JP2022534514A - Alk7結合タンパク質及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2019年5月30日に提出された米国仮特許出願第62/854,619号に対する優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2020年4月10日に作成された上記ASCIIコピーはAPH-00725_SL.txtという名前であり、サイズは46,595バイトである。
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,2nd ed.,2002,CRC Press、The Dictionary of Cell and Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press、及びOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Pressでは、本開示で使用されている用語の多くに関する一般的辞書を当業者に提供している。本明細書で記載されている見出しは、様々な実施形態についての限定ではなく、概して、明細書の参照により使用され得るものである。さらに、このすぐ後で定義される用語は、明細書を全体として参照することにより、さらに詳細に定義される。
ALK7と特異的に結合するタンパク質が提供される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストALK7結合性タンパク質が提供される。いくつかの実施形態では、ALK7結合性タンパク質は抗体である。さらなる実施形態では、抗体は、アンタゴニスト抗ALK7抗体である。
(配列番号85)。シグナルペプチドは一重下線で示され、細胞外ドメインは太字フォントで示されている。
(配列番号86)。シグナルペプチドは一重下線で示され、細胞外ドメインは太字フォントで示されている。
いくつかの実施形態では、ALK7結合性タンパク質は、ALK7の細胞外ドメインと結合する。さらなる実施形態では、ALK7結合性タンパク質は、完全長抗ALK7抗体またはALK7結合性抗体断片等の抗ALK7抗体、ならびにそのバリアント、及び誘導体である。
ALK7結合性タンパク質をコードする核酸分子及び核酸分子の組み合わせもまた提供される。いくつかの実施形態では、核酸分子は、完全長抗ALK7抗体及びALK7結合性抗体断片等の抗ALK7抗体コードする。さらなる実施形態では、本開示は、本明細書で提供される完全長抗ALK7抗体またはALK7結合性抗体断片のバリアントもしくは誘導体をコードする核酸分子を提供する。
提供されるALK7結合性タンパク質(抗体、免疫複合体、及びポリペプチドを含む)は、様々な用途において有用であり、それらには、ALK7結合性タンパク質(例えば、抗ALK7抗体)を用いた様々な疾患及び状態の診断方法ならびにそれらを治療及び/または改善する方法が含まれるが、これらに限定されない。ALK7シグナル伝達、ALK7発現変化と関連する疾患もしくは状態、及び/またはALK7シグナル伝達低下により改善され得る疾患もしくは状態を有する対象を治療するための、ALK7結合性タンパク質(例えば、ALK7と特異的に結合する完全長抗体及びALK7結合性抗体断片等の抗ALK7抗体、ならびにそのバリアント及び誘導体)の使用のための方法が提供される。追加の実施形態では、本開示は、本明細書で提供されるALK7結合性タンパク質と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、医薬品として使用するための、本明細書で提供されるALK7結合性タンパク質と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。本開示はまた、ALK7シグナル伝達、ALK7発現変化と関連する疾患もしくは状態、及び/またはALK7シグナル伝達の低下により改善され得る疾患もしくは状態を、治療及び/または改善するための本明細書に開示される医薬組成物の使用も提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物を使用して治療される疾患または状態は、肥満(例えば、腹部肥満);過体重;インスリン抵抗性;メタボリックシンドローム及び他の代謝性の疾患もしくは状態;HDL低値、LDL高値、高脂血症、高トリグリセリド血症もしくは脂質異常症等の脂質障害;リポタンパク質異常;トリグリセリド低下;炎症(例えば、肝臓の炎症及び/または脂肪組織の炎症)、脂肪性肝疾患;非アルコール性脂肪性肝疾患;高血糖症;耐糖能異常(IGT);高インスリン血症;高コレステロール(例えば、LDL高値及び高コレステロール血症);冠動脈心疾患を含む心疾患、うっ血性心不全、脳卒中、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化等の心血管疾患;動脈硬化、及び高血圧;シンドロームX;血管再狭窄;ニューロパチー;網膜症;神経変性疾患;内皮機能障害、呼吸機能障害、腎疾患(例えば、腎症);膵炎;多嚢胞性卵巣症候群;尿酸値上昇;ヘモクロマトーシス(鉄過剰);黒色表皮腫(皮膚上の暗色斑);または骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫、形質細胞腫、限局性骨髄腫、及び髄外骨髄腫)、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、及び結腸癌)等のがん;あるいは上記の疾患または状態のうち1つ以上と関連する別の障害/状態である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物を使用して治療される疾患または状態は、過体重(例えば、BMI≧25kg/m2)と関連するかまたは体脂肪過多と関連する。
ALK7結合性タンパク質を調製し、それを必要とする対象にそれを投与する方法は、当業者に知られているかまたは当業者により容易に決定される。ALK7結合性タンパク質の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入によるかもしくは局所的であり得る。非経口という用語には、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、眼球内、皮下、直腸内、または膣内の投与が含まれる。これらの投与形態はいずれも、開示の範囲内であることが明確に企図されるが、投与のための形態の別の例は、注射用、特に静脈内もしくは動脈内への注射用液または点滴用液であろう。通常、好適な医薬組成物は、緩衝液(例えば、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート)、任意選択で、安定剤(例えば、ヒトアルブミン)等を含むことができる。本明細書の教示に適合する他の方法では、本明細書で提供されるALK7結合性タンパク質を線維症もしくは腫瘍の器官及び/または部位に直接送達し、それにより治療剤への罹患組織の曝露を増大させることができる。ある特定の実施形態では、投与は、例えば、吸入または鼻腔内投与により気道に対して直接的なものである。
