JP7461495B2 - 液体混合物を分離するための遠心分離機 - Google Patents

Description

本発明の概念は、遠心分離機の分野に関する。

より詳細には、本発明は、遠心分離機から分離された相の液体流れを測定するための遠心分離機の方法に関する。

遠心分離機は、一般に、液体混合物または気体混合物から液体および／または固体を分離するために使用される。動作中、分離しようとしている流体混合物が回転ボウルに導入され、遠心力により、重い粒子または水などのより密度の高い液体が、回転するボウルの周囲に蓄積するが、密度の低い液体は回転の中心軸の近くに蓄積する。これにより、例えば、周囲および回転軸の近くにそれぞれ配置された異なる出口によって、分離された画分（fractions）の収集が可能になる。

国際公開第２０１５／１８１１７７号（特許文献１）には、発酵ブロスなどの医薬品の遠心処理のための分離機が開示されている。分離機は、回転可能な外側ドラムと、外側ドラム内に配置された交換可能な内側ドラムと、を備えている。内部ドラムは、流動性製品を清澄化するための手段を備える。外側ドラムは、外側ドラムの下に配置されたモータによって駆動スピンドルを介して駆動される。内側ドラムは外側ドラムを通って上方に垂直に延在しており、その流体接続部は分離機の上端に配置されている。

遠心分離機から分離された液相の液体流れを測定する従来の方法は、流量センサを使用することである。流量センサは一般的に高価であり、特定の用途に適した流量センサを選択するのは難しい場合があり、これは、流量センサがいくつかの異なる測定原理に依存し、それぞれに長所と短所があるためである。同じ流量センサで異なる液体を測定したい場合、或いは、温度または液体組成が時間とともに変化する場合、通常、測定エラーが発生する。

国際公開第２０１５／１８１１７７号

したがって、遠心分離機からの分離された液相流れを測定するための方法において改善された方法が当技術分野で必要とされている。

本発明の目的は、先行技術の１つまたは複数の制限を少なくとも部分的に克服することである。特に、排出される液相の流量を決定するための分離機および方法を提供することが目的である。

本発明の第１の態様として、遠心分離機を含む、液体混合物を分離するための分離システムが提供される。遠心分離機は、
固定フレームと、
回転可能アセンブリと、回転軸の周りでフレームに対して回転可能アセンブリを回転させるための駆動ユニットと、
分離された液体混合物を受容するための供給入口と、
分離された軽液相を排出するための第１の液体出口と、軽液相より高い密度を有する重液相を排出するための第２の液体出口と、
を備え、
回転可能アセンブリは、分離ディスクのスタックが回転軸の周りを回転するように配置された分離空間を取り囲むロータ・ケーシングを備え、分離空間が、供給入口から液体混合物を受容するために配置されている。

分離システムはさらに、
遠心分離機の第１の液体出口および／または第２の液体出口の下流に配置され、排出された液相を受容するために配置された容器と、
容器に収容される排出された液相の重量を測定するためのはかりと、
を備えている。

遠心分離機の固定フレームは非回転部分であり、回転可能アセンブリは、フレームによって、すなわち、ボールベアリングのような少なくとも１つのベアリング手段によって支持される。

遠心分離機は、回転可能アセンブリを回転させるように構成された駆動ユニットをさらに備え、そして、電気モータを備え、ベルトまたはギア伝動などの適切な伝動によって回転可能アセンブリを回転させるように構成され得る。したがって、駆動ユニットは、回転可能アセンブリを直接またはトランスミッションを介して間接的に駆動するように構成され得る。

回転可能アセンブリは、分離が行われるロータ・ケーシングを備えている。ロータ・ケーシングは、細胞培養混合物などの流体混合物の分離が行われる分離空間を取り囲む。ロータ・ケーシングは、分離相のためのさらなる出口がない、中実のロータ・ケーシングであり得る。このように、中実ロータ・ケーシングは、分離空間の周辺に蓄積されたスラッジ相である排出のための周辺ポートがないという点において中実であり得る。しかしながら、実施形態では、ロータ・ケーシングは、分離空間の周囲から分離相を断続的または連続的に排出するための周囲ポートを含む。

供給入口は、分離される液体混合物を受容し、供給物を分離空間に導くためのものである。分離空間は、回転軸の周りに中央に配置された分離ディスクのスタックを含む。スタックは、円錐台形の分離ディスクを含み得る。

したがって、分離ディスクは円錐台形を有し得、これは、円錐台の形状を有する形状を指し、それは狭い端部または先端が除去された円錐体の形状である。したがって、円錐台形は、対応する円錐形状の先端または頂点が位置する架空の頂点を有する。円錐台形の軸は、中実のロータ・ケーシングの回転軸と軸方向に整列している。円錐台形部の軸は、対応する円錐形状の高さ方向、または対応する円錐形状の頂点を通る軸の方向である。

あるいは、分離ディスクは、回転軸の周りに配置された軸方向ディスクであり得る。

分離ディスクは、ステンレス鋼などの金属を含むか、または金属材料でできていてもよい。分離ディスクは、プラスチック材料をさらに含むか、またはプラスチック材料でできていてもよい。

遠心分離機は、液体混合物を少なくとも第１および第２の液相に分離する。分離された液相は、第１および第２の液体出口を介して排出される。軽液相出口とも呼ばれる第１の液体出口は、低密度の分離された液相を排出するためのものであり、重液相出口とも呼ばれる第２の液体出口は、第１の液体出口から排出される液相よりも高密度の重相を分離するためのものである。

本発明の第１の態様は、例えば、容器がはかりの上に立っているか吊り下げられて、はかりの重量変化が経時的に評価されている場合に、第１または第２の液体出口の下流に配置された容器に入る流れが容易に決定され得るという洞察に基づいている。この容器は、周期的に充填されおよび空にされ得るように構成され、容器の充填中および容器から液体がなくなるとき、経時的な重量増加が評価され、そして、容積流量または質量流量などである液体流量が決定され得る。

質量流量は、時間間隔（Δｔ）中の容器の重量増加（Δｗ）を決定することによって計算され、次に、Δｗ／Δｔが推定され得る。容積流量は、容器に入る液相の密度を使用して質量流量から決定され得る。

液体の密度が不明な場合でも、はかりを使用して時間の経過に伴う重量変化を測定および評価すると、従来の流量センサよりも測定誤差が少なくなり得る。測定される液相の密度の変動が比較的小さい場合、測定誤差は非常に小さくなる。例として、密度が１０００～１０５０ｋｇ／ｍ^３の間で変動し、流量計算の密度値が１０２５ｋｇ／ｍ^３に設定されている場合（例えば、正確な密度が不明な場合）、容積流量の測定誤差が＋／－２．５％と小さくなり、従来の流量センサの測定誤差よりも低くなる。測定された液相の正確な密度がわかっている場合、容積流量の測定誤差は多かれ少なかれ最小限に抑えられ得る。さらに、決定された質量流量の測定誤差も最小限に抑えられ得る。

容器は、第１の液体出口の下流または第２の液体出口の下流のいずれかに配置され得る。実施形態では、両方の液体出口の下流に配置された容器およびはかりが存在する。

容器ははかりの上に起立するように配置され得るし、はかりに吊り下げられるように配置され得る。このように、本発明の実施形態では、容器ははかり上に配置されるか、またははかり内に吊り下げられ、それによって、容器内に収容された排出される液相の重量が測定され得る。

容器は、例えば、循環式に充填されおよび空にされるように構成されている。したがって、第１の態様の実施形態では、容器は、分離した液相を長期保存するための保存容器ではない。

したがって、第１の態様の実施形態では、分離システムは、容器から空にされる液相を受容するためのタンクを備えている。

タンクは、分離された液相の長期貯蔵のために配置され得る。したがって、タンクは、容器の容積よりも大きい容積を有し得る。タンクは、容器の容積の少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍の容積を有し得る。タンクは、例えば、ステンレス製であり得る。

実施形態では、容器は、少なくとも５００ｍｌなど、少なくとも１００ｍｌの容量を保持するように配置される。さらに、容器は、２５００ｍｌ未満、例えば１５００ｍｌ未満、例えば１０００ｍｌ以下の最大容積を有し得る。

第１の態様の実施形態では、容器は、排出された液相を受容するための容器入口と、容器から液相を空にするための容器出口とを備え、分離システムは、容器から空にされる液相の流れを調節するためのバルブ手段をさらに含む。

