CN106177982A - 一种透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体及其制备方法 - Google Patents
一种透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体及其制备方法。本发明方法的具体步骤如下：(1)将介孔硅和药物在有机溶剂中混和，得到载药介孔硅；(2)将载药介孔硅用PBS分散，向其中加入脂质体，先在30‑80℃条件下水化，再在500‑1200Pa条件下均质，得到脂质体包裹的介孔硅纳米粒；(3)用EDC和NHSS对透明质酸HA进行活化后，将活化后透明质酸HA和脂质体包裹的介孔硅纳米粒反应，得到透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体。本发明的脂质介孔硅核壳纳米组装体载药量高，靶向性强，通过质子交换实现药物的快速释放和高浓度蓄积，抑制细胞增殖，诱导凋亡，进而杀灭肿瘤细胞，实现抗肿瘤疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体的说，涉及一种透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体及其制备方法。
背景技术
近些年来，恶性肿瘤一直危害着人们的健康，据统计，全世界每年死于恶性肿瘤者平均可达690万人，新发病人达到870万，且数字还在逐渐地增加。因而，各国政府、研究机构及制药公司，都对抗肿瘤药物研究给予了高度关注。目前，肿瘤的治疗，主要通过化疗来抑制肿瘤生长，但是化疗存在很多瓶颈问题，如副作用大、选择性差、耐药性强，静脉给药到达肿瘤组织较少(<0.1％)，耐药性的产生使得病情快速恶化等问题。由于肿瘤微环境的通透性强、缺乏淋巴系统、微酸性环境、高表达某些特殊蛋白质等特点，为此研究者根据肿瘤的这些特殊环境，利用纳米技术，提高药物肿瘤靶向能力，从而降低副作用。
介孔二氧化硅(MSNs)作为无机的载体材料，具有比表面积大、可修饰性强、孔径均匀和粒径可调等优点，同时具有生物相容性等优势，能够选择性负载尺寸比孔径小的药物，也可以通过调节粒径和形状，实现最大限度的载药。但是，研究发现，未经修饰的MSNs存在药物提前泄露和表面硅醇基与细胞表面结合引发潜在毒性等问题。以脂质膜包覆于介孔硅表面，可解决介孔硅药物释放可控性差和提前泄露，细胞亲和性较弱和潜在毒性等问题；同时脂质膜由于介孔硅的支撑，其稳定性也大大提高。脂质-介孔硅核壳纳米载体综合了介孔硅和脂质体两者的优点，是一种极具潜力的新型功能性载体。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体及其制备方法。本发明的组装体通过表面硅醇基与药物作用，载药量高；在酸性条件下，通过质子交换实现药物的快速释放和高浓度蓄积，抑制细胞增殖，诱导凋亡，进而杀灭肿瘤细胞，实现抗肿瘤疗效。
本发明的技术方案具体介绍如下。
本发明提供一种透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体的制备方法，具体步骤如下：
(1)将介孔硅和药物在有机溶剂中混和，得到载药介孔硅；
(2)先将载药介孔硅用磷酸盐缓冲溶液PBS分散，接着将分散液加入到脂质体膜中，在30-80℃条件下水化，然后再在500-1200Pa条件下均质，得到脂质体包裹的介孔硅纳米粒；
(3)用EDC和NHSS对透明质酸HA进行活化后，将活化后透明质酸HA和脂质体包裹的介孔硅纳米粒反应，得到透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体。
本发明中，步骤(1)中，介孔硅的粒径在45-120nm之间，孔径在0.5-5nm之间。介孔硅通过以下步骤制备得到：以表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵作为模板，正硅酸四乙酯作为硅源，在碱性条件下合成得到粗品，再在乙醇和盐酸的混合液中回流，除去表面活性剂，得到介孔硅。
