JP7434586B2 - 液体混合物を分離するための遠心分離機 - Google Patents

Description

本発明の趣旨は遠心分離機の分野に関する。より詳細には、本発明の趣旨は、遠心分離機を通る流れを制御することに関する。

遠心分離機は、概して、液体混合物または気体混合物からの液体および／または固体の分離のために使用される。動作の間、分離されることになる流体混合物は、回転ボウルへと導入され、遠心力によって、重い粒子または水などの密度の大きい液体は回転ボウルの周辺に集まる一方で、より密度の小さい液体は中心回転軸のより近くに集まる。これは、例えば、周辺と回転軸の近くとに配置された別々の出口を用いて、分離された分級物の回収をそれぞれ可能にする。

特許文献１は、発酵ブロスなどの医薬製品の遠心処理のための分離機を開示している。分離機は、回転可能な外側ドラムと、外側ドラムに配置される交換可能な内側ドラムとを備える。内側ドラムは、流動製品を浄化するための手段を備える。外側ドラムは、外側ドラムの下方に配置されるモータによって、駆動スピンドルを介して駆動される。内側ドラムは、分離機の上方の端に配置される流体連結部を有する外側ドラムを通じて、鉛直方向上向きに延びる。

しかしながら、発酵ブロスからの細胞培養混合物などの細胞培養混合物を処理することは、例えば、哺乳類の細胞およびＣＨＯ細胞が遠心の領域の中で受けるせん断力によって傷付きやすい（敏感となり得る）ため、細胞の過剰な破壊をもたらす可能性がある。発酵の間に細胞培養によって生成される分子を含み得る分離液体軽相が液体重相出口を通じて漏れないように、分離機を通じた正確な流れ制御を有することも重要である。

したがって、向上した流れ制御を有する、細胞培養混合物を分離するための分離機などの遠心分離機に対する技術的な要求がある。

国際公開第２０１５／１８１１７７号パンフレット

先行技術の１つ以上の制限を少なくとも一部で克服することが、本発明の目的である。詳細には、向上した流れ制御を有する細胞培養混合物を分離するための遠心分離機を提供することが目的である。

本発明の第１の態様として、液体混合物の分離のための遠心分離機であって、遠心分離機は、
前記遠心分離機は、静止フレームと、回転アセンブリと、前記回転アセンブリを回転軸（Ｘ）の周りで前記静止フレームに対して回転させるための駆動ユニットと、
を備え、
前記回転アセンブリは、分離空間を包囲するロータケーシングを備えており、前記分離空間内には、分離ディスクの積み重ねが鉛直方向の回転軸（Ｘ）の周りで回転するように配置されており、
前記ロータケーシングは、
前記分離空間への前記液体混合物の供給のための機械的に密封された状態で封止された入口と、
機械的に密封された状態で封止されかつ分離液相の排出のために配置される第１の液体出口および機械的に密封された状態で封止されかつ分離重相の排出のために配置される第２の液体出口であって、前記重相は、前記液相より高い密度を有する、第１の液体出口および第２の液体出口と
をさらに備えており、
前記分離重相を前記分離空間から移送するために前記第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプと、
前記分離液相を前記分離空間から移送するために前記第１の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプと
をさらに備える、遠心分離機が提供される。

本発明者らは、細胞培養混合物の分離のための分離機を通る流れが不安定となり得ることと、液体のレベル、つまり、遠心分離機の回転ボウルの中での分離層同士の間の境界面の径方向位置が、分離重相を移送するために配置された管または配管の位置決めおよび長さに影響を受けやすいこととを見出した。本発明の第１の態様は、出口の下流の少なくとも１つの容積式ポンプの追加がこのような問題を解決し、それによって分離機の流れ制御を高めることができるという洞察に基づかれている。したがって、容積式ポンプは、流れ制限およびポンプとして同時に作用でき、そのため安定した運転状態を得るのを助けることができる。これは、重量層出口において、または、ロータケーシングにおいて、分離重相の製品の損失および堆積を防止することができる。分離重相のこのような堆積は、分離機の分離性能を低下させる可能性がある。

また、システムにおける送り込み圧力が低減させられる可能性があり、つまり、分離される液体混合物が、低下した圧力で遠心分離機へと供給される可能性があり、したがってこれは、大きな力によって傷付きやすい細胞培養混合物を分離するとき、有利である。

遠心分離機の静止フレームは非回転部品であり、回転アセンブリは、例えば少なくとも１つのボールベアリングを用いて、フレームによって支持される。

遠心分離機は、回転アセンブリを回転させるために配置される駆動部材をさらに備え、電気モータを備えてもよく、または、ベルトもしくは歯車伝動装置などの適切な伝動装置によって回転アセンブリを回転させるように配置され得る。

回転アセンブリは、分離が起こるロータケーシングを備える。ロータケーシングは、細胞培養混合物など流体混合物の分離が起こる分離空間を包囲する。ロータケーシングは、一続きのものであるロータケーシングとすることができ、分離相のための任意のさらなる出口がなくてもよい。したがって、一続きのものであるロータケーシングは、例えば、分離空間の周辺に堆積させられるスラッジ相などを排出するための周辺ポートがない一続きのものであり得る。しかしながら、実施形態では、ロータケーシングは、分離空間の周辺からの分離相の間欠的または連続的な排出のための周辺ポートを備える。

分離空間は、回転軸（Ｘ）を中心として配置される分離ディスクの積み重ねを備える。積み重ねは円錐台状の分離ディスクを備え得る。

したがって、分離ディスクは円錐台形を有することができ、円錐台形は円錐の錐台の形を有する形を意味しており、円錐の錐台の形は、細長い端または先端が除去されている円錐の形である。したがって、円錐台形は、対応する円錐の形の先端または頂点が位置させられる仮想的な頂点を有する。円錐台形の軸は、一続きのものであるロータケーシングの回転軸Ｘと軸方向で並べられる。円錐台部分の軸は、対応する円錐形の高さの方向、または、対応する円錐形の頂点を通る軸の方向である。

分離ディスクは、代替的に、回転軸の周りに配置される軸方向のディスクであってもよい。

分離ディスクは、例えば、ステンレス鋼など、金属を備え得る、または金属材料のものであり得る。分離ディスクはさらに、プラスチック材料を備え得る、または、プラスチック材料のものであり得る。

機械的に密封された状態で封止された入口は、分離される流体を受け入れ、流体を分離空間へと案内するためのものである。また、第１および第２の液体出口は機械的に密閉で封止される。

機械的に密封されたシールは、分離される液体混合物または分離液相を移送するための導管などの静止部分と、ロータケーシングとの間に気密の封止を生じさせ、ロータケーシングの外部からの空気が送り込みを汚染することと、液体が漏れることとを防止するようになっているシールを意味する。そのため、ロータケーシングは、動作の間に細胞培養混合物などの液体で完全に満たされるように配置され得る。これは、空気または自由液面が、動作中にロータケーシングの中に存在するものではないことを意味する。

第１の態様の実施形態では、密封状態で封止された入口は、前記ロータケーシングの第１の軸方向端に配置され、分離される液体混合物が回転軸（Ｘ）において前記ロータケーシングに入るように配置される。さらに、第２の液体出口は、前記第１の端の反対において前記ロータケーシングの第２の軸方向端に配置されてもよく、前記分離重相が回転軸（Ｘ）において排出されるように配置されてもよい。したがって、入口は、ロータケーシングの下方の軸方向端などの第１の軸方向端に配置されてもよく、第２の機械的に密封された状態で封止された液体出口は、ロータケーシングの上方の軸方向端などの反対の軸方向端に配置される。分離液相の排出のための第１の機械的に密封された状態で封止された液体出口は、ロータケーシングの下方の軸方向端または上方の軸方向端に配置され得る。

例えば、細胞培養が回転軸（Ｘ）において分離機の回転部に出入りすることができる場合、有利であり得る。これは、分離機を出て行く分離細胞により小さい回転エネルギーを与え、したがって細胞の破壊の危険性を低下させる。細胞相などの分離重相は、ロータケーシングから、および、回転アセンブリから、回転軸（Ｘ）において排出され得る。

第１の態様の実施形態では遠心分離機は、前記入口を静止入口導管に封止して連結するための第１の回転シールをさらに備え、前記静止入口導管の少なくとも一部は回転軸（Ｘ）の周りに配置される。

したがって、第１の回転シールは機械的に密封されたシールとすることができ、機械的に密封されたシールは、入口を静止入口導管に連結して封止するための回転シールである。第１の回転シールは、ロータケーシングとフレームの静止部分との境界に配置でき、したがって静止部分と回転部分とを備え得る。

したがって、静止入口導管は、静止フレームの一部とすることもでき、回転軸（Ｘ）に配置される。

第１の回転シールは、分離液相を排出するための第１の機械的に密封された状態で封止された液体出口も封止する二重のシールであり得る。

第１の態様の実施形態では、遠心分離機は、前記第２の液体出口を、回転軸の周りに配置される静止出口導管に封止して連結するための第２の回転シールをさらに備え、前記容積式ポンプは、前記静止出口導管に分離重相の流れを提供するように構成される。

