JP7469284B2 - アクチビン2型受容体結合タンパク質及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願とともに出願された、ASCIIテキストファイル3174_003PC01_SeqListing.txt(サイズ:177キロバイト;及び作成日:2017年3月10日)によって電子提出された配列表の内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本開示が関係する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,2nd ed.,2002,CRCPress;The Dictionary of Cell and Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press;及びOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Pressが、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。本明細書に提供される見出しは、本明細書を全体として参照することによって有され得る種々の態様の限定ではない。従って、この直後に定義する用語は、本明細書を全体として参照することによってさらに十全に定義される。
ActRIIに特異的に結合するタンパク質を提供する。
いくつかの態様では、ActRII結合タンパク質は、ActRII(例えば、ActRIIB及びActRIIA)の細胞外ドメインに結合する。さらなる態様では、ActRII結合タンパク質は、抗ActRIIA抗体及び/または抗ActRIIB抗体、例えば、完全長抗ActRIIA抗体及び完全長抗ActRIIB抗体及びActRII結合抗体断片、並びにその変異体及び誘導体である。
ActRII結合タンパク質をコードする核酸分子及び核酸分子の組み合わせも提供される。いくつかの態様では、核酸分子は、抗ActRII抗体、例えば、完全長抗ActRII抗体及びActRII結合抗体断片をコードする。さらなる態様では、本開示は、本明細書に提供される完全長抗ActRII抗体またはActRII結合抗体断片の変異体または誘導体をコードする核酸分子を提供する。
提供されるActRII結合タンパク質(抗体、免疫複合体、及びポリペプチドを含む)は、ActRII結合タンパク質(例えば、抗ActRIIB及びActRIIA抗体)で種々の疾患及び状態を診断する方法、及び治療及び/または改善する方法を含むが、これらに限定されない種々の用途に有用である。ActRII(例えば、ActRIIB及び/またはActRIIA)シグナル伝達及び/または増加したActRII発現と関連する疾患または状態を有する対象を治療するためにActRII結合タンパク質(例えば、抗ActRII抗体、例えば、完全長ActRIIに特異的に結合する抗体及びActRII結合抗体断片、並びにその変異体及び誘導体)を使用するための方法を提供する。さらなる態様では、本開示は、本明細書に提供されるActRII結合タンパク質、及び薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、医薬として使用される、本明細書に提供されるActRII結合タンパク質、及び薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。また、本開示は、ActRII、増加したActRII発現、及び/または増加したActRIIシグナル伝達と関連する疾患または状態を治療及び/または改善するための本明細書に開示される医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、本明細書に提供される医薬組成物を用いて治療される疾患または状態は、筋肉障害、例えば、疾患または不使用による筋肉消耗である。さらなる態様では、本明細書に提供される医薬組成物を用いて治療される疾患または状態は、線維症状態(例えば、肝、肺、血管及び/または眼の線維症状態);炎症性、心血管、肺、筋骨格系、神経、または代謝性疾患または状態;創傷治癒;またはがんである。
ActRII結合タンパク質を調製して、それを必要としている対象に投与する方法は、当業者に公知であり、または当業者によって容易に決定される。ActRII結合タンパク質の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入によるものまたは局所であり得る。用語の非経口は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、または腟内投与を含む。これらの投与形式の全てが、明らかに本開示の範囲内にあるものとして企図されるが、投与形式の別の例を挙げれば、注射用、詳細には、静脈内もしくは動脈内注射または点滴用の溶液であり得る。通常、好適な医薬組成物は、緩衝液(例えば、酢酸塩、リン酸塩、またはクエン酸塩緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、必要に応じて、安定剤(例えば、ヒトアルブミン)などを含み得る。本明細書の教示と適合性のある他の方法では、本明細書に提供されるActRII結合タンパク質は、線維症または腫瘍の臓器及び/または部位に直接送達し、それにより治療剤への罹患組織の曝露を増加させることができる。一態様では、投与は、例えば、吸入または鼻腔内投与によって気道に直接である。
いくつかの態様では、ActRII結合タンパク質(例えば、抗ActRII抗体、例えば、完全長ActRII抗体及びActRII結合抗体断片、並びにその変異体及び誘導体)は、1つ以上の他の療法と併用して投与される。かかる療法には、さらなる治療剤、並びに他の医学的介入が含まれる。本明細書に提供されるActRII結合タンパク質と併用して投与することのできる例示的な治療剤としては、抗SDI繊維化剤、コルチコステロイド、抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、利尿剤、抗糖尿病薬、免疫抑制剤、化学療法剤、代謝拮抗物質、及び免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。種々の態様では、ActRII結合タンパク質は、外科的切除/除去手順の前、中、後に対象に投与される。
また、本開示は、ActRII媒介疾患及び状態(例えば、筋肉障害、例えば、退行性筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮、または筋肉消耗障害;線維症状態(例えば、肝、肺、血管及び/または眼の線維症状態、例えば、心筋線維症、及び特発性肺線維症(IPF));代謝性疾患(例えば、インスリン抵抗性のII型糖尿病、高血糖、及び肥満);炎症性疾患または状態、自己免疫疾患、心血管疾患(例えば、鬱血性心不全、及び高血圧);眼疾患、例えば、加齢黄斑変性症;肺疾患、筋肉骨格疾患、骨格系疾患、例えば、骨粗鬆症;神経疾患;創傷治癒;体重減少;及びがん(例えば、癌腫、骨髄腫、骨誘導損失癌、下垂体癌、及び消化管癌))の診断において有用な診断方法を提供し、これには、個体からの組織または血清などの体液におけるActRII(例えば、ActRIIAまたはActRIIB)タンパク質の発現レベルの計測、及び計測した発現レベルと正常組織または体液における標準ActRII(例えば、ActRIIAまたはActRIIB)発現レベルとの比較が関わり、それによって、標準と比較したActRII発現レベルの増加が、本明細書に提供されるとおりの完全長抗ActRIIB抗体及び抗原結合抗体断片など、本明細書に提供されるActRII結合タンパク質によって治療可能な障害の指標となる。
本開示は、好適な包装内にあるActRII結合タンパク質(例えば、ActRIIに特異的に結合する抗体、例えば、完全長ActRII抗体及びActRII結合抗体断片、並びにその変異体及び誘導体)と、本明細書に記載される方法の実施に使用し得る文書とを含むキットをさらに提供する。文書には、以下の情報:使用説明書、臨床試験の考察、副作用一覧、科学文献、添付文書資料、臨床試験結果、及び/またはそれらの要約などのうちの任意のものが含まれ得る。文書は、組成物の活性及び/または利点を指示または確立し、及び/または用量決定、投与、副作用、薬物相互作用、または医療ケア提供者に有用な他の情報を記載し得る。かかる情報は、様々な試験、例えば、インビボモデルが関わる実験動物を使用した試験及び/またはヒト臨床試験に基づく試験の結果に基づき得る。キットは、別の療法(例えば、別の薬剤)及び/または他の療法(例えば、他の薬剤)に関する情報を提供する働きをする上記に記載されるものなどの文書をさらに含み得る。
ActRII結合タンパク質(例えば、ActRIIに特異的に結合する抗体、及びActRIIに特異的に結合する抗体のActRII結合断片、並びにその変異体または誘導体)は、当該技術分野において公知の任意の方法によって免疫特異的結合に関してアッセイすることができる。使用することのできるイムノアッセイとしては、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ(REA)、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降反応、ゲル内拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、イムノラジオメトリックアッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイなどの技術を用いる競合及び非競合アッセイシステムが挙げられるが、これらに限定されない。かかるアッセイは常法であり、当該技術分野において公知である(例えば、Ausubel et al.,eds,(1994)Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley & Sons,Inc.,NY)Vol.1(全体として参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。
本発明は以下の実施形態にも関する。
[1] CDRセット:VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含み、
前記CDRは、
(a)(i)配列番号165のVH配列、及び
(ii)配列番号172のVL配列、及び
前記タンパク質は、アクチビン受容体IIB型(ActRIIB)と結合し;
(b)(i)配列番号2、16、22、28、34、または40のVH配列、及び
(ii)配列番号9のVL配列、及び
前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(c)(i)配列番号63または77のVH配列、及び
(ii)配列番号70のアミノ酸配列を有するVL、及び
前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(d)(i)配列番号45または57のVH配列、及び
(ii)配列番号50のVL配列、及び
前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(e)(i)配列番号144のVH配列、及び