バルブ手段は、容器の下流に配置され得る。バルブ手段は、例えば、調整弁、遮断弁、または蠕動ポンプであり得る。

本発明の第１の態様の実施形態では、分離システムは、容器の重量増加を時間の関数として決定するように構成された制御ユニットをさらに含む。

制御ユニットは、時間の関数として測定された重量増加に基づいて、容器に放出される液相の流量を決定または計算するようにさらに構成され得る。

制御ユニットは、重量増加を時間の関数として決定するように構成されたコンピュータプログラム製品を含み得る。したがって、制御ユニットは、はかりと通信するためのプロセッサおよび通信インターフェースを備え得る。

この目的のために、制御ユニットは、例えばメモリに格納され得るコンピュータコード命令を実行するように構成された、中央処理ユニットなどの処理ユニットの形態で処理能力を有するデバイスを備え得る。あるいは、処理ユニットは、ハードウェア構成要素の形態であり得る。

一例として、制御ユニットは、時間の関数として容器の測定された重量増加に基づいて、排出される液相の流量を決定するようにさらに構成され得る。

流量は、質量流量または容積流量であり得る。さらに、分離システムが、容器から空にされる液相の流れを調節するためのバルブ手段を含む場合、制御ユニットは、バルブ手段を制御するようにさらに構成され得る。さらに、制御ユニットはまた、容器の重量増加を時間の関数として決定する間、バルブ手段を閉じるように構成され得る。したがって、バルブ手段を制御することは、バルブ手段を開閉すること、および／またはバルブ手段を通る流量を調節することを含み得る。

したがって、容器が空にならないとき、すなわち、容器が一杯になったとき、容器の重量増加が測定され得る。充填時間が長いほど、容器の測定容積が大きくなり、測定誤差が減少する。

さらに、制御ユニットは、前記容器からの液相の出口流量が前記容器への液相の入口流量よりも多くなるようにバルブ手段を開くようにさらに構成され得る。これにより、容器が空になり得る。

容器の重量増加を測定し、それから容器への流量を測定することが、周期的に実施され得る。したがって、制御ユニットは、バルブ手段を閉じることとバルブ手段を開くこととの間で切り替わるように構成され、その結果、前記容器は、循環式に充填および空にされ得る。

したがって、制御ユニットは、バルブ手段が閉じている期間中、すなわち容器の数回の充填期間中に容器の重量増加を測定するように構成され得る。

本発明の第１の態様の実施形態では、容器は第１の液体出口の下流に配置される。その結果、制御ユニットは、容器の時間の関数としての重量増加の情報を使用して、放出された軽液相の流量を測定するために使用され得る。

はかり上に配置または吊り下げられた容器を使用し、容器の重量増加を時間の関数として測定することにより、測定された重量増加から液体の流量が決定され得る、さらなる流量センサの使用が省略され得る。したがって、第１の態様の実施形態では、分離システムは、容器が配置される液体出口の下流に、または下流に配置される任意の流量センサを含まなくてもよい。つまり、遠心分離機には、関連する液体出口の下流に配置された容器およびはかり以外の追加の流量センサがなくてもよい。

本発明の第２の態様として、遠心分離機から排出される液相の流量を決定する方法が提供される。この方法は、
ａ）上述された第１の態様による分離システム提供するステップと、
ｂ）供給入口にフィードを供給し、第１の液体出口から分離された軽液相を排出し、第２の液体出口から分離された重液相を排出するステップと、
ｃ）容器の重量増加を時間の関数として測定するステップと、
ｄ）ステップｃ）で測定された重量増加に基づいて、容器に放出される液相の流量を決定するステップと、
を含んでなる。

この態様は、一般に、前者の態様と同じまたは対応する利点を示し得る。この第２の態様の効果および特徴は、第１の態様に関連して上述されたものとほぼ類似している。第１の態様に関して言及された実施形態は、第２の態様と大部分において互換性がある。

フィードを供給するステップｂ）は、例えば、当技術分野で知られているように、供給ポンプが使用され得る。

ステップｃ）およびｄ）は、上述した第１の態様に関して説明したように、制御ユニットによって実行され得る。

第２の態様の実施形態では、ステップｃ）は、時間の関数としての容器の重量増加の測定中に、容器から出る分離液相の流れを停止するステップｃ１）をさらに含み得る。

上述した第１の態様に関連して論じたように、重量測定は、容器の充填中に実行され得る。

さらに、ステップｃ）は、容器からの分離液相の流れを開始し、それにより容器の重量増加を時間の関数として測定した後、容器を空にするステップｃ２）を含み得る。

容器からの分離相の流れは、例えば、容器への分離された液相の流れよりも高い容器からの分離された液相の流れであって、容器への流入中に実行され得る。このようにして、容器への流入があっても、容器は空にされ得る。

容器の充填および空にするステップは、例えば、周期的に数回実行され得る。したがって、ステップｃ）は、ステップｃ１）およびｃ２）の繰り返しを含み得る。

容器およびはかりは、他の流量センサと組み合わせて使用され得る。このようにして、測定された重量増加が容器の時間の関数として使用され、そのような他の流量センサを較正するなどして調整され得る。

したがって、第２の態様の実施形態では、当該方法は、ステップｄ）で決定された液相の流量に基づいて、容器が配置された同じ液体出口の下流に配置された流量センサを調整するステップをさらに含む。流量センサを調整するステップは、流量センサの較正であり得る。

本発明の異なる態様で使用される遠心分離機は、同じ遠心分離機であり得る。したがって、遠心分離機に関連して論じられた特徴は、本発明の第１および第２の態様の両方における遠心分離機の特徴であり得る。

本発明の第１および第２の態様の実施形態では、遠心分離機の供給入口および２つの液体出口は、機械的に気密シールすることができる。

機械的気密シールは、分離される液体混合物または分離された液相を輸送するための導管などの固定部分とロータ・ケーシングとの間に気密シールを提供するシールを指す。機械的気密シールは、ロータ・ケーシングの外側からの空気がフィードを汚染するリスクをさらに減らし、フィードが分離スペースから漏れるリスクも減らす。したがって、ロータ・ケーシングは、動作中に細胞培養混合物などの液体で完全に充填されるように配置され得る。これは、動作中にロータ・ケーシング内に空気または液体の面が存在しないことを意味する。

機械的気密シールされた入口は、分離される流体を受容し、流体を分離空間に導くためのものである。また、第１および第２の液体出口は、機械的に気密シールされ得る。

第１および第２の態様の実施形態では、入口は、ロータ・ケーシングの第１の軸方向端部に配置され、分離される液体混合物が回転軸でロータ・ケーシングに入るように配置される。さらに、第２の液体出口は、第１の端部と反対側のロータ・ケーシングの第２の軸方向端部に配置され、分離された重相が回転軸（Ｘ）で排出されるように配置され得る。したがって、入口はロータ・ケーシングの軸方向下端などの第１の軸端に配置され、機械的気密シールされた第２の液体出口は、ロータの軸方向上端などの反対側の軸端に配置される。分離された液相を排出するための機械的気密シールされた第１の液体出口は、ロータ・ケーシングの軸方向下端または軸方向上端に配置され得る。

例えば、細胞培養物が回転軸で分離機の回転部分に出入りできる場合、有利であり得る。これにより、分離された細胞に与える回転エネルギーが少なくなり、分離機から離れるため、細胞の破損のリスクが減少する。細胞相などの分離された重相は、ロータ・ケーシングから、および回転軸で回転可能アセンブリから排出され得る。

第１および第２の態様の実施形態では、遠心分離機は、入口をシールして固定入口導管に接続するための第１の回転可能シールをさらに備え、固定入口導管の少なくとも一部は、回転軸の周りに配置される。

したがって、第１の回転可能シールは、入口を固定入口導管に接続してシールするための回転可能なシールである、機械的気密シールであり得る。第１の回転可能シールは、ロータ・ケーシングとフレームの固定部分との間のインターフェースの一部として配置され、したがって、固定部分と回転部分とを備え得る。

したがって、固定入口導管は、固定フレームの一部であってもよく、回転軸に配置される。

第１の回転可能シールは、分離された液相の１つを排出するために機械的気密シールされた第１の液体出口もシールする二重シールであり得る。

本発明の第１および第２の態様の実施形態では、遠心分離機は、第２の液体出口をシールし、回転軸の周りに配置された固定出口導管に接続するための第２の回転可能シールをさらに備える。

同様に、第２の回転可能シールは、出口を固定出口導管に接続してシールするための回転可能なシールである、機械的気密シールであり得る。第２の回転可能シールは、ロータ・ケーシングとフレームの固定部分との間のインターフェースの一部として配置され、したがって、固定部分と回転部分とを備え得る。

