JP7458361B2 - アルデヒドのエナンチオ選択的アルケニル化 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／１１８，０５７号明細書の利益を主張するものであり、あたかも本明細書に完全に記載されているかの如く、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１；ＡＭＧ １７６）、その塩又は溶媒和物を調製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２；ＡＭＧ ３９７）、その塩又は溶媒和物を調製するのに有用な中間体を合成及び精製するためのプロセスに関する。これらの化合物は、骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ－１）の阻害剤である。
化合物、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）：
Figure 0007458361000001
 は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である。
化合物、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）：
Figure 0007458361000002
 は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である。
ヒト癌の１つの一般的な特性には、Ｍｃｌ－１の過剰発現がある。Ｍｃｌ－１が過剰発現すると、癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を受けることが回避され、広範な遺伝子損傷があるにもかかわらず細胞が生存することが可能となる。
Ｍｃｌ－１は、タンパク質のＢｃｌ－２ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ－２ファミリーにはプロアポトーシスメンバー（例えば、ＢＡＸ及びＢＡＫ）が含まれ、それらのメンバーが活性化すると、ポアを形成してミトコンドリア内容物を漏出させ、アポトーシスの引き金を引く工程をもたらすホモオリゴマーをミトコンドリア外膜に形成する。ＢＡＸ及びＢＡＫの活性は、Ｂｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（例えば、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びＭｃｌ－１）によって阻止される。更なる調節機能が、他のタンパク質（例えば、ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ、及びＢＡＤ）で示されている。研究から、Ｍｃｌ－１阻害剤が癌の治療のために有用である可能性が示されている。Ｍｃｌ－１は、多数の癌で過剰発現する。
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１が開示され、その調製方法が提供されている。しかしながら、特に化合物Ａ１を商業的に製造するために、化合物Ａ１のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２が開示され、その調製方法が提供されている。しかしながら、特に化合物Ａ２を商業的に製造するために、化合物Ａ２のより高い収率及び純度をもたらす改善された合成方法が所望されている。
米国特許第９，５６２，０６１号明細書 米国特許第１０，３００，０７５号明細書
Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１） Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２） Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）
一態様では、本発明は式ＢＩの化合物を合成する方法を提供するものであり、式ＢＩの化合物は、式
Figure 0007458361000003
 を有し、
方法は、
ａ）式ＢＩの化合物を含む生成混合物を形成するために、式ＢＩＩの化合物を塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに任意選択により溶媒と反応させることであって、触媒は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩、及びホスフィンから調製され；
ホスフィンは、銅（Ｉ）塩に対して少なくとも２当量のモノホスフィン若しくは少なくとも１当量のジホスフィン、又は銅（ＩＩ）塩に対して少なくとも４当量のモノホスフィン若しくは少なくとも２当量のジホスフィンであり；
更に、アルケニルホウ素化合物のホウ素原子に直接結合していないアルケニル基のｓｐ２混成炭素原子が２個のＲ２ａ基に結合され、各Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６～Ｃ１０アリール基から独立して選択され、アリール基は、非置換であるか、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＯ２、ハロ、若しくは－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６から独立して選択される１個若しくは２個のＲ３ａ基で置換され；更に、Ｒ２ａ基のうちの一方がアリール基である場合、他方のＲ２ａ基はアリール基でなく；
ＢＩＩは、式
Figure 0007458361000004
 ［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、－Ｈ、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＯＲ１ｄから独立して選択され、Ｒ１ｄは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、又はＣ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、Ｒ１ｄ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環であり；
或いは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、結合して０個又は１個の酸素原子を含む３、４、５、６、７又は８員環を含む環を形成してもよく、環は、非置換であるか、又は－ＯＲ１ｅ若しくは－Ｃ１～Ｃ６－ＯＲ１ｅから選択される１個若しくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１ｅは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ２－アリール、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、アリール、又は－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１ｅ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＲ１ｆ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、若しくは－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されるＣ６～Ｃ１０芳香環であり；
Ｒ１ｆは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、又は－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、Ｒ１ｆ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］を有する、反応させることと、
ｂ）酸化ホスフィンを生成するために、生成混合物を酸化剤と反応させ、ホスフィン内のホスフィン部分をホスフィンオキシドに酸化させることとを含む。
別の態様では、本発明は式ＩＡ’の化合物を合成する方法を提供するものであり、式ＩＡ’の化合物は、式：
Figure 0007458361000005
 を有し、
方法は、
式ＩＡ’の化合物を含む生成混合物を形成するために、式ＩＩＡの化合物を塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに任意選択の溶媒と反応させることを含み、触媒は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩、及びホスフィンから調製され、ホスフィンは、銅（Ｉ）塩に対して少なくとも２当量のモノホスフィン若しくは少なくとも１当量のジホスフィン、又は銅（ＩＩ）塩に対して少なくとも４当量のモノホスフィン若しくは少なくとも２当量のジホスフィンであり、
更に、アルケニルホウ素化合物のホウ素原子に直接結合していないアルケニル基のｓｐ２混成炭素原子が２個のＲ２ａ基に結合され、各Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６～Ｃ１０アリール基から独立して選択され、アリール基は、非置換であるか、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＯ２、ハロ、若しくは－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、１個若しくは２個のＲ３ａ基で置換され；更に、Ｒ２ａ基のうちの一方がアリール基である場合、他方のＲ２ａ基はアリール基でなく；
式ＩＩＡの化合物は、
Figure 0007458361000006
 ［式中、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ＝Ｏ－アリール、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、Ｒ１基のアリール基は、非置換であるか、又は－ＯＨ、ＮＯ２、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］の構造を有する。
別の態様では、本発明は式
Figure 0007458361000007
