテート基を導入した前記化合物をドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）とする。
本発明のドネペジルエーテルパルミテートは、ドネペジル遊離塩基および２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリドを反応させて製造することができる。
前記２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリドは、（ｉ）１－テトラデカノール、クロロ酢酸ナトリウムおよび水酸化カリウムを混合し、２－（テトラデシルオキシ）酢酸ナトリウムを得る工程；（ｉｉ）前記２－（テトラデシルオキシ）酢酸ナトリウムをＨＣｌ水溶液と反応させ、２－（テトラデシルオキシ）酢酸を得る工程；および（ｉｉｉ）前記２－（テトラデシルオキシ）酢酸を塩化オキサリルと反応させる工程を含んで製造することができる。
本発明の医薬組成物は、非経口投与用、例えば、筋肉注射、静脈注射、皮下注射、皮内注射、静脈点滴注射（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｄｒｉｐ ｉｎｆｕｓｉｏｎ）製剤として剤形化することができ、好ましくは、筋肉注射用製剤として剤形化することができる。
本発明の医薬組成物は、２～２０週ごとに投与することが好ましく、４～１６週ごとに投与することがより好ましい。
本発明のドネペジルエーテルパルミテートまたはその薬学的に許容される塩、並びにそれを主成分として含む徐放性医薬組成物は、体内投与後、ドネペジルの初期バースト（ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ）が少ないので、毒性反応を始めとする副作用のリスクを最小限にできる効果があり、ドネペジルが血中で長期間有効濃度を維持し、単回投与だけでも治療効果を奏するので、認知症患者の薬物治療コンプライアンスを向上させる効果を有する。
定義
本明細書において「アルキル」は、第一級、第二級、第三級または第四級炭素原子を有する炭化水素であり、直鎖状、分岐状もしくは環状、またはこれらの組み合わせであってもよい飽和脂肪族基を含む。例えば、アルキル基は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０アルキル）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルキル）を有してもよい。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－へキシ
ル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－へキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－へキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、およびオクチル（－（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
ル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－へキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－へキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、およびオクチル（－（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
「アルコキシ」は、前記にて定義したようなアルキル基が酸素原子を介して親化合物に結合したものである式－Ｏ－アルキルを有する基を指す。アルコキシ基のアルキル残基は、例えば、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０アルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）を有してもよい。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３または－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３または－ＯＥｔ）、およびｔ－ブトキシ（－ＯＣ（ＣＨ３）３または－Ｏ－ｔＢｕ）が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
本願にて使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ハロアルキル」は、前記にて定義するようなアルキル基の水素原子中、１個以上がハロゲン原子で置換されたアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル残基は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ２０ハロアルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１２ハロアルキル）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）を有してもよい。ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦＨ２，および－ＣＨ２ＣＦ３が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
「アリール」は、環の原子それぞれが炭素である、単環式、二環式または多環式である、置換または非置換の１価または２価芳香族炭化水素基を含む。好ましくは、アリール環は、６－～２０－員環、６－～１４－員環、６－～１０－員環、またはより好ましくは、６－員環である。アリール基は、２個以上の炭素が２個の隣接した環に共通の２個以上の環状環を有する多環式環系であってもよく、ここで環中、１個以上は、芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクロアルキルであってもよい。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、インデン、インダン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
用語「Ｃｘ－ｙ」または「Ｃｘ－Ｃｙ」は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシのような化学的残基と共に使用される場合、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むものとみなされる。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合には、水素、内部にある場合には、結合を示す。例えば、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基は、鎖内に１～２０個の炭素原子を含有する。
以下、実施例を通じて本発明をより具体的に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明の理解を助けるための例示の目的で提供されたものに過ぎず、本発明の範囲が以下の実施例によって限定されるものではない。
［実施例１］
２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＰＳ－Ｃｌ）の合成
２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＰＳ－Ｃｌ）の合成
１）２－（テトラデシルオキシ）酢酸ナトリウム（ＥＰＳ－Ｎａ）の製造
反応部に１－テトラデカノール（１－ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｌ）４００ｇを投入し、６０℃で溶解させた後、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）１０８．７ｇとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）１０８ｍＬを投入した。反応液に水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）７８．５ｇを投入し、８５℃まで昇温し、３時間攪拌した。反応液にノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）９８０ｍＬとエタノール（ＥｔＯＨ）２．２Ｌを注入し、６０℃で１時間攪拌した後、室温で冷却した後、濾過し、２－（テトラデシルオキシ）酢酸ナトリウム化合物２６３．３ｇを得た。
