JP7485366B2 - 活性化cd44分子を標的とするセラソーム送達システム、その調製方法および使用 - Google Patents
活性化cd44分子を標的とするセラソーム送達システム、その調製方法および使用 Download PDFInfo
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Description
本発明者らは、正常細胞と比較して、不安定プラークにおける内皮細胞、マクロファージ、平滑筋細胞などの細胞の表面のCD44が、不安定プラークの微小環境(炎症因子など)によって活性化されるため、HAへの結合能力は数十倍に急増することを発見した。この発見は、不安定プラークにおける細胞表面に存在する大量の活性化CD44分子が、HAをターゲティングリガンドとする標的指向性薬物送達システムの理想的な標的部位を提供することを示唆した。そのため、本発明は、活性化CD44分子を特異的に標的とする、特に不安定プラークを標的とする標的薬物送達システムを提供する。
本明細書で言及される用語は、以下の意味を有する。
本発明の一態様によれば、本発明は、活性化CD44分子を標的とするセラソーム送達システムを提供し、前記セラソームの表面は、ターゲティングリガンドによって部分的に修飾され、前記ターゲティングリガンドは、活性化CD44分子に特異的に結合できるリガンドである。
(R1O)3Si-L-C(O)-N(R2)(R3)
ただし、
R1はC1-6アルキルを表し、
Lは、4~12個の炭素原子(好ましくは4~10個の炭素原子)および1~2個の窒素原子からなるリンカーであり、ここで、以下の条件下で、前記リンカーにける0~1個の炭素原子はオキソ基で置換され、つまりカルボニル基が形成され、条件(1):前記リンカーにカルボニル基が存在する場合、このカルボニル基が窒素原子に隣接し;条件(2):前記リンカーにおける1個の窒素原子が四級化され、且つこの四級化された窒素原子が適合な対イオンと塩を形成し、
R2およびR3は、それぞれ独立してC10-24アルキル又はC10-24アルケニルを表す。
本発明のセラソーム送達システムで使用されるセラソーム単量体C1、C2およびC3は既知であり、参考文献に記載されている調製方法に従って得られる。
セラソーム単量体C1:N,N-ジセチル-Nα-(6-((3-トリエトキシシリル)プロピルジメチルアンモニオ)ヘキサノイル)アラニンアミドブロミドの調製については、Nature Protocols,2006,1(3),1227-1234を参照する。
1.治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製
この実施例において、治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムにおけるセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質であるロスバスタチン(「R」と略される)を担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載の上記セラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
6mgのC1(5mgのC2または4mgのC3)、2mgの1,2-ジオレオイルオキシプロピル-N,N,N-トリメチルアンモニウムブロミド(DOTAP)および2mgのジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)を丸底フラスコに秤量し、10mLのクロロホルムで溶解した。回転蒸発(55℃の水浴、90r/分、30分)によって有機溶媒を完全に除去して、フラスコの壁に薄膜を形成した。10mLのロスバスタチン水溶液(濃度2mg/mL)を添加し、フラスコを50℃の恒温水浴に入れ、薄膜を30分間で十分に水和させて、粗セラソーム小胞懸濁液を調製した。粗セラソーム小胞懸濁液を水浴で10分間超音波処理した後、プローブ型超音波装置で懸濁液を5分間(振幅20、間隔3秒間)超音波処理し、セラソーム小胞懸濁液を十分に分散して形成された安定した系、即ち、精製セラソーム小胞懸濁液を得た。精製セラソーム小胞懸濁液中の未封入のロスバスタチンは、透析バッグによって除去された。次いで、セラソーム小胞懸濁液を少なくとも24時間放置して、セラソーム単量体分子をセラソームの表面にその自身が剛性を有する無機ポリシロキサン網状構造を形成することを促進した。
HA(分子量約100KDa)1gを超純水に完全に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)0.1gおよびN-ヒドロキシスルホスクシンイミド(sulfo-NHS)0.12gをカップリング剤として添加し、カルボキシル基を活性化した。溶液を室温で1時間撹拌した後、アセトンを加えて活性化HAを沈殿させた。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、活性化HAを得た。この活性化HAを0.1mg・mL-1の水溶液に調製し、0.2mLの溶液を上記工程(1)で得られたセラソーム小胞懸濁液に移して溶解させ、活性化HAにおける活性化カルボキシル基と、セラソーム小胞の脂質二重層に組み込まれたDSPE分子のアミノ基とを、アミド結合を介してカップリングした。治療剤を担持した3つのセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rを得た。
この実施例において、低分子ヒアルロン酸を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@LMHA、HA-CL2@LMHAおよびHA-CL3@LMHAは、薄膜分散法によって調製される。上記3つのセラソーム送達システムにおけるセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、約3411Daの分子量の低分子ヒアルロン酸((C14H21NO11)nの分子式、n=9、以下、「LMHA」と略される)を担持した。これらの唯一の違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載の上記セラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
この実施例において、治療剤であるロスバスタチンおよび低分子ヒアルロン酸を同時に担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R+LMHA、HA-CL2@R+LMHA、およびHA-CL3@R+LMHAは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムにおけるセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、治療剤であるロスバスタチン(「R」と略される)および約3411Daの分子量の低分子ヒアルロン酸を同時に担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載のセラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
HA-CL1@R+LMHA、HA-CL2@R+LMHAおよびHA-CL3@R+LMHAの具体的な調製方法は、上記1に記載の上記治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製方法と実質的に同じである。これらの方法の違いは、工程(1)において、10mLのロスバスタチン水溶液(濃度2mg/mL)と10mLの分子量3411Daの低分子ヒアルロン酸水溶液(濃度0.5mg/mL)と同時に使用し、且つ精製セラソーム小胞懸濁液における未封入のロスバスタチンおよび低分子ヒアルロン酸を透析バッグで除去したことにある。
この実施例において、CD44活性化剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@S、HA-CL2@SおよびHA-CL3@Sは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、CD44活性化剤-CD44抗体mAb(「S」と略される)を担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載のセラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
HA-CL1@S、HA-CL2@SおよびHA-CL3@Sの具体的な調製方法は、上記1に記載の上記治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製方法と同じである。これらの方法の違いは、工程(1)において、10mLのロスバスタチン水溶液(濃度2mg/mL)の代わりに、10mLのCD44抗体mAb水溶液(濃度0.7mg/mL)を使用し、且つ精製セラソーム小胞懸濁液における未封入のCD44抗体mAbをデキストランゲルカラムG-100で分離して除去したことにある。
同様に、CD44活性化剤は、LPSを使用して調製することもでき、同様の結果が得られた。
この実施例において、治療剤およびCD44活性化剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R+S、HA-CL2@R+SおよびHA-CL3@R+Sは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、治療薬であるロスバスタチン(「R」と略される)とCD44活性化剤-CD44抗体mAb(「S」と略される)とを同時に担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載のセラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
同様に、CD44活性化剤は、LPSを使用して調製することもでき、同様の結果が得られた。
この実施例において、トレーサーを担持したセラソーム送達システムHA-CL1@T、HA-CL2@TおよびHA-CL3@Tは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、MRI用トレーサーであるガドペンテト酸(「T」と略される)を担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載のセラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