いくつかの実施形態では、ALK7結合性タンパク質(例えば、完全長ALK7抗体及びALK7結合性抗体断片等の抗ALK7抗体、またはそのバリアントもしくは誘導体)は、1つ以上の他の療法と組み合わせて投与される。そのような療法には、追加の治療剤及び他の医学的介入が含まれる。本明細書で提供されるALK7結合性タンパク質と組み合わせて投与され得る例示的治療剤としては、抗SDI線維化剤、コルチコステロイド、抗炎症薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、利尿薬、抗糖尿病薬、免疫抑制薬、化学療法薬、代謝拮抗薬、及び/または免疫調節薬が挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、ALK7結合性タンパク質が、外科的切除/除去の手技前、手技中、及び/または手技後に対象に投与される。
本開示はまた、ALK7介在性の疾患及び状態(肥満(例えば、腹部肥満または内臓肥満);過体重;インスリン抵抗性;メタボリックシンドローム及び/または他の代謝性の疾患もしくは状態;HDL低値、LDL高値、高脂血症、高トリグリセリド血症もしくは脂質異常症等の脂質障害;リポタンパク質異常;トリグリセリド低下;炎症(例えば、肝臓の炎症及び/または脂肪組織の炎症)、脂肪性肝疾患;非アルコール性脂肪性肝疾患;高血糖症;耐糖能異常(IGT);高インスリン血症;高コレステロール(例えば、LDL高値及び/または高コレステロール血症);冠動脈心疾患を含む心疾患、うっ血性心不全、脳卒中、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化等の心血管疾患;動脈硬化、及び/または高血圧;シンドロームX;血管再狭窄;ニューロパチー;網膜症;神経変性疾患;内皮機能障害、呼吸機能障害、腎疾患(例えば、腎症);膵炎;多嚢胞性卵巣症候群;尿酸値上昇;ヘモクロマトーシス(鉄過剰);黒色表皮腫(皮膚上の暗色斑);及び/またはがん(例えば、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫、形質細胞腫、限局性骨髄腫、または髄外骨髄腫)、または卵巣癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、肝癌、腎臓癌、膵癌、胃癌、子宮癌もしくは結腸癌);及び/または上記の疾患もしくは状態のうち1つ以上と関連するか、もしくは体脂肪過多と関連する他の障害/状態等)の診断の際に有用な診断法も提供し、これには、個体からのALK7タンパク質組織もしくは体液の発現量を測定すること、及び測定された発現量を正常な組織もしくは体液での標準的ALK7発現量と比較することを伴い、それにより、標準と比較したALK7発現量の増加は、本明細書で提供される完全長抗ALK7抗体及びALK7結合性抗体断片等の、本明細書で提供されるALK7結合性タンパク質により治療可能な障害であることを示す。
本開示はさらに、好適なパッケージに入ったALK7結合性タンパク質(例えば、完全長ALK7抗体及びALK7結合性抗体断片等のALK7と特異的に結合する抗体、ならびにそのバリアント及び誘導体)、及び資料が含まれる、本明細書に記載される方法を実施するために使用することができるキットを提供する。資料には、使用説明書、臨床試験についての考察、副作用の一覧、参考科学文献、添付文書資料、臨床試験結果、及び/またはこれらの概要等という情報のうちのいずれもが含まれ得る。資料では、組成物の活性及び/または利点を示すかもしくは立証すること、及び/または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者に有用な他の情報を説明することができる。そのような情報は、様々な試験、例えば、インビボモデルを伴う実験動物を使用した試験及び/またはヒトの臨床試験に基づいた試験の結果に基づき得る。キットにはさらに、別の治療法(例えば、別の薬剤)、及び/または他の治療法(例えば、他の薬剤)に関する情報を提供する役目を果たす上記のような資料が含有され得る。
ALK7結合性タンパク質(例えば、ALK7と特異的に結合する抗体及びALK7と特異的に結合する抗体のACTRIIA/B結合性断片、ならびにバリアント、またはその誘導体)は、当該技術分野で公知の任意の方法により免疫特異的結合を評価することができる。使用することができるイムノアッセイとしては、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ(REA)、ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射定量測定法、蛍光イムノアッセイ、またはプロテインAイムノアッセイ等の技術を使用する、競合的及び非競合的なアッセイ系が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなアッセイは日常的であり、当該技術分野で公知である(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるAusubel et al.,eds,(1994) Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley & Sons,Inc.,NY) Vol.1を参照のこと)。
ALK7と高親和性で結合するヒトIgG抗体について選択するためにマルチラウンド選択手順を使用し、以下に詳述する。
PierceのEZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kitを使用してヒトALK7-Fcを含むタンパク質をビオチン化した。ヤギ抗ヒトF(ab’)2カッパ-FITC(LC-FITC)、Extravidin-PE(EA-PE)及びストレプトアビジン-633(SA-633)をそれぞれ、Southern Biotech、Sigma及びMolecular Probesから入手した。ストレプトアビジンMicroBeads及びMACSLC分離カラムをMiltenyi Biotecより購入した。