本发明中，步骤(1)中，药物为疏水性药物或者为多肽、蛋白质类生物大分子。优选的，所述疏水性药物选自阿霉素、紫杉醇、10-羟基喜树碱、伊利替康或顺铂中任一种。
本发明中，所述脂质体膜是pH敏感脂质体；所述透明质酸的分子量在100-1800KDa之间。
本发明中，pH敏感脂质体由二油酰磷脂酰乙醇胺、琥珀酸胆固醇单酯和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制备得到，或者由氢化大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制备得到。
本发明中，介孔硅和药物的质量比为1:1-10:1；透明质酸与脂质体膜的质量比为1:2-1:50；介孔硅与脂质体膜的质量比在1:2-1:8。
本发明还提供一种上述制备方法得到的透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体。优选的，其粒径范围在65-400nm。
本发明利用肿瘤组织和细胞区别于正常组织和细胞的特性：EPR效应；特异性表达CD44受体；肿瘤细胞外基质和胞内内涵体/溶酶体弱酸性环境，设计了透明质酸修饰的脂质-介孔硅核壳纳米组装体，用以主动靶向肿瘤细胞。本发明的纳米组装体具有如下优越性：
①静脉注射进入血液循环后，脂质-介孔硅核壳纳米组装体表面带负电，并经透明质酸修饰，避免网状内皮系统的清除，以实现载体的长循环；同时，脂质膜的包覆可防止药物的提前泄露，避免全身毒副作用。
②在长循环的基础上，载体在EPR效应的作用下蓄积于肿瘤组织；通过透明质酸配基主动靶向CD44受体，载体逐步到达肿瘤细胞。
③在肿瘤组织利用透明质酸配基-CD44受体介导的细胞内化作用，实现肿瘤细胞对载体的高度特异性摄取。
④介孔硅纳米粒比表面积和孔隙率大，通过表面硅醇基与药物作用，载药量高。
⑤经内吞进入细胞内，在内含体/溶酶体的pH 5.0酸性环境中，脂质双分子层结构破坏，暴露出介孔硅纳米粒；通过质子交换实现药物的快速释放和高浓度蓄积，抑制细胞增殖，诱导凋亡，进而杀灭肿瘤细胞，实现抗肿瘤疗效。
附图说明
图1：介孔硅的小角衍射分析图和氮气吸附实验结果。
图2：MSNs(A)与PL-MSNs(B)的透射电镜图。
图3：药物载体在激光共聚焦显微镜下的荧光成像结果。
图4：流式细胞仪测定的不同含药载体在Hela细胞内的释药情况。
图5：MTT实验结果。
具体实施方式
本发明采用模板法制备单分散的具有规则孔道结构的介孔硅纳米材料，而后用pH敏感性脂质体将其包裹，再在脂质体上连接透明质酸，构建出能够靶向过度表达CD44受体的肿瘤细胞并在肿瘤细胞内快速释放药物的介孔硅纳米粒。在制备过程中，诸多因素可以影响介孔硅纳米材料颗粒的合成，例如反应溶液(水)的体积、硅源(正硅酸四乙酯)和表面活性剂(十六烷基三甲基溴化铵)的浓度、比例和加入顺序，以及整个反应体系的温度、搅拌速度以及NaOH的加入体积等，不同的制备方法对最终样品的形貌、结构、粒径以及zeta电位等相关因素都有重大的影响。本发明对上述的反应体系和反应条件进行了考察。结果显示，介孔硅制备的最佳反应条件为，水溶液800mL，十六烷基三甲基溴化铵与正硅酸四乙酯的最佳加入量为2.4g和8mL，最佳反应温度为80℃，转速为700rpm，最佳的氢氧化钠加入量为3.6mL的2mol/L NaOH溶液。
本发明中的脂质体为pH敏感性脂质体。
实施例1
(1)介孔硅纳米颗粒的制备：取3.6mL的2mol/L NaOH溶液，加入到800mL水中，加热至80℃，然后将溶解有2.4g CTAB的乙醇溶液加入到80℃热水中，在转速700rpm的条件下反应2h。然后缓慢加入TEOS 8mL，再继续反应8h。在该反应体系中加入等体积的乙醇，待有絮状沉淀析出后，过滤，将沉淀溶解在乙醇：盐酸＝9:1的混合液中，80℃回流8h，便可有效地除去表面活性剂，然后离心，干燥，即得平均粒径在85nm左右的介孔硅纳米粒(MSNs)。图1：介孔硅的小角衍射分析图和氮气吸附实验结果。图1说明介孔硅内分布有均一有序的孔道结构，有巨大的比表面积。