同様に、第２の回転シールも機械的に密封されたシールとすることができ、機械的に密封されたシールは、出口を静止出口導管に連結して封止するための回転シールである。第２の回転シールは、ロータケーシングとフレームの静止部分との境界に配置でき、したがって静止部分と回転部分とを備え得る。

したがって、静止出口導管は、静止フレームの一部とすることもでき、回転軸（Ｘ）に配置される。

第１の態様の実施形態では、回転アセンブリは、分離重相を分離空間から第２の機械的に密封された状態で封止された液体出口へと移送するための少なくとも１つの出口導管をさらに備え、前記導管は、前記分離空間の径方向で外側の位置から、前記第２の機械的に密封された状態で封止された液体出口、つまり、重量層出口へと延びる。出口導管は、径方向で外側の位置に配置される導管入口と、径方向で内側の位置の導管出口とを有し得る。結果として、重相出口は径方向で内側の位置径方向で内側の位置にある。この出口導管は分離空間の上方部分に配置され得る。

例として、導管入口は径方向で外側の位置に配置され、導管出口は径方向で内側の位置に配置され得る。さらに、少なくとも１つの出口導管は、導管入口から管出口へと上向きの傾斜で配置され得る。

したがって、径方向平面に対して、導管は、分離空間における導管入口から重相出口における導管出口へと軸方向で上向きに傾斜させられ得る。これは、導管における分離細胞相の移送を容易にすることができる。

導管入口は、分離空間において軸方向で上方の位置に配置され得る。導管入口は、分離空間がその最大の内径を有する軸方向の位置に配置され得る。

出口導管は管であり得る。例として、ロータケーシングは単一の出口導管を備え得る。

例として、少なくとも１つの出口導管は、径方向平面に対して少なくとも２度の上向きの傾斜で傾斜させられる。例として、少なくとも１つの出口導管は、径方向平面に対して、少なくとも１０度など、少なくとも５度の上向きの傾斜で傾斜させられ得る。

少なくとも１つの出口導管は、分離空間における分離重相の重相出口への移送を容易にすることができる。

容積式ポンプは、逆圧（カウンタープレッシャー）における変化にも拘わらず、固定速度での一定の流れを提供するように構成され得る。例として、容積式ポンプは、分離機における分離軽相と重相との間での分割が正確となり、入口へと分離される液体混合物の流れと無関係になることを確保するために配置され得る。

容積式ポンプは、例えば回転ポンプであり得る。容積式ポンプによって提供される体積流れは、一定にならない可能性があり、つまり、脈動性の流れを提供する可能性がある。

さらに、容積式ポンプは、ある体積の液体を閉じ込め、この体積をポンプの排出管へと移動させることで、第２の液体出口の下流の分離重相を移送させるように構成され得る。したがって、容積式ポンプは、分離された液体重相が分離機から排出されるのに通る配管または管に連結される入口と、移動するように汲み出された分離液体重相が容積式ポンプを出るのに通る出口とを備え得る。

第１の態様の実施形態では、少なくとも１つの容積式ポンプは、吸引力および／または逆圧を提供するように構成される。したがって、ポンプは、吸引力を、分離機で分離される液体混合物に提供し、ひいては、排出された分離重相にも提供するように配置され得る。

容積式ポンプは、排出された重相に可変の正圧を提供するように構成されてもよい。可変の正圧を提供することは、遠心分離機からいくらかの距離における受入容器への分離重相の移送を可能にすることができる。

第１の態様の実施形態では、少なくとも１つの容積式ポンプは蠕動ポンプである。

蠕動ポンプはローラーポンプであり得る。このようなポンプは、分離重相が排出されるのに通る配管または管に連結される柔軟なチューブと、柔軟なチューブを回転において圧縮するように配置されるいくつかの要素を伴うロータとを備え得る。ロータが回るとき、圧縮の下にある配管の部分が締め付けられ、それによって配管を塞ぎ、分離重量層を押して配管を通じて蠕動ポンプの出口へと汲み出す。

第１の態様の実施形態では、第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプは、動作していないとき、分離重相の流れを止めるように構成される。

したがって、容積式ポンプは、ポンプが動作していないときに分離重相の流れが止められるように、調節弁としても機能することができる。これは、遠心分離機の脱気を支援することもでき、例えば分離処理の終了において、分離機の浄化を容易にすることもできる。

例として、遠心分離機は、第２の液体出口と、第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプとの間に弁がなくてもよい。結果として、容積式ポンプの使用は、ポンプがそれ自体で弁として機能することができるため、重量層出口における調節弁を排除することを可能にする。

第１の態様の遠心分離機は、前記第２の液体出口の下流に少なくとも１つの圧力センサを備え得る。

第１の態様の遠心分離機は、第１の液体出口の下流、つまり、液体軽量出口の下流に配置される調節弁センサを備え得る。

第１の態様の実施形態では、遠心分離機は、前記第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの圧力センサと、前記第１の液体出口の下流に配置される調節弁とをさらに備え、前記弁は、前記圧力センサによって生成されるデータに基づいて動作するように構成される。

したがって、容積式ポンプは、分離液体軽相と分離液体重相との間の分割を制御するように配置および使用され得る。したがって、液体軽量出口、つまり第１の液体出口の下流の調節弁は、排出された軽相を絞ることで容積式ポンプを支援し、それによって重相出口における正圧を上昇させることができる。したがって、液体軽量出口の下流の調節弁は、重相出口において生成される圧力データに基づいて調節され得る。

第１の態様の実施形態では、遠心分離機は、前記第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの圧力センサをさらに備え、第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプは、前記圧力センサによって生成されるデータに基づいて動作するように構成される。

したがって、重相出口における圧力センサは、いつ開始するか、いつ停止するか、重相に適用する正圧の大きさなど、容積式ポンプを制御するために、圧力データを提供するように使用され得る。

液体軽量出口の下流の調節弁、および／または少なくとも１つの容積式ポンプを、圧力センサからの圧力データに基づいて動作させるために、遠心分離機は、圧力センサから受信された入力に基づいて、動作要求を調節弁および／または容積式ポンプに送るように構成される制御ユニットを備え得る。したがって、制御ユニットは、圧力データを圧力センサから受信し、受信されたデータに基づいて、排出された重相における調節弁および／または正圧を調節する方法を実施するように構成されるコンピュータプログラム製品を備え得る。制御ユニットは、処理装置と、圧力センサ、調節弁、および／または容積式ポンプと通信するための通信インターフェースとを備え得る。

先に検討されているように、遠心分離機は、分離液相を前記分離空間から移送するために前記第１の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプをさらに備える。

液体軽量出口の下流に配置される容積式ポンプは、第２の出口の下流に配置される容積式ポンプと同じ種類のものとすることができる。したがって、液体軽量出口の下流に配置される容積式ポンプは、上記されたものとすることができ、例えば、蠕動ポンプであり得る。

液体軽量出口の下流に配置される容積式ポンプを有することで、容積式ポンプが調節弁より流れを正確に調節することができるため、システム全体のより良好な動作制御を提供することができる。

さらに、そのため遠心分離機は、第１の液体出口と、前記第１の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプとの間に弁がなくてもよい。

したがって、液体軽量出口の下流に配置される容積式ポンプを有することで、ポンプ自体が弁として機能することができるため、液体軽量出口の下流に配置される調節弁の除去を可能にすることができる。

第１の態様の実施形態では、遠心分離機は、分離される液体混合物を供給するための送り込みポンプがない。代わりに、分離機は、第２の液体出口の下流に配置される容積式ポンプによって生成される吸引力だけを用い、容積式ポンプが液体軽量出口の下流にも配置される場合には、このようなポンプからの吸引力も用いて、送り込みを入口に供給するように構成され得る。したがって、実施形態では、分離機は、前記第１の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプを備え、分離機は、容積式ポンプによって生成される吸引力だけによって分離される液体混合物を供給するように構成される。

第１の態様の実施形態では、回転アセンブリは交換可能な分離挿入体と回転部材とを備え、前記挿入体は前記ロータケーシングを備え、前記回転部材によって支持される。

したがって、交換可能な分離挿入体は、回転部材へと搭載されるあらかじめ組み立てられた挿入体とすることができ、回転部材は、挿入体のための回転可能な支持体として機能することができる。したがって、交換可能な挿入体は容易に挿入でき、単一のユニットとしての回転部材から係合解除できる。

実施形態によれば、交換可能な分離挿入体は使い捨ての分離挿入体である。したがって、挿入体は、使い捨てのために適合され、廃棄可能な挿入体であり得る。したがって、交換可能な挿入体は、医薬産業における１回の製品バッチなど、１つの製品バッチの処理のためのものであり、その後に廃棄され得る。