(ii)配列番号151のVL配列、及び
前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(f)(i)配列番号84、98、105、112、または119のVH配列、及び
(ii)配列番号91のVL配列、及び
前記タンパク質は、ActRIIB及びアクチビン受容体IIA型(ActRIIA)と結合し;及び
(g)(i)配列番号125のVH配列、及び
(ii)配列番号132のVL配列、及び
前記タンパク質は、ActRIIAに結合する、
からなる群から選択される重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)対に存在する、単離されたアクチビン受容体II型(ActRII)結合タンパク質。
[2] CDRセット:VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2、及びVL-CDR3を含み、
前記CDRセットは、
(a)(i)VH-CDR1が、配列番号166のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号167のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号168のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号173のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号174のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号175のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(b)(i)VH-CDR1が、配列番号3、17、23、29、35、または41のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号4、18、24、30、または36のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(c)(i)VH-CDR1が、配列番号64または78のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号65または79のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号66または80のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号71のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号72のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号73のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(d)(i)VH-CDR1が、配列番号3または58のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号4または59のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号46のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号51のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号52のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号53のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(e)(i)VH-CDR1が、配列番号145のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号146のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号147のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号152のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号153のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号154のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(f)(i)VH-CDR1が、配列番号85、99、106、または113のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号86、100、107、114、または120のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号87、101、108、115、または121のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質は、ActRIIB及びActRIIAと結合し;または
(g)(i)VH-CDR1が、配列番号126のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号127のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号128のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号133のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号134のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号135のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質は、ActRIIAに結合する、
CDRの参照セットから合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、10未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有する、単離されたActRII結合タンパク質。
[3](a)(i)VH-CDR1が、配列番号166のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号167のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号168のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号173のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号174のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号175のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(b)(i)VH-CDR1が、配列番号3、17、23、29、35、または41のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号4、18、24、30、または36のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(c)(i)VH-CDR1が、配列番号64または78のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号65または79のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号66または80のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号71のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号72のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号73のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(d)(i)VH-CDR1が、配列番号3または58のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号4または59のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号46のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号51のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号52のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号53のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(e)(i)VH-CDR1が、配列番号145のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号146のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号147のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号152のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号153のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号154のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(f)(i)VH-CDR1が、配列番号85、99、106、または113のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号86、100、107、114、または120のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号87、101、108、115、または121のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;または
(g)(i)VH-CDR1が、配列番号126のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号127のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号128のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号133のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号134のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号135のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIAに結合する、