 ［式中、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、Ｒ１基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］を有する式ＩＡの化合物を提供する。
更に別の態様では、本発明は、化合物ＩＡを使用して化合物Ａ３を合成するための方法を提供するものであり、化合物Ａ３は、以下の構造：
Figure 0007458361000008
 を有する。
更に別の態様では、本発明は、化合物ＩＡを使用して化合物Ａ１を合成するための方法を提供するものであり、化合物Ａ１は、以下の構造：
Figure 0007458361000009
 を有する。
更に別の態様では、本発明は、化合物ＩＡを使用して化合物Ａ２を合成するための方法を提供するものであり、化合物Ａ２は、以下の構造：
Figure 0007458361000010
 を有する。
本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の説明及び特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
別段の指示がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される成分量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。従って、そうでない旨の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
本明細書で使用される場合、任意の可変要素が化学式に２個以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と無関係である。化学構造及び化学名が相反する場合、化学構造によって化合物の同一性を決定する。本開示の化合物は、１個以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有してもよく、従って二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、エナンチオマー又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。従って、本明細書の全部又は一部の範囲内の、相対配置で示される任意の化学構造は、立体異性体的に純粋な（例えば、幾何的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な）形態、並びにエナンチオマー混合物及び立体異性体混合物を含む、例示される化合物の全ての考え得るエナンチオマー及び立体異性体を包含する。エナンチオマー混合物及び立体異性体混合物は、当業者によく知られた分離技術又はキラル合成技術を使用して、エナンチオマー又は立体異性体の構成成分に分離することができる。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はオープンエンドであることを意味し、即ち、全てを包含するが限定するものではないことを意味する。この用語は、本明細書において「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同意語として使用され得る。含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）は、指示又は列挙されたあらゆる構成成分又は要素を含みながら、その他の構成成分又は要素を除外しないことが意図される。例えば、組成物がＡ及びＢを含むと述べられる場合、組成物は、その中にＡ及びＢを有するが、Ｃ又はＣ、Ｄ、Ｅ、及び他の更なる構成成分でさえも含み得ることを意味する。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有してもよく；ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体の全てが本発明の範囲内に包含されることが意図される。更に、互いに結合した２個の芳香環又は芳香族複素環を中心とした束縛回転によって生じるようなアトロプ異性体及びその混合物は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。例えば、Ｒ４がフェニル基であり、ピリミジノンのＮ原子に結合する箇所に隣接するＣ原子に結合した２個の基で置換されている場合、フェニルの回転が束縛される可能性がある。場合によっては、この回転障壁は、異なるアトロプ異性体が分離し単離することができる程十分高いものである。
本明細書で使用する場合、及び別途指示されない限り、「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋」という用語は、化合物の１つの立体異性体を意味し、即ち、この化合物に他の立体異性体を実質的に含まないということを意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、化合物に鏡像エナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、化合物に他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の約８０重量％超の一方の立体異性体及び化合物の約２０重量％未満の他方の立体異性体、より好ましくは、化合物の約９０重量％超の一方の立体異性体及び化合物の約１０重量％未満の他方の立体異性体、更により好ましくは、化合物の約９５重量％超の一方の立体異性体及び化合物の約５重量％未満の他方の立体異性体、並びに最も好ましくは、化合物の約９７重量％超の一方の立体異性体及び化合物の約３重量％未満の他方の立体異性体を含む。構造の立体化学又は構造の一部が、例えば太線又は破線で示されていない場合、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されていることを示している。この波線は、結合に対して垂直に描かれる波線（基が分子の残部に連結される点を示している）と混同すべきではない。
上記で説明したように、本発明は、そのような化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用を包含するものである。例えば、等しい量又は等しくない量の本発明の特定の化合物のエナンチオマーを含む混合物を、本発明の方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な技術を用いて不斉合成したり、又は不斉分割したりすることができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
当業者により公知であるように、本発明の特定の化合物は、１つ以上の互変異性形態で存在してもよい。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する言及は、構造式によって表される構造の互変異性体を含むことが理解されよう。
「溶媒和物」という用語は、溶媒と化合物との相互作用によって形成された化合物を指す。好適な溶媒和物は、一水和物及び半水和物を含む水和物などの薬学的に許容される溶媒和物である。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１個以上において、天然に存在する又は非天然の比率の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射線標識されていてもよい。放射線標識化合物は、治療剤又は予防薬、研究用試薬、例えばアッセイ試薬、及び診断剤、例えばインビボ造影剤として有用である。放射性であるか否かにかかわらず、本発明の化合物の全ての同位体の変形形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。例えば、変数がＨであると述べられたり又は示されたりする場合、変数は、重水素（Ｄ）又は三重水素（Ｔ）であり得ることも意味する。
「アルキル」とは、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和の分枝鎖又は直鎖の一価の炭化水素基を指す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロパン－１－イル及びプロパン２－イルなどのプロピル、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イル、ｔｅｒｔ－ブチルなどのブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルキル基は１～２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～１０個の炭素原子又は１～６個の炭素原子を含み、一方、他の実施形態では、アルキル基は１～４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキル基は１個又は２個の炭素原子を含む。分枝鎖アルキル基は少なくとも３個の炭素原子を含み、典型的には３～７個を含み、又はいくつかの実施形態では、３～６個の炭素原子を含む。１～６個の炭素原子を有するアルキル基は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基或いはＣ１～Ｃ６アルキルと称してもよく、１～４個の炭素原子を有するアルキル基は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又はＣ１～Ｃ４アルキルと称してもよい。この命名法は、異なる数の炭素原子を有するアルキル基にも使用してもよい。アルキル基が更に置換された置換基である場合にも、「アルキル」という用語を使用してもよく、この場合、アルキル置換基の第２の水素原子とＣ原子との間の結合が、ハロゲン、又はＯ、Ｎ、若しくはＳ原子などであるがこれらに限定されない別の原子との結合によって置換されている。例えば、基－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＯＨは、－Ｏ原子がＣ１～Ｃ６アルキル基に結合し、Ｃ１～Ｃ６アルキル基のＣ原子に結合したＨ原子のうちの１個が－ＯＨ基のＯ原子の結合によって置換された基であると認識されるであろう。別の例として、基－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）は、－Ｏ原子が第１のＣ１～Ｃ６アルキル基に結合し、第１のＣ１～Ｃ６アルキル基のＣ原子に結合したＨ原子のうちの１個が、第２のＣ１～Ｃ６アルキル基に結合している第２のＯ原子の結合によって置換された基であると認識されるであろう。そのような基に典型的に使用される名称を使用して、いくつかのアルキル基について言及することができる。例えば、メチル基をＭｅと称してもよく、エチル基をＥｔと称してもよく、プロピル基をＰｒと称してもよい。