交換可能な分離挿入体は、ポリマ材料を備え得る、または、ポリマ材料から成り得る。例として、ロータケーシングおよび分離ディスクの積み重ねは、ポリプロピレン、プラチナ硬化シリコーン、またはＢＰＡなしのポリカーボネートなどのポリマ材料を備え得る、または、このようなポリマ材料のものであり得る。挿入体のポリマ部品は射出成形され得る。しかしながら、交換可能な分離挿入体は、ステンレス鋼などの金属部品も備え得る。例えば、分離ディスクの積み重ねはステンレス鋼のディスクを備え得る。

交換可能な挿入体は、封止された無菌ユニットであり得る。

さらに、ロータケーシングが交換可能な分離挿入体である場合、ロータケーシングは、外部のベアリングによって外部だけで支持されるように配置され得る。

さらに、交換可能な分離挿入体および回転部材は、外部のベアリングによって支持されるように配置される任意の回転可能なシャフトがなくてもよい。

例として、交換可能な挿入体の外面は回転部材の支持面の中で係合させられ、それによって前記交換可能な挿入体を前記回転部材の中で支持する。

結果として、遠心分離機は、モジュール式の遠心分離機であり得る、または、基礎ユニットと、交換可能な分離挿入体を備える回転アセンブリとを備え得る。基礎ユニットは、静止フレームと、回転アセンブリを回転軸の周りで回転させるための駆動ユニットとを備え得る。回転アセンブリは、第１の軸方向端と第２の軸方向端とを有してもよく、少なくとも径方向において内側空間を画定でき、内側空間は、交換可能な分離挿入体の少なくとも一部を受け入れるように構成される。回転アセンブリは、第１の軸方向端において内側空間への第１の貫通開口が設けられ、第１の貫通開口を通じて延びるように交換可能な分離挿入体の第１の流体連結部のために構成され得る。回転アセンブリは、第２の軸方向端において内側空間への第２の貫通開口も備え、第２の貫通開口を通じて延びるように交換可能な分離挿入体の第２の流体連結部のために構成され得る。

先に検討された第１の態様の構成として、
液体混合物の分離のための遠心分離機であって、遠心分離機は、
静止フレームと、回転アセンブリと、回転アセンブリを回転軸（Ｘ）の周りでフレームに対して回転させるための駆動ユニットとを備え、回転アセンブリは、
分離ディスクの積み重ねが鉛直方向の回転軸（Ｘ）の周りで回転するように配置される分離空間を包囲するロータケーシングを備え、前記ロータケーシングは、
前記液体混合物の前記分離空間への供給のための機械的に密封された状態で封止された入口と、
機械的に密封された状態で封止され、分離液相の排出のために配置される第１の液体出口、および、機械的に密封された状態で封止され、分離重相の排出のために配置される第２の液体出口であって、前記重相は、前記液相より大きい密度を有する、第１の液体出口および第２の液体出口と
をさらに備え、
分離重相を前記分離空間から移送するために前記第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプをさらに備える遠心分離機が提供される。

この構成では、前記第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプだけがある。

本発明の第２の態様として、液体混合物を分離するための方法であって、
ａ） 本発明の第１の態様による遠心分離機を提供するステップと、
ｂ） 分離される前記液体混合物を前記入口に供給するステップと、
ｃ） 分離重相を前記第２の機械的に密封された状態で封止された液体出口を介して排出し、液相を前記第１の密封状態で封止された液体出口を介して排出するステップと
を含み、
分離される液体混合物を供給するステップｂ）は、前記第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ（５０）、および／または、前記第１の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプで、圧力を適用することで少なくとも部分的に実施される、方法が提供される。

第２の態様は、先の態様と同じまたは対応する利点を概して呈することができる。第２の態様に関連して使用される用語および定義は、先の第１の態様に関連して検討されているものと同じである。

したがって、容積式ポンプは、分離される液体混合物を分離機の入口へ少なくとも部分的に移送するために使用され得る。これは、送り込み圧力、つまり、分離される液体混合物の圧力の低下を可能にすることができる。そのため、第２の態様の方法は、分離される細胞などの製品に対してより緩やかである。さらに、分離される液体混合物の低減した圧力は、分離機のシールとして使用される封止する液体の圧力要件が低減される点においても有利である。

第２の態様の実施形態では、分離される液体混合物を供給するステップｂ）は、前記第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ、および／または、前記第１の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプで、圧力を適用することで専ら実施される。

結果として、方法は、液体混合物を入口へと汲み出すための送り込みポンプを有する必要性が排除されるような度合いまで負圧を分離機に適用することを可能にする。

第２の態様の実施形態では、方法は、少なくとも１つの容積式ポンプを通る排出された重相の流れを推定するステップをさらに含む。これは、ポンプの回転速度と、ポンプの直ぐ上流の圧力とを推定することで実施され得る。したがって、回転速度と、ポンプに入る排出された重相の圧力とは、ポンプを通る流れを計算するために使用できる。

例として、方法は、推定されたポンプを通る流れに基づいて、容積式ポンプを動作させるステップをさらに含み得る。したがって、ポンプに入る排出された重相の圧力が分かれば、ポンプの回転速度を調節することで、ポンプを通る体積流れまたは質量流れなどの絶対的な流れを制御することが可能である。

第２の態様の実施形態では、液体混合物は細胞培養混合物である。

細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞および哺乳類の細胞から選択されるなど、せん断に敏感な細胞であり得る。

本発明の第３の態様として、遠心分離機を脱気する方法であって、
ｉ） 第１の態様による遠心分離機を提供するステップと、
ｉｉ） 少なくとも１つの前記容積式ポンプを使用して、前記分離機の静止において前記遠心分離機に負圧を適用し、それによって前記遠心分離機に閉じ込められている空気を除去するステップと
を含む方法が提供される。

したがって、本開示の遠心分離機は、分離機と、分離機に連結された送り込み配管とを脱気することを支援することもできる。さらに、送り込みポンプの呼び水を支援することもでき、これは、液体混合物を分離機へと汲み出すために使用される。

本発明の第４の態様として、細胞培養混合物を分離するためのシステムであって、
－ 本発明の第１の態様による遠心分離機と、
－ 細胞培養混合物を宿主させるための発酵器と、
－ 分離される細胞培養混合物が遠心分離機の軸方向で下方の端における入口へと供給されるように配置される遠心分離機への、発酵器の底からの連結部と
を備えるシステムが提供される。

発酵器は発酵タンクであり得る。連結部は、管などの任意の適切な連結部であり得る。連結部は、発酵器と遠心分離機との間の直接的な連結部であり得る。

本発明の趣旨の上記および追加の目的、特徴、および利点は、添付の図面を参照しつつ、以下の例示の非限定的な詳細な記載を通じてより良く理解される。図面では、他に述べられていない場合、同様の符号が同様の要素のために使用されている。

重相出口の下流に容積式ポンプを備える本開示の遠心分離機の概略図である。 重相出口の下流に容積式ポンプを備える本開示の遠心分離機の概略図である。 重相出口の下流に容積式ポンプを備える本開示の遠心分離機の概略図である。 重相出口の下流に容積式ポンプを備える本開示の遠心分離機の概略図である。 重相出口の下流に容積式ポンプを備える本開示の遠心分離機の概略図である。 重相出口の下流に容積式ポンプを備える本開示の遠心分離機の概略図である。 細胞培養混合物を分離するためのシステムの概略図である。 細胞培養混合物を分離するための遠心分離機のための交換可能な分離挿入体を形成するロータケーシングの概略的な外部の側面図である。 図３に示されるような交換可能な分離挿入体を備える遠心分離機の概略的な断面図である。 図３に示されるような交換可能な分離挿入体の概略的な断面図である。 遠心分離機の実施形態の概略的な断面図である。

図１ａ～図１ｆは、第２の液体出口、つまり、重相出口の下流に配置される容積式ポンプ５０を有する本開示の遠心分離機１００の概略図を示している。明確性の理由のために、回転アセンブリ１０１の外側だけが示されている。

図１ａでは、分離される液体混合物が、送り込みポンプ２０４を用いて、静止入口管７を介して回転アセンブリへと供給される。回転アセンブリの分離空間の中での分離の後、分離液体軽相は第１の液体出口を通じて静止出口管９へと排出され、分離重相は第２の液体出口を介して静止出口管８へと排出される。出口導管８における排出された分離重相に吸引力を適用するために配置された蠕動ポンプの形態での容積式ポンプ５０があり、つまり、ポンプ５０は、分離機１００の第２の液体出口（図１ａでは示されていない）の下流に配置される。図１ａに示されている実施形態では、容積式ポンプ５０の上流に配置された調節弁５２ａもある。しかしながら、図１ｂに示されているように、容積式ポンプ５０が、システムが不安定であったとしても、それを通る分離重相の流れを非常に正確に制御することができる調節弁としても機能できるため、調節弁５２ａは省略されてもよい。結果として、少なくとも１つの容積式ポンプ５０は、動作していないときに分離重相の流れを止めるように構成でき、第２の液体出口と少なくとも１つの容積式ポンプ５０との間に弁５２ａがないようにできる。