反応部に１－テトラデカノール（１－ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｌ）４００ｇを投入し、６０℃で溶解させた後、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）１０８．７ｇとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）１０８ｍＬを投入した。反応液に水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）７８．５ｇを投入し、８５℃まで昇温し、３時間攪拌した。反応液にノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）９８０ｍＬとエタノール（ＥｔＯＨ）２．２Ｌを注入し、６０℃で１時間攪拌した後、室温で冷却した後、濾過し、２－（テトラデシルオキシ）酢酸ナトリウム化合物２６３．３ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
２）２－（テトラデシルオキシ）酢酸（ＥＰＳ－ａｃｉｄ）の製造
反応部に前記「１）」にて製造した２－（テトラデシルオキシ）酢酸ナトリウム２６３．３ｇをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）２．２Ｌに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液１．４５Ｌを注入し、常温で２時間攪拌した。分液して有機層を得た後、１．４５Ｌの精製水で２回洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１．４５Ｌで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮された化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）１．６３Ｌで溶解した後、０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、２－（テトラデシルオキシ）酢酸化合物１１０．６ｇを得た。
反応部に前記「１）」にて製造した２－（テトラデシルオキシ）酢酸ナトリウム２６３．３ｇをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）２．２Ｌに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液１．４５Ｌを注入し、常温で２時間攪拌した。分液して有機層を得た後、１．４５Ｌの精製水で２回洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１．４５Ｌで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮された化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）１．６３Ｌで溶解した後、０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、２－（テトラデシルオキシ）酢酸化合物１１０．６ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、３Ｈ））。
３）２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＰＳ－Ｃｌ）の製造
反応部に前記「２）」にて製造された２－（テトラデシルオキシ）酢酸５０．０ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）５００ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．５ｍＬを注入し、溶解させた。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１６．５ｍＬを注入し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド化合物５３．４ｇを得た。
反応部に前記「２）」にて製造された２－（テトラデシルオキシ）酢酸５０．０ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）５００ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．５ｍＬを注入し、溶解させた。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１６．５ｍＬを注入し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド化合物５３．４ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例２］
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート］の製造
ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテート］の製造
反応部にドネペジル遊離塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）（Ｊｉｎａｎ Ｃｈｅｎｇｈｕｉ－Ｓｈｕａｎｇｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄで購入）６３．３ｇを投入した後、ＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）１９０ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）１２７ｍＬを注入して溶解させ、－２０℃まで冷却した。反応液にＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）１８３．５ｍＬを３０分間注入し、－２０℃で１時間攪拌した。反応液を前記「実施例１－３）」にて製造した２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリド５３．４ｇが－２０℃のＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）３８０ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）２５３ｍＬに溶解された溶液に４０分間注入した後、同一温度で１時間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液６３０ｍＬを注入し、セライトに濾過した後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）６３０ｍＬで洗浄し、濾過した。分液して有機層を得た後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）６３０ｍＬを用いて水相を逆抽出した。合せた有機層を５％塩化ナトリウム水溶液６３０ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮液にノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）６３０ｍＬを注入し、４０℃で攪拌し、再び室温まで下げ、１時間スラリー攪拌した。溶液を濾過し、得られた濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカカラムで精製した後、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）６３０ｍＬで再結晶することにより、ドネペジルエーテルパルミテート３３．１ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ ＝１０．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２