したがって、固定出口導管は、固定フレームの一部であってもよく、回転軸に配置される。

本発明の第１および第２の態様の実施形態では、回転可能アセンブリは、交換可能な分離インサートおよび回転部材を備え得る。インサートは、ロータ・ケーシングを含み、回転部材によって支持されている。

したがって、交換可能な分離インサートは、インサートの回転可能な支持体として機能し得る、回転部材に取り付けられる事前に組み立てられたインサートであり得る。したがって、交換可能なインサートは、単一のユニットとして回転可能な部材に容易に挿入され、そこから取り出され得る。

実施形態によれば、交換可能な分離インサートは使い捨て分離インサートである。したがって、インサートは、使い捨てのインサートに適合され、使い捨てのインサートであり得る。したがって、交換可能なインサートは、製薬業界における単一の製品バッチなど、１つの製品バッチを処理するためのものであり、その後廃棄され得る。

交換可能な分離インサートは、ポリマー材料を含むか、またはポリマー材料から構成され得る。一例として、ロータ・ケーシングおよび分離ディスクのスタックは、ポリプロピレン、白金硬化シリコーン、またはＢＰＡを含まないポリカーボネートなどのポリマー材料を含むか、またはポリマー材料であり得る。インサートのポリマー部分は射出成形され得る。しかしながら、交換可能な分離インサートは、また、ステンレス鋼などの金属部品を含み得る。例えば、分離ディスクのスタックは、ステンレス鋼のディスクを含み得る。

交換可能なインサートは、シールされた無菌ユニットであり得る。

さらに、回転可能アセンブリが交換可能な分離インサートおよび回転可能な部材を含む場合、回転可能な部材は、１つ以上の外部ベアリングによって単独で外部的に支持されるように配置され得る。

さらに、交換可能な分離インサートおよび回転可能な部材には、外部ベアリングによって支持されるように配置された回転可能なシャフトがなくてもよい。

一例として、交換可能なインサートの外面は、回転部材の支持面内に係合され得、それによって、交換可能なインサートを回転部材内に支持する。

したがって、遠心分離機は、モジュール式の遠心分離機であり得るし、または、ベースユニットと、交換可能な分離インサートを備えた回転可能アセンブリとを含み得る。ベースユニットは、固定フレームと、回転可能アセンブリを、回転軸を中心に回転させるための駆動ユニットとを備え得る。回転可能アセンブリは、第１の軸方向端部および第２の軸方向端部を有し、少なくとも半径方向に内部空間を区切ることができ、内部空間が、交換可能な分離インサートの少なくとも一部を受容するように構成されている。回転可能アセンブリは、第１の軸端で内部空間への第１の貫通開口部を備え、交換可能な分離インサートの第１の流体接続が第１の貫通開口部を通って延在するように構成され得る。回転可能アセンブリはまた、第２の軸方向端部で内部空間への第２の貫通開口部を含み、交換可能な分離インサートの第２の流体接続が第２の貫通開口部を通って延在するように構成され得る。

本発明の第１および第２の態様の実施形態では、回転可能アセンブリは、分離された重相を分離空間から機械的気密シールされた第２の液体出口に輸送するための少なくとも１つの出口導管をさらに含み、導管は、分離空間の半径方向外側の位置から機械的気密シールされた第２の液体出口、すなわち重相出口まで延在する。出口導管は、半径方向外側位置に配置された導管入口と、半径方向内側位置にある導管出口とを有し得る。その結果、重相出口は半径方向内側の位置にある。この出口導管は、分離空間の上部に配置され得る。

一例として、導管入口は半径方向外側位置に配置され、導管出口は半径方向内側位置に配置され得る。さらに、少なくとも１つの出口導管は、導管入口から導管出口まで上向きに傾斜して配置され得る。

したがって、水平面に対して、出口導管は、分離空間内の導管入口から重相出口の導管出口まで、軸方向上向きに傾斜され得る。これは、分離された細胞相の出口導管への輸送を容易にし得る。

導管入口は、分離空間内の軸方向上方位置に配置され得る。導管入口は、分離空間がその最大内径を有する軸方向位置に配置され得る。

出口導管はパイプであり得る。一例として、例えば、ロータ・ケーシング内の回転可能アセンブリは、単一の出口導管を備え得る。

一例として、少なくとも１つの出口導管は、水平面に対して少なくとも２度上向きに傾斜している。一例として、少なくとも１つの出口導管は、水平面に対して、少なくとも１０度など、少なくとも５度の上向き傾斜に傾斜され得る。

少なくとも１つの出口導管は、分離空間内の分離された重相の重相出口への輸送を容易にし得る。

上述した本発明の概念および追加の目的、特徴、および利点は、添付の図面を参照して、以下の例示的かつ非限定的な詳細な説明によってよりよく理解されるであろう。図面において、別段の記載がない限り、同様の要素には同様の参照番号が使用されている。

容器およびはかりが第１の液体出口の下流に配置された、本開示の分離システムの概略図である。 制御ユニットをさらに含む、図１の分離システムの概略図である。 容器へおよび容器からの流れを調節するために蠕動ポンプが使用される分離システムの概略図である。 重量増加の測定値を使用して流量センサを較正する分離システムの概略図である。 容器およびはかりが第２の液体出口の下流に配置される、本開示の分離システムの概略図である。 細胞培養混合物を分離するための分離システムの概略図である。 細胞培養混合物を分離するための遠心分離機用の交換可能な分離インサートを形成するロータ・ケーシングの概略を示す外側の側面図である。 図７に示される交換可能なインサートを含む遠心分離機の概略断面図である。 図７に示される交換可能な分離インサートの概略断面図である。 遠心分離機の一実施形態の概略断面図である。

図１は、本開示の遠心分離機１００の概略図を含む、実施形態による分離システム１２０を概略的に示す。明確にするために、遠心分離機１００の回転可能アセンブリ１０１の外側のみが示されている。

図１の遠心分離機１００において、分離されるべき液体混合物は、供給ポンプ２０４によって固定入口パイプ７を介して回転可能アセンブリ１０１に供給される。回転可能アセンブリの分離空間内での分離後、分離された液体の軽相は、第１の液体出口を通って第１の固定出口パイプ９に排出され、分離された重相は、第２の液体出口を介して第２の固定出口パイプ８に排出される。

第２の液体出口の下流には、第２の液相の排出を促進するために配置された蠕動ポンプ５０ａがある。蠕動ポンプ５０ａは、調整弁としても機能し、固定パイプ８に排出される分離された重相の流れを調整し、または流れを遮断するために使用され得る。

第１の液体出口の下流には、固定出口パイプ９内の分離された軽液相の排出を調節するための調節弁５２ａがある。この調節弁の下流には、排出された軽液相を受容するために配置された容器６０がある。容器は、排出された分離軽液相を受容するための容器入口６０ａと、容器６０から液相を空にするための容器出口６０ｂとを有する。容器６０を空にすることは、容器６０の下流に配置された遮断弁５２ｂを介して行われる。容器６０の下流に配置された蠕動ポンプ５０ｂなどの容積式ポンプ５０ｂは、第１の液体出口からタンク２０５への流れを促進するために使用される。

容器６０は、この実施形態では、容器６０の重量を測定するように構成されたはかり６１内に吊るされている。したがって、容器内の分離された軽液相の測定重量は、排出される軽液相の量の尺度であり、はかりの重量のそのような測定値は、分離された軽液相の排出流量を計算するために使用され得る。

図１にもまた示されるように、容器６０から空にされた軽液相は、例えば、周期的（循環式）にタンク２０５に集められる。このタンク２０５は、容器６０よりも大きな容積を有し、分離された軽液相の貯蔵に使用されるが、はかり６１内に吊るされた容器６０は、分離機１００における液体混合物の分離中に空にされるように配置される。タンク２０５は、排出された軽液相をさらに処理する前に、中間貯蔵または長期貯蔵に使用され得る。タンクは、容器６０の容積よりも少なくとも５倍、例えば少なくとも１０倍大きい容積を有し得る。