図１ｂでさらに示されているように、分離機１００は、分離される液体混合物を供給するための送り込みポンプ２０４を有していない。代わりに、送り込みは、容積式ポンプ５０によって負圧を適用することだけによって供給でき、つまり、分離される液体混合物が分離機を通じて押される代わりに分離機を通じて吸引されるように、液体混合物に吸引力を提供することができる。

遠心分離機１００は、排出された重相の圧力を測定するために配置された圧力センサ５１を備える。このような実施形態は図１ｃおよび図１ｄに示されており、圧力センサ５１は重相出口と容積式ポンプ５０との間に配置されている。図１ｃに示されているように、圧力センサ５１によって生成されたデータは、第１の液体出口の下流、つまり、液体軽相出口の下流に配置された調節弁５２ｂを制御するために使用され得る。この弁５２ｂは、排出された軽相の流れを絞るまたは制限することで容積式ポンプ５０の仕事を助け、それによって重相出口における正圧を上昇させる。容積式ポンプは、分離軽相と重相との間での分離機１００における分割が、入口へと分離される液体混合物の流れと無関係になることを確保するために配置でき、したがって、調節弁５２ｂは、ポンプ５０を助けるために使用でき、重相出口において生成される圧力データに基づいて調節され得る。

容積式ポンプの下流の上流など、分離機の重相出口２２の下流に配置された圧力センサ５１は、ポンプの回転速度など、容積式ポンプ５０を調節するために使用されてもよい。したがって、少なくとも１つの容積式ポンプ５０は、前記圧力センサ５１によって生成されるデータに基づいて動作するように構成され得る。

図１ｄに示されているように、圧力センサ５１によって生成されたデータを使用するポンプ５０の制御は、制御ユニット５３を用いて実施されてもよい。制御ユニット５３は、この実施形態では、圧力センサ５１と容積式ポンプ５０とに接続されている。制御ユニット５３は、送信機／受信機などの通信インターフェースを備え、それを介して、圧力センサ５１から圧力データを受信することができる。したがって、制御ユニット５３は、出口導管８の中に排出された重相の圧力の情報を受信するように構成されている。

制御ユニット５３は、受信した圧力情報を、例えば参照値と比較するようにさらに構成され得る。この目的のために、制御ユニット５３は、例えば、記憶装置に保存され得るコンピュータコード命令を実行するように構成される、中央処理ユニットなどの処理ユニットの形態で、処理能力を有する装置を備えてもよい。処理ユニットは、代替的に、特定用途向け集積回路、フィールドプログラマブルゲートアレイなどのハードウェア要素の形態であってもよい。

制御ユニット５３は、この例では、容積式ポンプ５０の速度を制御し、それによって、排出された重相の体積流れまたは質量流れを制御するように構成されてもいる。この目的のために、処理ユニットは、容積式ポンプ５０に動作要求を送るためのコンピュータコード命令をさらに含み得る。

同様に、同じまたは異なる制御ユニットが、圧力センサによって生成された圧力データに基づいて、第１の液体出口の下流の調節弁５２ｂを制御するために使用されてもよい。したがって、制御ユニットは、図１ｃに示されている実施形態における調節弁５２ｂを制御するために使用され得る。

図１ｅは、遠心分離機１００が第１の液体出口の下流に配置された容積式ポンプ６０も備える実施形態を示している。このポンプは、重相出口の下流に配置された容積式ポンプ５０と同じ種類または異なる種類のものであり得る。両方の出口に配置された容積式ポンプ５０、６０の使用は、遠心分離機１００における全体の分離処理のより良好な制御を可能にする。さらに、第１の液体出口の下流に配置された容積式ポンプ６０の使用は、ポンプ６０自体が調節機能を有し得るため、第１の液体出口の下流に配置される調節弁５２ｂを持たないことを容易にもさせる。このような実施形態は図１ｆに示されている。また、両方の液体出口の下流の蠕動ポンプなどの容積式ポンプ５０、６０の使用は、図１ｆの実施形態にも示されている分離機１００に液体混合物を汲み出すための送り込みポンプ２０４のない分離機１００を有することを可能にする。代わりに、分離される液体混合物は、一方または両方の容積式ポンプ５０、６０によって提供される吸引力だけを使用して、分離機１００を通じて引き込まれ得る。これは、液体混合物が細胞培養である場合、送り込みポンプ２０４に起因する分離機１００の入口において発生させられる高い圧力に対して細胞が敏感であり得るため、有利であり得る。

図２は、図１ａ～図１ｃに関連して検討されているような分離機１００が使用されている細胞培養混合物を分離するためのシステム３００の概略図である。システム３００は、細胞培養混合物を含む発酵タンク２００を備える。発酵タンク２００は、軸方向で上方の部分と、軸方向で下方の部分２００ａとを有する。発酵は、例えば、哺乳類の細胞培養混合物からの抗体などの細胞外の生体分子の発現のためであり得る。発酵の後、細胞培養混合物は、本開示に従って遠心分離機１００において分離される。図２において見られるように、発酵タンク２００の底は、連結部２０１を介して分離機１００の底へと連結され、分離機の入口導管７へと連結されている。連結部２０１は、直接的な連結部、または、タンクなどの任意の他の処理機器を介しての連結部であり得る。したがって、連結部２０１は、矢印「Ａ」によって指示されているように、発酵タンク２００の軸方向で下方の部分２００ａから遠心分離機１００の軸方向で下方の端における入口への細胞培養混合物の供給を可能にする。図１ａに関連して検討されているように、送り込み、つまり、発酵タンク２００からの細胞培養混合物を、分離機の入口へと汲み出すために配置された送り込みポンプ（図２では示されていない）があり得る。

分離の後、より大きい密度の分離細胞層は、矢印「Ｂ」によって指示されているように、分離機の上部における第２の液体出口を介して、静止出口導管８へと排出され、発現した生体分子を含むより小さい密度の分離液体軽相は、矢印「Ｃ」によって指示されているように、分離機１００の底における液体軽相出口を介して、静止出口導管９へと排出させられる。容積式ポンプ５０は、吸引力を排出された細胞相へと提供することで、より低い送り込み圧力を送り込みポンプ２０４で使用させることができ、それによって、分離機１００における細胞のより緩やかな処理を容易にする。代替として、送り込みポンプ２０４は完全に省略されてもよく、細胞は、容積式ポンプ５０によって発生させられる吸引力の使用だけによって分離機１００へと引き込まれてもよい。先の図１ｅおよび図１ｆに関連して検討されているように、静止出口導管９に連結されたものなど、液体軽相出口の下流に配置された容積式ポンプがあってもよい。したがって、これは、分離機１００において分離される細胞相に吸引力を提供するために使用されてもよい。

分離細胞相は、容積式ポンプ５０を用いて、例えば発酵タンク２００における後の発酵処理における再使用のためのタンク２０３に排出され得る。分離細胞相は、連結部２０２によって指示されているように、分離機１００の送り込み入口へとさらに再循環されてもよい。分離液体軽相は、出口導管９を介して、発現した生体分子の後の精製のためのさらなる処理機器に排出されてもよい。

図３は、本開示の遠心分離機１００において使用され得る交換可能な分離挿入体１の形態で回転部材の外部の側面図を示している。

挿入体１は、回転軸（Ｘ）によって定められる軸方向において見られるように、第１の下方の静止部分３と第２の上方の静止部分４との間に配置されたロータケーシング２を備える。第１の静止部分３は挿入体１の下方の軸方向端５にあり、第２の静止部分４は挿入体１の上方の軸方向端６に配置されている。

送り込み入口は、この例では軸方向の下方の端５に配置されており、送り込みが、第１の静止部分３に配置された静止入口導管７を介して供給される。静止入口導管７は回転軸（Ｘ）に配置されている。第１の静止部分３は、分離液体軽相とも呼ばれるより小さい密度の分離液相のための静止出口導管９をさらに備える。

液体重相とも呼ばれるより大きい密度の分離相の排出のために、上方の静止部分４に配置されている静止出口導管８がある。したがって、この実施形態では、送り込みは、下方の軸方向端５を介して供給され、分離軽相は下方の軸方向端５を介して排出され、分離重相は上方の軸方向端６を介して排出される。

ロータケーシング２の外面は第１の円錐台部分１０と第２の円錐台部分１１とを備える。第１の円錐台部分１０は軸方向において第２の円錐台部分１１の下方に配置されている。外面は、第１の円錐台部分１０および第２の円錐台部分１１の仮想的な頂点が両方とも、回転軸（Ｘ）に沿う同じ方向を指すように配置されており、この方向は、ここでは挿入体１の下方の軸方向端５に向かう軸方向下向きである。