「アルケニル」とは、親アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する飽和の分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。基は、二重結合に対してＺ型又はＥ型（シス又はトランス）のいずれかであってよい。典型的なアルケニル基としては、エテニル；プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）、及びプロパ－２－エン－２－イルなどのプロペニル；ブト－１－エン－１－イル、ブト－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブト－２－エン－１－イル、ブト－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、及びブタ－１，３－ジエン－２－イルなどのようなブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルケニル基は２～２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、２～６個の炭素原子を有する。２～６個の炭素原子を有するアルケニル基は、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル基と称し得る。互いに二重結合されたアルケニル基の炭素原子は、ｓｐ２混成炭素原子として分類される。
「アルコキシ」とは、式－ＯＲ（式中、Ｒは本明細書で定義されるようなアルキル基を表す）の基を指す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なアルコキシ基は、Ｒ基内に１～１０個の炭素原子、１～６個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子を含む。１～６個の炭素原子を含むアルコキシ基を、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基と呼んでもよい。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は１～４個の炭素原子を含んでもよく、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又は－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）基と呼んでもよい。メトキシ、エトキシなどのようなアルコキシ基は、それぞれＯＭｅ又はＯＥｔと称し得る。
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、一価の芳香族炭化水素基を指す。アリールには、単環式炭素環式芳香環、例えばベンゼンが包含される。また、アリールには、環のそれぞれが芳香族である二環式炭素環式芳香環系、例えば、ナフタレンも包含される。従って、アリール基は、それぞれの環が炭素環式芳香環である縮合環系を含み得る。特定の実施形態では、アリール基は６～１０個の炭素原子を含む。そのような基は、Ｃ６～Ｃ１０アリール基と称し得る。しかしながら、アリールは、下記で個別に定義されるようなヘテロアリールをいかようにも包含せず、又はこれと重複しない。従って、１個以上の炭素環式芳香環が少なくとも１個のへテロ原子を含む芳香環と縮合する場合、得られた環系はヘテロアリール基であり、本明細書で定義されるようなアリール基ではない。
「カルボニル」とは、式－Ｃ（Ｏ）の基を指し、－Ｃ（＝Ｏ）基とも称され得る。
「カルボキシ」とは、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指し、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとも称され得る。
「シアノ」とは、式－ＣＮの基を指す。
「シクロアルキル」とは、親シクロアルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和環状アルキル基を指す。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、環内の炭素原子の数によって記述することができる。例えば、３～８個の環員を有するシクロアルキル基を（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルと称してもよく、３～７個の環員を有するシクロアルキル基を（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキルと称してもよく、及び４～７個の環員を有するシクロアルキル基を（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキルと称してもよい。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、又は（Ｃ４～Ｃ７）シクロアルキル基であってよく、これらは、代替的用語を使用して、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又はＣ４～Ｃ７シクロアルキル基と称してもよい。シクロアルキル基は単環式であってもよく、又は多環式であってもよい。本出願の目的上、「多環式」という用語は、シクロアルキルに関して使用される場合、ノルボルナン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、及びビシクロ［３．１．０］ヘキサンなどであるがこれらに限定されない二環式シクロアルキル基、並びにキュバンなどであるがこれらに限定されない更なる環系を有するシクロアルキル基を含む。「多環式」という用語はまた、シクロアルキルに関して使用される場合、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタン、及びスピロ［３．４］オクタンなどであるがこれらに限定されないスピロ環系を含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を指す。
「ハロアルキル」とは、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されたアルキル基を指す。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）及びポリハロアルキル（２個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。代表的な「ハロアルキル」基としては、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチルなどが挙げられる。「ペルハロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、水素原子のそれぞれがハロゲン原子で置換されたハロアルキル基を意味する。例えば、「ペルハロアルキル」という用語には、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１－トリフルオロ－２－ブロモ－２－クロロエチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトに使用することが一般的に認識されていることを指す。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられたときに形成される塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどのような有機塩基と配位させたときに形成される塩が挙げられる。
「立体異性体」とは、空間における構成原子の配置が異なる異性体を指す。互いに鏡像であり、光学的に活性な立体異性体は、「エナンチオマー」と称され、互いに鏡像でなく、光学的に活性な立体異性体は、「ジアステレオマー」と称される。
Ｍｃｌ－１阻害剤を合成するプロセス、及びＭｃｌ－１阻害剤を合成するのに有用な中間体が、本明細書で提供される。特に、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）、又はその塩若しくはその溶媒和物を調製し、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］－テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）、又はその塩若しくはその溶媒和物を調製するのに使用することができる中間体を合成するために示されるプロセスを提供する。化合物Ａ１及びＡ２を合成するための方法のいくつかの実施形態では、プロセスは、薬学的に許容される塩であり得る化合物の塩を提供する。化合物Ａ１及びＡ２を下記に示す。
Figure 0007458361000011
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１、又はその塩若しくは溶媒和物が開示され、その調製するためのプロセスが提供されている。
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書には、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２、又はその塩若しくは溶媒和物が開示され、その調製するためのプロセスが提供されている。米国特許第１０，３００，０７５号明細書からの化合物Ａ２の塩及び溶媒和物の開示は、その全体が参考として組み込まれる。
ここから、本開示の実施形態について詳細に言及する。本開示の特定の実施形態を記載するが、本開示の実施形態をそれらの記載された実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する言及は、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本開示の実施形態の趣旨及び範囲内に包含され得るような代替形態、修正形態、及び均等物を包含することが意図される。
実施形態