５（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
５（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例３］
２－（ドデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＭＳ－Ｃｌ）の合成
２－（ドデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＭＳ－Ｃｌ）の合成
１）２－(ドデシルオキシ)酢酸ナトリウム（ＥＭＳ－Ｎａ）の製造
反応部に１-ドデカノール（１－ｄｏｄｅｃａｎｏｌ）９６．０ｇを投入した後、６０
℃で溶解させた後、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）３０．０ｇとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）３０ｍＬを投入した。反応液に水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）２２．８ｇを投入し、８５℃まで昇温し、２時間攪拌した。反応液にノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）２７０ｍＬとエタノール（ＥｔＯＨ）６００ｍＬを注入し、６０℃で２０分間攪拌した後、室温で冷却した後、濾過し、２－(ドデシルオキシ)酢酸ナトリウム化合物６９．２ｇを得た。
反応部に１-ドデカノール（１－ｄｏｄｅｃａｎｏｌ）９６．０ｇを投入した後、６０
℃で溶解させた後、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）３０．０ｇとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）３０ｍＬを投入した。反応液に水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）２２．８ｇを投入し、８５℃まで昇温し、２時間攪拌した。反応液にノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）２７０ｍＬとエタノール（ＥｔＯＨ）６００ｍＬを注入し、６０℃で２０分間攪拌した後、室温で冷却した後、濾過し、２－(ドデシルオキシ)酢酸ナトリウム化合物６９．２ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、１８Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
２）２－（ドデシルオキシ）酢酸（ＥＭＳ－ａｃｉｄ）の製造
反応部に前記「１）」にて製造した２－(ドデシルオキシ)酢酸ナトリウム ６８．０ｇをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）９０４ｍＬに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液９０４ｍＬを注入し、常温で１時間攪拌した。分液して有機層を得た後、９０４ｍＬの精製水で２回洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液９０４ｍＬで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮された化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）３００ｍＬで溶解した後、０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）６０ｍＬで洗浄し、２－（ドデシルオキシ）酢酸化合物３６．２ｇを得た。
反応部に前記「１）」にて製造した２－(ドデシルオキシ)酢酸ナトリウム ６８．０ｇをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）９０４ｍＬに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液９０４ｍＬを注入し、常温で１時間攪拌した。分液して有機層を得た後、９０４ｍＬの精製水で２回洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液９０４ｍＬで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮された化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）３００ｍＬで溶解した後、０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）６０ｍＬで洗浄し、２－（ドデシルオキシ）酢酸化合物３６．２ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、１８Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
３）２－（ドデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＭＳ－Ｃｌ）の製造
反応部に前記「２）」にて製造された２－（ドデシルオキシ）酢酸３５．４ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）３５４ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．３５ｍＬを注入し、溶解させた。反
応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１４．９ｍＬを注入し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（ドデシルオキシ）アセチルクロリド化合物３８．１ｇを得た。
反応部に前記「２）」にて製造された２－（ドデシルオキシ）酢酸３５．４ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）３５４ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．３５ｍＬを注入し、溶解させた。反
応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１４．９ｍＬを注入し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（ドデシルオキシ）アセチルクロリド化合物３８．１ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２６（ｍ、１８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例４］
ドネペジルエーテルミリステート（ＤＥＭ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ドデシルオキシ）アセテート］の製造
ドネペジルエーテルミリステート（ＤＥＭ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ドデシルオキシ）アセテート］の製造