CDRセットを含む、上記[2]に記載の単離されたActRII結合タンパク質。
[4] 前記CDRセットが、
(a)(i)VH-CDR1が、配列番号166のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号167のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号168のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号173のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号174のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号175のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(b)(i)VH-CDR1が、配列番号3のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号4のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(c)(i)VH-CDR1が、配列番号17のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号18のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(d)(i)VH-CDR1が、配列番号23のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号24のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(e)(i)VH-CDR1が、配列番号29のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号30のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(f)(i)VH-CDR1が、配列番号35のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号36のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(g)(i)VH-CDR1が、配列番号41のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号18のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(h)(i)VH-CDR1が、配列番号64のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号65のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号66のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号71のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号72のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号73のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(i)(i)VH-CDR1が、配列番号78のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号79のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号80のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号71のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号72のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号73のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(j)(i)VH-CDR1が、配列番号3のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号4のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号46のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号51のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号52のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号53のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(k)(i)VH-CDR1が、配列番号58のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号59のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号46のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号51のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号52のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号53のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(l)(i)VH-CDR1が、配列番号145のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号146のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号147のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号152のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号153のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号154のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(m)(i)VH-CDR1が、配列番号85のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号86のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号87のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(n)(i)VH-CDR1が、配列番号99のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号100のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号101のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(o)(i)VH-CDR1が、配列番号106のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号107のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号108のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(p)(i)VH-CDR1が、配列番号113のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号114のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号115のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(q)(i)VH-CDR1が、配列番号113のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号120のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号121のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;または
(r)(i)VH-CDR1が、配列番号126のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号127のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号128のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号133のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号134のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号135のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIAに結合する、
CDRの参照セットから合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、10未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有する、上記[2]に記載のActRII結合タンパク質。