ナイーブクローンの結合最適化は、軽鎖の多様化;CDRH及び/CDRH2の多様化;ならびにVHとVLの順次変異誘発の実施という3つの成熟戦略を利用して行われた。
Biacore T100/T200バイオセンサー(Biacore/GE Healthcare)を25℃及び37℃で使用して実験を実施した。ALK7抗体を特別仕様のFABチップに捕捉した。一連の濃度の、ALK7-Fcを含むタンパク質を50μl/mlの流速でフローセルに注入した。動的速度定数を得るため、BiaEvaluationソフトウェア(GE Healthcare)を使用して補正データを1:1相互作用モデルに適合させた。結合速度定数の比kd/kaにより平衡結合定数KDを決定した。
さらなる特徴付け用に十分な量の選択抗体を生成するために、酵母クローンを飽和まで増殖させ、次いで、振とうしながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット状にし、上清を精製用に回収した。プロテインAカラムを使用してIgGを精製し、酢酸(pH2.0)で溶出させた。パパイン消化によりFab断片を生成し、KappaSelect(GE Healthcare LifeSciences)で精製した。
選択抗体についてのForteBio親和性測定を、概ね前述のように実施した(例えば、Estep et al.,Mabs,5(2):270-278(2013)を参照のこと)。簡単に言えば、ForteBio親和性測定は、IgGをオンラインでAHQセンサーに添加して実施された。センサーをオフラインでアッセイ緩衝液中にて30分間平衡化させた後、ベースラインの確立のためにオンラインで60秒間モニターした。添加したIgGを有するセンサーを100nMの抗原に5分間に曝露した後、解離速度測定のためそれらをアッセイ緩衝液に5分間移した。1:1結合モデルを使用して動態を分析した。
標準的サンドイッチ形式の交差阻止アッセイを使用して選択抗体のエピトープビニング/リガンド阻止を実施した。対照の抗標的IgGをAHQセンサーに添加し、センサー上の非占有Fc結合性部位を無関係のヒトIgG1抗体でブロッキングした。次いで、センサーを100nMの標的抗原に曝露してから、第2の抗標的抗体またはリガンドに曝露した。ForteBioのData Analysis Software 7.0を使用してデータを処理した。抗原会合後の第2の抗体またはリガンドによる追加の結合は、非占有エピトープ(非競合)を示し、結合がない場合はエピトープ阻止(競合物質またはリガンド阻止)を示す。
TSKgel SuperSW mAb HTPカラム(22855)を使用して酵母で産生されたmAbの高速SEC分析をランあたり6分のサイクルタイムで0.4ml/分にて行った。200mMのリン酸ナトリウムと250mMの塩化ナトリウムを移動相として使用した。
10μLの20×Sypro Orangeを、20μLのmAbまたはFab溶液(0.2~1mg/mL)に加えた。RT-PCR装置(BioRad CFX96 RT PCR)を使用してサンプルプレート温度の勾配を0.5℃ずつ40°から95℃まで上昇させ、各温度で2分間の平衡を設けた。生データのマイナスの一次導関数を使用してTmを引き出した。
先の例に従って作製された例示的ALK7結合性タンパク質を、配列、SPR、及び細胞ベースの脂肪分解阻害アッセイ分析によりさらに特徴付けした。
Biacore T100/T200バイオセンサー(Biacore/GE Healthcare)を25及び37℃で使用して実験を実施した。ALK7抗体を特別仕様のFABチップに捕捉した。一連の濃度の、ALK7-Fcを含むタンパク質を50μl/mlの流速でフローセルに注入した。動的速度定数を得るため、BiaEvaluationソフトウェア(GE Healthcare)を使用して補正データを1:1相互作用モデルに適合させた。結合速度定数の比kd/kaにより平衡結合定数KDを決定した。
脂肪分解は、細胞内のトリグリセリドからグリセロールと遊離脂肪酸への加水分解である。グリセロールと遊離脂肪酸はそこで、血流または培地に放出される。脂肪分解は本質的にすべての細胞で起こるが、白色脂肪細胞及び褐色脂肪細胞で最も多い。3T3-L1細胞(ATCCが供給;ATCC(登録商標)CL-173(商標))を、10%ウシ血清(Life Technologies;16170-060)含有ダルベッコ改変イーグル培地(ATCC;ATCC(登録商標)30-2002(商標))でコンフルエントな状態に達するまで増殖させる。分化を誘導するため、コンフルエントな状態の2日後、培地を、10%ウシ胎児血清(Life Technologies;10082147)、デキサメタゾン(Sigma、D8893)、IBMX(Sigma、I7018)及びインスリン(Sigma、I0516)を含有する新鮮なダルベッコ改変イーグル培地(ATCC;ATCC(登録商標)30-2002(商標))に交換し、2週間置く。顕微鏡により決定される、細胞上の脂肪滴の蓄積が、成熟脂肪細胞への完全な分化を確認するために使用される。脂肪細胞を、ビヒクル(PBS)、アクチビンB(50ng/ml)で一晩処理するか、またはアクチビンB(50ng/ml)とALK7抗体(5μg/ml)で同時処理する。細胞を、PBSで2回洗浄し、脂肪分解アッセイ緩衝液(Abcamが供給;ab185433)と共にインキュベートする。脂肪分解アッセイ緩衝液を3時間に回収し、グリセロールレベルを製造者の説明書(Abcam;ab185433)に従って測定する。
食餌性肥満マウスモデルにおける脂肪及び除脂肪組織量に対するいくつかのヒトモノクローナルALK7抗体(ALK7 mAb)の効果を検討する。
本実施例では、確立された肥満のマウスにおける体重、脂肪及び除脂肪組織量の分布に対するヒトモノクローナルALK7抗体(ALK7 mAb)の治療可能性についての研究を記載する。ALK7抗体の可能性を試験するために、マウス(C57BL/6系統)を体重に基づいて無作為化し、各マウスの体重が試験ベースライン時に約35グラムに達するまで高脂肪食(HFD)を与える。対照マウス(n=5)には、標準固形飼料(SD)を与える。次いで、マウス(n=5~9/群)を以下の異なる処置群に分ける:1)TBSビヒクルによる週2回の皮下処置を受けるSDマウス(すなわち、SDを与えられるマウス)、2)TBSビヒクルによる週2回の皮下処置を受けるHFDマウス(すなわち、HFDを与えられるマウス)、3)1mg/kgのALK7 mAbM01による週2回の皮下処置を受けるHDFマウス、4)3mg/kgのALK7 mAbN01による週2回の皮下処置を受けるHDFマウス、5)10mg/kgのALK7 mAbP01による週2回の皮下処置を受けるHDFマウス、及び5)10mg/kgのALK7 mAbQ01による週2回の皮下処置を受けるHDFマウス。マウスに全身NMRスキャンを行い、ベースライン、3週目及び6週目の時点で脂肪及び除脂肪組織の量を評価する。試験期間中、体重を週2回、計量天秤を使用して記録する。