図２は、分離システム１２０の実施形態を示す。システム１２０は、図１に示される分離システム１２０と同様の設定を有し、時間の関数として容器６０の重量増加を決定するように構成された制御ユニット５３が追加されている。したがって、制御ユニット５３は、容器６０の重量の測定データを、連続的にまたは個別の時点で受信するように構成されている。これは、図２の矢印「Ｚ１」によって示されている。さらに、制御ユニット５３は、時間の関数として測定された容器６０の重量増加に基づいて、排出される分離液相の流れを決定するようにさらに構成されている。制御ユニット５３は、この実施形態では、矢印「Ｚ２」によって示されるように、遮断弁５２ｂにも接続されている。制御ユニット５３は、はかり６１から重量データを受信することができる送信機／受信機などの通信インターフェースを備えている。したがって、制御ユニット５３は、容器６０の時間の関数として重量の情報を受信するように構成されている。

制御ユニット５３は、容器６０の測定された重量を時間の関数として使用して、排出されている軽液相の流量を決定するようにさらに構成され得る。この目的のために、制御ユニット５３は、例えばメモリに格納され得るコンピュータコード命令を実行するように構成された、中央処理ユニットなどの処理ユニットの形で処理能力を有するデバイスを備え得る。あるいは、処理ユニットは、特定用途向け集積回路、フィールドプログラマブルゲートアレイなどのハードウェアコンポーネントの形態であり得る。

制御ユニット５３は、この例では、遮断弁５２ｂを通る液体の流れを調整するようにも構成されている。この目的のために、制御ユニット５３の処理ユニットは、動作要求を遮断弁５２ｂに送信するためのコンピュータコード命令をさらに含み得る。

一例として、制御ユニットは、容器６０の重量増加を時間の関数として測定している間、遮断弁５２ｂを閉じるように構成され得る。さらに、制御ユニット５３は、容器６０からの軽液相の出口流が容器６０への軽液相の入口流よりも高くなるように、遮断弁５２ｂを開くようにさらに構成され得る。このように、制御ユニット５３および遮断弁５２ｂは、ポンプ５０ｂで容器６０を空にするために使用される。

さらなる例として、制御ユニット５３は、容器６０が周期的（循環式）に充填および空にされるように、遮断弁５２ｂを閉じることと遮断弁５２ｂを開くこととを切り替えるように構成され得る。これは、時間の関数としての重量増加の測定を定期的に行い得ること、すなわち、遠心分離機１００における液体混合物の処理中に軽液相の流量が定期的に決定され得ることを意味する。

図３は、本開示の分離システム１２０の実施形態を示す。この分離システム１２０は、蠕動ポンプ５０ｂの形態の容積式ポンプ５０ｂが、容器６０からの軽液相の流出を調節するために使用されるとの違いを伴って、図２に関して論じられたシステム１２０と同様の設定（セットアップ）を有する。したがって、この実施形態では、制御ユニット５３は、図３の矢印「Ｚ３」によって示されるように、蠕動ポンプ５０ｂに接続される。したがって、制御ユニット５３は、蠕動ポンプ５０ｂを通る流量など、蠕動ポンプ５０ｂを通る液体の流れを調節するように構成される。この目的のために、処理ユニットは、動作要求を蠕動ポンプ５０ｂに送信するためのコンピュータコード命令をさらに含み得る。

図１～図３に示されるように、第１の液体出口の下流に配置された容器６０およびはかり６１を使用することにより、分離システム１２０は、第１の液体出口の下流に配置された追加の流量センサを必要としない。

しかしながら、代替として、時間の関数としての重量増加の測定値は、流量センサ５１の較正などの調整に使用され得る。そのような実施形態が図４に示され、第１の液体出口の下流、すなわち容器６０およびはかり６１と同じ液体出口の下流に配置された流量センサ５１が配置されている。

制御ユニット５３は、この実施形態では、時間の関数として測定された容器６０の重量増加に基づいて流量センサ５１を較正できるように、流量センサ５１にさらに接続されている。これは、図４の矢印「Ｚ４」で示されている。したがって、制御ユニット５３は、送信機／受信機などの通信インターフェースを備え、それを介して、容器６０の時間の関数としての重量増加の測定から得られた測定流量に基づいて較正するために流量センサ５１にデータを送受信し得る。したがって、制御ユニット５３は、流量センサ５１から受容した流量を、容器６０の時間の関数としての重量増加の測定によって計算された流量と比較するように構成され、この比較に基づいて、流量センサ５１を校正し得る。

容器６０と、容器６０に収容された排出液相の重量を測定するためのはかり６１とを、第２の液体出口の下流にも配置することができ、したがって、排出された重液相の流量を測定するためにも使用され得ることを理解されたい。これは、図５に示されている。したがって、分離システム１２０は、容器６０と、液体出口のいずれか１つの下流または両方の液体出口の下流で容器６０に含まれる排出された液相の重量を測定するためのはかり６１とを含み得る。

図６は、細胞培養混合物を分離するための分離システム１２０の概略図であり、図１～４に関して説明した分離機１００が使用される。システム１２０は、細胞培養混合物を含むように構成された発酵タンク２００を備えている。発酵タンク２００は、軸方向上部２００ａと軸方向下部２００ａとを有する。発酵タンク２００における発酵は、例えば、哺乳動物細胞培養混合物からの抗体などの細胞外生体分子の発現のためであり得る。発酵後、細胞培養混合物は、本開示による遠心分離機１００で分離される。図６に見られるように、発酵槽タンク２００の底部は、分離機１００の底部への接続２０１を介して、分離機の入口導管７に接続される。接続２０１は、直接接続であり得るし、タンクなどの他の処理装置を介した接続であり得る。したがって、接続部２０１は、矢印「Ａ」によって示されるように、発酵タンク２００の軸方向下部２００ａから遠心分離機１００の軸方向下端の入口への細胞培養混合物の供給を可能にする。供給物、すなわち、発酵タンク２００からの細胞培養混合物を分離機１００の入口にポンピングするために配置された供給ポンプ２０４が存在する。

分離後、より高い密度の分離された細胞相は、分離機の上部にある第２の液体出口を介して固定出口導管８に排出され、一方、発現された生体分子を含む、より低い密度の分離軽液相は、分離機１００の底部にある軽液相出口を介して固定出口導管９に排出される。

固定出口導管９を介して放出される分離軽液相の流量は、上述した図１～４に関連して説明したように、容器６０およびはかり６１によって決定され、上述した図１～４に関連して説明したように、制御ユニット（図６には図示せず）が使用される。

容積式ポンプ５０ａ、５０ｂは、排出された液相に吸引力を提供することができ、したがって、供給ポンプ２０４で使用される供給圧力を低くすることができ、したがって、分離機１００内の細胞のより穏やかな処理が促進される。代替として、供給ポンプ２０４を完全に省略し、容積式ポンプ５０ａ、５０ｂによって生成される吸引力のみを使用して細胞を分離機１００に引き寄せることができる。

分離された細胞相は、例えば、発酵タンク２００内のその後の発酵プロセスで再利用されるために、タンク２０３に排出され得る。分離された細胞相は、接続部２０２によって示されるように、分離機１００の供給入口にさらに再循環され得る。分離された軽液相は、出口導管９を介してさらなるタンク２０５または発現された生体分子のその後の精製のための他のプロセス装置に排出され得る。

図７～１０は、本開示の分離システム１２０で使用され得る遠心分離機１００の例示的な実施形態および詳細をより詳細に示している。図７～９は、回転可能アセンブリ１０１が交換可能な分離インサート１および回転部材３１を含む、遠心分離機１００を概略的に示す。インサート１は、ロータ・ケーシング２を含み、回転部材３１によって支持されている。

図７は、本開示の遠心分離機１００で使用され得る交換可能な分離インサート１の外側側面図を示す。インサート１は、回転軸（Ｘ）によって規定される軸方向に見て、第１の下部固定部分３と第２の上部固定部分４との間に配置されたロータ・ケーシング２を備えている。第１の固定部分３がインサート１の軸方向下端５に配置され、第２の固定部分４がインサート１の軸方向上端６に配置されている。

供給入口は、この例では、軸方向下端５に配置され、フィード（feed）は、第１の固定部分３に配置された固定入口導管７を介して供給される。固定入口導管７は、回転軸（Ｘ）に配置される。第１の固定部分３は、分離された軽液相とも呼ばれる低密度の分離された液相のための固定出口導管９をさらに備えている。

さらに、重液相とも呼ばれる、分離された高密度相を排出するために、固定出口導管８が上部固定部分４に配置されている。したがって、この実施形態では、原料は軸方向下端５を介して供給され、分離された軽相は軸方向下端５を介して排出され、分離された重相は軸方向上端６を介して排出される。