[5](a)(i)VH-CDR1が、配列番号166のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号167のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号168のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号173のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号174のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号175のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(b)(i)VH-CDR1が、配列番号3のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号4のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(b)(i)VH-CDR1が、配列番号17のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号18のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(c)(i)VH-CDR1が、配列番号23のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号24のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(d)(i)VH-CDR1が、配列番号29のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号30のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(e)(i)VH-CDR1が、配列番号35のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号36のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(f)(i)VH-CDR1が、配列番号41のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号18のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号5のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(g)(i)VH-CDR1が、配列番号64のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号65のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号66のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号71のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号72のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号73のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(h)(i)VH-CDR1が、配列番号78のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号79のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号80のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号71のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号72のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号73のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(i)(i)VH-CDR1が、配列番号3のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号4のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号46のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号51のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号52のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号53のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(j)(i)VH-CDR1が、配列番号58のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号59のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号46のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号51のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号52のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号53のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(k)(i)VH-CDR1が、配列番号145のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号146のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号147のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号152のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号153のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号154のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(l)(i)VH-CDR1が、配列番号85のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号86のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号87のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(m)(i)VH-CDR1が、配列番号99のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号100のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号101のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(n)(i)VH-CDR1が、配列番号106のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号107のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号108のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(o)(i)VH-CDR1が、配列番号113のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号114のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号115のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(p)(i)VH-CDR1が、配列番号113のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号120のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号121のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号92のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号93のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号94のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;または
(q)(i)VH-CDR1が、配列番号126のアミノ酸配列を有し;
(ii)VH-CDR2が、配列番号127のアミノ酸配列を有し;
(iii)VH-CDR3が、配列番号128のアミノ酸配列を有し;
(iv)VL-CDR1が、配列番号133のアミノ酸配列を有し;
(v)VL-CDR2が、配列番号134のアミノ酸配列を有し;及び
(vi)VL-CDR3が、配列番号135のアミノ酸配列を有し;
かつ前記タンパク質が、ActRIIAに結合する、
CDRセットを含む、上記[4]に記載のActRII結合タンパク質。
[6](a)(i)配列番号165に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び
(ii)配列番号172に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(b)(i)配列番号2、16、22、28、34、または40に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び
(ii)配列番号9に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(c)(i)配列番号45または57に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び
(ii)配列番号50に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(d)(i)配列番号63または77に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び
(ii)配列番号70に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(e)(i)配列番号144に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び
(ii)配列番号151に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(f)(i)配列番号84、98、105、112、または119のアミノ酸配列を有するVH、及び
(ii)配列番号91のアミノ酸配列を有するVL、及び
前記タンパク質は、ActRIIB及びActRIIAと結合し;及び
(g)(i)配列番号125に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び
(ii)配列番号132に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIAに結合する、 からなる群から選択されるVH及びVL対を含む、ActRII結合タンパク質。