HA-CL1@T、HA-CL2@TおよびHA-CL3@Tの具体的な調製方法は、上記1に記載の上記治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製方法と同じである。これらの方法の違いは、工程(1)において、10mLのロスバスタチン水溶液(濃度2mg/mL)の代わりに、10mLのガドペンテト酸の水溶液(濃度3mg/mL)を使用し、且つ精製セラソーム小胞懸濁液における未封入のガドペンテト酸を透析バッグで除去したことにある。
同様に、トレーサーは、ガドテル酸メグルミンまたはガドジアミドを使用して調製することもでき、同様の結果が得られた。
この実施例において、トレーサーを担持したセラソーム送達システムHA-CL1@AuNPs、HA-CL2@AuNPsおよびHA-CL3@AuNPsは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、CTトレーサーである金ナノ粒子(「AuNPs」と略される)を担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載の上記セラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
HA-CL1@AuNPs、HA-CL2@AuNPsおよびHA-CL3@AuNPsの具体的な調製方法は、上記1に記載の上記治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製方法と同じである。これらの方法の違いは、工程(1)において、10mLのロスバスタチン水溶液(濃度2mg/mL)の代わりに、10mL金ナノ粒子溶液(濃度1mg/mL)を使用し、且つ精製セラソーム小胞懸濁液における未封入の金ナノ粒子をデキストランゲルカラムG-100で分離して除去したことにある。
この実施例において、トレーサーおよびCD44活性化剤を同時に担持したセラソーム送達システムHA-CL1@AuNPs+S、HA-CL2@AuNPs+SおよびHA-CL3@AuNPs+Sは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、CTトレーサー金ナノ粒子(「AuNPs」「HA」と略される)およびCD44活性化剤--CD44抗体mAb(「S」と略される)を同時に担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載の上記セラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
HA-CL1@AuNPs+S、HA-CL2@AuNPs+SおよびHA-CL3@AuNPs+Sの具体的な調製方法は、上記1に記載の上記治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製方法と実質上同じである,これらの方法の違いは、工程(1)において、10mLの金ナノ粒子溶液(濃度1mg/mL)および10mLのCD44抗体mAbの水溶液(濃度0.7mg/mL)を同時に使用し、且つ精製セラソーム小胞懸濁液における未封入の金ナノ粒子およびCD44抗体mAbをデキストランゲルカラムG-100で分離して除去したことにある。
この実施例において、トレーサーおよびCD44活性化剤を同時に担持したセラソーム送達システムHA-CL1@I+S、HA-CL2@I+SおよびHA-CL3@I+Sは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、CTトレーサーであるイオジキサノールまたはイオプロミド(「I」と略される)およびCD44活性化剤-LPS(「S」と略される)を同時に担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載の上記セラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
HA-CL1@I+S、HA-CL2@I+SおよびHA-CL3@I+Sの具体的な調製方法は、上記1に記載の上記治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製方法と実質的に同じである。これらの方法の違いは、工程(1)において、10mlのイオジキサノールまたはイオプロミド水溶液(1μg/mL)および10mlのLPSの水溶液(濃度0.7mg/mL)を同時に使用し、且つ精製セラソーム小胞懸濁液における未封入のイオジキサノールまたはイオプロミドおよびLPSをデキストランゲルカラムG-200で分離して除去したことにある。
この実施例において、治療剤ロスバスタチン、低分子ヒアルロン酸、トレーサーであるガドペンテト酸およびCD44活性化剤を同時に担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R+LMHA+T+S、HA-CL2@R+LMHA+T+SおよびHA-CL3@R+LMHA+T+Sは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、治療剤であるロスバスタチン(「R」と略される)、分子量約3411Daの低分子ヒアルロン酸、MRIトレーサーであるガドペンテト酸(「T」と略される)およびCD44活性化剤-CD44抗体mAb(「S」と略される)を同時に担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1記載のセラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
HA-CL1@R+LMHA+T+S、HA-CL2@R+LMHA+T+SおよびHA-CL3@R+LMHA+T+Sの具体的な調製方法は、上記1に記載の上記治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製方法と実質的に同じである。これらの方法の違いは、工程(1)において、10mLのロスバスタチン水溶液(濃度2mg/mL)、10mLの分子量3411Daの低分子ヒアルロン酸の水溶液(濃度0.5mg/mL)、10mLのガドペンテト酸水溶液(濃度3.0mg/mL)および10mLのCD44抗体mAbの水溶液(濃度0.7mg/mL)を同時に使用し、且つ精製セラソーム小胞懸濁液における未封入のロスバスタチン、低分子ヒアルロン酸、ガドペンテト酸およびCD44抗体mAbをデキストランゲルカラムG-100で分離して除去したことにある。
同様に、CD44活性化剤ではLPSを使用し、トレーサーではガドテル酸メグルミンを使用して、調製することもでき、同様の結果が得られた。
この実施例において、ブランクセラソーム送達システムHA-CL1、HA-CL2、HA-CL3は、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の診断、予防および/または治療のための物質をいずれも担持しなかった。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載のセラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
HA-CL1、HA-CL2、HA-CL3の具体的な調製方法は、上記1に記載の上記治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製方法と実質的に同じである。これらの方法の違いは、工程(1)において、10mLのロスバスタチン水溶液(濃度2mg/mL)の代わりに純水を使用し、且つ透析によって未封入物質を除去する工程を省略したことにある。
この実施例において、治療剤を担持した非標的指向性セラソーム送達システムCL1@R、CL2@RおよびCL3@Rは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって修飾されなく、且つ不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質であるロスバスタチン(「R」と略される)を担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載のセラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
CL1@R、CL2@RおよびCL3@Rの具体的な調製方法は、上記1に記載の上記治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの調製方法と実質的に同じである。これらの方法の違いは、工程(2)を省略したことにある。
この実施例において、トレーサーを担持した非標的指向性セラソーム送達システムCL1@AuNPs、CL2@AuNPsおよびCL3@AuNPsは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって修飾されなく、且つCTトレーサー金ナノ粒子(「AuNPs」と略される)を担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載のセラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
CL1@AuNPs、CL2@AuNPsおよびCL3@AuNPsの具体的な調製方法は、上記7に記載のトレーサーを担持したセラソーム送達システムHA-CL1@AuNPs、HA-CL2@AuNPsおよびHA-CL3@AuNPsの調製方法と実質的に同じである。これらの方法の違いは、工程(2)を省略したことにある。
この実施例において、トレーサーを担持した非標的指向性セラソーム送達システムCL1@I、CL2@IおよびCL3@Iは、薄膜分散法によって調製された。上記3つのセラソーム送達システムのセラソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって修飾されなく、且つCTトレーサーであるイオジキサノール(「I」と略される)を担持した。これらの違いは、上記3つのセラソーム送達システムの調製に使用されるセラソーム単量体分子が、それぞれ実施例1に記載のセラソーム単量体C1、C2およびC3であることにある。
CL1@I、CL2@IおよびCL3@Iの具体的な調製方法は、上記7に記載のトレーサーを担持したセラソーム送達システムHA-CL1@I、HA-CL2@IおよびHA-CL3@Iの調製方法と実質的に同じである。これらの方法の違いは、工程(2)を省略したことにある。