(2)将制备好的介孔硅用乙醇分散，将其与12mg/mL的阿霉素(DOX)溶液混溶，避光搅拌8h，使其充分接触。待介孔硅与药物搅拌8h后离心，用PBS缓冲液冲洗多次；待冲洗液无颜色时即得载药的介孔硅(DOX@MSNs)。利用紫外分光光度法测得该纳米粒的载药量为18.61mg，即每100mg MSNs能够载18.61mg DOX。
(3)分别称取20mg二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、10mg琥珀酸胆固醇单酯(CHEMS)和1.0mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)，溶于20mL三氯甲烷。用旋转蒸发仪，在30℃条件下旋蒸成脂质膜。用溶解了10mg介孔硅的40mL PBS缓冲液水化脂质膜，在60℃的水浴条件下，使用旋转蒸发仪水化。均质机在1000Pa的条件下高压均质5min，得pH敏感型脂质体包裹的介孔硅纳米粒溶液(DOX@PL-MSNs)。
(4)称取26mg透明质酸(HA，200-400KDa)置于10mL蒸馏水(pH预先调至4.0)中，水合过夜使之充分溶胀和溶解；加入12mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和6.8mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHSS)，以1mol/L盐酸调节pH至4.0，于37℃水浴条件下活化2h，活化的HA以10％的质量比(HA/Lipid)加至脂质体混悬液中，用0.1M硼酸盐缓冲溶液调节体系pH至8.6，37℃反应过夜；反应结束后，离心除去反应副产物和游离HA(12000rpm，4℃，30min)，去离子水洗涤3次，得HA修饰的pH敏感型脂质体包裹的介孔硅纳米粒溶液(DOX@HA-PL-MSNs)。用马尔文粒径仪测定该纳米粒的粒径、PDI和zeta电位的结果如表1所示，表明所制备介孔硅纳米粒粒径小，分布均一，zeta电位呈负电，经脂质体包裹和透明质酸修饰后，纳米粒zeta电位值增大，能够防止其发生聚合，更有利于溶液的稳定。图2是MSNs(A)与PL-MSNs(B)的透射电镜图。在透射电镜图A中可以看到介孔硅纳米粒具有清晰地孔道结构，图B中则能够清晰地观察到介孔硅外包裹了一层明显的脂质体膜。
表1
实施例2
(1)按照实施例1中的方法制备介孔硅MSNs并按照相应方法制备载有阿霉素的介孔硅纳米粒DOX@MSNs。然后分别称取25mg氢化大豆卵磷脂(HSPC)、6.25mg胆固醇和1.64mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)，溶于20mL三氯甲烷。30℃旋蒸成膜。用溶解了10mg介孔硅的40mL PBS缓冲液水化脂质膜，在60℃的水浴条件下，使用旋转蒸发仪水化。均质机在1000Pa的条件下高压均质5min，得脂质体包裹介孔硅的纳米粒溶液(DOX@L-MSNs)。
(2)称取26mg HA(200-400KDa)置于10mL蒸馏水(pH预先调至4.0)中，水合过夜使之充分溶胀和溶解；加入12mg EDC和6.8mg NHSS，以1mol/L盐酸调节pH至4.0，于37℃水浴条件下活化2h，活化的HA以10％的质量比(HA/Lipid)加至脂质体混悬液中，用0.1M硼酸盐缓冲溶液调节体系pH至8.6，37℃反应过夜；反应结束后，离心除去反应副产物和游离HA(12000rpm，4℃，30min)，去离子水洗涤3次，得HA修饰的脂质体包裹的介孔硅纳米粒溶液(DOX@HA-L-MSNs)。用马尔文粒径仪测定纳米粒的粒径、PDI和电位如表2所示。结果表明所制备介孔硅纳米粒粒径小，分布均一，zeta电位呈负电，经脂质体包裹和透明质酸修饰会粒径增大，zeta电位值增大，彼此之间静电排斥增大，能够防止其发生聚合，更有利于溶液的稳定。
表2
实施例3-7