Claims (47)
- VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及びVL-CDR3というCDRのセット、及び/またはVH-ABR1、VH-ABR2、VH-ABR3、VL-ABR1、VL-ABR2及びVL-ABR3というABRのセットを含むALK7結合性タンパク質であって、
前記CDR及び/またはABRは、
(a)(i)配列番号4のVH配列と、
(ii)配列番号13のVL配列、
(b)(i)配列番号22のVH配列と、
(ii)配列番号31のVL配列、
(c)(i)配列番号40のVH配列と、
(ii)配列番号49のVL配列、または
(d)(i)配列番号58のVH配列と、
(ii)配列番号67のVL配列
から選択される重鎖可変領域(VH)と軽鎖可変領域(VL)の対からのものであり、前記タンパク質はALK7に結合する、前記ALK7結合性タンパク質。 - VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2及びVL-CDR3というCDRのセットを含み、前記CDRのセットは、CDRの参照セット、すなわち、
(a)(i)VH-CDR1が配列番号1のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-CDR2が配列番号2のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-CDR3が配列番号3のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-CDR1が配列番号10のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-CDR2が配列番号11のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-CDR3が配列番号12のアミノ酸配列を含むか、
(b)(i)VH-CDR1が配列番号19のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-CDR2が配列番号20のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-CDR3が配列番号21のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-CDR1が配列番号28のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-CDR2が配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-CDR3が配列番号30のアミノ酸配列を含むか、
(c)(i)VH-CDR1が配列番号37のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-CDR2が配列番号38のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-CDR3が配列番号39のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-CDR1が配列番号46のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-CDR2が配列番号47のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-CDR3が配列番号48のアミノ酸配列を含むか、または
(d)(i)VH-CDR1が配列番号55のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-CDR2が配列番号56のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-CDR3が配列番号57のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-CDR1が配列番号64のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-CDR2が配列番号65のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-CDR3が配列番号66のアミノ酸配列を含む、
というセットから合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、10未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有し、前記タンパク質はALK7に結合する、請求項1に記載のALK7結合性タンパク質。 - CDRのセット、すなわち、
(a)(i)VH-CDR1が配列番号1のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-CDR2が配列番号2のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-CDR3が配列番号3のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-CDR1が配列番号10のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-CDR2が配列番号11のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-CDR3が配列番号12のアミノ酸配列を含むか、
(b)(i)VH-CDR1が配列番号19のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-CDR2が配列番号20のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-CDR3が配列番号21のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-CDR1が配列番号28のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-CDR2が配列番号29のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-CDR3が配列番号30のアミノ酸配列を含むか、