この実施例において、治療剤を担持したリポソーム送達システムHA-PL@Rは、薄膜分散法によって調製された。上記リポソーム送達システムHA-PL@Rのリポソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つ不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質であるロスバスタチン(「R」と略される)を担持した。
(1)リポソーム小胞懸濁液の調製:
4mgのジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、1mgのコレステロール、1mgのジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)(質量比4:1:1)を秤量し、10mLのクロロホルムで溶解した。ゆっくり回転蒸発(65℃の水浴、90r/分、30分間)して有機溶媒を除去し、容器の壁に薄膜を形成した。丸底フラスコに10mLのロスバスタチン水溶液(濃度2.0mg/mL)を添加し、フラスコを50℃の恒温水浴に入れ、薄膜を十分に水和させて、粗リポソーム小胞懸濁液を調製した。粗リポソーム小胞懸濁液を水浴で超音波処理した後、プローブ型超音波装置で3分間(振幅20、間隔3秒間)超音波処理し、リポソーム小胞を十分に分散して形成された安定した系、即ち、精製リポソーム小胞懸濁液を得た。精製リポソーム小胞懸濁液中の未封入のロスバスタチンは、透析バッグによって除去された。
HA(分子量約100KDa)1gを超純水に完全に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)0.1gおよびN-ヒドロキシスルホスクシンイミド(sulfo-NHS)0.12gをカップリング剤として添加し、カルボキシル基を活性化した。溶液を室温で1時間撹拌した後、無水エタノールを加えて活性化HAを沈殿させた。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、活性化HAを得た。この活性化HAを0.1mg・mL-1の水溶液に調製し、0.2mLの溶液を上記工程(1)で得られたリポソーム小胞懸濁液に移して溶解させ、活性化HAにおける活性化カルボキシル基と、リポソーム小胞の脂質二重層に組み込まれたDSPE分子のアミノ基とを、アミド結合を介してカップリングした。治療剤を担持したリポソーム送達システムHA-PL@Rを得た。
この実施例において、トレーサーを担持したリポソーム送達システムHA-PL@Tは、薄膜分散法によって調製された。上記リポソーム送達システムHA-PL@Tのリポソーム小胞の表面は、いずれもターゲティングリガンドであるヒアルロン酸(「HA」と略される)によって部分的に修飾され、且つMRIトレーサーであるガドペンテト酸(「T」と略される)を担持した。
HA-PL@Tの具体的な調製方法は、上記13に記載の治療剤を担持したリポソーム送達システムHA-PL@Rの調製方法と実質的に同じである。これらの方法の違いは、工程(1)において、10mLのロスバスタチン水溶液(濃度2.0mg/mL)の代わりに、10mLのトレーサーであるガドペンテト酸の水溶液(濃度3.0mg/mL)を使用し、且つ精製リポソーム小胞懸濁液における未封入のトレーサーであるガドペンテト酸を透析バッグで除去したことにある。
同様に、トレーサーは、ガドテル酸メグルミンを使用して調製することもでき、同様の結果が得られた。
この実施例において、実施例2で調製された治療剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rを例として、本発明のセラソーム送達システムは、安定かつ制御可能な性質を有することため、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の診断、予防および治療に適することを証明した。一方、本実施例において、比較の便宜上、実施例2で調製された治療薬を担持したリポソーム送達システムHA-PL@Rを比較例として使用した。
ロスバスタチンは、強い紫外線吸収特性を有するため、ロスバスタチンの紫外線吸収特性を利用して、HPLC-UV法(Waters 2487、Waters Corporation、米国)でその含有量を測定することができる。標準定量式は、HPLCクロマトグラフィーピークのピーク面積(Y)に対する異なる濃度のロスバスタチン溶液の濃度(X)で確立された。
本発明のセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@R、ならびに比較例としてのリポソーム送達システムHA-PL@Rの流体力学径は、レーザーパーティクルアナライザー(BI-Zeta Plus/90 Plus、Brookhaven Instruments Corporation、米国)によって測定され、結果は表1に示す。
1.0mLのセラソーム小胞懸濁液に過剰量のHClを添加することにより懸濁液を強酸性環境にした。さらに、超音波処理を利用して、セラソーム小胞からの薬物の放出を加速した。HPLC(Waters 2487、Waters Corporation、米国)で得られた液体中の薬物含有量を測定し、式1により封入率を算出した。
薬物担持率の測定方法は、計算方法がわずかに異なる以外、封入率を測定する方法と同様である。に過剰量のHClを添加することにより懸濁液を強酸性環境にした。さらに、超音波処理を利用して、セラソーム小胞からの薬物の放出を加速した。HPLC(Waters 2487、Waters Corporation、米国)で得られた液体中の薬物含有量を測定し、式2により薬物担持率を算出した。
本発明のセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@R、ならびに対照としてのリポソーム送達システムHA-PL@Rを、4℃で保存し、異なる時点でサンプリングし、レーザーパーティクルアナライザー(BI-Zeta Plus/90Plus、Brookhaven Instruments Corporation、米国)によってその流体力学径の変化を検出した。結果は図3に示す。リポソーム送達システムHA-PL@Rの粒子径は、保存時間とともに大幅に増加したことが分かった。これは、リポソーム小胞が不安定で、凝集または融合しやすいことによる可能性が非常に高い。さらに、安定性が低いため、リポソーム小胞は、体内の細網内皮系によって容易に除去され、半減期が短くなり、ヒトへの適用が制限される。
これに対して、HA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rの平均流体力学径は、90日の保存後もほとんど変化せず、試験期間において相分離、凝集などの現象は見られなかった。HA-PL@Rの平均流体力学径は、183nmから約2μmに増加し、外観から、10日の保存後に明らかな沈殿が現れ、90日の保管後に、HA-PL@Rは綿状沈殿物の形態になり、再分散できなかった。本発明のセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rは、リポソーム送達システムHA-PL@Rよりも優れた保存安定性を有することがわかる。したがって、長期血中滞留性(long-circulating)標的指向性薬物送達システムとしての応用の可能性がある。
本発明のセラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@R、ならびに対照としてのリポソーム送達システムHA-PL@Rを、4℃で保存し、異なる時点でサンプリングし、遊離薬物を限外濾過および遠心分離により除去して、その封入率の変化を検出した。結果を図4に示す。
図に示されるように、セラソーム送達システムHA-CL1@R、HA-CL2@RおよびHA-CL3@Rは、90日の静置後、薬物含有量が有意な変化はなかった。一方、リポソーム送達システムHA-PL@Rの薬物含有量は、約30%まで劇的に低下した。これは、封入された薬物の放出速度が脂質二重層の性質に密接に関係していることを示した。セラソーム小胞の表面にある無機ポリシロキサン網状構造は、内部の脂質二重層構造を効果的に保護し、脂質二重層の透過性を低下させるため、薬物は漏れにくくなった。一方、リポソーム小胞は、表面に無機ポリシロキサン網状構造よる保護効果がないため、安定性が低く、薬物は漏れしやすくなった。
上記データによって、本発明のセラソーム送達システムの長期保存安定性が優れており、4℃で3ヶ月間保存しても、粒子径がほとんど変化せず、且つ薬物の漏れ率が低いことが明らかとなった。
2mLの本発明のセラソーム送達システムHA-CL1@Rおよび2mLの対照としてのリポソーム送達システムHAPL@Rを、透析バッグに入れて密封した。次に、透析バッグを50mLの放出媒介(PBS溶液、pH=7.4)に入れ、37℃で120時間インキュベートした。異なる時点で2mLの放出液を採取し、同量のPBS溶液を補充した。HPLC(Waters 2487、Waters Corporation、米国)によって放出液中の薬物含有量を検出し、式3に従って累積薬物放出率を算出した。
式3の各パラメータの意味は以下の通りである。
CRP:累積薬物放出率
Ve:放出液の交換容積、ここで、Veは2mLである。
V0:放出系中の放出液の体積、ここで、V0は50mLである。
Ci:i回目の交換およびサンプリング時の放出液中の薬物濃度、単位はμg/mLである。
M薬物:セラソームまたはリポソーム送達システム中の薬物の合計質量、単位はμgである。
n:放出液の交換の回数
Cn:放出液のn回目の交換後に測定された放出系中の薬物濃度
この実施例において、実施例2で調製されたロスバスタチンを担持したセラソーム送達システムHA-CL1@RおよびHA-CL2@Rを例として用い、本発明のセラソーム送達システムは、リポソーム送達システムと比較して、不安定なプラークで比較的安定した状態を保つことができ、長期間持続的に薬物を放出する効果を実現することを証明した。一方、比較の便宜上、この実施例において、比較例として、実施例2で調製されたロスバスタチンを担持したリポソーム送達システムHA-PL@Rを用いた。