以下に列記される実施形態は、便宜上、複数の実施形態を参照する際に参照を容易にし、明確にするために、番号を付与した形で示される。
実施形態１では、本発明は式ＢＩの化合物を合成する方法を提供するものであり、式ＢＩの化合物は、式
Figure 0007458361000012
 を有し、
方法は、
ａ）式ＢＩの化合物を含む生成混合物を形成するために、式ＢＩＩの化合物を塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに任意選択により溶媒と反応させることであって、触媒は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩、及びホスフィンから調製され；
ホスフィンは、銅（Ｉ）塩に対して少なくとも２当量のモノホスフィン若しくは少なくとも１当量のジホスフィン、又は銅（ＩＩ）塩に対して少なくとも４当量のモノホスフィン若しくは少なくとも２当量のジホスフィンであり；
更に、アルケニルホウ素化合物のホウ素原子に直接結合していないアルケニル基のｓｐ２混成炭素原子が２個のＲ２ａ基に結合され、各Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６～Ｃ１０アリール基から独立して選択され、アリール基は、非置換であるか、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＯ２、ハロ、若しくは－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６から独立して選択される１個若しくは２個のＲ３ａ基で置換され；更に、Ｒ２ａ基のうちの一方がアリール基である場合、他方のＲ２ａ基はアリール基でなく；
ＢＩＩは、式
Figure 0007458361000013
 ［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、－Ｈ、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＯＲ１ｄから独立して選択され、Ｒ１ｄは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、又はＣ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、Ｒ１ｄ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環であり；
或いは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、結合して０個又は１個の酸素原子を含む３、４、５、６、７又は８員環を含む環を形成してもよく、環は、非置換であるか、又は－ＯＲ１ｅ若しくは－Ｃ１～Ｃ６－ＯＲ１ｅから選択される１個若しくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１ｅは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ２－アリール、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、アリール、又は－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１ｅ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＲ１ｆ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、若しくは－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されるＣ６～Ｃ１０芳香環であり；
Ｒ１ｆは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、又は－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、Ｒ１ｆ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］を有する、反応させることと、
ｂ）酸化ホスフィンを生成するために、生成混合物を酸化剤と反応させ、ホスフィン内のホスフィン部分をホスフィンオキシドに酸化させることとを含む。
実施形態２では、本発明は、方法が、反応混合物から酸化ホスフィンの結晶を分離することを更に含む、実施形態１の方法を提供する。
実施形態３では、本発明は、酸化剤がＨ２Ｏ２、ＨＯＦ、Ｒｕ（ＩＩＩ）／Ｏ２、又はＮａＯＣｌから選択される、実施形態１又は実施形態２の方法を提供する。
実施形態４では、本発明は、酸化剤がＨ２Ｏ２の水溶液である、実施形態３の方法を提供する。
実施形態５では、本発明は、方法が、分離された酸化ホスフィンオキシドを還元剤と反応させてホスフィンを提供することを更に含む、実施形態２の方法を提供する。
実施形態６では、本発明は、還元剤がＨＳｉＣｌ３、ＨＳｉＣｌ３：Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、Ｓｉ２Ｃｌ６、ＰｈＳｉＨ３、Ｐｈ２ＳｉＨ２、Ｍｅ３ＳｉＨ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＰｈＭｅ２ＳｉＨ、Ｐｈ３ＳｉＨ、（Ｍｅ３Ｓｉ）３Ｓｉ－Ｈ、ＰｈＣＨ２ＳｉＨ３、ナフチルシラン、ビス（ナフチル）シラン、ビス（４－メチルフェニル）シラン、ビス（フルオレニル）シラン、ＨＳｉ（ＯＥｔ）３、ＨＳｉ（ＯＥｔ）３とＴｉ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシド）４、１，３－ジフェニルジシロキサン、ヘキサメチルジシラン、ＴｆＯＳｉ（Ｈ）（ＣＨ３）２、（ＣＨ３）２Ｓｉ（Ｈ）－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｈ）とＣｕ（ＯＴｆ）２、テトラメチルジシロキサン、ポリメチルヒドロシロキサン、亜リン酸ジアルキルとＩ２及びＰ（ＯＰｈ）３、ＡｌＨ３と水素化ジイソブチルアルミニウム、又はボラン還元剤から選択され、Ｔｆはトリフレートである、実施形態５の方法を提供する。
実施形態７では、本発明は、還元剤がＨＳｉＣｌ３である、実施形態６の方法を提供する。
実施形態８では、本発明は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、それぞれが炭素原子である３、４、５若しくは６個の環員で置換された環、又は非置換の環を形成する、実施形態１～７のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態９では、本発明は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、それぞれが炭素原子である４個の環員で置換された環、又は非置換の環を形成する、実施形態８の方法を提供する。
実施形態１０では、本発明は、Ｒ１ｃが－Ｈである、実施形態８又は実施形態９の方法を提供する。
実施形態１１では、本発明は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、１個の－Ｃ１～Ｃ６－ＯＲ１ｅ置換基で置換された４個の環員を形成する、実施形態８～１０のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態１２では、本発明は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、１個の－ＣＨ２－ＯＲ１ｅ置換基で置換された４個の環員を形成する、実施形態１１の方法を提供する。
実施形態１３では、本発明は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、１個の－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル置換基で置換された４個の環員を形成する、実施形態１２の方法を提供する。
実施形態１４では、本発明は、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、１個の－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－ＣＨ３置換基で置換された４個の環員を形成する、実施形態１３の方法を提供する。
実施形態１５では、本発明は、式ＢＩの化合物が式ＩＡ
Figure 0007458361000014
 （式中、Ｒ１は、－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基である）を有する、実施形態１～８のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態１６では、本発明は、式ＢＩの化合物が式ＩＢ
Figure 0007458361000015
 を有する、実施形態１５の方法を提供する。
実施形態１７では、本発明は、式ＩＡの化合物が式ＩＣ
Figure 0007458361000016
 を有する、実施形態１５の方法を提供する。
実施形態１８では、本発明は、式ＢＩの化合物が式ＩＤ
Figure 0007458361000017
 を有する、実施形態１５の方法を提供する。
実施形態１９では、本発明は、式ＢＩの化合物が式ＩＥ
Figure 0007458361000018
 を有する、実施形態１５の方法を提供する。
実施形態２０では、本発明は、式ＢＩの化合物が式ＩＤの化合物と式ＩＤ’の化合物との混合物として形成され、式ＩＤ及び式ＩＤ’の化合物が、
Figure 0007458361000019
 の構造を有する、実施形態１５の方法を提供する。