[7] 前記VH及びVL対が、
(a)配列番号165のVH配列、及び配列番号172のVL配列、前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(b)配列番号2、16、22、28、34、または40のVH配列、及び配列番号9のVL配列、前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(c)配列番号45または57のVH配列、及び配列番号50のVL配列、前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(d)配列番号63または77のVH配列、及び配列番号70のVL配列、前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(e)配列番号144のVH配列、及び配列番号151のVL配列、前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(f)配列番号84、98、105、112、または119のVH配列、及び配列番号91のVL配列、前記タンパク質は、ActRIIB及びActRIIAと結合し;及び
(g)配列番号125のVH配列、及び配列番号132のVL配列、前記タンパク質は、ActRIIAに結合する、
からなる群から選択される、上記[6]に記載のActRII結合タンパク質。
[8] 前記VH及びVL対が、
(a)配列番号165に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号172に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(b)配列番号2に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号9に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(c)配列番号16に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号9に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(d)配列番号22に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号9に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(e)配列番号28に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号9に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(f)配列番号34に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号9に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(g)配列番号40に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号9に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(h)配列番号45に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号50に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(i)配列番号57に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号50に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(j)配列番号63に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号70に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(k)配列番号77に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号70に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL;かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(l)配列番号145に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号151に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL;かつ前記タンパク質が、ActRIIBと結合し;
(m)配列番号84に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号91に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(n)配列番号98に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号91に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(o)配列番号105に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号91に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(p)配列番号112に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号91に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(q)配列番号119に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号91に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIB及びActRIIAと結合し;及び
(r)配列番号125に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVH、及び配列番号132に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するVL、かつ前記タンパク質が、ActRIIAに結合する、
からなる群から選択される、上記[7]に記載のActRII結合タンパク質。
[9] 前記VH及びVL対が、
(a)配列番号165のVH配列、及び配列番号172のVL配列;
(b)配列番号2のVH配列、及び配列番号9のVL配列;
(c)配列番号16のVH配列、及び配列番号9のVL配列;
(d)配列番号22のVH配列、及び配列番号9のVL配列;
(e)配列番号28のVH配列、及び配列番号9のVL配列;
(f)配列番号34のVH配列、及び配列番号9のVL配列;
(g)配列番号40のVH配列、及び配列番号9のVL配列;
(h)配列番号45のVH配列、及び配列番号50のVL配列;
(i)配列番号57のVH配列、及び配列番号50のVL配列;
(j)配列番号63のVH配列、及び配列番号70のVL配列;
(k)配列番号77のVH配列、及び配列番号70のVL配列;
(l)配列番号144のVH配列、及び配列番号151のVL配列;
(m)配列番号84のVH配列、及び配列番号91のVL配列;
(n)配列番号98のVH配列、及び配列番号91のVL配列;
(o)配列番号105のVH配列、及び配列番号91のVL配列;
(p)配列番号112のVH配列、及び配列番号91のVL配列;
(q)配列番号119のVH配列、及び配列番号91のVL配列;及び
(r)配列番号125のVH配列、及び配列番号132のVL配列
からなる群から選択される、上記[8]に記載のActRII結合タンパク質。
[10](a)(i)配列番号165からなる群から選択される参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列、及び
(ii)配列番号172の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(b)(i)配列番号2、16、22、28、34、または40からなる群から選択される参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列、及び
(ii)配列番号9の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(c)(i)配列番号45または57の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列、及び
(ii)配列番号50の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(d)(i)配列番号63または77の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列、及び
(ii)配列番号70の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(e)(i)配列番号144の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列、及び
(ii)配列番号151の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(f)(i)配列番号84、98、105、112、または119からなる群から選択される参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列、及び
(ii)配列番号91の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、かつ前記タンパク質は、ActRIIB及びActRIIAと結合し;及び
(g)(i)配列番号125の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列、及び
(ii)配列番号132の参照VLから合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、かつ前記タンパク質は、ActRIIAに結合する、
からなる群から選択されるVH及びVL対を含む、ActRII結合タンパク質。