反応部にドネペジル遊離塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）（Ｊｉｎａｎ Ｃｈｅｎｇｈｕｉ－Ｓｈｕａｎｇｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄで購入）５０．０ｇを投入した後、ＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）１５０ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）１００ｍＬを注入し、溶解させ、－２０℃まで冷却した。反応液にＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）１４５ｍＬを３０分間注入し、－２０℃で１時間攪拌した。反応液を前記「実施例３－３）」にて製造した２－（ドデシルオキシ）アセチルクロリド３８．１ｇが－２０℃のＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）５００ｍＬに溶解された溶液に３０分間注入した後、同一温度で３０分間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍＬを注入し、セライト１００ｇを投入し、１０分間攪拌した。反応液を濾過した後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）５００ｍＬで洗浄し、濾過した。分液して有機層を得た後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）５００ｍＬを用いて水相を逆抽出した。合せた有機層を５％塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮液にノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）５００ｍＬを注入し、スラリー攪拌した。溶液を濾過し、得られた濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカカラムで精製した後、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）７５０ｍＬで再結晶し、ドネペジルエーテルミリステート２６．７ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～ ７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２
７（ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
７（ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例５］
２－（トリデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＰＤＳ－Ｃｌ）の合成
２－（トリデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＰＤＳ－Ｃｌ）の合成
１）２－（トリデシルオキシ）酢酸ナトリウム（ＥＰＤＳ－Ｎａ）の製造
反応部に１－トリデカノール（１－ｔｒｉｄｅｃａｎｏｌ）１００．０ｇを投入し、６０℃で溶解させた後、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）２９．１ｇとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）３０ｍＬを投入した。反応液に水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）２１．０ｇを投入し、８５℃まで昇温し、３時間攪拌した。反応液にノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）２６２ｍＬとエタノール（ＥｔＯＨ）５８１ｍＬを注入し、室温で冷却した後、１６時間攪拌した。溶液を濾過し、２－（トリデシルオキシ）酢酸ナトリウム化合物７３．１ｇを得た。
反応部に１－トリデカノール（１－ｔｒｉｄｅｃａｎｏｌ）１００．０ｇを投入し、６０℃で溶解させた後、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）２９．１ｇとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）３０ｍＬを投入した。反応液に水酸化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）２１．０ｇを投入し、８５℃まで昇温し、３時間攪拌した。反応液にノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）２６２ｍＬとエタノール（ＥｔＯＨ）５８１ｍＬを注入し、室温で冷却した後、１６時間攪拌した。溶液を濾過し、２－（トリデシルオキシ）酢酸ナトリウム化合物７３．１ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２０Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
２）２－（トリデシルオキシ）酢酸（ＥＰＤＳ－ａｃｉｄ）の製造
反応部に前記「１）」にて製造した２－（トリデシルオキシ）酢酸ナトリウム７２．２ｇをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）３８６ｍＬに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液３８６ｍＬを注入し、常温で１時間攪拌した。反応液にエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）１４５ｍＬをさらに注入し、常温で２時間攪拌した。分液して有機層を得た後、３８６ｍＬの精製水で２回洗浄した。得られた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液３８６ｍＬで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）２９０ｍＬで４０℃で溶解させた後、常温で１時間攪拌し、再び０～５℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）６０ｍＬで洗浄し、２－（トリデシルオキシ）酢酸化合物４１．３ｇを得た。
反応部に前記「１）」にて製造した２－（トリデシルオキシ）酢酸ナトリウム７２．２ｇをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）３８６ｍＬに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液３８６ｍＬを注入し、常温で１時間攪拌した。反応液にエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）１４５ｍＬをさらに注入し、常温で２時間攪拌した。分液して有機層を得た後、３８６ｍＬの精製水で２回洗浄した。得られた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液３８６ｍＬで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）２９０ｍＬで４０℃で溶解させた後、常温で１時間攪拌し、再び０～５℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）６０ｍＬで洗浄し、２－（トリデシルオキシ）酢酸化合物４１．３ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２６（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
３）２－（トリデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＰＤＳ－Ｃｌ）の製造
反応部に前記「２）」にて製造された２－（トリデシルオキシ）酢酸４１．０ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）４１０ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．４ｍＬを注入し、溶解させた。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１６．３ｍＬを注入し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（トリデシルオキシ）アセチルクロリド化合物４３．９ｇを得た。
反応部に前記「２）」にて製造された２－（トリデシルオキシ）酢酸４１．０ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）４１０ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．４ｍＬを注入し、溶解させた。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１６．３ｍＬを注入し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（トリデシルオキシ）アセチルクロリド化合物４３．９ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２６（ｍ、２０Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例６］