実施形態２１では、本発明は、ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が６０：４０～１００：０の範囲である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態２２では、本発明は、ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が６５：３５～９９．９：０．１の範囲である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態２３では、本発明は、ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が７０：３０～９９．１：０．１の範囲である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態２４では、本発明は、ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が７５：２５～９９．９：０．１の範囲である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態２５では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が６０％以上である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態２６では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が７０％以上である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態２７では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が８０％以上である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態２８では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が８５％以上である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態２９では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が９０％以上である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態３０では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が９５％以上である、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態３１では、本発明は、式ＩＤの化合物が構造ＩＥを有し、ＩＤ’の化合物が構造ＩＥ’
Figure 0007458361000020
 を有する、実施形態２０の方法を提供する。
実施形態３２では、本発明は、ホスフィンが少なくとも１つのキラル中心を有する、実施形態１～１９のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態３３では、本発明は、ホスフィンがモノホスフィンである、実施形態１～３２のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態３４では、本発明は、ホスフィンがジホスフィンである、実施形態１～３２のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態３５では、本発明は、ホスフィンが、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ）、４（Ｒ）－（４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５，５’－ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］（（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ＰＰｈ３、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＴｏｌＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル（ＸｙｌＢＩＮＡＰ）、５，５’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）、又は（Ｒ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキソニン（（Ｒ）－Ｃ３－ＴｕｎｅＰｈｏｓ）から選択される、実施形態１～３４のいずれか１つの方法を提供する。他の実施形態では、ホスフィンが、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール－５，５’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ＰＰｈ３、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＴｏｌＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル（ＸｙｌＢＩＮＡＰ）、５，５’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）、又は１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキソニン（Ｃ３－ＴｕｎｅＰｈｏｓ）から選択される。いくつかの実施形態では、ホスフィンが、（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ）、４（Ｓ）－（４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５，５’－ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］（（Ｓ）－ＳＥＧＰＨＯＳ）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ＰＰｈ３、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＴｏｌＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル（ＸｙｌＢＩＮＡＰ）、５，５’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）、又は（Ｓ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキソニン（（Ｓ）－Ｃ３－ＴｕｎｅＰｈｏｓ）から選択される。
実施形態３６では、本発明は、ホスフィンが、
Figure 0007458361000021
 （式中、Ａｒは、
Figure 0007458361000022
 の構造を有し、式中、
Figure 0007458361000023
 は、分子の残部と連結される点を示す）の構造を有する（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳである、実施形態１～３２のいずれか１つの方法を提供する。
いくつかの実施形態では、触媒は銅（Ｉ）塩から調製されるが、他の実施形態では、触媒は銅（ＩＩ）塩から調製される。実施形態３７では、本発明は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩が、銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、銅（Ｉ）テトラフルオロボラート、ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３、ＣｕＦ２、ＣｕＦ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、又はＣｕ（ＯＴｆ）から選択され、Ｔｆがトリフレートである、実施形態１～３６のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態３８では、本発明は、触媒を調製するために銅（Ｉ）塩を使用し、銅（Ｉ）塩が銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート又は銅（Ｉ）テトラフルオロボラートである、実施形態１～３６のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態３９では、本発明は、アルケニルホウ素化合物が、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビニルＢＦ３Ｋ、４，４，６－トリメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボリナン、ビニルＢ（ＯＨ）２、ビニルボロン無水物、ビニルボロン酸ＭＩＤＡエステル、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－スチリル－１，３，２－ジオキサボロラン、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン、（Ｅ）－２－（３，３－ジメチルブト－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、又は（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（オクト－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランから選択される、実施形態１～３８のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態４０では、本発明は、アルケニルホウ素化合物が
Figure 0007458361000024
 である、実施形態１～３８のいずれか１つの方法を提供する。
この反応は、溶媒を使用せずに行ってもよい。しかしながら、反応は、溶媒を使用する場合に収率が向上する。そのため、実施形態４１では、本発明は、反応が有機溶媒の存在下で行われる、実施形態１～４０のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態４２では、本発明は、溶媒が酢酸イソプロピル、トルエン、酢酸エチル、キシレン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、又はｔ－ブチルメチルエーテルから選択される、実施形態４１の方法を提供する。種々の他の溶媒を本発明に従って使用してもよい。