ロータ・ケーシング２の外面は、第１の円錐台部分１０および第２の円錐台部分１１を備えている。第１の円錐台部分１０は、第２の円錐台部分１１の軸方向下方に配置される。外面は、第１の円錐台部分１０および第２の円錐台部分１１の仮想頂点が両方とも同じ軸方向を指すように、回転軸（Ｘ）に沿って配置され、この場合、インサート１の軸方向下端５に向かって軸方向下向きである。

さらに、第１の円錐台部分１０は、第２の円錐台部分１１の開き角度よりも大きい開き角度を有する。第１の円錐台形部分の開き角度は、ロータ・ケーシング２の分離空間１７内に含まれる分離ディスクのスタックの開き角度と実質的に同じであり得る。第２の円錐台形部分１１の開き角度は、ロータ・ケーシング２の分離空間内に含まれる分離ディスクのスタックの開き角度よりも小さくてもよい。一例として、第２の円錐台形部分１１の開き角度は、外面が回転軸と１０度未満、例えば５度未満の角度αを形成するようなものであり得る。仮想頂点が下向きの２つの円錐台部分１０および１１を有するロータ・ケーシング２により、インサート１を回転部材３０に上から挿入可能することができる。したがって、外面の形状は、第１の円錐台部分１０および第２の円錐台部分１１と係合するなど、ロータ・ケーシング２の外面の全体または一部と係合し得る外部回転可能部材３１との適合性を高めている。

ロータ・ケーシング２を第１の固定部分３から分離する下部シールハウジング１２内に配置された下部回転可能シールと、ロータ・ケーシング２を第２の固定部分４から分離する上部シールハウジング１３内に配置された上部回転可能シールとが存在する。下部シールハウジング１２内のシールインターフェースの軸方向位置は１５ｃで示され、上部シールハウジング１３内のシールインターフェースの軸方向位置は１６ｃで示される。したがって、第１の回転可能シール１５および第２の回転可能シール１６における、そのような固定部分１５ａ、１６ａと回転可能部分１５ｂ、１６ｂとの間に形成されるシールインターフェースはまた、ロータ・ケーシング２と、インサート１の第１の固定部分１５および第２の固定部分１６との間のインターフェースまたは境界を形成する（図９も参照）。

さらに、冷却液などのシール流体を第１の回転可能シール１５に供給および回収するためのシール流体入口１５ｄおよびシール流体出口１５ｅが設けられ、同様に、冷却液などのシール流体を第２の回転可能シール１６に供給および回収するための、シール流体入口１６ｄおよびシール流体出口１６ｅが設けられる。

図７には、ロータ・ケーシング２内に囲まれた分離空間１７の軸方向位置も示されている。この実施形態では、分離空間は、ロータ・ケーシング２の第２の円錐台部分１１内に実質的に配置されている。分離空間１７は、少なくとも第１の下方の軸方向位置１７ａから第２の上方の軸方向位置１７ｂまで延在する（図９も参照）。分離空間１７の内周面は、角度α、すなわち第２の円錐台部分１１の外面と回転軸との間の角度（Ｘ）と実質的に同じである回転軸（Ｘ）との角度を形成し得る。したがって、分離空間１７の内径は、第１の軸方向位置１７ａから第２の軸方向位置１７ｂまで連続的に増加し得る。角度αは、５度未満など、１０度未満であり得る。

交換可能な分離インサート１は、操作者によるインサート１の操作性および取り扱いを向上させるコンパクトな形状を有する。一例として、インサートの軸方向下端５における分離空間１７と第１固定部分３との間の軸方向距離は、２０ｃｍ未満、例えば１５ｃｍ未満であり得る。この距離は、図７にｄ１で示され、この実施形態では、分離空間１７の重相収集空間１７ｃの最も低い軸方向位置１７ａから第１の回転可能シール１５のシールインターフェース１５ｃまでの距離である。さらなる例として、分離空間１７が円錐台形の分離ディスクのスタックを含む場合、スタック内で軸方向に最も低く、第１の固定部分３に最も近い円錐台形の分離ディスクは、仮想頂点１８が、１０ｃｍ未満、例えば５ｃｍ未満である第１の固定部分３からの軸方向距離ｄ２に配置された仮想頂点１８で配置され得る。距離ｄ２は、この実施形態では、軸方向最下部の分離ディスクの仮想頂点１８から第１の回転可能シール１５のシールインターフェース１５ｃまでの距離である。

図８は、遠心分離機１００内に挿入されている交換可能な分離インサート１の概略図を示している。分離機１００は、固定フレーム３０と、上部および下部ボールベアリング３３ａ、３３ｂの形態の支持手段によってフレームによって支持される回転部材３１とを備えている。したがって、回転部材３１およびインサート１は、回転可能アセンブリ１０１の一部を形成する。駆動ユニット３４もあり、この場合、駆動ベルト３２を介して回転軸３１の周りで回転部材３１を回転させるように配置される。しかしながら、電気直接駆動などの他の駆動手段も可能である。

交換可能な分離インサート１は、回転部材３１内に挿入され、固定される。したがって、回転部材３１は、ロータ・ケーシング２の外面と係合するための内面を備える。上部および下部ボールベアリング３３ａ、３３ｂは両方とも、ロータ・ケーシング２の外面の円筒形部分１４がベアリング平面に軸方向に配置されるように、ロータ・ケーシング２内の分離空間１７の軸方向下方に配置される。したがって、円筒形部分１４は、少なくとも１つの大型ボールベアリング内へのインサートの取り付けを容易にする。上部ボールベアリング３３ａおよび下部ボールベアリング３３ｂは、少なくとも１２０ｍｍなど、少なくとも８０ｍｍの内径を有し得る。

さらに、図８に示されるように、インサート１は、最下部の分離ディスクの仮想頂点１８が、上部および下部ボールベアリング３３ａ、３３ｂの少なくとも１つのベアリング面またはその下に軸方向に配置されるように、回転部材３１内に配置される。

さらに、分離インサート１は、インサート１の軸方向下部５が支持手段、すなわち上部および下部ベアリング３３ａ、３３ｂの軸方向下方に配置されるように、分離機１００内に装着される。ロータ・ケーシング２は、この例では、回転部材３１によって単独で外部から支持されるように配置される。分離インサート１はさらに、セパレータ１００内に取り付けられ、インサート１の上部および底部にある入口および出口へのアクセスが容易となる。

図９は、本開示の遠心分離機の一部を形成し得る交換可能な分離インサート１の実施形態の断面の概略図を示す。インサート１は、回転軸（Ｘ）の周りを回転するように配置され、第１の下部固定部分３と第２の上部固定部分４との間に配置されたロータ・ケーシング２を備えている。したがって、第１の固定部分３はインサートの軸方向下端５に配置され、第２の固定部分４はインサート１の軸方向上端６に配置される。

供給入口２０は、この例では、軸方向下端５に配置され、フィード（feed）は、第１の固定部分３に配置された固定入口導管７を介して供給される。固定入口導管７は、プラスチックチューブなどのチューブを含み得る。固定入口導管７は、分離される材料が回転中心で供給されるように、回転軸（Ｘ）に配置される。供給入口２０は、分離される流体混合物を受容するためのものである。

供給入口２０は、この実施形態では、入口コーン１０ａの頂点に配置され、インサート１の外側で第１の円錐台形外面１０も形成する。さらに、流体混合物を入口２４から分離空間１７に分配するために、供給入口に配置された分配器２４がある。

分離空間１７は、第１の軸方向下部位置１７ａから第２の軸方向上部位置１７ｂまで軸方向に延在する外側重相収集空間１７ｃを含む。分離空間は、スタック１９の分離ディスク間の隙間によって形成される半径方向内側の空間をさらに含む。

分配器２４は、この実施形態では、回転軸（Ｘ）に頂点があり、インサート１の下端５の方を向いている円錐形の外面を有する。分配器２４の外面は、入口コーン１０ａと同じ円錐角を有する。さらに、外面に沿って延在する複数の分配チャネル２４ａがあり、分離される流体混合物を入口の軸方向下側位置から軸方向上側位置の分離空間１７まで連続的に軸方向上向きに案内する。この軸方向上側位置は、分離空間１７の重相収集空間１７ｃの第１の下方軸位置１７ａと実質的に同じである。分配チャネル２４ａは、例えば、直線形状または湾曲形状を有することができ、したがって、分配器２４の外面と入口コーン２４ａとの間に延在する。分配チャネル２４は、軸方向の下方位置から軸方向の上方位置まで分岐し得る。さらに、分配チャネル２４は、軸方向下方位置から軸方向上方位置まで延在するチューブの形態であり得る。