ドネペジルエーテルペンタデカノエート（ＤＥＰＤ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（トリデシルオキシ）アセテート］の製造
ドネペジルエーテルペンタデカノエート（ＤＥＰＤ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（トリデシルオキシ）アセテート］の製造
反応部にドネペジル遊離塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）（Ｊｉｎａｎ Ｃｈｅｎｇｈｕｉ－Ｓｈｕａｎｇｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄで購入）５４．８ｇを投入した後、ＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）１６４ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）１１０ｍＬを注入し、溶解させ、－２０℃まで冷却した。反応液にＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）１５９ｍＬを３０分間注入し、－２０℃で１時間攪拌した。反応液を前記「実施例５－３）」にて製造した２－（トリデシルオキシ）アセチルクロリド４３．９ｇが－２０℃のＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）５４８ｍＬに溶解された溶液に３０分間注入した後、同一温度で３０分間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５４８ｍＬを注入し、セライト１１０ｇを投入し、１０分間攪拌した。反応液を濾過した後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）５４８ｍＬで洗浄し、濾過した。分液して有機層を得た後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）５４８ｍＬを用いて水相を逆抽出した。合せた有機層を５％塩化ナトリウム水溶液５４８ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮液にノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）５４８ｍＬを注入し、スラリー攪拌した。溶液を濾過し、得られた濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカカラムで精製した後、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）１．３７Ｌで再結晶し、ドネペジルエーテルペンタデカノエート２７．２ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）
、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．２５（ｍ、２２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例７］
２－（ペンタデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＨＤＳ－Ｃｌ）の合成
２－（ペンタデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＨＤＳ－Ｃｌ）の合成
１）２－（ペンタデシルオキシ）酢酸ナトリウム（ＥＨＤＳ－Ｎａ）の製造
反応部に１－ペンタデカノール（１－ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｏｌ）２００ｇを投入した後、７０℃～８０℃で溶解させ、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）５１ｍＬを注入した。反応液にクロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）５１．０ｇと水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）３６．８ｇを投入した。反応液を９０℃まで昇温し、４時間攪拌した。反応液にエタノール（ＥｔＯＨ）１Ｌとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）４５０ｍＬを注入し、６０℃で１時間攪拌した。反応液を再び常温まで冷却させ、１５時間攪拌した。反応液を濾過し、エタノール（ＥｔＯＨ）１５０ｍＬおよびノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）７５ｍＬの混合液で洗浄し、２－（ペンタデシルオキシ）酢酸ナトリウム化合物１３０．７ｇを得た。
反応部に１－ペンタデカノール（１－ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｏｌ）２００ｇを投入した後、７０℃～８０℃で溶解させ、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）５１ｍＬを注入した。反応液にクロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）５１．０ｇと水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）３６．８ｇを投入した。反応液を９０℃まで昇温し、４時間攪拌した。反応液にエタノール（ＥｔＯＨ）１Ｌとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）４５０ｍＬを注入し、６０℃で１時間攪拌した。反応液を再び常温まで冷却させ、１５時間攪拌した。反応液を濾過し、エタノール（ＥｔＯＨ）１５０ｍＬおよびノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）７５ｍＬの混合液で洗浄し、２－（ペンタデシルオキシ）酢酸ナトリウム化合物１３０．７ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２４Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ、３Ｈ））。
２）２－（ペンタデシルオキシ）酢酸（ＥＨＤＳ－ａｃｉｄ）の製造
反応部に前記「１）」にて製造した２－（ペンタデシルオキシ）酢酸ナトリウム１３０．４ｇをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）６７８ｍＬに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液６７８ｍＬを注入し、常温で１時間攪拌した。反応液にエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）２５５ｍＬをさらに注入し、常温で１時間攪拌した。分液して有機層を得た後、６７８ｍＬの精製水で２回洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液６７８ｍＬで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮された化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）８００ｍＬで４０℃で溶解させた後、常温で１時間攪拌した。反応液を再び０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）１５０ｍＬで洗浄し、２－（ペンタデシルオキシ）酢酸化合物７２．６を得た。