[11](a)前記VH配列は、配列番号165の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号172の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(b)前記VH配列は、配列番号2の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号9の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(c)前記VH配列は、配列番号16の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;前記VL配列は、配列番号9の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(d)前記VH配列は、配列番号22の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号9の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(e)前記VH配列は、配列番号28の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号9の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(f)前記VH配列は、配列番号34の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号9の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(g)前記VH配列は、配列番号40の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号9の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(h)前記VH配列は、配列番号45の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号50の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(i)前記VH配列は、配列番号57の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号50の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(j)前記VH配列は、配列番号63の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号70の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(k)前記VH配列は、配列番号77の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号70の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(l)前記VH配列は、配列番号144の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号151の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIBと結合し;
(m)前記VH配列は、配列番号84の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号91の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(n)前記VH配列は、配列番号98の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号91の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;前記タンパク質は、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(o)前記VH配列は、配列番号105の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号91の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;前記タンパク質は、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(p)前記VH配列は、配列番号112の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号91の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIB及びActRIIAと結合し;
(q)前記VH配列は、配列番号119の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号91の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIB及びActRIIAと結合し;または
(r)前記VH配列は、配列番号125の参照VH配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;及び前記VL配列は、配列番号132の参照VL配列から合計で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15未満、または0のアミノ酸置換、欠失、及び/または挿入を有し;かつ前記タンパク質は、ActRIIAに結合する、
VH及びVLを含む、ActRII結合タンパク質。
[12](a)ActRIIBのアミノ酸残基NANWELERT(配列番号157);(b)ActRIIBのアミノ酸残基CCEGNFCNER(配列番号159);
(c)ActRIIAのアミノ酸残基CCEGNMCNEK(配列番号161);及び
(d)ActRIIAのアミノ酸残基ECLFFNANWEKD(配列番号162)
からなる群から選択されるポリペプチドに結合する、ActRII結合タンパク質。
[13] 上記[1]~[12]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質と同じエピトープに結合する、ActRII結合タンパク質。
[14] ActRIIとの結合に対して、上記[1]~[13]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質と競合する、ActRII結合タンパク質。
[15] 前記ActRII結合タンパク質が、ActRII活性を拮抗する、上記[1]~[14]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質。
[16] 前記結合タンパク質が、
(a)ActRIIB及び/またはActRIIAに結合するために、アクチビンA、アクチビンB、BMP7、BMP9、BMP10、GDF8(ミオスタチン)、GDF11、またはNodalと競合すること;
(b)ActRIIBまたはActRIIAリガンド(例えば、アクチビンA)の存在下で、ActRIIB及び/またはActRIIAを発現する細胞における1つ以上のSmadのリン酸化を減少させること;
(c)ActRIIB及び/またはActRIIAリガンドの存在下で、ActRIIB及び/またはActRIIA及びALK4及び/またはALK7を発現する細胞におけるALK4及び/またはALK7のリン酸化を減少させること;及び
(d)≦1nM及び≧1pMのK D で(例えば、BIACORE(登録商標)解析によって決定される)、ActRIIB及び/またはActRIIAに結合すること
からなる群から選択される少なくとも1つの特徴を有する、上記[1]~[15]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質。
[17] 前記ActRII結合タンパク質が、ActRIIに特異的に結合する抗体である、上記[1]~[16]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質。
[18] 前記抗体が、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、またはActRII結合抗体断片である、上記[17]に記載のActRII結合タンパク質。
[19] 前記ActRII結合抗体断片が、Fab断片、Fab'断片、F(ab') 2 断片、Fv断片、ダイアボディ、または一本鎖抗体分子からなる群から選択される、上記[18]に記載のActRII結合タンパク質。
[20] 前記抗体が、
(a)ヒトIgA定常ドメイン;
(b)ヒトIgD定常ドメイン;
(c)ヒトIgE定常ドメイン;
(d)ヒトIgG1定常ドメイン;
(e)ヒトIgG2定常ドメイン;
(f)ヒトIgG3定常ドメイン;
(g)ヒトIgG4定常ドメイン;及び
(h)ヒトIgM定常ドメイン
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、上記[17]~[19]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質。
[21] 前記抗体が、
(a)ヒトIgカッパ定常ドメイン;及び
(b)ヒトIgラムダ定常ドメイン
からなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、上記[17]~[20]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質。
[22] 前記抗体が、ヒトIgG1重鎖定常ドメイン及びヒトラムダ軽鎖定常ドメインをさらに含む、上記[17]~[21]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質。
[23] 上記[1]~[22]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質をコードする、単離された核酸分子または核酸分子セット。
[24] cDNAである、上記[23]に記載の単離された核酸分子または核酸分子セット。
[25] 上記[22]または[23]に記載の核酸分子または核酸分子セットまたはその相補体の断片であるハイブリダイゼーションプローブ、PCRプライマー、または配列決定プライマーとして使用するのに十分な、単離ポリヌクレオチドまたはcDNA分子。[26] 前記核酸分子が、制御配列に作動可能に連結される、上記[22]、[23]、または[29]に記載の核酸分子またはcDNA分子。
[27] 上記[22]、[24]、または[25]に記載の核酸分子を含む、ベクター。
[28] 上記[22]、[24]、または[25]に記載の核酸分子、または上記[31]に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[29] 前記宿主細胞が、哺乳動物宿主細胞である、上記[27]に記載の宿主細胞。[30] 前記宿主細胞が、NS0マウス骨髄腫細胞、PER.C6(登録商標)ヒト細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、上記[28]に記載の哺乳動物宿主細胞。
[31] 前記ActRII結合タンパク質を生成するのに適切な条件下で、上記[27]、[28]、または[29]に記載の宿主細胞を培養することを含む、上記[1]~[21]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質の作製方法。