(c)(i)VH-CDR1が配列番号37のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-CDR2が配列番号38のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-CDR3が配列番号39のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-CDR1が配列番号46のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-CDR2が配列番号47のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-CDR3が配列番号48のアミノ酸配列を含むか、または
(d)(i)VH-CDR1が配列番号55のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-CDR2が配列番号56のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-CDR3が配列番号57のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-CDR1が配列番号64のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-CDR2が配列番号65のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-CDR3が配列番号66のアミノ酸配列を含む、
というセットを含み、前記タンパク質はALK7に結合する、請求項1または2に記載のALK7結合性タンパク質。 - ABRのセット、すなわち、VH-ABR1、VH-ABR2、VH-ABR3、VL-ABR1、VL-ABR2及びVL-ABR3を含み、前記ABRのセットは、ABRの参照セット、すなわち、
(a)(i)VH-ABR1が配列番号73のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-ABR2が配列番号74または69のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-ABR3が配列番号75または70のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-ABR1が配列番号71のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-ABR2が配列番号72のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-ABR3が配列番号87のアミノ酸配列を含むか、
(b)(i)VH-ABR1が配列番号76のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-ABR2が配列番号77または88のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-ABR3が配列番号78または89のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-ABR1が配列番号90のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-ABR2が配列番号91のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-ABR3が配列番号92のアミノ酸配列を含むか、
(c)(i)VH-ABR1が配列番号79のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-ABR2が配列番号80または93のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-ABR3が配列番号81または94のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-ABR1が配列番号95のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-ABR2が配列番号96のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-ABR3が配列番号97のアミノ酸配列を含むか、または
(d)(i)VH-ABR1が配列番号82のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-ABR2が配列番号83または98のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-ABR3が配列番号84または99のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-ABR1が配列番号100のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-ABR2が配列番号101のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-ABR3が配列番号102のアミノ酸配列を含む、
というセットから合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、10未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有し、前記タンパク質はALK7に結合する、請求項1~3のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。 - ABRのセット、すなわち、
(a)(i)VH-ABR1が配列番号73のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-ABR2が配列番号74または69のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-ABR3が配列番号75または70のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-ABR1が配列番号71のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-ABR2が配列番号72のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-ABR3が配列番号87のアミノ酸配列を含むか、