実施形態４３では、本発明は、反応が溶媒中で行われ、溶媒が酢酸イソプロピルである、実施形態１～４０のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態４４では、本発明は、式ＢＩＩの化合物が塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒と反応し、塩基がＫ３ＰＯ４、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＦ、ＫＦ、Ｎａ３ＰＯ４、又はＣｓ３ＰＯ４から選択される、実施形態１～４３のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態４５では、本発明は、式ＢＩＩの化合物が塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒と反応し、塩基がＫ３ＰＯ４である、実施形態１～４３のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態４６では、本発明は、式ＢＩＩの化合物が１５℃～５０℃の範囲の温度でアルケニルホウ素化合物及び触媒と反応する、実施形態１～４５のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態４７では、本発明は、式ＢＩＩの化合物が２０℃～４０℃の範囲の温度でアルケニルホウ素化合物及び触媒と反応する、実施形態４６の方法を提供する。
実施形態４８では、本発明は式ＩＡ’の化合物を合成する方法を提供するものであり、式ＩＡ’の化合物が式
Figure 0007458361000025
 を有し、
方法は、式ＩＡ’の化合物を含む生成混合物を形成するために、式ＩＩＡの化合物を塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに任意選択の溶媒と反応させることを含み、触媒は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩、及びホスフィンから調製され、ホスフィンは、銅（Ｉ）塩に対して少なくとも２当量のモノホスフィン若しくは少なくとも１当量のジホスフィン、又は銅（ＩＩ）塩に対して少なくとも４当量のモノホスフィン若しくは少なくとも２当量のジホスフィンであり、
更に、アルケニルホウ素化合物のホウ素原子に直接結合していないアルケニル基のｓｐ２混成炭素原子が２個のＲ２ａ基に結合され、各Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６～Ｃ１０アリール基から独立して選択され、アリール基は、非置換であるか、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＯ２、ハロ、若しくは－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、１個若しくは２個のＲ３ａ基で置換され；更に、Ｒ２ａ基のうちの一方がアリール基である場合、他方のＲ２ａ基はアリール基でなく；
式ＩＩＡの化合物は、
Figure 0007458361000026
 ［式中、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ＝Ｏ－アリール、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、Ｒ１基のアリール基は、非置換であるか、又は－ＯＨ、ＮＯ２、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］の構造を有する。
実施形態４９では、本発明は、式ＩＡ’の化合物が式ＩＡ
Figure 0007458361000027
 を有する、実施形態４８の方法を提供する。
実施形態５０では、本発明は、式ＩＡ’の化合物が式ＩＢ
Figure 0007458361000028
 を有する、実施形態４９の方法を提供する。
実施形態５１では、本発明は、式ＩＡ’の化合物が式ＩＣ
Figure 0007458361000029
 を有する、実施形態４９の方法を提供する。
実施形態５２では、本発明は、式ＩＡ’の化合物が式ＩＤ
Figure 0007458361000030
 を有する、実施形態４９の方法を提供する。
実施形態５３では、本発明は、式ＩＡ’の化合物が式ＩＥ
Figure 0007458361000031
 を有する、実施形態４９の方法を提供する。
実施形態５４では、本発明は、式ＩＡ’の化合物が式ＩＤの化合物と式ＩＤ’の化合物との混合物として形成され、式ＩＤ及び式ＩＤ’の化合物が、
Figure 0007458361000032
 の構造を有する、実施形態４９の方法を提供する。
実施形態５５では、本発明は、ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が６０：４０～１００：０の範囲である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態５６では、本発明は、ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が６５：３５～９９．９：０．１の範囲である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態５７では、本発明は、ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が７０：３０～９９．１：０．１の範囲である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態５８では、本発明は、ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が７５：２５～９９．９：０．１の範囲である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態５９では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が６０％以上である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態６０では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が７０％以上である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態６１では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が８０％以上である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態６２では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が８５％以上である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態６３では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が９０％以上である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態６４では、本発明は、ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした混合物中に存在するＩＤの百分率が９５％以上である、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態６５では、本発明は、式ＩＤの化合物が構造ＩＥを有し、ＩＤ’の化合物が構造ＩＥ’
Figure 0007458361000033
 を有する、実施形態５４の方法を提供する。
実施形態６６では、本発明は、ホスフィンが少なくとも１つのキラル中心を有する、実施形態４８～６５のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態６７では、本発明は、ホスフィンがモノホスフィンである、実施形態４８～６５のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態６８では、本発明は、ホスフィンがジホスフィンである、実施形態４８～６５のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態６９では、本発明は、ホスフィンが、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ）、４（Ｒ）－（４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５，５’－ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］（（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ＰＰｈ３、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＴｏｌＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル（ＸｙｌＢＩＮＡＰ）、５，５’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）、又は（Ｒ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキソニン（（Ｒ）－Ｃ３－ＴｕｎｅＰｈｏｓ）から選択される、実施形態４８～６５のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態７０では、本発明は、ホスフィンが
Figure 0007458361000034
 （式中、Ａｒは、
Figure 0007458361000035
 の構造を有し、式中、
Figure 0007458361000036
 は、分子の残部と連結される点を示す）の構造を有する（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳである、実施形態４８～６５のいずれか１つの方法を提供する。