さらに、分離空間１７内に同軸に配置された円錐台形分離ディスクのスタック１９がある。スタック１９内の分離ディスクは、仮想頂点１８が分離インサートの軸方向下端５を指すように、すなわち入口２０に向かって配置される。スタック１９内の最も下の分離ディスクの仮想頂点１８は、インサート１の軸方向下端５内の第１の固定部分３から１０ｃｍ未満の距離に配置され得る。スタック１９は、少なくとも４０枚の分離ディスク、少なくとも５０枚の分離ディスク、少なくとも１００枚の分離ディスク、少なくとも１５０枚の分離ディスクなど、少なくとも２０枚の分離ディスクを含み得る。分かりやすくするために、図９にはいくつかのディスクのみが示されている。この例では、分離ディスクのスタック１９は分配器２４の上に配置され、したがって、分配器２４の円錐形の外面は、回転軸（Ｘ）に対して円錐台形の分離ディスクの円錐部分と同じ角度を有し得る。分配器２４の円錐形状は、スタック１９内の分離ディスクの外径とほぼ同じかそれより大きい直径を有する。したがって、分配チャネル２４ａは、分離される流体混合物を、スタック１９内の円錐台形分離ディスクの外周の半径方向位置の外側にある半径方向位置Ｐ１である、分離空間１７内の軸方向位置１７ａに案内するように配置され得る。

分離空間１７の重相収集空間１７ｃは、この実施形態では、第１の軸方向下部位置１７ａから第２の軸方向上部位置１７ｂまで連続的に増加する内径を有する。分離空間１７から分離された重相を輸送するための出口導管２３がさらにある。この導管２３は、分離空間１７の半径方向外側位置から重相出口２２まで延在する。この例では、導管は、中心位置から半径方向外側に分離空間１７内に延在する単一のパイプの形態である。しかしながら、少なくとも３つ、例えば少なくとも５つの出口導管２３のような、少なくとも２つのそのような出口導管２３があり得る。したがって、出口導管２３は、半径方向外側位置に配置された導管入口２３ａと、導管出口２３ｂとを有し、そして、出口導管２３は、導管入口２３ａから導管出口２３ｂに向かって上向きに傾斜して配置されている。一例として、出口導管は、水平面に対して、少なくとも５度、少なくとも１０度など、少なくとも２度の上向き傾斜に傾き得る。

出口導管２３は、分離空間１７の軸方向上部位置に配置され、出口導管入口２３ａは、分離空間１７の軸方向最上部位置１７ｂから分離された重相を輸送するために配置される。出口導管２３はさらに、分離空間１７内に半径方向外側に延在し、出口導管入口２３ａが、分離空間１７の周囲から、すなわち分離空間１７の内面において、分離空間の半径方向の最外位置から、分離された重相を輸送するように配置される。

固定出口導管２３の導管出口２３ｂは重相出口２２で終わり、これは第２の上部固定部分４に配置された固定出口導管８に接続されている。したがって、分離された重相は、分離インサート１の上部、すなわち上部軸端６を介して排出される。

さらに、分離ディスク１９のスタックを通って分離空間１７内を半径方向内側に通過した分離軽液相は、ロータ・ケーシング２の軸方向下端に配置された軽液相出口２１に導かれる。軽液相出口２１は、インサート１の第１の下部固定部分３に配置された固定出口導管９に接続される。したがって、分離された軽液相は、交換可能な分離インサート１の第１の下部軸端５を介して排出される。

第１の固定部分３に配置された固定出口導管９および第２の固定部分４に配置された固定重相導管８は、プラスチックチューブなどのチューブを含み得る。

ロータ・ケーシング２を第１の固定部分３から分離する下部回転シール１５が下部シールハウジング１２内に配置され、ロータ・ケーシングを第２の固定部分４から分離する上部回転シール１６が上部シールハウジング内に配置される。第１の回転可能シール１５および第２の回転可能シール１６は、機械的気密シールされた入口および出口を形成する気密シールである。

下部回転シール１５は、入口パイプを追加することなく、入口コーン１０ａに直接取り付けられ、すなわち、入口は、下部回転シール１５の真上で軸方向に入口コーンの頂点に形成され得る。そのような構成により、軸方向の振れを最小限に抑えるために、大きな直径で下部メカニカルシールをしっかりと取り付けることができる。

下部回転シール１５は、入口２０を固定入口導管７にシールして接続し、軽液相出口２１を固定軽液相導管９にシールして接続する。このように、下部回転シール１５は同心二重メカニカルシールを形成し、これにより、少ない部品で簡単に組み立てることができる。下部回転シール１５は、インサート１の第１固定部分３に配置された固定部分１５ａと、ロータ・ケーシング２の軸方向下部に配置された回転部分１５ｂとを備える。回転部分１５ｂは、この実施形態では、ロータ・ケーシング２内の回転シールリングであり、固定部分１５ａは、インサート１の第１の固定部分３内に配置された固定シールリングである。回転シールリングと固定シールリングとを互いに係合させ、それによってリング間に少なくとも１つのシールインターフェース１５ｃを形成するための少なくとも１つのばねなどのさらなる手段（図示せず）がある。形成されたシールインターフェースは、回転軸（Ｘ）に対して水平面とほぼ平行に延在する。したがって、このシールインターフェース１５ｃは、ロータ・ケーシング２とインサート１の第１の固定部分３との間の境界またはインターフェースを形成する。冷却液、緩衝液、またはバリア液などの液体を下部回転可能シール１５に供給するために、第１の固定部分３に配置された接続部１５ｄ、１５ｅがさらにある。この液体は、シールリング間のインターフェース１５ｃに供給され得る。

同様に、上部回転可能シール１６は、重相出口２２をシールし、固定出口導管８に接続する。上部メカニカルシールは、同心二重メカニカルシールであり得る。上部回転可能シール１６は、インサート１の第２の固定部分４に配置された固定部分１６ａと、ロータ・ケーシング２の軸方向上部に配置された回転部分１６ｂとを備えている。回転可能部分１６ｂは、この実施形態では、ロータ・ケーシング２に配置された回転可能シールリングであり、固定部分１６ａは、インサート１の第２の固定部分４に配置された固定シールリングである。回転シールリングと固定シールリングとを互いに係合させ、それによってリング間に少なくとも１つのシールインターフェース１６ｃを形成するための少なくとも１つのばねなどのさらなる手段（図示せず）がある。形成されたシールインターフェース１６ｃは、回転軸（Ｘ）に対して水平面とほぼ平行に延在する。したがって、このシールインターフェース１６ｃは、ロータ・ケーシング２とインサート１の第２の固定部分４との間の境界またはインターフェースを形成する。冷却液、緩衝液、またはバリア液などの液体を上部回転可能シール１６に供給するために、第２の固定部分４に配置された接続部１６ｄ、１６ｅがさらにある。この液体は、シールリング間のインターフェース１６ｃに供給され得る。

さらに、図９は、輸送モード（transport mode）における交換可能な分離インサート１を示している。輸送中に第１の固定部分３をロータ・ケーシング２に固定するために、下部回転可能シール１５をロータ・ケーシング２の円筒部分１４に軸方向に固定するスナップ嵌めの形態の下部固定手段２５がある。交換可能なインサート１を回転可能アセンブリに装着すると、ロータ・ケーシング２が下部回転シールで軸（Ｘ）を中心に回転可能になるように、スナップ嵌め２５が解放され得る。

さらに、輸送中、ロータ・ケーシング２に対して第２の固定部分４の位置を固定する上部固定手段２７ａ、ｂがある。上部固定手段は、ロータ・ケーシング２に配置された係合部材２７ａの形態であり、これは、第２の固定部分４の係合部材２７ｂと係合し、それによって第２の固定部分４の軸方向位置を固定する。さらに、スリーブ部材２６が、ロータ・ケーシング２および第２の固定部分４とシール当接して輸送またはセットアップ位置に配置される。スリーブ部材２６は、さらに弾力性があり、ゴムスリーブの形態であり得る。スリーブ部材は、ロータ・ケーシング２が第２の固定部分４に対して回転することを可能にするために、輸送またはセットアップ位置から取り外し可能である。したがって、スリーブ部材２６は、セットアップまたは輸送位置において、ロータ・ケーシング２に対して半径方向にシールし、第２の固定部分４に対して半径方向にシールする。交換可能なインサート１を回転可能アセンブリに装着する際に、スリーブ部材を取り外し、係合部材２７ａと２７ｂとの間の軸方向空間を作成して、第２の固定部分４に対するロータ・ケーシング２の回転を可能にし得る。