反応部に前記「１）」にて製造した２－（ペンタデシルオキシ）酢酸ナトリウム１３０．４ｇをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）６７８ｍＬに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液６７８ｍＬを注入し、常温で１時間攪拌した。反応液にエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）２５５ｍＬをさらに注入し、常温で１時間攪拌した。分液して有機層を得た後、６７８ｍＬの精製水で２回洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液６７８ｍＬで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮された化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）８００ｍＬで４０℃で溶解させた後、常温で１時間攪拌した。反応液を再び０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）１５０ｍＬで洗浄し、２－（ペンタデシルオキシ）酢酸化合物７２．６を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９～１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２５（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
３）２－（ペンタデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＨＤＳ－Ｃｌ）の製造
反応部に前記「２）」にて製造された２－（ペンタデシルオキシ）酢酸７２．０ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）７２０ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．７ｍＬを注入し、溶解させた。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）２５．９ｍＬを注入し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（ドデシルオキシ）アセチルクロリド化合物７６．６ｇを得た。
反応部に前記「２）」にて製造された２－（ペンタデシルオキシ）酢酸７２．０ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）７２０ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．７ｍＬを注入し、溶解させた。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）２５．９ｍＬを注入し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（ドデシルオキシ）アセチルクロリド化合物７６．６ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３９～１．２５（ｍ、２４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例８］
ドネペジルエーテルヘプタデカノエート（ＤＥＨＤ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ペンタデシルオキシ）アセテート］の製造
ドネペジルエーテルヘプタデカノエート（ＤＥＨＤ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ペンタデシルオキシ）アセテート］の製造
反応部にドネペジル遊離塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）（Ｊｉｎａｎ Ｃｈｅｎｇｈｕｉ－Ｓｈｕａｎｇｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄで購入）８６．７ｇを投入した後、ＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）２６０ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）１７３ｍＬを注入し、溶解させ、－２０℃まで冷却した。反応液にＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）２５１ｍＬを３０分間注入し、－２０℃で１時間攪拌した後、常温まで昇温させた。反応液を前記「実施例７－３）」にて製造した２－（ペンタデシルオキシ）アセチルクロリド７６．６ｇが－２０℃のＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）８７０ｍＬに溶解された溶液に３０分間注入した後、同一温度で３０分間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液８６７ｍＬを注入し、セライトに濾過した後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）８６７ｍＬで洗浄し、濾過した。分液して有機層を得た後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）８６７ｍＬを用いて水相を逆抽出した。合せた有機層
を５％塩化ナトリウム水溶液８６７ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮液にノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）８６７ｍＬを注入し、４０℃で攪拌し、再び室温まで下げ、１時間スラリー攪拌した。溶液を濾過し、得られた濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカカラムで精製した後、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）２．６Ｌで再結晶し、ドネペジルエーテルヘプタデカノエート５５．２ｇを得た。
を５％塩化ナトリウム水溶液８６７ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮液にノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）８６７ｍＬを注入し、４０℃で攪拌し、再び室温まで下げ、１時間スラリー攪拌した。溶液を濾過し、得られた濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカカラムで精製した後、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）２．６Ｌで再結晶し、ドネペジルエーテルヘプタデカノエート５５．２ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ ＝１０．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５３～１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例９］
２－（ヘキサデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＳＳ－Ｃｌ）の合成
２－（ヘキサデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＳＳ－Ｃｌ）の合成
１）２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸ナトリウム（ＥＳＳ－Ｎａ）の製造