いくつかの実施形態では、触媒は銅（Ｉ）塩から調製されるが、他の実施形態では、触媒は銅（ＩＩ）塩から調製される。実施形態７１では、本発明は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩が、銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、銅（Ｉ）テトラフルオロボラート、ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３、ＣｕＦ２、ＣｕＦ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、又はＣｕ（ＯＴｆ）から選択され、Ｔｆがトリフレートである、実施形態４８～７０のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態７２では、本発明は、触媒が銅（Ｉ）塩から調製され、銅（Ｉ）塩は銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート又は銅（Ｉ）テトラフルオロボラートである、実施形態４８～７０のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態７３では、本発明は、アルケニルホウ素化合物が、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビニルＢＦ３Ｋ、４，４，６－トリメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボリナン、ビニルＢ（ＯＨ）２、ビニルボロン無水物、ビニルボロン酸ＭＩＤＡエステル、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－スチリル－１，３，２－ジオキサボロラン、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン、（Ｅ）－２－（３，３－ジメチルブト－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、又は（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（オクト－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランから選択される、実施形態４８～７２のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態７４では、本発明は、アルケニルホウ素化合物が
Figure 0007458361000037
 である、実施形態４８～７２のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態７５では、本発明は、式ＩＩＡの化合物が塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに溶媒と反応し、溶媒が酢酸イソプロピル、トルエン、酢酸エチル、キシレン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、又はｔ－ブチルメチルエーテルから選択される、実施形態４８～７４のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態７６では、本発明は、式ＩＩＡの化合物が塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに溶媒と反応し、溶媒が酢酸イソプロピルである、実施形態４８～７４のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態７７では、本発明は、塩基がＫ３ＰＯ４、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＦ、ＫＦ、Ｎａ３ＰＯ４、又はＣｓ３ＰＯ４から選択される、実施形態４８～７６のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態７８では、本発明は、塩基がＫ３ＰＯ４である、実施形態４８～７６のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態７９では、本発明は、式ＢＩＩの化合物が１５℃～５０℃の範囲の温度でアルケニルホウ素化合物及び触媒と反応する、実施形態４８～７８のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態８０では、本発明は、式ＢＩＩの化合物が２０℃～４０℃の範囲の温度でアルケニルホウ素化合物及び触媒と反応する、実施形態７９の方法を提供する。
実施形態８１では、本発明は、方法が、酸化ホスフィンを生成するために、生成混合物を酸化剤と反応させ、ホスフィン内のホスフィン部分をホスフィンオキシドに酸化させることを更に含む、実施形態４８～８０のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態８２では、本発明は、方法が、反応混合物から酸化ホスフィンの結晶を分離することを更に含む、実施形態８１の方法を提供する。
実施形態８３では、本発明は、酸化剤がＨ２Ｏ２、ＨＯＦ、Ｒｕ（ＩＩＩ）／Ｏ２、又はＮａＯＣｌから選択される、実施形態８１又は実施形態８２の方法を提供する。
実施形態８４では、本発明は、酸化剤がＨ２Ｏ２の水溶液である、実施形態８１又は実施形態８２の方法を提供する。
実施形態８５では、本発明は、方法が、分離された酸化ホスフィンを還元剤と反応させてホスフィンを提供することを更に含む、実施形態８２～８４のいずれか１つの方法を提供する。
実施形態８６では、本発明は、還元剤がＨＳｉＣｌ３、ＨＳｉＣｌ３：Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、Ｓｉ２Ｃｌ６、ＰｈＳｉＨ３、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ＰｈＣＨ２ＳｉＨ３、Ｍｅ３ＳｉＨ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＰｈＭｅ２ＳｉＨ、Ｐｈ３ＳｉＨ、（Ｍｅ３Ｓｉ）３Ｓｉ－Ｈ、ナフチルシラン、ビス（ナフチル）シラン、ビス（４－メチルフェニル）シラン、ビス（フルオレニル）シラン、ＨＳｉ（ＯＥｔ）３、ＨＳｉ（ＯＥｔ）３とＴｉ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシド）４、１，３－ジフェニルジシロキサン、ヘキサメチルジシラン、ＴｆＯＳｉ（Ｈ）（ＣＨ３）２、（ＣＨ３）２Ｓｉ（Ｈ）－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｈ）とＣｕ（ＯＴｆ）２、テトラメチルジシロキサン、ポリメチルヒドロシロキサン、亜リン酸ジアルキルとＩ２及びＰ（ＯＰｈ）３、ＡｌＨ３と水素化ジイソブチルアルミニウム、又はボラン還元剤から選択され、Ｔｆはトリフレートである、実施形態８５の方法を提供する。
実施形態８７では、本発明は、還元剤がＨＳｉＣｌ３である、実施形態８６の方法を提供する。
実施形態８８では、本発明は式
Figure 0007458361000038
 ［式中、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、Ｒ１基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］を有する式ＩＡの化合物を提供する。
実施形態８９では、本発明は、式ＩＡの化合物が式ＩＢ
Figure 0007458361000039
 を有する、実施形態８８の化合物を提供する。
実施形態９０では、本発明は、式ＩＡの化合物が式ＩＣ
Figure 0007458361000040
 を有する、実施形態８８の化合物を提供する。
実施形態９１では、本発明は、式ＩＡの化合物が式ＩＤ
Figure 0007458361000041
 を有する、実施形態８８の化合物を提供する。
実施形態９２では、本発明は、式ＩＡの化合物が式ＩＥ
Figure 0007458361000042
 を有する、実施形態８８の化合物を提供する。
実施形態９３では、本発明は、実施形態１５～４７又は４８～８７のいずれか１つに記載の化合物ＩＡを使用して化合物Ａ３を合成するための方法を提供するものであり、化合物Ａ３が以下の構造：
Figure 0007458361000043
 を有する。
実施形態９４では、本発明は、実施形態１５～４７又は４８～８７のいずれか１つに記載の化合物ＩＡを使用して化合物Ａ１を合成するための方法を提供するものであり、化合物Ａ１が以下の構造：
Figure 0007458361000044
 を有する。
実施形態９５では、本発明は、実施形態１５～４７又は４８～８７のいずれか１つに記載の化合物ＩＡを使用して化合物Ａ２を合成するための方法を提供するものであり、化合物Ａ２が以下の構造：
Figure 0007458361000045
 を有する。
スキーム１－化合物１から化合物２への転化
Figure 0007458361000046
 スキーム１に示されるように、化合物１などのアルデヒドと、ビニルボロン酸エステル、例えば４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＶｉｎｙｌＢｐｉｎ）などのアルケニルホウ素化合物との反応、ホスフィン配位子及び銅（Ｉ）塩を含む触媒との反応により、主生成物として化合物２などのビニルアルコールの形成がもたらされる。特に、スキーム２で示されるように、（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳのエナンチオマー又は別のキラルホスフィン配位子を用いて、化合物２のヒドロキシル基を有する炭素における立体化学を反転してもよい。同様に、ヒドロキシル基を有する炭素に特定の立体化学を所望しない場合、任意のキラル中心のないホスフィン配位子を用いてアルコール化合物を生成してもよい。 スキーム２で示されるように、ヒドロキシル基を有する炭素の立体化学に対して主生成物の立体化学を制御するために、適切な光学活性配位子の選択を用いてもよいということに留意すべきである。
スキーム２－化合物２のジアステレオマーの合成
Figure 0007458361000047
スキーム３－化合物２の精製及びホスフィン配位子の酸化
Figure 0007458361000048
 実際には、反応生成物の精製は、本明細書で概説する手法により、触媒／配位子の酸化状態を調整することによって簡略化される。スキーム３に示すように、反応生成物と触媒との混合物を過酸化水素などの酸化剤で処理する。酸化によってホスフィンが結晶性ホスフィンオキシドに転化し、続いてこのホスフィンオキシドを結晶化して濾過することによって液体アルコール反応生成物から分離することができる。続いて、単離されたホスフィンオキシドをＨＳｉＣｌ３などの還元剤で還元し、ホスフィン配位子を提供することができる。（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳなどの配位子は極めて高価であるため、この方法論によって、アルコール反応生成物を精製してホスフィン配位子を再生成することが可能となる。