下部および上部の回転可能なシール１５、１６はメカニカルシールであり、入口および２つの出口を気密シールする。

動作中、回転部材３１に挿入された交換可能な分離インサート１は、回転軸（Ｘ）の周りを回転する。分離される液体混合物は、固定入口導管７を介してインサートの入口２０に供給され、その後、分配器２４の案内チャネル２４によって分離空間１７に案内される。したがって、分離される液体混合物は、入口導管７から分離空間１７への上方経路に沿ってのみ案内される。密度差により、液体混合物は軽液相および重液相に分離される。この分離は、分離空間１７に嵌合されたスタック１９の分離ディスク間の空間によって促進される。分離された重液相は、出口導管２３によって分離空間１７の周囲から導かれ、回転軸（Ｘ）に配置された重相出口２２を介して固定重相出口導管８に導かれる。分離された軽液相は、分離ディスクのスタック１９を通って半径方向内側に押し出され、軽液相出口２１を介して固定軽相導管９に導かれる。

したがって、この実施形態では、フィード（feed）は軸方向下端５を介して供給され、分離された軽相は軸方向下端５を介して排出され、分離された重相は軸方向上端６を介して排出される。

さらに、上述したように入口２０、分配器２４、分離ディスクのスタック１９、および出口導管２３を配置することにより、交換可能分離インサート１１は自動的に脱気され、すなわちエアポケットの存在が排除または減少され、その結果、ロータ・ケーシング内に存在する空気が妨げられずに上向きに移動し、重相の出口から排出されるようにする。したがって、固定状態ではエアポケットはなく、インサート１が供給入口から充填されている場合、すべての空気は重相出口２２から排出され得る。これにより、分離する液体混合物または液体混合物用の緩衝液がインサート１内に存在するときに、静止状態での分離インサート１の充填とロータ・ケーシングの回転開始とを容易にする。

図９にも見られるように、交換可能分離インサート１はコンパクトな設計を有する。 例として、スタック１９内の最も下の分離ディスクの仮想頂点１８の間の軸方向距離は、第１の固定部分３から５ｃｍ未満など１０ｃｍ未満で、すなわち、下部回転シール１５のシールインターフェース１５ｃから５ｃｍ未満など、１０ｃｍ未満であり得る。

さらに、第１の回転シールの回転部分は、ロータ・ケーシングの軸方向下部に直接配置され得る。

本開示の遠心分離機はまた、回転可能アセンブリが使い捨てインサートを含まない遠心分離機であり得る。実施形態では、回転可能アセンブリは、ロータ・ケーシングと同軸に回転するように構成されたスピンドルを備え、スピンドルは、少なくとも１つのベアリングを介して固定フレームによって回転可能に支持され得る。

したがって、ロータ・ケーシングは、回転可能なスピンドルの端部に配置され、このスピンドルは、少なくとも１つのボールベアリングなどの少なくとも１つのベアリングデバイスによってフレーム内に支持され得る。

一例として、スピンドルは、回転軸（Ｘ）の周りに配置され、入口と流体接続する中央ダクトを備え得、前記第１の回転可能シールは、前記中央ダクトをシールし、前記固定入口導管に接続する。

したがって、スピンドルは、中空スピンドルであってもよく、入口にフィードを供給するために使用され得る。スピンドルは、分離された軽液相などの分離された液相を排出するための外側環状ダクトをさらに備え得る。

図１０は、回転可能アセンブリが回転可能な中空スピンドルを備えた遠心分離機１００をより詳細に示している。分離機１００は、細胞培養混合物の形態の液体混合物を、細胞相と、例えば、発現された生体分子を含む液相とに分離するように構成されている。

分離機１００は、フレーム３０と、フレーム３０によって下部ベアリング３３ｂおよび上部ベアリング３３ａで回転可能に支持された中空スピンドル４０と、ロータ・ケーシング２を有する回転部材１とを備えている。ロータ・ケーシング２は、スピンドル４０の軸方向上端に接合され、スピンドル４０と共に回転軸（Ｘ）の周りを回転する。ロータ・ケーシング２は、処理される細胞培養混合物の効果的な分離を達成するために分離ディスクのスタック１９が配置される分離空間１７を取り囲む。スタック１９の分離ディスクは、仮想頂点が軸方向下向きに向いた円錐台形状を有し、表面拡大インサートの例である。スタック１９は、ロータ・ケーシング２の中心に同軸に取り付けられる。図１０では、いくつかの分離ディスクのみが示されている。スタック１９は、例えば、２００枚を超える分離ディスクなど、１００枚を超える分離ディスクを含み得る。

ロータ・ケーシング２は、分離された軽液相を排出するための機械的に気密シールされた液体出口２１と、分離された軽液相よりも密度の高い相を排出するための重相出口２２とを有する。したがって、軽液相は、発酵中に細胞によって発現された細胞外生体分子を含み、分離された重相は分離された細胞相であり得る。

分離空間１７から分離された重相を輸送するためのパイプ形態の単一の出口導管２３がある。この導管２３は、分離空間１７の半径方向外側の位置から重相出口２２まで延在する。導管２３は、導管入口２３ａが半径方向の外側位置に配置され、導管出口２３ｂが半径方向の内側位置に配置される。さらに、出口導管２３は、導管入口２３ａから導管出口２３ｂまでの水平面に対して上向きに傾斜して配置される。

分配器２４を介して前記分離空間１７に処理される液体混合物を供給するための機械的に気密シールされた入口２０もある。入口２０は、この実施形態では、スピンドル４０を通って延在する中央ダクト４１に接続され、これは、中空の管状部材の形態をとる。混合液を下から投入することで、供給を緩やかに加速させる。スピンドル４０はさらに、気密シール１５を介して分離機１００の軸方向底部で固定入口パイプ７に接続され、これにより、分離される液体混合物は、供給ポンプによって中央ダクト４１に移送され得る。分離された軽液相は、この実施形態では、前記スピンドル４０内の外側環状ダクト４２を介して排出される。その結果、より低い密度の分離された液相は、分離機１００の底部を介して排出される。

第１のメカニカル気密シール１５は、中空スピンドル４０を固定入口パイプ７にシールするために下端に配置される。気密シール１５は、スピンドル４０の下端および固定パイプ７を取り囲む環状シールである。第１の気密シール１５は、固定入口パイプ７への入口２１と固定出口パイプ９への軽液相出口２１との両方をシールする同心二重シールである。また、分離機１００の頂部で重相出口２２を固定出口パイプ８にシールする第２のメカニカル気密シール１６もある。

図１０に見られるように、入口２０、および細胞相出口２２、ならびに分離された細胞相を排出するための固定出口管８はすべて、回転軸（Ｘ）の周りに配置され、これにより、分離される液体混合物は、矢印「Ａ」で示されるように、回転軸（Ｘ）でロータ・ケーシング２に入り、分離された重相は、矢印「Ｂ」で示されるように、回転軸（Ｘ）で排出される。排出された軽液相は、矢印「Ｃ」で示されるように、遠心分離機１００の下端から排出される。

遠心分離機１００は、駆動モータ３４をさらに備える。このモータ３４は、例えば、固定要素と回転要素とを備えることができ、回転要素は、動作中に駆動トルクがスピンドル４０に伝達され、したがってロータ・ケーシング２に伝達されるように、駆動トルクをスピンドル４０に伝達し、スピンドル４０に駆動トルクを伝達する。駆動モータ３４は電動モータであり得る。さらに、駆動モータ３４は、伝達手段によってスピンドル４０に接続され得る。伝達手段は、ピニオンと、駆動トルクを受けるためにスピンドル４０に接続された要素とを備えるウォームギアの形態であり得る。伝達手段は、代わりに、プロペラシャフト、駆動ベルトなどの形態をとり、駆動モータ３４は、代わりにスピンドル４０に直接接続され得る。

図１０の分離機の動作中、回転可能アセンブリ１０１、したがってロータ・ケーシング２は、駆動モータ３４からスピンドル４０に伝達されるトルクによって回転させられる。スピンドル４０の中央ダクト４１を介して、分離される液体混合物は、入口２０を介して分離空間１７に導入される。入口２０および分離ディスクのスタック１９は、液体混合物が、分離ディスクのスタック１９の外半径にある、または半径方向外側にある半径位置で分離空間１９に入るように配置される。