(b)(i)VH-ABR1が配列番号76のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-ABR2が配列番号77または88のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-ABR3が配列番号78または89のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-ABR1が配列番号90のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-ABR2が配列番号91のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-ABR3が配列番号92のアミノ酸配列を含むか、
(c)(i)VH-ABR1が配列番号79のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-ABR2が配列番号80または93のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-ABR3が配列番号81または94のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-ABR1が配列番号95のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-ABR2が配列番号96のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-ABR3が配列番号97のアミノ酸配列を含むか、または
(d)(i)VH-ABR1が配列番号82のアミノ酸配列を含み、
(ii)VH-ABR2が配列番号83または98のアミノ酸配列を含み、
(iii)VH-ABR3が配列番号84または99のアミノ酸配列を含み、
(iv)VL-ABR1が配列番号100のアミノ酸配列を含み、
(v)VL-ABR2が配列番号101のアミノ酸配列を含み、かつ
(vi)VL-ABR3が配列番号102のアミノ酸配列を含む、
というセットを含み、前記タンパク質はALK7に結合する、請求項1~4のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。 - (a)(i)配列番号4に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有するVHと、
(ii)配列番号13に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有するVL、
(b)(i)配列番号22に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有するVHと、
(ii)配列番号31に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有するVL、
(c)(i)配列番号40に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有するVHと、
(ii)配列番号49に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有するVL、または
(d)(i)配列番号58に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有するVHと、
(ii)配列番号67に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性を有するVL
から選択されるVHとVLの対を含み、前記タンパク質はALK7に結合する、請求項1~5のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。 - 前記VHとVLの対は、
(a)配列番号4のVH配列と配列番号13のVL配列、
(b)配列番号22のVH配列と配列番号31のVL配列、
(c)配列番号40のVH配列と配列番号49のVL配列、または
(d)配列番号58のVH配列と配列番号67のVL配列
から選択され、前記タンパク質はALK7に結合する、請求項6に記載のALK7結合性タンパク質。 - (a)(i)配列番号4の参照VH配列から合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列と、
(ii)配列番号13の参照VL配列から合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、
(b)(i)配列番号22の参照VH配列から合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列と、
(ii)配列番号31の参照VL配列から合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、
(c)(i)配列番号40の参照VH配列から合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列と、
(ii)配列番号49の参照VL配列から合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列、または
(d)(i)配列番号58の参照VH配列から合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有するVH配列と、
(ii)配列番号67の参照VL配列から合計で1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、15未満、もしくはゼロの、アミノ酸の置換、欠失、及び/または挿入を有するVL配列
から選択されるVHとVLの対を含み、前記タンパク質はALK7に結合する、請求項1~7のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。 - 請求項1~8のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質と、ALK7への結合を交差阻止するかまたはALK7への結合に対して競合する、ALK7結合性タンパク質。
- ALK7活性に拮抗する能力がある、請求項1~9のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 脂肪細胞での脂肪分解を増大させる能力がある、請求項1~10のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 白色脂肪細胞または褐色脂肪細胞での脂肪分解を増大させる能力がある、請求項11に記載のALK7結合性タンパク質。