[32] 前記宿主細胞から分泌されたActRII結合タンパク質を単離することをさらに含む、上記[30]に記載の方法。
[33] 上記[30]または[31]の方法を用いて生成された、ActRII結合タンパク質。
[34] 上記[1]~[20]または[21]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
[35] 医薬として使用される、上記[33]に記載の医薬組成物。
[36] ActRII発現または上昇したActRIIシグナル伝達と関連する疾患または状態を治療及び/または改善するための、上記[34]に記載の医薬組成物の使用。[37] 前記疾患または状態が、退行性筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮、筋肉消耗、線維症状態(肝、肺、血管、または眼の線維症状態)、心筋線維症、特発性肺線維症、代謝性疾患、II型糖尿病、肥満、炎症性疾患、自己免疫疾患、眼疾患、加齢黄斑変性症、心血管疾患、鬱血性心不全、高血圧、肺疾患、筋肉骨格疾患、骨格系疾患、骨粗鬆症、神経筋疾患、変性疾患、創傷治癒、及びがんからなる群から選択されるメンバーである、上記[35]に記載の使用。
[38] 標識基またはエフェクター基をさらに含む、上記[33]に記載の医薬組成物。
[39] 前記エフェクター基が、放射性同位体、放射性核種、毒素、治療剤、及び化学療法剤からなる群から選択される、上記[37]に記載の医薬組成物。
[40] 上記[1]~[20]または[21]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質、または上記[33]に記載の医薬組成物を含む組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるActRII発現または上昇したActRII媒介シグナル伝達と関連する疾患または状態を治療及び/または改善する方法。
[41] 前記疾患または状態が、退行性筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮、筋肉消耗、線維症状態(肝、肺、血管、または眼の線維症状態)、心筋線維症、特発性肺線維症、代謝性疾患、II型糖尿病、肥満、炎症性疾患、自己免疫疾患、眼疾患、加齢黄斑変性症、心血管疾患、鬱血性心不全、高血圧、肺疾患、筋肉骨格疾患、骨格系疾患、骨粗鬆症、神経筋疾患、変性疾患、創傷治癒、及びがんからなる群から選択されるメンバーである、上記[39]に記載の方法。
[42] 前記ActRII結合タンパク質または医薬組成物が、単体または併用療法として投与される、上記[40]に記載の方法。
[43] 上記[1]~[21]または[37]のいずれかに記載のActRII結合タンパク質、または上記[39]、[42]、または[43]に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象におけるActRII活性の低下方法。
マルチラウンド選択手順を用いて、高親和性でActRIIに結合し、ヒトActRIIの結合に対してアクチビンAと競合するヒトIgG抗体を選択した。これを以下に詳述する。
Pierce製のEZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kitを用いて、抗原(ActRIIA、ActRIIB、ActRIIA-Fc、及びActRIIB-Fc)をビオチン化した。ヤギ抗ヒトF(ab’)2カッパ-FITC(LC-FITC)、エクストラビジン-PE(EA-PE)及びストレプトアビジン-633(SA-633)は、Southern Biotech、Sigma、及びMolecular Probesからそれぞれ入手した。ストレプトアビジンマイクロビーズ及びMACS LC分離カラムは、Miltenyi Biotecから購入した。
以前に記載されているように8つのナイーブヒト合成酵母ライブラリーが各々約109個の多様性に増殖した(例えば、WO09/036379;WO10/105256;WO12/009568を参照されたい)。最初の2ラウンドの選択では、Miltenyi MACsシステムを利用した磁気ビーズソーティング技術を、記載の通りに行った(例えば、Siegel et al.,J.Immunol.Meth.286(1-2):141-153(2004)を参照されたい)。簡潔には、酵母細胞(約1010個の細胞/ライブラリー)をFACS洗浄緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)/0.1%ウシ血清アルブミン(BSA))中、室温で15分間、3mlの10nMビオチン化単量体ActRII-Fc抗原(ActRIIB-FcまたはActRIIA-Fc)とインキュベートした。50mlの氷冷洗浄緩衝液で1回洗浄した後、細胞ペレットを40mlの洗浄緩衝液に再懸濁し、ストレプトアビジンマイクロビーズ(500μl)を酵母に加えて、4℃で15分間インキュベートした。次に、酵母をペレット化し、5mlの洗浄緩衝液に再懸濁し、Miltenyi LSカラムの上にロードした。5mlをロードした後、カラムを3mlのFACS洗浄緩衝液で3回洗浄した。次いで、カラムを磁場から除去し、酵母を5mlの増殖培地で溶出した後、一晩増殖した。次ラウンドのソーティングは、フローサイトメトリーを使用して行った。おおよそ1×108個の酵母をペレット化し、洗浄緩衝液で3回洗浄し、平衡状態下、ビオチン化単量体またはActRII-Fc融合抗原(100から1nMへ)濃度を下げながら室温でインキュベートした。次いで、酵母を2回洗浄し、LC-FITC(1:100に希釈)で染色し、SA-633(1:500に希釈)またはEA-PE(1:50に希釈)の第2試薬のいずれかで4℃、15分間染色した。氷冷洗浄緩衝液で2回洗浄した後、細胞ペレットを0.4mlの洗浄緩衝液に再懸濁し、ストレーナーキャップ付ソートチューブに移した。ソーティングは、FACS ARIAソーター(BD Biosciences)を使用して行い、ソートゲートを割り当てて、バックグラウンド対照に対する特定の結合剤を選択した。その後の選択ラウンドは、CHO細胞由来の可溶性膜タンパク質を利用して非特異的試薬結合剤の数を減少させて(例えば、WO14/179363及びXu et al.,Protein Eng.Des.Sel.26(10):663-670(2013)を参照されたい)、かつ、ActRII-Fc(それぞれ、ActRIIB-Fc及びActRIIA-Fc抗原)を用いてActRII(ActRIIBまたはActRIIA)への親和性が改善された結合剤を同定するために使用した。最終ラウンドのソーティング後、酵母を平板培地に置き、個別のコロニーを選択し、親和性成熟に対するクローンを特徴付けて、指定した。
ナイーブクローンの結合最適化は、3つの成熟戦略:軽鎖多様化;CDRH及びCDRH2の多様化;及びシーケンシャルVH及びVL突然変異誘発の実行を利用して実施した。
さらなる特徴付けのために選択された抗体の十分量を産生するために、酵母クローンを飽和まで増殖させた後、撹拌しながら30℃で48時間誘発させた。誘発後、酵母細胞をペレット化し、上清を収穫して、精製した。IgGは、プロテインAカラムを用いて精製し、酢酸、pH2.0で溶出した。Fab断片は、パパイン消化によって生成し、KappaSelect(GE Healthcare LifeSciences)で精製した。
選択された抗体のForteBio親和性測定は、一般的に前述されるように行った(例えば、Estep et al.,Mabs、5(2):270-278(2013)を参照されたい)。簡潔には、ForteBio親和性測定は、IgGをオンラインでAHQセンサーにロードすることによって行った。センサーをオフラインでアッセイ緩衝液中にて30分間平衡にした後、オンラインで60秒間監視し、ベースラインを確立した。IgGをロードしたセンサーを100nM抗原に5分間暴露した後、アッセイ緩衝液に5分間移して、オフ速度を測定した。速度論を、1:1結合モデルを用いて解析した。
選択された抗体の平衡親和性測定は、一般的に前述されるように行った(Estep et al.,Mabs 5(2):270-278(2013))。簡潔には、溶液平衡力価測定(SET)は、PBS+0.1%のIgGを含まないBSA(PBSF)中で行い、抗原(ActRIIBモノマーまたはActRIIAモノマー)を10~100pMで一定に保持し、FabまたはmAbsの3~5倍段階希釈でインキュベートし、10pM~10nMで開始した。抗体(PBS中で20nM)を標準結合MSD-ECLプレート上に4℃で一晩または室温で30分間被覆した。その後、プレートを700rpmで振盪させながらBSAによって30分間ブロックした後、洗浄緩衝液(PBSF+0.05%のTween20)で3回洗浄した。SET試料をプレートに塗布し、700rpmで振盪させながら150秒間インキュベートした後、1回洗浄した。プレート上で捕捉した抗原を、プレート上で3分間のインキュベーションによって、PBSF中の250ng/mLのスルホタグ標識ストレプトアビジンで検出した。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した後、界面活性剤を含む1×リードバッファTを用いて、MSD Sector Imager 2400機器上で読み取った。遊離抗原のパーセントを滴定抗体の関数としてPrismでプロットし、二次方程式にフィッティングして、KDを抽出した。スループットを改善するため、SET試料調製を含むMSD-SET実験全体を通して液体処理ロボットを使用した。
選択された抗体エピトープビニング/リガンドブロッキングは、標準サンドイッチ形式の交叉ブロッキングアッセイを用いて行った。対照抗標的IgGをAHQセンサー上にロードし、センサー上の非占有Fc結合部位を無関係のヒトIgG1抗体でブロックした。次に、センサーを100nMの標的抗原、その後、第2の抗標的抗体またはリガンドに暴露した。ForteBioのデータ解析ソフトウェア7.0を用いてデータを処理した。抗原会合後の第2の抗体またはリガンドによるさらなる結合は、非占有エピトープ(非競合)を示す一方、結合なしは、エピトープブロッキング(競合またはリガンドブロッキング)を示す。
TSKgel SuperSW mAb HTPカラム(22855)を、6分/ランのサイクル時間で0.4mL/分にて、酵母で産生されたmAbの高速SEC解析に使用した。200mMのリン酸ナトリウム及び250mMの塩化ナトリウムを移動相として使用した。
10uLの20×Sypro Orangeを20uLの0.2~1mg/mL mAbまたはFab溶液に添加した。RT-PCR機器(BioRad CFX96 RT PCR)を使用して、試料プレート温度を0.5℃の増分で40℃~95℃まで傾斜させ、各温度で2分平衡させた。生データの一次導関数の負を使用して、Tmを抽出した。
前述の実施例に従って生成された例示的なナイーブ及び結合最適化ActRII結合タンパク質を、配列、SPR、及び細胞ベースのレポーターアッセイ解析によってさらに特徴付けた。