ApoE-/-SPFマウス(18匹、10週齢、体重20±1g)を実験動物とした。マウスに適応型の高脂肪食(脂肪10%(w/w)、コレステロール2%(w/w)、コール酸ナトリウム0.5%(w/w)、残りはマウスの通常飼料)を供した4週間後、40mg/kgの用量で1%のペントバルビタールナトリウム(1mgのペントバルビタールナトリウムを100mlの生理食塩水に加えて調製)の腹腔内注射により麻酔した。次に、マウスを仰臥位で手術プレートに固定し、75%(v/v)のアルコールで首を中心として消毒し、首の皮膚を縦に切断し、前頸部を鈍く分離し、鼓動した左総頸動脈が気管の左側に観察された。総頸動脈を慎重に分岐部まで分離し、長さ2.5mm、内径0.3mmのシリコンカニューレを左総頸動脈の外周に配置し、カニューレの近位および遠位部分をフィラメントで狭めて固定した。局所的な締め付けは、近位端の急速な血流を引き起こし、せん断力が増加し、血管の内膜を損傷した。頸動脈を復位させ、首の皮膚を断続的に縫合した。すべての操作は、10倍の実体顕微鏡で行われた。手術から目覚めた後、マウスをケージに戻し、周囲温度を20~25℃に維持し、12時間明-12時間暗でサイクルした。手術後4週目に、リポ多糖(LPS)(0.2mlのリン酸緩衝生理食塩水、1mg/kg、Sigma社、米国)を10週間にわたって週2回腹腔内注射して、慢性炎症を誘発した。手術後8週目に、マウスを50mlのシリンジ(十分な通気孔を確保)に入れて、1日6時間、週5日、合計6週間で、拘束性精神的ストレスを引き起こした。マウスにおけるアテローム性動脈硬化不安定プラークのモデルは、手術後14週目に完成した。図7(a)および7(b)は、上記マウスアテローム性動脈硬化不安定プラークモデルの核磁気共鳴画像を示す。矢印が指す部分から、左頸動脈プラークが形成されており、モデリングが成功することを示唆しており、右頸動脈は通常の動脈血管壁として比較のために用いられる。
0.0141gのロスバスタチンを正確に秤量し、25mLのメスフラスコに入れ、メタノールで溶解し、マークまで希釈し、振盪し、濃度56.4μg/mLのロスバスタチン参照物質ストック溶液を調製した。ロスバスタチン標準物質ストック溶液をメタノールで希釈して、10、1、0.5、0.125、0.05、0.025、0.01、0.002、0.0004μg/mLの一連の標準溶液を作成し、4℃で保存した。
アセトアミノフェン0.0038gを正確に秤量し、25mLのメスフラスコに入れ、メタノールで溶解し、マークまで希釈し、振盪し、濃度0.152mg/mLのアセトアミノフェンストック溶液を調製した。アセトアミノフェンストック溶液をメタノールで希釈して、15.2ng/mLの内部標準溶液を作成し、4℃で保存した。
投与前および投与後2時間、4時間、8時間、12時間、24時間、48時間、72時間、168時間(7日)に動物を殺処分(各時点で1匹のマウス)した。頸動脈プラークをすばやく取り出して生理食塩水に入れ、表面の水を濾紙で吸収し、各プラークから1cmのサンプルを切り取り、湿重量を計量し、1mlの生理食塩水を加えて均質化してホモジネート液を調製した。
ホモジネート液1mlを取り、メタノール20μL、濃度15.2ng/mLの内部標準溶液100μL、10%(v/v)ギ酸水溶液100μL、酢酸エチル5mLを加え、均一に混合し、14000rpmで10分間遠心分離した。有機層溶液4mlを取り、窒素で乾燥させた。次に、200μLの移動相(0.1%(v/v)ギ酸水溶液とアセトニトリル(40:60、v/v))で溶解し、溶液を14000rpmで10分間遠心分離し、上清を採取し、サンプルボトルに移した。
一連の濃度のロスバスタチン溶液10μLを取り、500μLのブランク血漿を添加し、ボルテックスして均一に混合し、それぞれ200、20、10、2.5、1、0.5、0.2、0.04、0.008ng/mLの濃度のロスバスタチン模擬薬物含有血漿サンプルを調製した。血漿処理による操作(15.2ng/mLの内部標準溶液50μL、10%(v/v)ギ酸水溶液50μLおよび酢酸エチル2.5mLを加えて均一に混合し、14000rpmで10分間遠心分離し、有機層溶液2mlを取り、窒素で乾燥させた後、100μLの移動相で溶解し、14000rpmで10分間遠心分離し、上清を採取し、サンプルボトルに移した)に従って標準曲線を確立した。ロスバスタチンのピーク面積と内部標準のピーク面積の比を縦座標(y)として、血中濃度を横座標(x)として、重み付き最小二乗法により線形回帰を行った。
液相分離は、Shimadzu modulaRLC system(東京、日本国)を使用して実施した。上記システムは、1つのDGU-20A3R真空脱気装置、2つのLC-20ADXR溶媒送達モジュール、1つのSIL-20ACXRオートサンプラー、1つのSPD-M20A PDAシステム、および1つのCBM-20Aコントローラーを含む。この液体クロマトグラフィシステムは、ESIインターフェースを備えたABSciex 5500 Qtrap質量分析計(FosteRCity、CA、USA)とオンラインで接続された。Analystソフトウェア(Version 1.6.2、ABSciex)は、データの取得と処理に用いられた。
ロスバスタチンの線形範囲、相関係数(r)、線形方程式およびLLOQを表2に示す。表に示すように、ロスバスタチンのR値は0.999より大きく、定量分析の要件を満たす。
この実施例において、不安定プラークにおける内皮細胞の表面のCD44の密度およびHAに対する親和性を調査したことで、本発明に係る不安定プラークを標的とするセラソーム送達システムの標的として、不安定プラーク内のCD44を選択することに対して、実験的な根拠を提供する。
上記実施例4に記載の方法に従って、アテローム性動脈硬化プラークのマウスモデルを構築した。正常な動脈血管の内皮細胞とモデルマウスの動脈不安定プラークの内皮細胞を採取して、免疫組織化学染色と画像分析によってCD44含有量を測定した。具体的な実験方法は以下の通りである。
本実施例の目的は、動脈不安定プラークに対する本発明の治療薬を担持したセラソーム送達システムの生体内での治療効果を検証することである。
(1)遊離ロスバスタチンの生理食塩水溶液を調製した。治療薬を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R、治療薬と低分子ヒアルロン酸を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R+LMHA、治療薬とCD44活性化剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@R+S、治療薬を担持したリポソーム送達システムHA-PL@Rおよびヒアルロン酸ナノミセルシステムPDLLA/Chol-HA@R(比較例として)は、上記実施例2に記載の方法により調製された。
ApoE-/-SPFマウス(30匹、5~6週齢、体重20±1g)を実験動物とした。マウスに適応型の高脂肪食(脂肪10%(w/w)、コレステロール2%(w/w)、コール酸ナトリウム0.5%(w/w)、残りはマウスの通常飼料)を供した4週間後、40mg/kgの用量で1%のペントバルビタールナトリウム(1mgのペントバルビタールナトリウムを100mlの生理食塩水に加えて調製)の腹腔内注射により麻酔した。次に、マウスを仰臥位で手術プレートに固定し、75%(v/v)のアルコールで首を中心として消毒し、首の皮膚を縦に切断し、前頸部を鈍く分離し、鼓動した左総頸動脈が気管の左側に観察された。総頸動脈を慎重に分岐部まで分離し、長さ2.5mm、内径0.3mmのシリコンカニューレを左総頸動脈の外周に配置し、カニューレの近位および遠位部分をフィラメントで狭めて固定した。局所的な締め付けは、近位端の急速な血流を引き起こし、せん断力が増加し、血管の内膜を損傷した。頸動脈を復位させ、首の皮膚を断続的に縫合した。すべての操作は、10倍の実体顕微鏡で行われた。手術から目覚めた後、マウスをケージに戻し、周囲温度を20~25℃に維持し、12時間明-12時間暗でサイクルした。手術後4週目に、リポ多糖(LPS)(0.2mlのリン酸緩衝生理食塩水、1mg/kg、Sigma社、米国)を10週間にわたって週2回腹腔内注射して、慢性炎症を誘発した。手術後8週目に、マウスを50mlのシリンジ(十分な通気孔を確保)に入れて、1日6時間、週5日、合計6週間で、拘束性精神的ストレスを引き起こした。マウスにおけるアテローム性動脈硬化不安定プラークのモデルは、手術後14週目に完成した。
実験動物をランダムに以下の群に分け、群当たり6匹である。
不安定プラークモデルの対照群:この群の動物は治療的処置を受けない。
ロスバスタチンを胃内投与した群:体重1kg当たりロスバスタチン5mgの用量で胃内投与を行った。
ロスバスタチンを静脈内投与した群:体重1kg当たりロスバスタチン5mgの用量で静脈内投与を行った。
HA-PL@R群:体重1kgあたりロスバスタチン5mgの用量で静脈内投与を行った。
PDLLA/Chol-HA@R群:体重1kgあたりロスバスタチン5mgの用量で静脈内投与を行った。
HA-CL1@R群:体重1kg当たりロスバスタチン5mgの用量で静脈内投与を行った。
HA-CL1R+LMHA群:体重1kg当たりロスバスタチン5mgおよび分子量3411Daの低分子ヒアルロン酸1.25mgの用量で静脈内投与を行った。
HA-CL1@R+S群:体重1kg当たりロスバスタチン5mgおよびCD44抗体mAb 1.75mgの用量で静脈内投与を行った。
不安定プラークモデルの対照群の他、治療群の治療は、1日おきに1回、合計5回行われた。各群の動物について、治療の前後に頸動脈MRIスキャンを実施してプラークおよび管腔面積を検出し、プラーク進行の割合を算出した。
プラーク進行の割合=(治療後のプラーク面積-治療前のプラーク面積)/管腔面積。
図14は、動脈不安定プラークに対する本発明の治療薬を担持したセラソーム送達システムの体内での治療効果を示す。図に示すように、マウスの動脈不安定プラークについては、胃内投与でも静脈内投与でも、遊離ロスバスタチンは一定の治療効果を示しますが、不安定プラークの継続的な成長を止めることができなかった。遊離ロスバスタチンと比較して、リポソーム送達システムまたはヒアルロン酸ナノミセル送達システムでロスプラスタチンを投与した場合、不安定プラークに対するロスプラスタチンの治療効果はある程度改善されたが、不安定プラークの継続的な成長を止めることはできなかった。一方、本発明のセラソーム送達システムでロスプラスタチンを投与した場合、不安定プラークに対するロスバスタチンの治療効果は著しく改善され、プラーク成長を逆転(即ち、プラークを減少させる)させる治療効果が示された。特に、本発明者らは、ロスバスタチンが低分子ヒアルロン酸またはCD44活性化剤-CD44抗体mAbと組み合わせてセラソーム送達システムで併用して投与された場合、ロスバスタチンが、マウスの体内の動脈不安定プラークに対して非常に顕著な治療効果があることを意外に発見した。つまり、本発明のセラソーム送達システムを使用した治療剤の投与は、遊離薬物の投与およびリポソーム送達システムを使用した場合と比較して、動脈不安定プラークの成長を著しく逆転させ、より良い治療効果をもたらす。
本実施例の目的は、動脈不安定プラークに対する本発明のトレーサーを担持したセラソーム送達システムの生体内での追跡効果を検証することである。