さらに、第１の円錐台部分１０は、第２の円錐台部分１１の開く角度より大きい開く角度を有する。第１の円錐台部分の開く角度は、ロータケーシング２の分離空間１７の中に含まれる分離ディスクの積み重ねの開く角度と実質的に同じであり得る。第２の円錐台部分１１の開く角度は、ロータケーシング２の分離空間の中に含まれる分離ディスクの積み重ねの開く角度より小さくなり得る。例として、第２の円錐台部分１１の開く角度は、外面が回転軸と５度未満などの１０°未満である角度αを形成するようにされ得る。下向きを指す仮想的な頂点を伴う２つの円錐台部分１０および１１を有するロータケーシング２は、挿入体１を回転部材３０へと上方から挿入させることができる。したがって、外面の形は、外側の回転部材３０との適合性を増加させ、回転部材３１は、第１の円錐台部分１０と第２の円錐台部分１１との係合など、ロータケーシング２の外面の全部または一部と係合することができる。

ロータケーシング２を第１の静止部分３から分離する下方封止筐体１２の中に配置される下方回転シールと、ロータケーシング２を第２の静止部分４から分離する上方封止筐体１３の中に配置される上方回転シールとがある。下方封止筐体１２の中の封止境界面の軸方向位置は符号１５ｃで示されており、上方封止筐体１３の中の封止境界面の軸方向位置は符号１６ｃで示されている。したがって、第１の回転シール１５および第２の回転シール１６のこのような静止部分１５ａ、１６ａと回転部分１５ｂ、１６ｂとの間に形成される封止境界面は、ロータケーシング２と挿入体１の第１の静止部分３および第２の静止部分４との間の境界面または境界も形成している。

冷却液体などの封止流体を第１の回転シール１５へと供給および引き込むための封止流体入口１５ｄおよび封止流体出口１５ｅと、同様に、冷却液体などの封止流体を第２の回転シール１６へと供給および引き込むための封止流体入口１６ｄおよび封止流体出口１６ｅとがさらにある。

図３には、ロータケーシング２の中に包囲された分離空間１７の軸方向位置も示されている。この実施形態では、分離空間は、ロータケーシング２の第２の円錐台部分１１の中に実質的に位置決めされている。分離空間１７の重相回収空間１７ｃが第１の下方の軸方向位置１７ａから第２の上方の軸方向位置１７ｂまで延びている。分離空間１７の内周面は、角度αと実質的に同じである回転軸（Ｘ）との角度、つまり、第２の円錐台部分１１の外面と回転軸（Ｘ）との間の角度を形成することができる。したがって、分離空間１７の内径は第１の軸方向位置１７ａから第２の軸方向位置１７ｂへと連続的に増加し得る。角度αは５度未満などの１０度未満であり得る。

交換可能な分離挿入体１は、操作者による挿入体１の操縦性および取り扱い性を高めるコンパクトな形態を有する。例として、挿入体の下方の軸方向端５における分離空間１７と第１の静止部分３との間の軸方向の距離は、１５ｃｍ未満などの２０ｃｍ未満であり得る。この距離は図３においてｄ１で示されており、この実施形態では、分離空間１７の重相回収空間１７ｃの最も下の軸方向位置１７ａから第１の回転シール１５の封止境界面１５ｃまでの距離である。さらなる例として、分離空間１７が円錐台状の分離ディスクの積み重ねを備える場合、積み重ねにおいて軸方向で最も下にあり、第１の静止部分３に最も近い円錐台状の分離ディスクは、５ｃｍ未満などの１０ｃｍ未満である第１の静止部分３からの軸方向の距離ｄ２に仮想的な頂点１８が位置決めされた状態で配置され得る。距離ｄ２は、この実施形態では、軸方向で最も下の分離ディスクの仮想的な頂点１８から第１の回転シール１５の封止境界面までの距離である。

図４は、遠心分離機１００の中に挿入されている交換可能な分離挿入体１の概略的な図面を示しており、遠心分離機１００は、静止フレーム３０と、上ボールベアリング３３ａおよび下ボールベアリング３３ｂの形態での支持手段を用いてフレームによって支持されている回転部材３１とを備えている。ここでは、駆動ベルト３２を介して回転軸３１の周りで回転部材３１を回転させるように配置されている駆動ユニット３４もある。しかしながら、電気的な直接の駆動など、他の駆動手段が可能である。

交換可能な分離挿入体１は、回転部材３１の中に挿入および固定されている。したがって、回転部材３１は、ロータケーシング２の外面と係合するための内面を備える。上ボールベアリング３３ａおよび下ボールベアリング３３ｂは両方とも、ロータケーシング２の外面の円筒部分１４が軸受平面において軸方向に位置決めされるように、ロータケーシング２の中で分離空間１７の軸方向で下方に位置決めされている。したがって、円筒部分１４は、少なくとも１つの大きなボールベアリングの中への挿入体の搭載を容易にする。上ボールベアリング３３ａおよび下ボールベアリング３３ｂは、少なくとも１２０ｍｍなど、少なくとも８０ｍｍの内径を有し得る。

さらに、図４において見られるように、挿入体１は、最も下の分離ディスクの仮想的な頂点１８が、軸方向において、上ボールベアリング３３ａおよび下ボールベアリング３３ｂの少なくとも１つの軸受平面に、またはその下方に位置決めされるように、回転部材３１の中で位置決めされている。

さらに、分離挿入体は、挿入体１の軸方向の下方部５が、軸方向において、支持手段、つまり、上ボールベアリング３３ａおよび下ボールベアリング３３ｂの下方に位置決めされるように、分離機１００の中に搭載されている。ロータケーシング２は、この例では、回転部材３１によって外部でだけ支持されるように配置されている。

分離挿入体１は、挿入体１の上部および下部において入口および出口への容易なアクセスを可能とするように分離機１００の中にさらに搭載される。

図５は、本開示の交換可能な分離挿入体１の実施形態の断面の概略図を示している。挿入体１は、回転軸（Ｘ）の周りで回転するように配置され、第１の下方の静止部分３と第２の上方の静止部分４との間に配置されるロータケーシング２を備える。したがって、第１の静止部分３は挿入体の軸方向の下方の端５に配置されており、第２の静止部分４は挿入体１の軸方向の上方の端６に配置されている。

送り込み入口２０が、この例では軸方向の下方の端５に配置されており、送り込みが、第１の静止部分３に配置された静止入口導管７を介して供給される。静止入口導管７は、プラスチック管などの管を備え得る。

静止入口導管７は、分離される材料が回転中心において供給されるように回転軸（Ｘ）に配置されている。送り込み入口２０は、分離される流体混合物を受け入れるためのものである。

送り込み入口２０は、この実施形態では、入口錐状部１０ａの頂部に配置されており、入口錐状部１０ａは、挿入体１の外側において、第１の円錐台状の外面１０も形成している。入口２４からの流体混合物を分離空間１７へと分配するために送り込み入口に配置されたさらなる分配器２４がある。

分離空間１７は、第１の下方の軸方向位置１７ａから第２の上方の軸方向位置１７ｂまで軸方向で延びている外側の重相回収空間１７ｃを備える。分離空間は、積み重ね１９の分離ディスク同士の間の隙間によって形成される径方向で内側の空間をさらに備える。

分配器２４は、この実施形態では、回転軸（Ｘ）において、挿入体１の下方の端５を向いて指す頂点を伴う円錐状の外面を有する。分配器２４の外面は、入口錐状部１０ａと同じ円錐角を有する。分離される流体混合物を、入口における軸方向で下方の位置から、軸方向上方位置分離空間１７まで軸方向で上向きに連続的に案内するための、外面に沿って延びる複数の分配通路２４ａがさらにある。この軸方向で上方の位置は、分離空間１７の重相回収空間１７ｃの第１の下方の軸方向位置１７ａと実質的に同じである。分配通路２４ａは、例えば、真っ直ぐな形または湾曲した形を有し、そのため、分配器２４の外面と入口錐状部２４ａとの間で延び得る。分配通路２４は、軸方向下方の位置から軸方向上方の位置まで分岐し得る。さらに、分配通路２４は、軸方向下方の位置から軸方向上方の位置まで延びる管の形態であり得る。

分離空間１７には、同軸に配置される円錐台状の分離ディスクの積み重ね１９がさらに設けられている。積み重ね１９における分離ディスクは、仮想的な頂点が分離挿入体の軸方向で下方の端５を指す状態、つまり、入口２０に向けて指す状態で配置されている。積み重ね１９における最も下の分離ディスクの仮想的な頂点１８は、挿入体１の軸方向の下方の端５における第１の静止部分３から１０ｃｍ未満である距離に配置され得る。積み重ね１９は、少なくとも４０枚の分離ディスクなど、少なくとも５０枚の分離ディスクなど、少なくとも１００枚の分離ディスクなど、少なくとも１５０枚の分離ディスクなど、少なくとも２０枚の分離ディスクを備え得る。明確性の理由のため、数枚だけのディスクが図５では示されている。この例では、分離ディスクの積み重ね１９は分配器２４の上に配置されており、したがって、分配器２４の円錐状の外面は、円錐台状の分離ディスクの円錐部分と同じ角度を回転軸（Ｘ）に対して有し得る。分配器２４の円錐形は、積み重ね１９における分離ディスクの外径とおおよそ同じかまたはそれ以上の直径を有する。したがって、分配通路２４ａは、積み重ね１９における円錐台状の分離ディスクの外周の径方向位置の外側である径方向位置Ｐ_１にある分離空間１７における軸方向で位置１７ａへと分離させるように流体混合物を案内するように配置され得る。