- 脂肪細胞でのALK7媒介性の脂肪分解阻害に拮抗する能力がある、請求項9~12のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 白色脂肪細胞または褐色脂肪細胞でのALK7媒介性の脂肪分解阻害に拮抗する能力がある、請求項9~13のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 脂肪細胞での脂肪分解を少なくとも5%~100%、10%~95%、10~90%、10~85%、10~80%、10~75%、10~70%、10~75%、10~70%、10~60%、10~55%、10~50%、または10~45%増大させる能力がある、請求項11~12のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 脂肪分解は、1つ以上のALK7リガンドの存在下で実施される脂肪分解アッセイにおいて決定される、請求項11~12のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 前記脂肪分解アッセイは、GDF1、GDF3、GDF8、アクチビンB、アクチビンA/B、及びNodalから選択される1つ以上のALK7リガンドの存在下で実施される、請求項11~16のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 前記結合性タンパク質は、
(a)1つ以上のTGF-ベータスーパーファミリーリガンドの存在下で、ALK7及びActRII受容体を発現している細胞表面上での、ALK7、II型受容体(例えば、ActRIIAまたはActRIIB)、及び1つ以上のTGF-ベータスーパーファミリーリガンド(例えば、アクチビンB、アクチビンAB、Nodal、GDF1、GDF3及び/またはGDF8)を含有する複合体の形成を減少させる、
(b)ALK7への結合に対して1つ以上のII型受容体と競合する、
(c)ALK7への結合に対して1つ以上のTGF-ベータスーパーファミリーリガンド(例えば、アクチビンB、アクチビンAB、Nodal、GDF1、GDF3及び/またはGDF8)と競合する、
(d)1つ以上のTGF-ベータスーパーファミリーリガンド(例えば、GDF1、GDF3、GDF8、アクチビンB、アクチビンAB、及び/またはNodal)の存在下でALK7及びII型受容体(例えば、ActRIIAまたはActRIIB)を発現している細胞でのALK7のリン酸化を減少させる、
(e)1つ以上のTGF-ベータリガンド(例えば、GDF1、GDF3、GDF8、アクチビンB、アクチビンAB、及び/またはNodal)の存在下でALK7及びII型受容体(例えば、ActRIIA及び/またはActRIIB)を発現している細胞でのSmad(例えば、Smad2及び/またはSmad3)のリン酸化を減少させる、
(f)ALK7に、1nM以下かつ1pM以上のKD(例えば、BIACORE(登録商標)分析により決定した場合)で結合する、ならびに
(g)ALK7、共受容体(例えば、cripto及び/またはcryptic)、及び1つ以上のTGF-ベータスーパーファミリーリガンド(例えば、Nodal)を含有する複合体の形成を減少させる、
という特性から選択される少なくとも1つの特性を有する、請求項1~17のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。 - 前記ALK7結合性タンパク質は、脂肪細胞でのグリセロール生成を増大させる、請求項1~18のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 前記ALK7結合性タンパク質は、ALK7と特異的に結合する抗体である、請求項1~19のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 請求項20に記載のALK7結合性タンパク質であって、その重鎖定常領域にLALA変異またはLALA-PG変異をさらに含む、前記ALK7結合性タンパク質。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、またはALK7結合性抗体断片である、請求項20または21に記載のALK7結合性タンパク質。
- 前記ALK7結合性抗体断片は、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、Fv断片、ダイアボディ、または一本鎖抗体分子である、請求項22に記載のALK7結合性タンパク質。
- 前記抗体はさらに、
(a)ヒトIgA定常ドメイン、
(b)ヒトIgD定常ドメイン、
(c)ヒトIgE定常ドメイン、
(d)ヒトIgG1定常ドメイン、
(e)ヒトIgG2定常ドメイン、
(f)ヒトIgG3定常ドメイン、
(g)ヒトIgG4定常ドメイン、及び
(h)ヒトIgM定常ドメイン
から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項20~23のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。 - 前記抗体はさらに、
(a)ヒトIgカッパ定常ドメイン、及び
(b)ヒトIgラムダ定常ドメイン
から選択される軽鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項20~24のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。 - 前記抗体はさらに、ヒトIgG1重鎖定常ドメイン及びヒトカッパ軽鎖定常ドメインを含む、請求項20~25のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 前記抗体はさらに、その重鎖定常ドメインに変異、置換、または修飾を含む、請求項20~26のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質。
- 請求項1~27のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質をコードする、核酸分子または核酸分子のセット。
- cDNAである、請求項28に記載の核酸分子または核酸分子のセット。