(1)市販の金ナノ粒子溶液を用い、上記実施例2に記載の方法により、CT用トレーサー金ナノ粒子を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@AuNPs、トレーサーおよびCD44活性化剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@AuNPs+S、およびトレーサーを担持した非標的指向性セラソーム送達システムCL1@AuNPs(比較例として)を調製した。
図15は、動脈不安定プラークに対する本発明のトレーサーを担持したセラソーム送達システムの生体内での追跡効果を示す。
本実施例の目的は、動脈不安定プラークに対する本発明のCT用トレーサーを担持したセラソーム送達システムの生体内での追跡効果を検証することである。
(1)市販のイオジキサノール原薬を使用し、上記実施例2に記載の方法により、CT用トレーサーを担持したセラソーム送達システムHA-CL1@I、トレーサーおよびCD44活性化剤を担持したセラソーム送達システムHA-CL1@I+S、およびトレーサーを担持した非標的指向性セラソーム送達システムCL1@I(比較例として)を調製した。
図16は、動脈不安定プラークに対する本発明のトレーサーを担持したセラソーム送達システムの生体内での追跡効果を示す。図に示すように、イオジキサノールの静脈内投与では、マウスの体内の動脈不安定プラークに対する追跡効果は示されなかった。イオジキサノールの静脈内投与と比較して、非標的指向性セラソーム送達システムに担持する場合、不安定プラークに対するイオジキサノールの追跡効果がある程度改善された。イオジキサノールを、本発明の表面がターゲティングリガンドであるヒアルロン酸で修飾されたセラソーム送達システムに担持した場合、不安定プラークに対するイオジキサノールの追跡効果が著しく改善された。特に、本発明者らは、イオジキサノールがCD44活性化剤-LPSと組み合わせてセラソーム送達システムで併用して投与された場合、マウスの体内の動脈不安定プラークに対して非常に顕著な追跡効果があることを意外に発見した。つまり、本発明の表面がターゲティングリガンドであるヒアルロン酸で修飾されたセラソーム送達システムを使用して投与する場合は、イオジキサノールの投与および非標的指向性セラソームを使用した場合と比較して、動脈不安定プラークに対するイオジキサノールの認識効果を著しく改善し、より良い追跡効果をもたらす。
本実施例の目的は、動脈不安定プラークに対する本発明のMRI用トレーサーを担持したセラソーム送達システムの生体内での追跡効果を検証することである。
(1)市販のガドテル酸メグルミン原薬を使用し、上記実施例2に記載の方法により、MRI用トレーサーを担持したセラソーム送達システムおよびブランクセラソーム送達システム(比較例として)を調製した。
図17は、動脈不安定プラークに対する本発明のトレーサーを担持したセラソーム送達システムの生体内での追跡効果を示す。図に示すように、ブランクセラソームは、マウスの動脈不安定プラークに対する追跡効果を示さなかった。ブランクセラソーム群と比較して、ガドテル酸メグルミンを標的指向性セラソーム送達システムに担持する場合、不安定プラークに対する追跡効果が著しく改善され、且つ用量に依存して向上した。つまり、本発明のセラソーム-HA-ガドテル酸メグルミン送達システムを使用して投与する場合は、ブランクセラソーム送達システムを使用した場合と比較して、動脈不安定プラークに対する認識効果を表し、より良いMRI追跡効果をもたらす。
本実施例の目的は、動脈不安定プラークに対する本発明のMRI用トレーサーを担持したセラソームの表面に多種のCD44モノクローナル抗体が組み込まれたナノ送達システムの生体内での追跡効果を検証することである。
(1)市販のガドテル酸メグルミン原薬を使用し、上記実施例2に記載の方法により、異なるCD44モノクローナル抗体を標的プローブとするMRI用トレーサーを担持したセラソームナノ送達システムを調製した。
図18は、動脈不安定プラークに対する本発明の多種CD44モノクローナル抗体をプローブとするナノ送達システムの生体内での追跡効果を示す。図に示すように、ブランクセラソーム群と比較して、本発明の多種CD44モノクローナル抗体を標的プローブとするセラソームナノシステム(ガドテル酸メグルミン-セラソーム-HI44aナノシステム、ガドテル酸メグルミン-セラソーム-A3D8ナノシステム、ガドテル酸メグルミン-セラソーム-H90ナノシステムを含む)は、いずれも動脈不安定プラークに対する認識効果を示し、より良いMRI追跡効果をもたらす。
本実施例の目的は、動脈不安定プラークに対する本発明のMRI用トレーサーを担持したセラソームの表面に多種のCD44リガンドが組み込まれたナノ送達システムの生体内での追跡効果を検証することである。
(1)市販のガドジアミド原薬を使用し、上記実施例2に記載の方法により、異なるCD44リガンドを標的プローブとするMRI用トレーサーを担持したセラソームナノ送達システムを調製した。
図19は、動脈不安定プラークに対する本発明の多種CD44リガンドをプローブとするナノ送達システムの生体内での追跡効果を示す。図に示すように、ブランクセラソーム群と比較して、本発明の多種CD44リガンド(HA、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、セレクチン、オステオポンチンを含む)を標的プローブとするセラソームナノシステムは、いずれも動脈不安定プラークに対する認識効果を示し、より良いMRI追跡効果をもたらす。
本実施例の目的は、本発明のCT用トレーサーを担持した(異なる粒子径の)セラソームナノ送達システムの組織分布を検証することである。
(1)市販のイオジキサノール原薬を使用し、以下の方法により、異なる粒子径のセラソームナノ送達システムを調製(HAの分子量は10万Da)した。
表3は、本発明のCT用トレーサーを担持した異なる粒子径のセラソームナノ送達システムの組織分布を示す。表に示すように、本発明の上記200nmのセラソームは、他の粒子径のセラソーム群と比較して、動脈不安定プラークでより濃縮される。
本実施例の目的は、本発明のCT用トレーサーを担持した、異なる分子量のHAを認識リガンドとするセラソームナノ送達システムの組織分布を検証することである。
(1)市販の原料イオジキサノールを使用し、以下の方法によりセラソームナノ送達システム(セラソーム粒子径200nm)を調製した。1gのヒアルロン酸ナトリウムHA1、HA2、HA3(それぞれの分子量は、20万Da、10万Da、3万Da)をそれぞれ超純水に完全に溶解し、0.1gの1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)および0.12gのN-ヒドロキシスルホスクシンイミド(sulfo-NHS)をカップリング剤として添加し、カルボキシル基を活性化した。溶液を室温で1時間撹拌した後、アセトンを加えて活性化HAを沈殿させた。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、活性化HAを得た。この活性化HAを0.1mg・mL-1の水溶液に調製し、0.2mLの溶液を上記工程で得られたリポソーム小胞懸濁液に移して溶解させ、活性化HAにおける活性化カルボキシル基と、リポソーム小胞の脂質二重層に組み込まれたDSPE分子のアミノ基とを、アミド結合を介してカップリングした。治療剤を担持したリポソーム送達システムHA1-CL1@R、HA2-CL1@RおよびHA3-CL1@Rを得た。
表4は、本発明のCT用トレーサーを担持した異なる分子量のHA-セラソームナノ送達システムの組織分布を示す。表に示すように、本発明の上記10万DaのHAは、他の分子量のHAと比較して、動脈不安定プラークでより濃縮される。
[請求項1]
セラソームの表面は、ターゲティングリガンドによって部分的に修飾され、前記ターゲティングリガンドは、活性化CD44分子に特異的に結合できるリガンドである、ことを特徴とする、活性化CD44分子を標的とするセラソーム送達システム。
[請求項2]
前記セラソームの表面は、ターゲティングリガンドによって部分的に修飾され、前記ターゲティングリガンドは、不安定プラークにおける細胞表面のCD44分子に特異的に結合できるリガンドであることを特徴とする、不安定プラークを標的とするセラソーム送達システム。
[請求項3]
表面がターゲティングリガンドによって部分的に修飾されるセラソーム小胞を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載のセラソーム送達システム。
[請求項4]
前記セラソーム小胞は、内部に親水性空洞を有する脂質二重層からなる閉鎖小胞であり、この小胞の表面は、無機ポリシロキサン網状構造およびカップリングされたターゲティングリガンドを有することを特徴とする、請求項3に記載のセラソーム送達システム。
[請求項5]
前記脂質二重層は、セラソーム単量体分子と、共有結合でターゲティングリガンドにカップリングしたジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)分子と、必要に応じて他の脂質分子とを含む成分により形成されることを特徴とする、請求項4に記載のセラソーム送達システム。
[請求項6]
前記セラソーム単量体分子と、共有結合でターゲティングリガンドにカップリングしたジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)分子と、必要に応じて他の脂質分子との重量比は、1~10:0.2~1:1~9、または3~7:0.5~1:1.5-2.5、または4~6:0.5:2であることを特徴とする、請求項5に記載のセラソーム送達システム。
[請求項7]
前記セラソーム単量体分子は、セラソームを形成できる無機-有機複合脂質分子であり、前記無機-有機複合脂質分子は、シロキサン構造を有する頭部と疎水性尾部で構成され、この疎水性尾部は疎水性有機二分子鎖であることを特徴とする、請求項5または6に記載のセラソーム送達システム。
[請求項8]
前記セラソーム単量体分子は、以下の一般式を有する単量体分子であり、
(R 1 O) 3 Si-L-C(O)-N(R 2 )(R 3 )
ただし、
R 1 はC 1-6 アルキルを表し、
Lは、4~12個の炭素原子(好ましくは4~10個の炭素原子)および1~2個の窒素原子からなるリンカーであり、ここで、以下の条件下で、前記リンカーにける0~1個の炭素原子はオキソ基で置換され、つまりカルボニル基が形成され、条件(1):前記リンカーにカルボニル基が存在する場合、このカルボニル基が窒素原子に隣接し;条件(2):前記リンカーにおける1個の窒素原子が四級化され、且つこの四級化された窒素原子が適合な対イオンと塩を形成し、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立してC 10-24 アルキル又はC 10-24 アルケニルを表す、