分離空間１７の重相回収空間１７ｃは、この実施形態では、第１の下方の軸方向位置１７ａから第２の上方の軸方向位置１７ｂへと連続的に増加する内径を有する。分離空間１７から分離重相を移送するための出口導管２３がさらにある。この導管２３は、分離空間１７の径方向で外側の位置から重相出口２２へと延びている。この例では、導管は、中心位置から径方向に外に分離空間１７へと延びる単一の管の形態である。しかしながら、少なくとも３つ、少なくとも５つの出口導管２３など、少なくとも２つのこのような出口導管２３があり得る。したがって、出口導管２３は、径方向で外側の位置に配置される導管入口２３ａと、径方向で内側の位置における導管出口２３ｂとを有し、出口導管２３は、導管入口２３ａから導管出口２３ｂへの上向きの傾斜で配置されている。例として、出口導管は、径方向平面に対して、少なくとも５度など、少なくとも１０度など、少なくとも２度の上向きの傾斜で傾斜させられ得る。

出口導管２３は、導管入口２３ａが分離空間１７の軸方向で最も上の部分１７ｂから分離重相を移送するために配置されるように、分離空間１７における軸方向で上方の位置に配置されている。出口導管２３は、導管入口２３ａが、分離空間１７の周辺から、つまり、分離空間１７の内面において分離空間における径方向で最も外側の位置から、分離重相を移送するために配置されるように、分離空間１７へと径方向で外へさらに延びている。

静止出口導管２３の導管出口２３ｂは重相出口２２において途切れており、重相出口２２は、第２の上方の静止部分４に配置された静止出口導管８に連結されている。したがって、分離重相は、上部を介して、つまり、分離挿入体１の上方の軸方向端６において排出される。

したがって、第２の液体出口２２の下流の容積式ポンプの使用は、分離空間から出口導管２３を介しての分離重相の排出を容易にする。

さらに、分離ディスクの積み重ね１９を通じて分離空間１７において径方向で内向きに通過した分離液体軽相は、ロータケーシング２の軸方向で下方の端に配置された液体軽相出口２１において回収される。液体軽相出口２１は、挿入体１の第１の下方の静止部分３に配置された静止出口導管９に連結されている。したがって、分離液体軽相は、交換可能な分離挿入体１の第１の下方の軸方向端５を介して排出される。

第１の静止部分３に配置された静止出口導管９と、第２の静止部分４に配置された静止重相導管８とは、プラスチック管などの管を備え得る。

ロータケーシング２を第１の静止部分３から分離する、下方封止筐体１２の中に配置されている下方の回転シール１５と、ロータケーシングを第２の静止部分４から分離する、上方封止筐体１３の中に配置されている上方の回転シールとがある。第１の回転シール１５および第２の回転シール１６は密閉シールであり、したがって、機械的に密封して封止された入口および出口を形成する。

下方回転シール１５は、いかなる追加の入口管なしで入口錐状部１０ａに直接的に取り付けることができ、つまり、入口は、下方の回転シール１５の軸方向ですぐ上方の入口錐状部の頂点において形成され得る。このような配置は、大きい直径において下方の機械的シールのしっかりとした取り付けを可能にして軸方向の振れを最小限にする。

下方の回転シール１５は、入口２０を静止入口導管７に封止して連結し、液体軽相出口２１を静止した液体軽相導管９に封止して連結する。したがって、下方の回転シール１５は、同心で二重の機械的シールを形成しており、少ない部品での容易な組み立てを可能にする。下方の回転シール１５は、挿入体１の第１の静止部分３に配置された静止部分１５ａと、ロータケーシング２の軸方向で下方の部分に配置された回転部分１５ｂとを備える。回転部分１５ｂは、この実施形態では、ロータケーシング２に配置された回転可能な封止環体であり、静止部分１５ａは、挿入体１の第１の静止部分３に配置された静止した封止環体である。回転可能な封止環体と静止した封止環体とを互いと係合させ、それによって少なくとも１つの封止境界面１５ｃを環体同士の間に形成するために、少なくとも１つのバネなどのさらなる手段（図示されていない）がある。形成された封止境界面は、回転軸（Ｘ）に対する径方向平面と実質的に平行に延びる。したがって、この封止境界面１５ｃは、ロータケーシング２と挿入体１の第１の静止部分３との間に境界または境界面を形成する。冷却液体、緩衝液体、またはバリア液体などの液体を、下方回転シール１５に供給するために、第１の静止部分３に配置されるさらなる連結部１５ｄおよび１５ｅがある。この液体は、封止環体同士の間の境界面１５ｃに供給され得る。

同様に、上方回転シール１６は、重相出口２２を静止出口導管８に封止して連結する。上方の機械的なシールも同心で二重の機械的シールであり得る。上方回転シール１６は、挿入体１の第２の静止部分４に配置された静止部分１６ａと、ロータケーシング２の軸方向で上方の部分に配置された回転部分１６ｂとを備える。回転部分１６ｂは、この実施形態では、ロータケーシング２に配置された回転可能な封止環体であり、静止部分１６ａは、挿入体１の第２の静止部分４に配置された２つの静止した封止環体である。回転可能な封止環体と静止した封止環体とを互いと係合させ、それによって少なくとも１つの封止境界面１６ｃを環体同士の間に形成するために、少なくとも１つのバネなどのさらなる手段（図示されていない）がある。形成された封止境界面１６ｃは、回転軸（Ｘ）に対する径方向平面と実質的に平行に延びる。したがって、この封止境界面１６ｃは、ロータケーシング２と挿入体１の第２の静止部分４との間に境界または境界面を形成する。冷却液体、緩衝液体、またはバリア液体などの液体を、上方回転シール１６に供給するために、第２の静止部分４に配置されるさらなる連結部１６ｄおよび１６ｅがある。この液体は、封止環体同士の間の境界面１６ｃに供給され得る。

さらに、図５は、移送状態での交換可能な分離挿入体を示している。移送の間に第１の静止部分３をロータケーシング２に固定するために、下方の回転シール１５をロータケーシング２の円筒部分１４に軸方向で固定するスナップ留めの形態での下方固定手段２５がある。交換可能挿入体１を回転アセンブリに搭載すると、スナップ留め２５は、ロータケーシング２が下方の回転シールにおいて軸（Ｘ）の周りで回転可能となるように解放され得る。

さらに、移送の間、ロータケーシング２に対する第２の静止部分４の位置を固定する上方固定手段２７ａ、２７ｂがある。上方固定手段は、第２の静止部分４における係合部材２７ｂと係合し、それによって第２の静止部分４の軸方向の位置を固定するロータケーシング２に配置された係合部材２７ａの形態である。さらに、ロータケーシング２および第２の静止部分４との封止する当接で移送または設定の位置に配置されるスリーブ部材２６がある。スリーブ部材２６は、さらには弾性であり、ゴムスリーブの形態であり得る。スリーブ部材は、ロータケーシング２を第２の静止部分４に対して回転させることができるように、移送または設定の位置から取り外し可能である。したがって、スリーブ部材２６は、ロータケーシング２に接して径方向に封止し、設定または移送の位置において第２の静止部分４に接して径方向に封止する。交換可能な挿入体１を回転アセンブリにおいて搭載すると、スリーブ部材は取り外しでき、係合部材２７ａと２７ｂとの間の軸方向の空間が、第２の静止部分４に対するロータケーシング２の回転を許容するために作り出され得る。

下方および上方の回転シール１５、１６は機械的シールであり、入口と２つの出口とを密封状態で封止する。

動作の間、回転部材３１へと挿入される交換可能な分離挿入体１は回転軸（Ｘ）の周りで回転させられる。分離される液体混合物が、静止入口導管７を介して挿入体の入口２０へと供給され、次に、分配器２４の案内通路２４によって分離空間１７へと案内させられる。したがって、分離される液体混合物は、入口導管７から分離空間１７への上向きの経路のみに沿って案内される。密度の差によって、液体混合物は液体軽相と液体重相とに分離される。この分離は、分離空間１７に嵌め込まれた積み重ね１９の分離ディスク同士の間の隙間によって容易にされる。分離液体重相は、出口導管２２によって分離空間１７の周辺から回収され、回転軸（Ｘ）に配置された重相出口２２を介して静止した重相出口導管８へと押し出される。分離液体軽相は、分離ディスクの積み重ね１９を通じて径方向で内向きに押され、液体軽相出口２１を介して静止した軽相導管９へと導かれる。