しかしながら、分配器２４はまた、分離ディスクのスタック内にある半径方向位置で、分離される液体または流体を分離空間に供給するように配置され得る、つまり、分配器および／または分離ディスクのスタックの軸分配開口部によるものである。そのような開口部は、スタック内に軸方向分配チャネルを形成し得る。

気密タイプの入口２０では、液体材料の加速は小さな半径で開始され、液体が入口を離れて分離空間１７に入る間に徐々に増加する。分離空間１７は、動作中に液体で完全に充填されるように意図されている。原則として、これは、好ましくは、ロータ・ケーシング２内に空気または自由液体面が存在しないことが意図されていることを意味する。しかしながら、ロータが既に動作速度で作動している時、または固定している時に液体混合物が導入され得る。したがって、細胞培養物などの液体混合物は、ロータ・ケーシング２に連続的に導入され得る。

混合液は、密度差により軽液相と密度の高い相（重相）に分離される。この分離は、分離空間１７に取り付けられたスタック１９の分離ディスク間の空間によって促進される。分離された重相は、導管２３によって分離空間１７の周囲から集められ、回転軸（Ｘ）に配置された出口２２を通って押し出されるのに対し、分離された軽液相は、スタック１９を通って半径方向内向きに押し出され、その後、スピンドル４０内の環状外側ダクト４２を通って、排出される。

上記において、本発明の概念は、限定された数の例を参照して主に説明された。しかしながら、当業者には容易に理解されるように、上で開示したもの以外の例も、添付の特許請求の範囲によって規定される発明概念の範囲内で同様に可能である。

１ 分離インサート
２ ロータ・ケーシング
３ 第１の下部固定部分
４ 第２の上部固定部分
５ 軸方向下端
６ 軸方向上端
７ 固定入口パイプ、固定入口導管
８ 固定パイプ、固定出口導管
９ 固定出口導管
１０ 第１の円錐台部分
１０ａ 入口コーン
１１ 第２の円錐台部分
１２ 下部シールハウジング
１３ 上部シールハウジング
１４ 円筒形部分
１５ 第１の回転可能シール
１５ａ 固定部分
１５ｂ 回転可能部分
１５ｃ インターフェース
１５ｄ シール流体入口、接続部
１５ｅ シール流体出口、接続部
１６ 第２の回転可能シール
１６ａ 固定部分
１６ｂ 回転可能部分
１７ 分離空間
１７ａ 第１の軸方向位置
１７ｂ 第２の軸方向位置
１８ 仮想頂点
１９ スタック
２０ 供給入口
２１ 軽液相出口
２２ 重相出口
２３ 出口導管
２３ａ 導管入口
２３ｂ 導管出口
２４ 分配器
２４ａ 分配チャネル
２５ スナップ嵌め
２６ スリーブ部材
２７ａ、ｂ 上部固定手段
３０ 固定フレーム
３１ 回転部材
３２ 駆動ベルト
３３ａ、３３ｂ 上部および下部ボールベアリング
３４ 駆動ユニット、モータ
４０ スピンドル
５０ａ、５０ｂ 容積式ポンプ、蠕動ポンプ
５１ 流量センサ
５２ａ 調節弁
５２ｂ 遮断弁
５３ 制御ユニット
６０ 容器
６０ａ 容器入口
６０ｂ 容器出口
６１ はかり
１００ 遠心分離機
１０１ 回転可能アセンブリ
１２０ 分離システム
２００ 発酵タンク
２００ａ 軸方向下部
２０１ 接続
２０４ 供給ポンプ
２０５ タンク

Claims (13)

1. 遠心分離機（１００）を含む液体混合物を分離するための分離システム（１２０）であって、
   前記遠心分離機（１００）は、
   固定フレーム（３０）と、
   回転可能アセンブリ（１０１）と、回転軸（Ｘ）の周りでフレーム（３０）に対して前記回転可能アセンブリ（１０１）を回転させるための駆動ユニット（３４）と、
   分離される液体混合物を受容するための供給入口（２０）と、
   分離された軽液相を排出するための第１の液体出口（２１）と、前記軽液相より高い密度を有する重液相を排出するための第２の液体出口（２２）と、
   を備え、
   前記回転可能アセンブリ（１０１）は、分離ディスクのスタック（１９）が前記回転軸（Ｘ）の周りを回転するように配置された分離空間（１７）を取り囲むロータ・ケーシング（２）を備え、前記分離空間（１７）が、前記供給入口（２０）から液体混合物を受容するために配置され、
   前記回転可能アセンブリ（１０１）は、交換可能な分離インサート（１）及び回転部材（３１）を備え、
   前記分離インサート（１）は、前記ロータ・ケーシング（２）を含み、前記回転部材（３１）によって支持され、
   さらに、当該分離システム（１２０）は、
   前記遠心分離機（１００）の前記第１の液体出口（２１）および／または前記第２の液体出口（２２）の下流に配置され、排出された液相を受容するために配置された容器（６０）と、
   前記容器（６０）に収容される排出された液相の重量を測定するためのはかり（６１）と、
   を含み、
   前記容器（６０）は、前記はかり（６１）に吊り下げられ、
   前記分離システム（１２０）は、前記容器（６０）の重量増加を時間の関数として決定するように構成された制御ユニット（５３）をさらに備え、
   前記制御ユニット（５３）は、時間の関数として測定された前記容器（６０）の重量増加に基づいて、排出された液相の流量を決定するようにさらに構成されることを特徴とする、分離システム（１２０）。
2. 前記容器（６０）から空にされる液相を受容するためのタンク（２０５）をさらに備えていることを特徴とする、請求項１に記載の分離システム（１２０）。
3. 前記容器（６０）が、前記排出された液相を受容するための容器入口（６０ａ）と、前記容器（６０）から液相を空にするための容器出口（６０ｂ）とを備え、当該分離システム（１２０）は、前記容器（６０）から空にされる液相の流れを調節するためのバルブ手段（５０、５２ｂ）をさらに備えていることを特徴とする、請求項１または２に記載の分離システム（１２０）。
4. 前記制御ユニット（５３）は、前記バルブ手段（５０、５２ｂ）を制御するようにさらに構成され、時間の関数として前記容器（６０）の重量増加を決定する間、前記バルブ手段（５０、５２ｂ）を閉じるように構成されていることを特徴とする、請求項３に記載の分離システム（１２０）。
5. 前記容器（６０）からの液相の出口流量が、前記容器（６０）への液相の入口流量よりも多いように、前記制御ユニット（５３）が、前記バルブ手段（５０、５２ｂ）を開くようにさらに構成され、それによって前記容器（６０）が空にされることを特徴とする、請求項４に記載の分離システム（１２０）。
6. 前記制御ユニット（５３）は、前記容器（６０）が充填されるのと空にされるのとを繰り返すように、前記バルブ手段（５０、５２ｂ）の閉鎖と前記バルブ手段（５０、５２ｂ）の開放とを切り替えるように構成されていることを特徴とする、請求項５に記載の分離システム（１２０）。
7. 前記容器（６０）が、前記第１の液体出口（２１）の下流に配置されていることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の分離システム（１２０）。
8. 前記分離システム（１２０）には、前記容器（６０）が配置された液体出口（２１、２２）の下流に配置される追加の流量センサ（５１）がないことを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の分離システム（１２０）。
9. 遠心分離機から排出される液相の流量を決定する方法（１００）であって、
   ａ）請求項１～８のいずれか一項に記載の分離システム（１２０）を提供するステップと、
   ｂ）前記供給入口（２０）にフィードを供給し、前記第１の液体出口（２１）から分離された軽液相を排出し、前記第２の液体出口（２２）から分離された重液相を排出するステップと、
   ｃ）前記容器（６０）の重量増加を時間の関数として測定するステップと、
   ｄ）ステップｃ）で測定された重量増加に基づいて、前記容器（６０）に放出される液相の流量を決定するステップと、
   を含んでなることを特徴とする、方法。
10. ステップｃ）が、前記容器（６０）の重量増加を時間の関数として測定する間に、前記容器（６０）からの分離された液相の流れを停止させるステップｃ１）をさらに含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. ステップｃ）が、前記容器（６０）からの分離された液相の流れを開始させ、それにより、前記容器（６０）の重量増加を時間の関数として測定した後に、前記容器を空にするステップｃ２）をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. ステップｃ）は、ステップｃ１）およびステップｃ２）を繰り返すことを含むことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
13. ステップｄ）において、前記液相の決定された流量に基づいて、前記容器（６０）が配置された同じ液体出口の下流に配置された流量センサ（５１）を調整するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。

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