ことを特徴とする、請求項5~7のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項9]
前記セラソーム単量体分子は、
[化1]
、
[化2]
、および
[化3]
から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項5~8のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項10]
前記脂質二重層の成分は他の脂質分子を含むことを特徴とする、請求項5~9のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項11]
前記他の脂質分子は、中性リン脂質、負に帯電したリン脂質、および正に帯電した脂質から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項10に記載のセラソーム送達システム。
[請求項12]
前記他の脂質分子は正に帯電した脂質であることを特徴とする、請求項10に記載のセラソーム送達システム。
[請求項13]
前記正に帯電した脂質は、3β-[N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC-chol)、N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリエチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、2,3-ジオレオイルオキシ-N-[2-(スペルミンカルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパンアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)および1,2-ジオレオイルオキシプロピル-N、N、N-トリメチルアンモニウムブロミド(DOTAP)から選択される1つ以上であり、好ましくは1,2-ジオレオイルオキシプロピル-N、N、N-トリメチルアンモニウムブロミド(DOTAP)であることを特徴とする、請求項12に記載のセラソーム送達システム。
[請求項14]
前記脂質は、ホスファチジルコリン、グリセロリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、セリンホスファチド、およびホスファチジン酸から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項10に記載のセラソーム送達システム。
[請求項15]
前記他の脂質分子はホスファチジルコリンであることを特徴とする、請求項10に記載のセラソーム送達システム。
[請求項16]
前記セラソーム小胞の粒子径の範囲は、50nm~400nmであり、好ましくは50nm~300nmであり、好ましくは150nm~250nmであり、180nm~220nmであることを特徴とする、請求項3~15のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項17]
前記ターゲティングリガンドは、GAG、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、セレクチン、オステオポンチン(OPN)、およびモノクローナル抗体HI44a、HI313、A3D8、H90、IM7、或いは、ヒアルロン酸または不安定プラークにおける細胞表面のCD44分子に特異的に結合できるヒアルロン酸誘導体から選択されることを特徴とする、請求項1~16のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項18]
前記ターゲティングリガンドは、分子量が5万~40万Daであり、好ましくは8万~15万Daであり、好ましくは約10万Daであることを特徴とする、請求項1~17のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項19]
前記セラソームは、CD44分子の活性化に関連する疾患の診断、予防および/または治療のための物質を担持することを特徴とする、請求項1~18のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項20]
前記セラソームは、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の診断、予防および/または治療のための物質を担持することを特徴とする、請求項1~9のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項21]
前記物質は、不安定プラークまたは不安定プラークに関連する疾患の診断、予防および/または治療のための薬物、ペプチド、核酸、およびサイトカインから選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項20に記載のセラソーム送達システム。
[請求項22]
前記物質は、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患を診断するための物質であることを特徴とする、請求項20に記載のセラソーム送達システム。
[請求項23]
前記不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患を診断するための物質はトレーサーであることを特徴とする、請求項22に記載のセラソーム送達システム。
[請求項24]
前記トレーサーは、CT用トレーサーおよびMRI用トレーサーから選択されることを特徴とする、請求項23に記載のセラソーム送達システム。
[請求項25]
前記CT用トレーサーは、ヨード系ナノスケール造影剤、金系ナノスケール造影剤、酸化タンタル系ナノスケール造影剤、ビスマス系ナノスケール造影剤、ランタニド系ナノスケール造影剤、または類似の構造を有する他のトレーサーから選択され、
好ましくは、ヨード系ナノスケール造影剤、または金系ナノスケール造影剤、または類似の構造を有する他のトレーサーから選択され、
好ましくは、イオヘキソール、イオカルミン酸、イオベルソール、イオジキサノール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロル、イオパミドール、イオキシラン、アセトリゾ酸、イオジパミド、イオベンザミン酸、イオグリカミン酸、ジアトリゾ酸、イオタラム酸ナトリウム、パントパック、イオパン酸、ヨードアルフィオン酸、アセトリゾ酸ナトリウム、ナトリウムヨードメサメート(sodium iodomethamate)、プロピリオドン、ジオドン、イオトロラン、イオピドール、エンドグラフィン(endografin)、イオタラム酸、メグルミンジアトリゾエート、メトリゾ酸、メトリザミド、ヨウ素化油またはエチヨード化油、或いは類似の構造を有する他のトレーサーから選択される、ことを特徴とする、請求項24に記載のセラソーム送達システム。
[請求項26]
前記MRI用トレーサーは、縦緩和造影剤および横緩和造影剤から選択されることを特徴とする、請求項24に記載のセラソーム送達システム。
[請求項27]
前記MRI用トレーサーは、常磁性造影剤、強磁性造影剤および超常磁性造影剤から選択されることを特徴とする、請求項24に記載のセラソーム送達システム。
[請求項28]
前記MRI用トレーサーは、Gd-DTPAおよびその線状や環状のポリアミンポリカルボキシレートキレート、およびそのマンガンポルフィリンキレート、高分子ガドリニウムキレート、生体高分子修飾ガドリニウムキレート、葉酸修飾ガドリニウムキレート、デンドリマー造影剤、リポソーム修飾造影剤およびガドリニウム含有フラーレン、または類似の構造を有する他のトレーサーから選択され
好ましくは、ガドペンテト酸メグルミン、ガドテル酸メグルミン、ガドベン酸ジメグルミン、ガドジアミド、クエン酸鉄アンモニウム発泡顆粒、常磁性酸化鉄、または類似の構造を有する他のトレーサーから選択されることを特徴とする、請求項24に記載のセラソーム送達システム。
[請求項29]
前記物質は、CD44活性化剤であり、
好ましくは、CD44抗体mAb、またはIL5、IL12、IL18、TNF-α、LPSであることを特徴とする、請求項19~22のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項30]
前記物質は、分子量が2000~5000Daの範囲である、低分子ヒアルロン酸または不安定プラークにおける細胞表面のCD44分子に特異的に結合できるヒアルロン酸誘導体であり、
好ましくは、前記低分子ヒアルロン酸または不安定プラークにおける細胞表面のCD44分子に特異的に結合できるヒアルロン酸誘導体は、分子量が2500~4500Daの範囲であり、好ましくは3000~4000Daの範囲であり、好ましくは3411Daであることを特徴とする、請求項19~22のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項31]
前記セラソームは、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の診断、予防および/または治療のための物質、およびCD44活性化剤を同時に担持することを特徴とする、請求項19~22のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項32]
前記セラソームは、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質、および分子量が2000~5000Daの範囲である低分子ヒアルロン酸または不安定プラークにおける細胞表面のCD44分子に特異的に結合できるヒアルロン酸誘導体を同時に担持することを特徴とする、請求項19~22のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項33]
前記セラソームは、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の診断のための物質、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質、必要に応じてCD44活性化剤、および必要に応じて分子量が2000~5000Daの範囲である低分子ヒアルロン酸または不安定プラークにおける細胞表面のCD44分子に特異的に結合できるヒアルロン酸誘導体を同時に担持することを特徴とする、請求項19~22のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項34]