按照实施例1中的方法制备介孔硅并对其进行载药和包裹，具体的材料处方和比例如下表3表示，依次制备不同介孔硅含量时的两种脂质体纳米载体、透明质酸浓度降低后的纳米载体、pH敏感型脂质体处方改变时的纳米载体以及载药浓度降低后的纳米载体。
表3
用马尔文粒径仪测定上述处方中不同pH敏感型脂质体包裹的介孔硅纳米粒的粒径、PDI和电位，其结果如表4所示。
表4
实施例8
(1)按照实施例1，将制备好的介孔硅用乙醇分散，将其与10-羟基喜树碱溶液混溶，避光搅拌24h，使其充分接触。8h后离心，用PBS缓冲液冲洗，真空干燥，即得包载10-羟基喜树碱的MSNs，避光室温保存。
(2)分别称取25mg二油酰磷脂酰乙醇胺、15mg琥珀酸胆固醇单酯和1.8mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，溶于20mL三氯甲烷。30℃旋蒸成膜。用溶解了15mg介孔硅的40mLPBS缓冲液水化脂质膜，在60℃的水浴条件下，使用旋转蒸发仪水化。均质机在1000pa的条件下高压均质5min，得包载有介孔硅的脂质体。
(3)称取32mg HA(600-800KDa)置于10mL蒸馏水(pH预先调至4.0)中，水合过夜使之充分溶胀和溶解；加入18mg EDC和8.2mg NHSS，以1mol/L盐酸调节pH至4.0，于37℃水浴条件下活化2h，活化的HA以8％的质量比(HA/Lipid)加至脂质体混悬液中，用0.1M硼酸盐缓冲溶液调节体系pH至8.6，37℃反应过夜；反应结束后，离心除去反应副产物和游离HA(12000rpm，4℃，30min)，去离子水洗涤3次，得到透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体。用马尔文粒径仪测定纳米粒的粒径、PDI和zeta电位，结果如表5所示。
表5
应用实施例
应用本发明实施例1和2提供的两种透明质酸修饰的不同脂质介孔硅核壳纳米组装体进行Hela细胞的靶向实验，证实透明质酸对于CD44受体过度表达的Hela细胞具有明显的靶向作用，能够将药物有效地递送入靶细胞并快速释放释药。用MTT法检测细胞活性，证实由本发明的透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体能够有效地抑制靶细胞的生长。
一、特异性胞内摄取
FITC标记载体的制备
将MSNs分散在乙醇溶液中，按照摩尔比0.25％加入异硫氰酸荧光素FITC，轻轻搅拌，过夜。使用实施例1-2中所述样品进行以下实验，其中载药介孔硅纳米粒DOX@MSNs，以及DOX@PL-MSNs，DOX@L-MSNs，DOX@HA-PL-MSNs和DOX@HA-L-MSNs，最终的载药浓度为0.047mg/mL。另配制0.047mg/mL的DOX溶液作为对照溶液。
激光共聚焦显微镜观察细胞摄取行为
(1)透明质酸介导的细胞摄取
以激光共聚焦显微镜观察比较FITC标记的DOX@HA-PL-MSNs与DOX@PL-MSNs在pH7.4时的摄取情况。
将Hela细胞以5×104个/孔接种于12孔板的玻璃盖玻片上，每孔加入含10％胎牛血清的DMEM培养基1.5mL，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养。培养8h，分别加入含有MSNs、PL-MSNs与HA-PL-MSNs的DMEM培养基，不含纳米粒的空白培养液作为阴性对照，于培养箱中共孵育5h。移除培养基，以4℃无菌PBS冲洗细胞，以90％甘油封片，置于共聚焦显微镜下观察。
(2)游离透明质酸对CD44受体的饱和作用
将Hela细胞以5×104个/孔接种于12孔板的玻璃盖玻片上，每孔加入含10％胎牛血清的DMEM培养基1.5mL，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养。培养8h，先加入2mL的HA(10mg/mL)，再加入HA-PL-MSNs的DMEM培养基，于培养箱中共孵育5h。移除培养基，以4℃无菌PBS冲洗细胞，加入4％多聚甲醛固定细胞10min，以4℃PBS冲洗细胞三遍，取出盖玻片，以90％甘油封片，置于共聚焦显微镜下观察。