結果として、この実施形態では、送り込みは、下方の軸方向端５を介して供給され、分離軽相は下方の軸方向端５を介して排出され、分離重相は上方の軸方向端６を介して排出される。

さらに、先に開示されているような入口２０、分配器２４、分離ディスクの積み重ね１９、および出口導管２３の構成のため、交換可能な分離挿入体１は自動的に脱気させられ、つまり、ロータケーシングの中に存在するいかなる空気も重相出口を介して上向きおよび外に妨げられずに進まされるように、空気溜りの存在が排除または低減させられる。したがって、静止しているとき、空気溜りはなく、挿入体１が送り込み入口を通じて上まで満たされる場合、すべての空気は重相出口２２を通じて放出され得る。これは、分離される液体混合物、または、液体混合物のための緩衝流体が挿入体１の中に存在するとき、ロータケーシングの静止およびロータケーシングの回転の開始のときに分離挿入体１を満たすことを容易にもする。

同じく図５において見られるように、交換可能な分離挿入体１はコンパクトな設計を有する。例として、積み重ね１９における最も下の分離ディスクの仮想的な頂点１８との間の軸方向の距離は、第１の静止部分３から、５ｃｍ未満などの１０ｃｍ未満とすることができ、つまり、下方の回転シール１５の封止境界面１５ｃから、５ｃｍ未満などの１０ｃｍ未満とすることができる。

さらに、第１の回転シールの回転部分は、ロータケーシングの軸方向で下方の部分に直接的に配置され得る。

容積式ポンプは、回転アセンブリが使い捨ての挿入体でない遠心分離機で使用されてもよい。実施形態では、回転アセンブリは、ロータケーシングと同軸で回転するように配置されるスピンドルを備え、スピンドルは、少なくとも１つのベアリングを介して静止フレームによって回転可能に支持され得る。

したがって、ロータケーシングは回転可能なスピンドルの端に配置でき、このスピンドルは、少なくとも１つのボールベアリングによってなど、少なくとも１つの軸受装置によってフレームにおいて支持され得る。

例として、前記スピンドルは、回転軸（Ｘ）の周りで、前記入口と流体連結して配置される中心ダクトを備え、前記第１の回転シールは、前記中心ダクトを前記静止入口導管に封止して連結する。

したがって、スピンドルは、中空のスピンドルとすることができ、送り込みを入口に供給するために使用され得る。スピンドルは、分離液体軽相などの分離液相を排出するための外側の環状のダクトをさらに備えてもよい。

図６は、回転アセンブリが回転可能な中空スピンドルを備える遠心分離機１００をより詳細に示している。分離機１００は、フレーム３０と、下側のベアリング３３ｂおよび上側のベアリング３３ａにおいてフレーム３０によって回転可能に支持される中空スピンドル４０と、ロータケーシング２を有する回転部材１とを備える。ロータケーシング２は、回転軸（Ｘ）の周りでスピンドル４０と一体に回転するために、スピンドル４０の軸方向で上方の端に隣接させられている。ロータケーシング２は分離空間１７を包囲しており、分離空間１７では、分離ディスクの積み重ね１９が、処理される細胞培養混合物の効果的な分離を達成するために配置されている。積み重ね１９の分離ディスクは、仮想的な頂点が軸方向下向きを指す状態での円錐台形を有し、表面を大きくした挿入体の例である。積み重ね１９は、中心においてロータケーシング２と同軸に嵌め込まれている。図６では、数枚だけの分離ディスクが示されている。積み重ね１９は、例えば、２００枚超の分離ディスクなど、１００枚超の分離ディスクを含み得る。

ロータケーシング２は、分離液体軽相の排出のための機械的に密封された状態で封止された液体出口２１と、分離液体軽相より大きい密度の相の排出のための重相出口２２とを有する。したがって、液体軽相は、発酵の間に細胞によって発現させられた細胞外の生体分子を含むことができ、分離重相は分離細胞相であり得る。

分離空間１７から分離重相を移送するための管の形態での単一の出口導管２３がある。この導管２３は、分離空間１７の径方向で外側の位置から重相出口２２へと延びている。導管２３は、径方向で外側の位置に配置された導管入口２３ａと、径方向で内側の位置に配置された導管出口２３ｂとを有する。さらに、出口導管２３は、径方向平面に対して導管入口２３ａから導管出口２３ｂへと上向きの傾斜で配置されている。

処理される液体混合物の分配器２４を介した前記分離空間１７への供給のための機械的に密封して封止された入口２０もある。入口２０は、この実施形態では、スピンドル４０を通って延びる中心ダクト４１に連結されており、したがって、スピンドル４０は中空の管状の部材の形態を取っている。液体混合物を底から導入することは、送り込みの緩やかな加速を与える。スピンドル４０は、密閉シール１５を介して分離機１００の底の軸方向端において静止入口管７にさらに連結されており、そのため、分離される液体混合物は、例えばポンプを用いて、中心ダクト４１へと移送され得る。分離液体軽相は、この実施形態では、前記スピンドル４０における環状の外側ダクト４２を介して排出される。結果として、より小さい密度の分離液相は、分離機１００の底を介して排出される。

第１の機械的に密封されたシール１５が、静止入口管７に中空スピンドル４０を封止するために底端に配置されている。密封のシール５０は、スピンドル４０の底端と静止管７とを取り囲む環状のシールである。第１の密封のシール１５は、入口２０を静止入口管７に対して封止し、液体軽相出口２１を静止出口管９に対して封止する同心の二重のシールである。分離機１００の上部において重相出口２２を静止出口管８に対して封止する第２の機械的に密封されたシール１６もある。

図６において見られるように、入口２０、および細胞相出口２２、ならびに、分離細胞相を排出するための静止出口管８は、分離される液体混合物が、矢印「Ａ」によって指示されているように回転軸（Ｘ）においてロータケーシング２に入り、分離重相が、矢印「Ｂ」によって指示されているように回転軸（Ｘ）において排出されるように、回転軸（Ｘ）の周りにすべて配置されている。排出された液体軽相は、矢印「Ｃ」によって指示されているように、遠心分離機１００の底端において排出される。

遠心分離機１００には駆動モータ３４がさらに設けられている。このモータ３４は、例えば、静止した要素と回転可能な要素とを備えることができ、回転可能な要素は、スピンドル４０を包囲しており、動作中に駆動トルクをスピンドル４０に伝え、ひいてはロータケーシング２に伝えるように、スピンドル４０に連結されている。駆動モータ３４は電気モータであり得る。さらに、駆動モータ３４は変速手段によってスピンドル４０に連結され得る。変速手段は、ピニオンと、駆動トルクを受けるためにスピンドル４０に連結された要素とを備えるウォームギヤの形態であり得る。変速手段は、代替的に、プロペラシャフト、駆動ベルトなどの形態を取ってもよく、駆動モータ３４は、代替的にスピンドル４０に直接的に連結されてもよい。

図６における分離機の動作の間、回転アセンブリ１０１と、したがってロータケーシング２とは、駆動モータ３４からスピンドル４０へと伝えられるトルクによって回転させられる。スピンドル４０の中心ダクト４１を介して、分離される液体混合物は入口２０を介して分離空間１７へと持っていかれる。入口２０と分離ディスクの積み重ね１９とは、液体混合物が分離ディスクの積み重ね１９の外径にある径方向の位置、その外径に向かう径方向の位置、またはその外径の径方向で外側にある径方向の位置において、分離空間１７に入る。

しかしながら、分配器２４は、例えば、分配器および／または分離ディスクの積み重ねにおける軸方向の分配開口によって、分離ディスクの積み重ねの中にある径方向位置において、分離される液体または流体を分離空間へと供給するように配置されてもよい。このような開口は、積み重ねの中に軸方向の分配通路を形成することができる。

入口２０の密封の種類において、液体材料の加速は、小さい半径において開始させられ、液体が入口を離れ、分離空間１７へ入る間に徐々に増加させられる。分離空間１７は、動作の間に液体で完全に満たされるように意図されている。原理的に、これは、好ましくは空気がない面または液体のない面が、ロータケーシング２の中に存在するように意味されていることを意味する。しかしながら、液体混合物は、ロータがその動作速度ですでに運転しているとき、または、静止しているとき、導入され得る。したがって、細胞培養などの液体混合物はロータケーシング２へと連続的に導入され得る。

密度の差によって、液体混合物は液体軽相とより大きい密度の相（重相）とに分離される。この分離は、分離空間１７に嵌め込まれた積み重ね１９の分離ディスク同士の間の隙間によって容易にされる。分離重相は、導管２３によって分離空間１７の周辺から回収され、回転軸（Ｘ）に配置された出口２２を通じて押し出される一方で、分離液体軽相は、積み重ね１９を通じて径方向で内向きに押し出されてから、スピンドル４０における環状の外側ダクト４２を通じて導かれる。