- 請求項28~29のいずれか一項に記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項28~29のいずれか一項に記載の核酸分子、または請求項30に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 前記宿主細胞は、哺乳類宿主細胞である、請求項31に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞は、NS0マウス骨髄腫細胞、PER.C6(登録商標)ヒト細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項31に記載の宿主細胞。
- 請求項1~27のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質を作製する方法であって、請求項31~33のいずれか一項に記載の宿主細胞を、前記ALK7結合性タンパク質を産生するための好適な条件下で培養することを含む、前記方法。
- 前記宿主細胞から分泌されるALK7結合性タンパク質を単離することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 請求項34または35に記載の方法を使用して生成される、ALK7結合性タンパク質。
- 請求項1~27のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項37に記載の医薬組成物。
- ALK7発現またはALK7シグナル伝達と関連する疾患もしくは状態を治療及び/または改善するための、請求項38に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患または状態は、肥満(例えば、腹部肥満または内臓肥満);過体重;インスリン抵抗性;メタボリックシンドローム及び他の代謝性の疾患もしくは状態;HDL低値、LDL高値、高脂血症、高トリグリセリド血症もしくは脂質異常症等の脂質障害;リポタンパク質異常;トリグリセリド低下;炎症(例えば、肝臓の炎症及び/または脂肪組織の炎症)、脂肪性肝疾患;非アルコール性脂肪性肝疾患;高血糖症;耐糖能異常(IGT);高インスリン血症;高コレステロール(例えば、LDL高値及び高コレステロール血症);冠動脈心疾患を含む心疾患、うっ血性心不全、脳卒中、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化等の心血管疾患;動脈硬化、及び高血圧;シンドロームX;血管再狭窄;ニューロパチー;網膜症;神経変性疾患;内皮機能障害、呼吸機能障害、腎疾患(例えば、腎症);膵炎;多嚢胞性卵巣症候群;尿酸値上昇;ヘモクロマトーシス(鉄過剰);黒色表皮腫(皮膚上の暗色斑);及びがん(例えば、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫、形質細胞腫、限局性骨髄腫、または髄外骨髄腫)、または卵巣癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、肝癌、腎臓癌、膵癌、胃癌、子宮癌もしくは結腸癌);及び/または上記の疾患もしくは状態のうち1つ以上と関連するか、もしくは体脂肪過多と関連する他の障害/状態、から選択されるメンバーである、請求項39に記載の使用。
- 前記ALK7結合性タンパク質はさらに、標識基またはエフェクター基を含む、請求項37または38に記載の医薬組成物。
- 前記エフェクター基は、放射性同位体、放射性核種、毒素、治療剤及び化学療法剤から選択される、請求項41に記載の医薬組成物。
- 対象におけるALK7発現もしくはALK7媒介性シグナル伝達上昇と関連する疾患もしくは状態を治療及び/または改善するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~27のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質を含む組成物、または請求項37、38、41、もしくは42に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患または状態は、肥満(例えば、腹部肥満);過体重;インスリン抵抗性;メタボリックシンドローム及び他の代謝性の疾患もしくは状態;HDL低値、LDL高値、高脂血症、高トリグリセリド血症もしくは脂質異常症等の脂質障害;リポタンパク質異常;トリグリセリド低下;炎症(例えば、肝臓の炎症及び/または脂肪組織の炎症)、脂肪性肝疾患;非アルコール性脂肪性肝疾患;高血糖症;耐糖能異常(IGT);高インスリン血症;高コレステロール(例えば、LDL高値及び高コレステロール血症);冠動脈心疾患を含む心疾患、うっ血性心不全、脳卒中、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化等の心血管疾患;動脈硬化、及び高血圧;シンドロームX;血管再狭窄;ニューロパチー;網膜症;神経変性疾患;内皮機能障害、呼吸機能障害、腎疾患(例えば、腎症);膵炎;多嚢胞性卵巣症候群;尿酸値上昇;ヘモクロマトーシス(鉄過剰);黒色表皮腫(皮膚上の暗色斑);及びがん(例えば、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫、形質細胞腫、限局性骨髄腫、または髄外骨髄腫)、または卵巣癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、肝癌、腎臓癌、膵癌、胃癌、子宮癌もしくは結腸癌);及び/または上記の疾患もしくは状態のうち1つ以上と関連するか、もしくは体脂肪過多と関連する他の障害/状態、から選択されるメンバーである、請求項43に記載の方法。
- 前記ALK7結合性タンパク質または医薬組成物は、単独で、または併用療法として投与される、請求項43または44に記載の方法。
- 対象でのALK7活性を低下させる方法であって、請求項1~27のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質、または請求項37、38、41、もしくは42に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- プラダー-ウィリー症候群を治療及び/または改善するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~27のいずれか一項に記載のALK7結合性タンパク質を含む組成物、または請求項37、38、41、もしくは42に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
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