(3)纳米载体对肿瘤细胞的靶向性摄取
将Hela细胞与NIH3T3细胞分别以5×104个/孔接种于12孔板的玻璃盖玻片上，每孔加入含10％胎牛血清的DMEM培养基1.5mL，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养。培养8h，加入含有HA-PL-MSNs的DMEM培养基，于培养箱中共孵育5h。移除培养基，以4℃无菌PBS冲洗细胞，加入4％多聚甲醛固定细胞10min，以4℃PBS冲洗细胞三遍，取出盖玻片，以90％甘油封片，置于共聚焦显微镜下观察。
二、流式细胞仪定量测定药物胞内摄取量
以流式细胞仪定量测定DOX@HA-PL-MSNs在pH7.4培养基中Hela细胞的摄取量，并以DOX溶液、DOX@MSNs、DOX@PL-MSNs作为对照。
将Hela细胞以2×104个/孔接种于12孔板中，每孔加入含10％胎牛血清DMEM培养基1.5mL，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养。培养8h后，待细胞密度为5×105个/孔时，分别加入含有不同纳米载体的DMEM培养基丙酮溶液，于培养基中共孵育6h，移除培养基，以4℃无菌PBS冲洗细胞三遍，胰酶消化，2000rmp离心3min，细胞重悬于0.5mL PBS缓冲液中，采用流式细胞仪检测红色荧光强度，绘制胞内荧光强度-时间曲线。
药物载体在激光共聚焦显微镜下的荧光成像结果如图3所示，用红色荧光表示DOX，用绿色荧光表示被FITC标记的MSNs载体，两者分别表示了DOX与MSNs在细胞内的摄取情况。结果表明，荧光强度从强到弱依次为HA-PL-MSNs，PL-MSNs，MSNs。说明载体对Hela细胞的靶向能力强。在Hela细胞中预先加入2mL的HA(10mg/mL)透明质酸，再与各载体孵育，细胞内的红色和绿色荧光明显减少。上述结果表明，加入过量透明质酸将Hela细胞的CD44受体锁定后，可以明显观察到载体的摄取量减少，说明HA-PL-MSNs是通过CD44受体来发挥靶向作用的。然后，采用NIH3T3细胞考察HA-PL-MSNs的摄取情况，可见胞内仅显示微弱的绿色荧光和红色荧光。NIH3T3是不表达CD44受体的细胞株，该结论进一步说明了HA配体-CD44受体介导的胞内主动摄取作用。
图4(流式细胞仪测定的不同含药载体在Hela细胞内的释药情况)中，各细胞内药物浓度从右到左，依次为DOX@HA-PL-MSNs，DOX@PL-MSNs，DOX溶液，DOX@MSNs(最左边为空白对照组)。DOX@HA-PL-MSNs在Hela细胞内释药量是最大的，约为DOX溶液组的3倍左右，DOX@PL-MSNs的两倍左右。结果表明HA-PL-MSNs对于药物的肿瘤细胞胞内主动递送具有明显的促进作用。说明载体能够有效地转运药物进入靶向细胞。三、体外抗肿瘤效果
以MTT法检测DOX@HA-PL-MSNs体外细胞毒性，并以DOX溶液、DOX@MSNs、DOX@PL-MSNs、DOX@L-MSNs和DOX@HA-L-MSNs作为对照。
将Hela细胞以2×104个/孔或者1×104个/孔接种于96孔板中，每孔加入含10％胎牛血清DMEM培养基0.1mL，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养。培养24小时后，以培养基稀释药物，药物浓度设定6个梯度(以所载DOX为标准，0、0.25、0.5、1、2、4、8μg/mL)，每组设3个复孔，培养4个小时后，吸出培养液，换入新鲜培养基，在培养细胞12、24、48h。孵育结束后，每孔加入新鲜配制的MTT溶液(5mg/mL)10μL，继续孵育4h；弃去上清液，每孔加入DMSO 100μL，置37℃摇床中震荡溶解紫色结晶产物，于490nm处检测吸收度值。
从图5(MTT实验结果)可以看出，DOX溶液与DOX@MSNs对细胞活力的抑制效果最弱，细胞的存活率一直在70％以上，L-MSNs和PL-MSNs次之，HA-PL-MSNs对肿瘤细胞的抑制作用最为明显，细胞的抑制作用降低到30％左右。