前記物質は、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質であり、
好ましくは、前記不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質が、スタチン系薬物、フィブラート系薬物、抗血小板薬、PCSK9阻害剤、抗凝固薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)、カルシウムイオン拮抗薬、MMPs阻害剤、β受容体遮断薬、および上記薬物の活性構造フラグメントを含むそれらの薬学的に許容される塩から選択される1つ以上であり、
好ましくは、前記不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質が、ロバスタチン;アトルバスタチン;ロスバスタチン;シンバスタチン;フルバスタチン;ピタバスタチン;プラバスタチン;ベザフィブラート;シプロフィブラート;クロフィブラート;ゲムフィブロジル;フェノフィブラート;プロブコール;エボロクマブ、アリロクマブ、ボコシズマブ、RG7652、LY3015014およびLGT-209などの抗PCSK9抗体;ALN-PCSscなどのアンチセンスRNAiオリゴヌクレオチド;microRNA-33a、microRNA-27a/b、microRNA-106b、microRNA-302、microRNA-758、microRNA-10b、microRNA-19b、microRNA-26、microRNA-93、microRNA-128-2、microRNA-144、microRNA-145アンチセンス鎖およびロックド核酸のようなそれらの核酸類似体などの核酸;またはBMS-962476などのアドネクチン;アセメタシン;トロキセルチン;ジピリダモール;シロスタゾール;チクロピジン塩酸塩;オザグレルナトリウム;クロピドグレル;プラスグレル;シロスタゾール;チロフィバン;ベラプロストナトリウム;チカグレロル;カングレロル;チロフィバン;エプチフィバチド;アブシキシマブ;IIb/IIIa受容体拮抗薬;未分画ヘパリン;クレキサン;フラキシパリン;フォンダパリヌクスナトリウム;ワルファリン;ダビガトラン;リバロキサバン;アピキサバン;エドキサバン;ビバリルジン;エノキサパリン;テデルパリン;アルデパリン;ビスヒドロキシクマリン;硝酸クマリン;クエン酸ナトリウム;ヒルジン;アルガトロバン;ベナゼプリル;カプトプリル;エナラプリル;ペリンドプリル;フォシノプリル;リシノプリル;モエキシプリル;シラザプリル;ペリンドプリル;キナプリル;ラミプリル;トランドラプリル;カンデサルタン;エプロサルタン;イルベサルタン;ロサルタン;テルミサルタン;バルサルタン;オルメサルタンまたはタソサルタン;ニフェジピン;ニカルジピン;ニトレンジピン;アムロジピン;ニモジピン;ニソルジピン;ニルバジピン;イスラジピン;フェロジピン;ラシジピン;ジルチアゼム;ベラパミル;クロルヘキシジン;ミノサイクリン;MMI-166;メトプロロール;アテノロール;ビソプロロール;プロプラノロール;カルベジロール;バチマスタット;マリマスタット;プリノマスタット;BMS-279251;BAY 12-9566;TAA211;AAJ996A;ナセトラピブ;エバセトラピブ;トルセトラピブおよびダルセトラピブ;ならびに、それらの有効なフラグメントまたは薬学的に許容される塩、および上記薬物の活性構造フラグメントを含む薬学的に許容される塩からなる群から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項19~22または31~33のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
[請求項35]
請求項1~34のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムおよび薬学的に許容される担体を含む薬物。
[請求項36]
請求項1~34のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム含む診断用製剤。
[請求項37]
CD44分子の活性化に関連する疾患の予防および/または治療のための薬物の調製への、請求項1~34のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムの使用。
[請求項38]
不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための薬物の調製への、請求項1~34のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムの使用
[請求項39]
不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の診断のための診断用製剤の調製への、請求項1~34のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムの使用
[請求項40]
前記不安定プラークは、破綻したプラーク、びらんを起こしたプラーク、および部分的に石灰化した結節性病変から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項38または39に記載の使用。
[請求項41]
前記不安定プラーク関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈硬化性心疾患(急性冠症候群、無症候性心筋虚血-潜在性冠状動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、虚血性心疾患、突然死、ステント内再狭窄を含む)、脳動脈硬化症(脳卒中を含む)、末梢血管アテローム性動脈硬化症(頸動脈アテローム性動脈硬化症、腎動脈アテローム性動脈硬化症、下肢アテローム性動脈硬化症、上肢アテローム性動脈硬化症を含む)、大動脈解離、血管腫、血栓塞栓症、心不全、心原性ショックから選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項38または39に記載の使用。
[請求項42]
請求項1~34のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムを投与することを含む、CD44分子の活性化に関連する疾患を予防および/または治療する方法。
[請求項43]
請求項1~34のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムを投与することを含む、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患を予防および/または治療する方法。
[請求項44]
請求項1~34のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムを投与することを含む、CD44分子の活性化に関連する疾患を診断する方法。
[請求項45]
請求項1~34のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムを投与することを含む、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患を診断する方法。
[請求項46]
前記不安定プラークは、破綻したプラーク、びらんを起こしたプラーク、および部分的に石灰化した結節性病変から選択される1つ以上である、請求項43または45に記載の方法
[請求項47]
前記不安定プラーク関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈硬化性心疾患(急性冠症候群、無症候性心筋虚血-潜在性冠状動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、虚血性心疾患、突然死、ステント内再狭窄を含む)、脳動脈硬化症(脳卒中を含む)、末梢血管アテローム性動脈硬化症(頸動脈アテローム性動脈硬化症、腎動脈アテローム性動脈硬化症、下肢アテローム性動脈硬化症、上肢アテローム性動脈硬化症を含む)、大動脈解離、血管腫、血栓塞栓症、心不全、心原性ショックから選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項43または45に記載の方法。
Claims (18)
- 活性化CD44分子を標的とするセラソーム送達システムであって、セラソームの表面は、ヒアルロン酸によって部分的に修飾され、前記ヒアルロン酸は、活性化CD44分子に特異的に結合でき、
前記セラソーム送達システムは、セラソーム小胞を含み、前記セラソーム小胞は、内部に親水性空洞を有する脂質二重層からなる閉鎖小胞であり、この小胞の表面は、無機ポリシロキサン網状構造およびカップリングされたヒアルロン酸を有し、
前記脂質二重層は、セラソーム単量体分子と、共有結合によるヒアルロン酸とのカップリングに使用されるためのジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)分子と、他の脂質分子とを、3~7:1.5~2.5:1.5~2.5の重量比で含む成分により形成され、
前記セラソーム単量体分子は、
- 前記他の脂質分子は、中性リン脂質、負に帯電したリン脂質、および正に帯電した脂質から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項1に記載のセラソーム送達システム。
- 前記他の脂質分子は、3β-[N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)カルバモイル]コレステロール(DC-chol)、N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリエチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、2,3-ジオレオイルオキシ-N-[2-(スペルミンカルボキサミド)エチル]-N,N-ジメチル-1-プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)および1,2-ジオレオイルオキシプロピル-N、N、N-トリメチルアンモニウムブロミド(DOTAP)から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項2に記載のセラソーム送達システム。