反応部に１－ヘキサデカノール（１－ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｌ）１０４．１ｇを投入した後、６０℃で溶解させ、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）２５．０ｇを投入した。反応液を１０分間攪拌した後、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）２５ｍＬと水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）１９．０ｇを投入した。反応液を８０℃～９０℃まで昇温し、３時間攪拌した。反応液にエタノール（ＥｔＯＨ）３３３ｍＬとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）１６７ｍＬを注入し、６０℃で２０分間攪拌した。反応液を常温まで冷却し、濾過し、エタノール（ＥｔＯＨ）１６７ｍＬおよびノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）３７ｍＬの混合液で洗浄し、２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸ナトリウム化合物７０．９ｇを得た。
反応部に１－ヘキサデカノール（１－ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｌ）１０４．１ｇを投入した後、６０℃で溶解させ、クロロ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）２５．０ｇを投入した。反応液を１０分間攪拌した後、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）２５ｍＬと水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）１９．０ｇを投入した。反応液を８０℃～９０℃まで昇温し、３時間攪拌した。反応液にエタノール（ＥｔＯＨ）３３３ｍＬとノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）１６７ｍＬを注入し、６０℃で２０分間攪拌した。反応液を常温まで冷却し、濾過し、エタノール（ＥｔＯＨ）１６７ｍＬおよびノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）３７ｍＬの混合液で洗浄し、２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸ナトリウム化合物７０．９ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ）δ ３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２９（ｍ、２６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
２）２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸（ＥＳＳ－ａｃｉｄ）の製造
反応部に前記「１）」にて製造した２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸ナトリウム７０．０ｇをエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）１．４Ｌに投入し、攪拌した後、２Ｍ ＨＣｌ水溶液９３１ｍＬを注入し、常温で１時間攪拌した。分液して有機層を得た後、９３１ｍＬの精製水で２回洗浄した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液９３１ｍＬで洗浄した。有機層を得た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮
された化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）９００ｍＬで４０℃で溶解させた後、常温で１時間攪拌した。反応液を再び０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）２１０ｍＬで洗浄し、２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸化合物４４．７ｇを得た。
された化合物をノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）９００ｍＬで４０℃で溶解させた後、常温で１時間攪拌した。反応液を再び０℃で１時間攪拌した。析出された固体を濾過し、冷却させたノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）２１０ｍＬで洗浄し、２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸化合物４４．７ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６～１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３７～１．２６（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
３）２－（ヘキサデシルオキシ）アセチルクロリド（ＥＳＳ－Ｃｌ）の製造
反応部に前記「２）」にて製造された２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸４４．３ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）８８０ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．５ｍＬを注入し、溶解させた。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１５．２ｍＬを注入し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（ヘキサデシルオキシ）アセチルクロリド化合物４７．０ｇを得た。
反応部に前記「２）」にて製造された２－（ヘキサデシルオキシ）酢酸４４．３ｇを投入した後、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）８８０ｍＬとジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）０．５ｍＬを注入し、溶解させた。反応液に塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１５．２ｍＬを注入し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留を介して溶媒を除去し、２－（ヘキサデシルオキシ）アセチルクロリド化合物４７．０ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４～１．５７ｚ（ｍ、２Ｈ）、１．３６～１．２５（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例１０］
ドネペジルエーテルステアレート（ＤＥＳ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ヘキサデシルオキシ）アセテート］の製造
ドネペジルエーテルステアレート（ＤＥＳ）［２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（ヘキサデシルオキシ）アセテート］の製造
反応部にドネペジル遊離塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）（Ｊｉｎａｎ Ｃｈｅｎｇｈｕｉ－Ｓｈｕａｎｇｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄで購入）５０．９ｇを投入した後、ＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）１５２ｍＬおよびＤＭＰＵ（１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２（１Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）１０２ｍＬを注入し、溶解させ、－２０℃まで冷却した。反応液にＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）１４７ｍＬを３０分間注入し、－２０℃で１時間攪拌した後、常温まで昇温させた。反応液を前記「実施例９－３）」にて製造した２－（ヘキサデシルオキシ）アセチルクロリド４７．