上記では、本発明の趣旨が、限られた数の例を参照して主に記載されている。しかしながら、当業者によって容易に理解されるように、上記に開示されているもの以外の例が、添付の特許請求の範囲によって定められているように、本発明の趣旨の範囲内で等しく可能である。

１ 交換可能な分離挿入体
２ ロータケーシング
３ 第１の静止部分
４ 第２の静止部分
５ 下方の軸方向端、軸方向の下方の端
６ 上方の軸方向端、軸方向の上方の端
７ 静止した入口導管、管、入口管
８ 静止した出口導管、重相出口導管、出口管
９ 静止した出口導管、軽相導管、出口管
１０ 第１の円錐台部分、第１の円錐台状の外面
１０ａ 入口錐状部
１１ 第２の円錐台部分
１２ 下方封止筐体
１３ 上方封止筐体
１４ 円筒部分
１５ 第１の回転シール、下方回転シール、第１の機械的に密封されたシール
１５ａ、１６ａ 静止部分
１５ｂ、１６ｂ 回転部分
１５ｃ、１６ｃ 封止境界面の軸方向位置、封止境界面
１５ｄ、１６ｄ 封止流体入口、連結部
１５ｅ、１６ｅ 封止流体出口、連結部
１６ 第２の回転シール、第２の機械的に密封されたシール、上方回転シール
１７ 分離空間
１７ａ 第１の下方の軸方向位置、最も下の軸方向位置
１７ｂ 第２の上方の軸方向位置、軸方向で最も上の部分
１７ｃ 重相回収空間
１８ 仮想的な頂点
１９ 積み重ね
２０ 送り込み入口
２１ 液体軽相出口、液体出口
２２ 重相出口、第２の液体出口
２３ 静止出口導管
２３ａ 導管入口
２３ｂ 導管出口
２４ 分配器
２４ａ 分配通路
２５ 下方固定手段、スナップ留め
２６ スリーブ部材
２７ａ、２７ｂ 上方固定手段、係合部材
３０ 静止フレーム
３１ 回転部材
３２ 駆動ベルト
３３ａ 上ボールベアリング
３３ｂ 下ボールベアリング
３４ 駆動ユニット、駆動モータ
４０ 中空スピンドル
４１ 中心ダクト
４２ 環状の外側ダクト
５０ 容積式ポンプ
５１ 圧力センサ
５２ａ、５２ｂ 調節弁
５３ 制御ユニット
６０ 容積式ポンプ
１００ 遠心分離機
１０１ 回転アセンブリ
２００ 発酵タンク
２００ａ 下方の部分
２０１ 連結部
２０３ タンク
２０４ 送り込みポンプ
３００ システム
ｄ１、ｄ２ 距離
Ｐ_１ 径方向位置
Ｘ 回転軸、回転軸
α 角度

Claims (16)

1. 液体混合物の分離のための遠心分離機（１００）であって、
   前記遠心分離機（１００）は、静止フレーム（３０）と、回転アセンブリ（１０１）と、前記回転アセンブリ（１０１）を回転軸（Ｘ）の周りで前記静止フレーム（３０）に対して回転させるための駆動ユニット（３４）と、
   を備え、
   前記回転アセンブリ（１０１）は、分離空間（１７）を包囲するロータケーシング（２）を備えており、前記分離空間（１７）内には、分離ディスクの積み重ね（１９）が鉛直方向の回転軸（Ｘ）の周りで回転するように配置されており、
   前記ロータケーシング（２）は、
   前記分離空間（１７）への前記液体混合物の供給のための機械的に密封された状態で封止された入口（２０）と、
   機械的に密封された状態で封止されかつ分離液相の排出のために配置される第１の液体出口（２１）および機械的に密封された状態で封止されかつ分離重相の排出のために配置される第２の液体出口（２２）であって、重相は液相より高い密度を有する、第１の液体出口（２１）および第２の液体出口（２２）と
   をさらに備えており、
   前記分離重相を前記分離空間（１７）から移送するために前記第２の液体出口（２２）の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプ（５０）と、
   前記分離液相を前記分離空間（１７）から移送するために前記第１の液体出口（２１）の下流に配置される少なくとも１つの容積式ポンプ（６０）と
   をさらに備えており、
   前記液体混合物は、細胞培養混合物であり、
   前記遠心分離機（１００）は、送り込みポンプを備えていないことを特徴とする遠心分離機（１００）。
2. 前記第２の液体出口（２２）の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ（５０）は、動作していないとき、前記分離重相の流れを止めるように構成されることを特徴とする請求項１に記載の遠心分離機（１００）。
3. 前記遠心分離機（１００）は、前記第２の液体出口（２２）と、前記第２の液体出口（２２）の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ（５０）との間に弁（５２ａ）が設けられていないことを特徴とする請求項２に記載の遠心分離機（１００）。
4. 少なくとも１つの容積式ポンプ（５０、６０）は、吸引力および／または逆圧を提供するように構成される、請求項１から３のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
5. 前記遠心分離機は、前記第２の液体出口（２２）の下流に配置される少なくとも１つの圧力センサ（５１）と、前記第１の液体出口（２１）の下流に配置される調節弁（５２ｂ）と、をさらに備えており、前記調節弁（５２ｂ）は、前記圧力センサ（５１）によって生成されるデータに基づいて動作するように構成されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
6. 前記遠心分離機（１００）は、前記第２の液体出口（２２）の下流に配置される少なくとも１つの圧力センサ（５１）をさらに備え、前記第２の液体出口（２２）の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ（５０）は、前記圧力センサ（５１）によって生成されるデータに基づいて動作するように構成されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
7. 前記遠心分離機（１００）は、前記第１の液体出口（２１）と、前記第１の液体出口（２１）の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ（６０）との間に弁（５２ｂ）が設けられていないことを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
8. 少なくとも１つの容積式ポンプ（５０、６０）は蠕動ポンプであることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
9. 前記回転アセンブリは、分離重相を前記分離空間（１７）から移送するための少なくとも１つの出口導管（２３）をさらに備えており、前記出口導管（２３）は、前記分離空間（１７）の径方向において外側の位置から前記第２の液体出口（２２）へと延びており、かつ前記出口導管（２３）は、前記径方向において外側の位置に配置される導管入口（２３ａ）と、径方向で内側の位置における導管出口（２３ｂ）と、を有することを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
10. 密封状態で封止された前記入口（２０）は、前記ロータケーシング（２）の第１の軸方向端（５）に配置され、かつ分離される前記液体混合物が前記回転軸（Ｘ）において前記ロータケーシング（２）に入るように配置されており、
    前記第２の液体出口（２２）は、前記第１の軸方向端（５）の反対において前記ロータケーシング（２）の第２の軸方向端（６）に配置され、かつ前記分離重相が前記回転軸（Ｘ）において排出されるように配置されることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
11. 前記遠心分離機（１００）は、前記入口（２０）を静止入口導管（７）に対して封止しかつ連結するための第１の回転シール（１５）をさらに備え、前記静止入口導管（７）の少なくとも一部は回転軸（Ｘ）の周りに配置されることを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
12. 前記第２の液体出口（２２）を、回転軸（Ｘ）の周りに配置される静止出口導管（８）に対して封止しかつ連結するための第２の回転シール（１６）をさらに備え、前記容積式ポンプ（５０）は、前記静止出口導管（８）に分離重相の流れを提供するように構成されることを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
13. 前記回転アセンブリ（１０１）は交換可能な分離挿入体（１）と回転部材（３１）とを備え、前記分離挿入体（１）は、前記ロータケーシング（２）を備えており、かつ前記回転部材（３１）によって支持されることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）。
14. 前記交換可能な挿入体は、使い捨てのために適合された廃棄可能な挿入体であることを特徴とする請求項１３に記載の遠心分離機（１００）。
15. 液体混合物を分離するための方法であって、
    ａ） 請求項１から１４のいずれか一項に記載の遠心分離機（１００）を提供するステップと、
    ｂ） 分離される前記液体混合物を前記入口（２０）に供給するステップと、
    ｃ） 第２の機械的に密封された状態で封止された液体出口（２２）を介して分離重相を排出し、第１の密封状態で封止された液体出口（２１）を介して液相を排出するステップであって、分離される前記液体混合物を供給する前記ステップｂ）は、前記第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ（５０）、および／または、前記第１の液体出口（２１）の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ（６０）で、吸引力および／または逆圧を適用することで少なくとも部分的に実施される、ステップと
    を含む方法。
16. 分離される前記液体混合物を供給するステップｂ）は、前記第２の液体出口の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ（５０）、および／または、前記第１の液体出口（２１）の下流に配置される少なくとも１つの前記容積式ポンプ（６０）で、圧力による吸引力および／または逆圧を適用することで実施される、請求項１５に記載の方法。

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