単量体及び二量体hActRIIB及びhActRIIAに結合するA01抗体系列(A01(ナイーブ親)、B01、C01、D01、E01及びF01)の動力学的特徴付けは、37℃での標準BIACORE(登録商標)に基づく解析を用いて行った。簡単に言えば、抗体を抗hFcIgG Biacoreチップ上で捕捉し、異なる濃度の二量体及び単量体ActRIIBまたはActRIIAを、捕捉された抗体及び対照表面の上に二重に注入した。運動速度定数を得るため、データを二重参照し、BiaEvaluationソフトウェア(GE Healthcare)を用いて、1:1相互作用モデルにフィッティングさせた。平衡結合定常KDは、結合速度定数比kd/kaによって決定された。
単量体及び二量体hActRIIB及びhActRIIAに結合するG01(ナイーブ親)及び最適化H01抗体の動力学的特徴付けは、37℃での標準BIACORE(登録商標)に基づく解析を用いて行った。
単量体及び二量体hActRIIB及びhActRIIAに結合するA02抗体系列(A01(ナイーブ親)、B02、C02、D02、及びD03)の動力学的特徴付けは、37℃での標準BIACORE(登録商標)に基づく解析を用いて行った。
単量体及び二量体hActRIIB及びhActRIIAに結合するE02(ナイーブ親)及び最適化F02抗体の動力学的特徴付けは、37℃での標準BIACORE(登録商標)に基づく解析を用いて行った。
単量体及び二量体hActRIIB及びhActRIIAに結合するG02抗体の動力学的特徴付けは、37℃での標準BIACORE(登録商標)に基づく解析を用いて行った。図8A~8Dは、37℃でのBIACORE(登録商標)ベース解析によって決定される単量体及び二量体hActRIIB及びhActRIIA(図8A~8D、それぞれ)に結合するG02抗体の動力学的特徴付けを示す。G02抗体の結合パラメーター解析の結果を表6に提示する。
A204細胞中のレポーター遺伝子アッセイを使用して、抗ActRII Fab及び組換え抗体などのActRII結合タンパク質がActRII(例えば、ActRIIB)を中和する能力を決定することができる。このアッセイは、トランスフェクション効率を制御するため、pGL3(CAGA)12レポータープラスミド(Dennler et al.,EMBO 17:3091-3100(1998))、並びにReniUaレポータープラスミド(pRLCMV)でトランスフェクトしたヒト横紋筋肉腫細胞株に基づくことができる。CAGA12モチーフは、TGF-β応答遺伝子(PAI-1遺伝子)に存在するため、このベクターは、Smad2及びSmad3を介してシグナル伝達する因子に一般に有用である。A204細胞株はActRIIBよりもむしろActRIIAを主に発現するので、潜在的なActRIIB中和能力について抗体を直接試験することはできない。代わりに、ActRIIB及びActRIIAの両方に高親和性で結合することができるリガンド(例えば、アクチビンA、GDF11、またはミオスタチン)によって、内因性ActRIIAの活性化における可溶性融合タンパク質ActRIIB-Fcの阻害効果を試験物が中和する能力を検出するように、このアッセイを設計することができる。
抗体によって認識されたActRIIB及びActRIIA ECDエピトープのマッピングは、特注のペプチドライブラリーを用いたPepscan Presto BVによって行った。ヒトActRIIB及びActRIIAのECDの配列は、コンビナトリアル・マトリックスの設計を用いて、直鎖の15マーと環状の15マーCLIPSが重複するライブラリーに変換した。CLIPS(足場へのペプチドの化学結合)技術は、定義された三次元構造(一重、二重、三重などのループ)にペプチドを構造的に修正し、複雑な結合部位の機能的模倣体を生成する。ペプチドは、固体支持体上で合成した。抗体の合成ペプチドの各々への結合は、ELISAによって試験し、結合親和性を定量化した。正しい立体構造における不連続なエピトープの両方の部分を表すペプチド構築物は、特定の抗体と最も高い親和性で結合する。不完全なエピトープを提示しているペプチド構築物は、特定の抗体と低い親和性で結合する一方、正しいエピトープを含まない構築物は、全く結合しなかった。各ペプチドには、親和性に基づいてスコアを与えた。
Claims (23)
- 以下を含むアクチビン受容体II型(ActRII)結合タンパク質であって:
(i)配列番号145で表されるアミノ酸配列を有するVH-CDR1、配列番号146で表されるアミノ酸配列を有するVH-CDR2及び配列番号147で表されるアミノ酸配列を有するVH-CDR3を含み、配列番号144で表されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するVH;及び
(ii)配列番号152で表されるアミノ酸配列を有するVL-CDR1、配列番号153で表されるアミノ酸配列を有するVL-CDR2及び配列番号154で表されるアミノ酸配列を有するVL-CDR3を含み、配列番号151で表されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、95%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するVL;を含み、
前記タンパク質は、ActRIIBと結合する、
ActRII結合タンパク質。 - 以下を含むActRII結合タンパク質であって:
(i)配列番号144で表されるアミノ酸配列を有するVH、及び
(ii)配列番号151で表されるアミノ酸配列を有するVL;
前記タンパク質は、ActRIIBと結合する、
請求項1に記載のActRII結合タンパク質。 - 前記ActRII結合タンパク質が、配列番号157で表されるアミノ酸配列NANWELERT及び配列番号158で表されるアミノ酸配列VKKGCWLDDにマッピングされた結合エピトープによって、配列番号139で表されるActRIIB上の2つの配列ストレッチにわたって結合する、請求項1または2に記載のActRII結合タンパク質。
- 前記ActRII結合タンパク質が、ActRII活性を拮抗する、請求項1~3のいずれか1項に記載のActRII結合タンパク質。
- 前記結合タンパク質が、
(a)ActRIIB及び/またはActRIIAに結合するために、アクチビンA、アクチビンB、BMP7、BMP9、BMP10、GDF8(ミオスタチン)、GDF11、またはNodalと競合すること;
(b)ActRIIBまたはActRIIAリガンド(例えば、アクチビンA)の存在下で、ActRIIB及び/またはActRIIAを発現する細胞における1つ以上のSmadのリン酸化を減少させること;
(c)ActRIIB及び/またはActRIIAリガンドの存在下で、ActRIIB及び/またはActRIIA並びにALK4及び/またはALK7を発現する細胞におけるALK4及び/またはALK7のリン酸化を減少させること;及び
(d)≦1nM及び≧1pMのKDで(例えば、BIACORE(登録商標)解析によって決定される)、ActRIIB及び/またはActRIIAに結合すること
からなる群から選択される少なくとも1つの特徴を有する、請求項1~4のいずれか1項に記載のActRII結合タンパク質。 - 前記ActRII結合タンパク質が、ActRIIに特異的に結合する抗体である、請求項1~5のいずれか1項に記載のActRII結合タンパク質。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、またはActRII結合抗体断片である、請求項6に記載のActRII結合タンパク質。
- 前記ActRII結合抗体断片が、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2断片、Fv断片、ダイアボディ、または一本鎖抗体分子からなる群から選択される、請求項7に記載のActRII結合タンパク質。
- 前記抗体が、
(a)ヒトIgA定常ドメイン;
(b)ヒトIgD定常ドメイン;
(c)ヒトIgE定常ドメイン;
(d)ヒトIgG1定常ドメイン;
(e)ヒトIgG2定常ドメイン;
(f)ヒトIgG3定常ドメイン;
(g)ヒトIgG4定常ドメイン;及び
(h)ヒトIgM定常ドメイン
からなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、請求項6~8のいずれか1項に記載のActRII結合タンパク質。 - 前記抗体が、
(a)ヒトIgカッパ定常ドメイン;及び
(b)ヒトIgラムダ定常ドメイン
からなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む、請求項6~9のいずれか1項に記載のActRII結合タンパク質。 - 前記抗体が、ヒトIgG1重鎖定常ドメイン及びヒトラムダ軽鎖定常ドメインをさらに含む、請求項6~10のいずれか1項に記載のActRII結合タンパク質。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載のActRII結合タンパク質をコードする、核酸分子または核酸分子セット。
- 請求項12に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項12に記載の核酸分子、または請求項13に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 前記ActRII結合タンパク質を生成するのに適切な条件下で、請求項14に記載の宿主細胞を培養することを含む、請求項1~11のいずれか1項に記載のActRII結合タンパク質の作製方法。
- 請求項15に記載の方法を用いて生成された、ActRII結合タンパク質。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載のActRII結合タンパク質を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- ActRII発現または上昇したActRIIシグナル伝達と関連する疾患または状態を治療及び/または改善するための、請求項17または18に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または状態が、退行性筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮、筋肉消耗、線維症状態(肝、肺、血管、または眼の線維症状態)、心筋線維症、特発性肺線維症、代謝性疾患、II型糖尿病、肥満、炎症性疾患、自己免疫疾患、眼疾患、加齢黄斑変性症、心血管疾患、鬱血性心不全、高血圧、肺疾患、筋肉骨格疾患、骨格系疾患、骨粗鬆症、神経筋疾患、変性疾患、創傷治癒、及びがんからなる群から選択されるメンバーである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 標識基またはエフェクター基をさらに含む、請求項17または18に記載の医薬組成物。
- 前記エフェクター基が、放射性同位体、放射性核種、毒素、治療剤、及び化学療法剤からなる群から選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 対象におけるActRII活性を低下させるための、請求項17~22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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