０ｇが－２０℃のＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）５０８ｍＬに溶解された溶液に３０分間注入した後、同一温度で３０分間攪拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０９ｍＬを注入し、セライトを投入し、濾過した後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）５００ｍＬで洗浄し、濾過した。分液して有機層を得た後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）５００ｍＬを用いて水相を逆抽出した。合せた有機層を５％塩化ナトリウム水溶液５０９ｍＬで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。濃縮液にノルマルヘキサン（ｎ－ｈｅｘａｎｅ）５０９ｍＬを注入し、４０℃で攪拌し、再び室温まで下げ、１時間スラリー攪拌した。溶液を濾過し、得られた濾過液を減圧濃縮した。濃縮液をシリカカラムで精製した後、ノルマルヘプタン（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）１．５Ｌで再結晶し、ドネペジルエーテルステアレート２８．７ｇを得た。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ ７．３２～７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、２．８７～２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ ＝１０．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１～１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５２～１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４１～１．２５（ｍ、２８Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ、３Ｈ））。
［実施例１１］
ドネペジル組成物の製造
以下、表１の構造を有するドネペジル（Ｄ）、実施例２（ＤＥＰ）、実施例４（ＤＥＭ）、実施例６（ＤＥＰＤ）、実施例８（ＤＥＨＤ）および実施例１０（ＤＥＳ）を用いて液相の組成物を製造した。
ドネペジル組成物の製造
以下、表１の構造を有するドネペジル（Ｄ）、実施例２（ＤＥＰ）、実施例４（ＤＥＭ）、実施例６（ＤＥＰＤ）、実施例８（ＤＥＨＤ）および実施例１０（ＤＥＳ）を用いて液相の組成物を製造した。
以下、表２の組成および含有量により前記表１の主成分、ヒマシ油（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）およびベンジルベンゾエート（ｂｅｎｚｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）を混合し、常温で０．５～３時間攪拌し、液相の組成物を製造した。
［実験例１］
薬物動態評価
平均３００ｇの雄ＳＤラット（ｒａｔ）４匹に、ドネペジル（Ｄ）剤形は、ドネペジルとして４ｍｇ／ｋｇの用量で、ＤＥＰ、ＤＥＭ、ＤＥＰＤ、ＤＥＨＤ、およびＤＥＳ剤形は、それぞれドネペジルとして４０ｍｇ／ｋｇに相当する用量で筋肉注射し、ＳＤラットの血漿試料中のドネペジルの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて解析した。
薬物動態評価
平均３００ｇの雄ＳＤラット（ｒａｔ）４匹に、ドネペジル（Ｄ）剤形は、ドネペジルとして４ｍｇ／ｋｇの用量で、ＤＥＰ、ＤＥＭ、ＤＥＰＤ、ＤＥＨＤ、およびＤＥＳ剤形は、それぞれドネペジルとして４０ｍｇ／ｋｇに相当する用量で筋肉注射し、ＳＤラットの血漿試料中のドネペジルの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて解析した。
解析の結果、ＤＥＰ、ＤＥＭ、ＤＥＰＤ、ＤＥＨＤおよびＤＥＳ剤形中、 ＤＥＰを投与したときの放出パターンが徐放性組成に最も好ましく、ドネペジルおよびＤＥＰに対する結果を以下、表３および図１および２に示した。
前記表３および図１に示すように、ドネペジル（Ｄ）組成物を投与すると、 投与直後
、薬物が速く放出され、Ｃｍａｘが２７．５ｎｇｈ／ｍＬと高く、副作用または毒性を誘発する可能性が高いことが確認された。また、３日以内に薬物の放出が終了し、徐放性組成物として適してないことが確認された。
、薬物が速く放出され、Ｃｍａｘが２７．５ｎｇｈ／ｍＬと高く、副作用または毒性を誘発する可能性が高いことが確認された。また、３日以内に薬物の放出が終了し、徐放性組成物として適してないことが確認された。
その反面、表３および図２に示すように、実施例２（ＤＥＰ）の組成物を投与すると、ドネペジルとして約１０倍に相当する量を投与したにもかかわらず、投与後、急激な薬物放出なしにＣｍａｘが７．９ｎｇｈ／ｍＬと低く、Ｃｍａｘと維持濃度間の差が少ないことが確認された。また、ドネペジル（Ｄ）組成物を投与した場合とは異なり、ＤＥＰ組成物は、単回投与でも８週以上の期間にわたって有効な血中濃度を維持することが確認された。
結局のところ、ドネペジルエーテルパルミテート（ＤＥＰ）は、ドネペジルよりもより優れた放出パターンを示すことが分かる。ドネペジルパルミテート（ＤＥＰ）を体内に投与すると、投与後、急激な薬物放出なしに長期間徐放性が維持可能であり、毒性反応をは
じめとする副作用のリスクを最小限に抑え、且つ、単回投与だけでも長時間にわたって有効な治療薬濃度を維持することができる優れた特性を有することが分かる。
じめとする副作用のリスクを最小限に抑え、且つ、単回投与だけでも長時間にわたって有効な治療薬濃度を維持することができる優れた特性を有することが分かる。
Claims (8)
- 下記式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
［式１］
前記式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはアリールであり；および
Ｒ３は、Ｃ１２－Ｃ１６アルキルである。 - 下記式２で表される２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテートまたはその薬学的に許容される塩：
［式２］
。
- 下記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む認知症の予防または治療用徐放性医薬組成物、
［式１］
前記式において、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはアリールであり；および
Ｒ３は、Ｃ１２－Ｃ１６アルキルである。 - 下記式２の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む認知症の予防または治療用徐放性医薬組成物。
［式２］
- 前記組成物が２～２０週毎に投与される注射用であることを特徴とする、請求項３または４に記載の認知症の予防または治療用徐放性医薬組成物。
- 前記組成物が筋肉注射用であることを特徴とする、請求項３または４に記載の認知症の予防または治療用徐放性医薬組成物。
- ドネペジル遊離塩基および２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリドを反応させる工程を含む２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテートの製造方法。
- ２－（テトラデシルオキシ）アセチルクロリドは、
（ｉ）１－テトラデカノール、クロロ酢酸ナトリウムおよび水酸化カリウムを混合し、２－（テトラデシルオキシ）酢酸ナトリウムを得る工程；
（ｉｉ）前記２－（テトラデシルオキシ）酢酸ナトリウムをＨＣｌ水溶液と反応させ、２
－（テトラデシルオキシ）酢酸を得る工程；および
（ｉｉｉ）前記２－（テトラデシルオキシ）酢酸を塩化オキサリルと反応させる工程を含んで製造されることを特徴とする、請求項７に記載の２－（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６－ジメトキシ－１Ｈ－インデン－３－イル２－（テトラデシルオキシ）アセテートの製造方法。
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