并且从图5可以看出，L-MSNs与PL-MSNs比较，很明显PL-MSNs对肿瘤细胞的抑制效果更好一些，说明该组装体对于肿瘤细胞良好的抑制作用。其原因在于pH敏感性脂质体只有在酸性条件才会水解，这样便保护了DOX不会扩散，间接地增强了药物在细胞内的浓度，从而增强了药物对肿瘤的抑制能力。这样的作用在HA-PL-MSNs与HA-L-MSNs对肿瘤细胞的抑制能力中同样存在，这也是HA-PL-MSNs比HA-L-MSNs抑制能力强的主要原因。
根据前面的研究结果，HA-PL-MSNs与PL-MSNs相比，HA-L-MSNs与L-MSNs相比，由于HA的靶向介导能力，使过度表达CD44受体的Hela细胞能够有效地摄取的药物载体，这样药物在细胞内的含量增加，药物对于肿瘤细胞的抑制能力也就更强。
综上所述，该种载药系统能够从靶向和防止药物扩散两方面增强肿瘤细胞对药物的摄取，从而达到治疗肿瘤的效果，对于肿瘤的治疗具有明显的优势。
Claims (10)
1.一种透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)将介孔硅和药物在有机溶剂中混和，得到载药介孔硅；
(2)先将载药介孔硅用磷酸盐缓冲溶液PBS分散，接着将分散液加入到脂质体膜中，在30-80℃条件下水化，然后再在500-1200Pa条件下均质，得到脂质体包裹的介孔硅纳米粒；
(3)用EDC和NHSS对透明质酸HA进行活化后，将活化后透明质酸HA和脂质体包裹的介孔硅纳米粒反应，得到透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，介孔硅的粒径在45-120nm之间，孔径在0.5-5nm之间。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，介孔硅通过以下步骤制备得到：以表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵作为模板，正硅酸四乙酯作为硅源，在碱性条件下合成得到粗品，再在乙醇和盐酸的混合液中回流，除去表面活性剂，得到介孔硅。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，药物为疏水性药物或者为多肽、蛋白质类生物大分子。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述疏水性药物选自阿霉素、紫杉醇、10-羟基喜树碱、伊利替康或顺铂中任一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脂质体膜是pH敏感脂质体；所述透明质酸的分子量在100-1800KDa之间。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，pH敏感脂质体由二油酰磷脂酰乙醇胺、琥珀酸胆固醇单酯和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制备得到，或者由氢化大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制备得到。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，介孔硅和药物的质量比为1:1-10:1；透明质酸与脂质体膜的质量比为1:2-1:50；介孔硅与脂质体膜的质量比在1:2-1:8。
9.一种根据权利要求1-8之一所述的制备方法得到的透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体。
10.根据权利要求9所述的透明质酸修饰的脂质介孔硅核壳纳米组装体，其特征在于，其粒径范围在65-400nm。
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