- 前記セラソーム小胞の粒子径の範囲は、50nm~400nmであることを特徴とする、請求項1~3のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
- 前記セラソーム送達システムは、不安定プラークを標的とすることを特徴とする、請求項1~4のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム。
- 前記セラソームは、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の診断、予防および/または治療のための物質を担持し、
前記物質は、不安定プラークまたは不安定プラークに関連する疾患の診断、予防および/または治療のための薬物、ペプチド、核酸、およびサイトカインから選択される1つ以上であり、
前記不安定プラーク関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈硬化性心疾患(急性冠症候群、無症候性心筋虚血-潜在性冠状動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、虚血性心疾患、突然死、ステント内再狭窄を含む)、脳動脈硬化症(脳卒中を含む)、末梢血管アテローム性動脈硬化症(頸動脈アテローム性動脈硬化症、腎動脈アテローム性動脈硬化症、下肢アテローム性動脈硬化症、上肢アテローム性動脈硬化症を含む)、大動脈解離、血管腫、血栓塞栓症、心不全、心原性ショックから選択されることを特徴とする、請求項5に記載のセラソーム送達システム。 - 前記不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患を診断するための物質は、CT用トレーサーおよびMRI用トレーサーから選択されるトレーサーであることを特徴とする、請求項6に記載のセラソーム送達システム。
- 前記CT用トレーサーは、ヨード系ナノスケール造影剤、金系ナノスケール造影剤、酸化タンタル系ナノスケール造影剤、ビスマス系ナノスケール造影剤、またはランタニド系ナノスケール造影剤から選択され、
前記MRI用トレーサーは、Gd-DTPAおよびその線状や環状のポリアミンポリカルボキシレートキレート、およびそのマンガンポルフィリンキレート、高分子ガドリニウムキレート、生体高分子修飾ガドリニウムキレート、葉酸修飾ガドリニウムキレート、デンドリマー造影剤、リポソーム修飾造影剤およびガドリニウム含有フラーレンから選択されることを特徴とする、請求項7に記載のセラソーム送達システム。 - 前記CT用トレーサーは、ヨード系造影剤、または金ナノ粒子、イオヘキソール、イオカルミン酸、イオベルソール、イオジキサノール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロル、イオパミドール、イオキシラン、アセトリゾ酸、イオジパミド、イオベンザミン酸、イオグリカミン酸、ジアトリゾ酸、イオタラム酸ナトリウム、パントパック、イオパン酸、ヨードアルフィオン酸、アセトリゾ酸ナトリウム、ナトリウムヨードメサメート(sodium iodomethamate)、プロピリオドン、ジオドン、イオトロラン、イオピドール、エンドグラフィン(endografin)、イオタラム酸、メグルミンジアトリゾエート、メトリゾ酸、メトリザミド、ヨウ素化油またはエチヨード化油から選択され、
前記MRI用トレーサーは、ガドペンテト酸メグルミン、ガドテル酸メグルミン、ガドベン酸ジメグルミン、ガドジアミド、クエン酸鉄アンモニウム発泡顆粒、または常磁性酸化鉄から選択されることを特徴とする、請求項8に記載のセラソーム送達システム。 - 前記物質は、CD44活性化剤であることを特徴とする、請求項6に記載のセラソーム送達システム。
- 前記CD44活性化剤は、CD44抗体mAb、IL5、IL12、IL18、TNF-α、LPS、あるいは分子量が2000~5000Daの範囲である、低分子ヒアルロン酸または不安定プラークにおける細胞表面のCD44分子に特異的に結合できるヒアルロン酸誘導体から選択されることを特徴とする、請求項10に記載のセラソーム送達システム。
- 前記セラソームは、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の診断、予防および/または治療のための物質、およびCD44活性化剤を同時に担持し、あるいは、
前記セラソームは、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質、および分子量が2000~5000Daの範囲である低分子ヒアルロン酸または不安定プラークにおける細胞表面のCD44分子に特異的に結合できるヒアルロン酸誘導体を同時に担持し、あるいは、
前記セラソームは、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の診断のための物質、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質、任意にCD44活性化剤、および任意に分子量が2000~5000Daの範囲である低分子ヒアルロン酸または不安定プラークにおける細胞表面のCD44分子に特異的に結合できるヒアルロン酸誘導体を同時に担持することを特徴とする、請求項6に記載のセラソーム送達システム。 - 前記物質は、不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質であることを特徴とする、請求項6または12に記載のセラソーム送達システム。
- 前記不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質が、スタチン系薬物、フィブラート系薬物、抗血小板薬、PCSK9阻害剤、抗凝固薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)、カルシウムイオン拮抗薬、MMPs阻害剤、β受容体遮断薬、および上記薬物の活性構造フラグメントを含むそれらの薬学的に許容される塩から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項13に記載のセラソーム送達システム。
- 前記不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患の予防および/または治療のための物質が、ロバスタチン;アトルバスタチン;ロスバスタチン;シンバスタチン;フルバスタチン;ピタバスタチン;プラバスタチン;ベザフィブラート;シプロフィブラート;クロフィブラート;ゲムフィブロジル;フェノフィブラート;プロブコール;エボロクマブ、アリロクマブ、ボコシズマブ、RG7652、LY3015014およびLGT-209などの抗PCSK9抗体;ALN-PCSscなどのアンチセンスRNAiオリゴヌクレオチド;microRNA-33a、microRNA-27a/b、microRNA-106b、microRNA-302、microRNA-758、microRNA-10b、microRNA-19b、microRNA-26、microRNA-93、microRNA-128-2、microRNA-144、microRNA-145アンチセンス鎖およびロックド核酸のようなそれらの核酸類似体などの核酸;またはBMS-962476などのアドネクチン;アスピリン;アセメタシン;トロキセルチン;ジピリダモール;シロスタゾール;チクロピジン塩酸塩;オザグレルナトリウム;クロピドグレル;プラスグレル;シロスタゾール;チロフィバン;ベラプロストナトリウム;チカグレロル;カングレロル;チロフィバン;エプチフィバチド;アブシキシマブ;IIb/IIIa受容体拮抗薬;未分画ヘパリン;クレキサン;フラキシパリン;フォンダパリヌクスナトリウム;ワルファリン;ダビガトラン;リバロキサバン;アピキサバン;エドキサバン;ビバリルジン;エノキサパリン;テデルパリン;アルデパリン;ビスヒドロキシクマリン;硝酸クマリン;クエン酸ナトリウム;ヒルジン;アルガトロバン;ベナゼプリル;カプトプリル;エナラプリル;ペリンドプリル;フォシノプリル;リシノプリル;モエキシプリル;シラザプリル;ペリンドプリル;キナプリル;ラミプリル;トランドラプリル;カンデサルタン;エプロサルタン;イルベサルタン;ロサルタン;テルミサルタン;バルサルタン;オルメサルタンまたはタソサルタン;ニフェジピン;ニカルジピン;ニトレンジピン;アムロジピン;ニモジピン;ニソルジピン;ニルバジピン;イスラジピン;フェロジピン;ラシジピン;ジルチアゼム;ベラパミル;クロルヘキシジン;ミノサイクリン;MMI-166;メトプロロール;アテノロール;ビソプロロール;プロプラノロール;カルベジロール;バチマスタット;マリマスタット;プリノマスタット;BMS-279251;BAY 12-9566;TAA211;AAJ996A;ナセトラピブ;エバセトラピブ;トルセトラピブおよびダルセトラピブ;ならびに、それらの有効なフラグメントまたは薬学的に許容される塩、および上記薬物の活性構造フラグメントを含む薬学的に許容される塩からなる群から選択される1つ以上であることを特徴とする、請求項13に記載のセラソーム送達システム。
- 請求項1~15のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムおよび薬学的に許容される担体を含む薬物。
- 請求項1~15のいずれか一項に記載のセラソーム送達システム含む診断用製剤。
- 不安定プラークまたは不安定プラーク関連疾患を診断、予防および/または治療するための薬物の製造における、請求項1~15のいずれか一項に記載のセラソーム送達システムの使用であって、
前記不安定プラーク関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈硬化性心疾患(急性冠症候群、無症候性心筋虚血-潜在性冠状動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、虚血性心疾患、突然死、ステント内再狭窄を含む)、脳動脈硬化症(脳卒中を含む)、末梢血管アテローム性動脈硬化症(頸動脈アテローム性動脈硬化症、腎動脈アテローム性動脈硬化症、下肢アテローム性動脈硬化症、上肢アテローム性動脈硬化症を含む)、大動脈解離、血管腫、血栓塞栓症、心不全、心原性ショックから選択される1つ以上であることを特徴とする、セラソーム送達システムの使用。
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