下記のスキーム４、スキーム５、スキーム６、及びスキーム７に示すように、化合物２を合成するためのプロセスを用いて、化合物Ａ１及びＡ２を合成することができる。スキーム４に示すように、化合物２を用いて化合物７並びにその塩及び溶媒和物を合成してもよく、スキーム５に示すように、化合物７を用いて化合物１０を合成してもよい。続いて、スキーム６及びスキーム７に示すように、化合物１０を用いて化合物Ａ１並びにその塩及び溶媒和物、並びに化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物を合成してもよい。
スキーム４－化合物２から化合物７への転化
Figure 0007458361000049
 スキーム４に示され、且つ実施例に記載されるように、化合物２を用いて化合物７並びにその塩及び溶媒和物を合成してもよい。本明細書で記載されるように、４－ブロモベンゾイルクロリドと反応させることによって、化合物２を用いて化合物３を調製することができる。アセテート保護基を化合物３から除去することによって化合物４が提供され、この化合物４を酸化させて化合物５を提供することができる。化合物５をベンゾトリアゾールと反応させると、化合物６が提供される。化合物６．５は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されている手順を用いて調製してもよい。化合物６及び化合物６．５を反応させて、化合物７を形成することができる。
スキーム５－化合物７から化合物１０への転化
Figure 0007458361000050
 スキーム５に示すように、化合物７又はその塩若しくは溶媒和物を用いて化合物１０を合成してもよく、化合物Ａ１並びにその塩及び溶媒和物、並びに化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物を調製してもよい。スルホンアミド７．５の合成は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に開示されている。本明細書で記載されるように、化合物７とスルホンアミド７．５との反応を利用して化合物８を調製することができ、続いてこれを環化して化合物９を形成してもよい。化合物９から保護基を除去することによって水酸化化合物１０を提供し、続いてこれを、スキーム６及びスキーム７に示すように、化合物Ａ１並びにその塩及び溶媒和物、並びに化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物に転化することができる。
スキーム６－化合物１０から化合物Ａ１への転化
Figure 0007458361000051
 スキーム５に示され、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されるように、化合物２から化合物１０を生成してもよく、これによって、両化合物を用いて化合物Ａ１並びにその塩及び溶媒和物を合成してもよい。例えば、スキーム６に示すように、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載され、実施例１１に記載されるように化合物１０をメチル化して化合物Ａ１を提供してもよい。
スキーム７－化合物１０から化合物Ａ２への転化
Figure 0007458361000052
 スキーム７に示され、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に記載されるように、化合物２から生成した化合物１０を用いて化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物を合成することもできる。上記で示したように、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示される方法論を使用して、化合物１０を酸化して環状エノン１１を提供することができる。続いて、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示される手順を使用して、エノン１１をエポキシド１２に転化することができる。エポキシド１２を続いて二環式化合物１３と反応させて、水酸化化合物１４を提供することができる。最終的に、化合物１４をメチル化することによって、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示されるような化合物Ａ２を提供することができる。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物２を用いて、化合物Ａ１
Figure 0007458361000053
 又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、化合物２を用いて、化合物Ａ２
Figure 0007458361000054
 又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含む。
本発明を以下の実施例を参照しながら更に説明する。これらの実施例は、特許請求された本発明を例証することを目的とするものであるが、いかようにも限定することを目的とするものではない。
特に言及されない限り、全ての材料は市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から無水溶媒を入手し、これを直接使用した。空気又は水分に敏感な試薬が関わる全ての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。純度は、２５４ｎｍ、２１５ｎｍ、及び１９０ｎｍのＵＶ検出を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中５～１００％ＡＣＮ、１．５ｍＬ／分で１５分間；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ８、４．６×７５ｍｍ、０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏ中１０～９０％ＡＣＮ、１．０ｍＬ／分で１２分間）を使用して測定した。シリカゲルクロマトグラフィーは、一般的に、充填済みシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ－Ｉｓｃｏ）を用いて行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ＭＨｚ）分光計又はＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計で周囲温度にて記録した。全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）の低磁場として報告される。データは以下のように報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝幅広線、ｍ＝多重線）、結合定数、及びプロトンの数。低分解能質量分析（ＭＳ）データは、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍのＵＶ検出、並びに低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズのＬＣ－ＭＳで測定した。
種々の試薬及び溶媒に言及するために、次の略語を使用する：
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＤＡＩＢ （ジアセトキシヨード）ベンゼン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ （Ｒ）－（－）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、［（４Ｒ）－（４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５，５’－ジイル］ビス［ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィン］
ｅｑｕｉｖ 当量
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡｃ 酢酸イソプロピル
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＲＮＳ 低分解能質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
ＴＥＭＰＯ （２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、又は（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシダニル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＶｉｎｙｌＢｐｉｎ ビニルボロン酸ピナコールエステル、又は４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン。
実施例１．（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル）メチルアセテートの調製。
Figure 0007458361000055
 （（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル）メチルアセテート（１）。還流冷却器及びオーバーヘッドスターラーが取り付けられた５Ｌのジャケット付き反応器に、（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテート（１００ｇ、３５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトルエン（１．００Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）を窒素雰囲気下で充填した。出発物質である（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）メチルアセテートは、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されている手順を用いて調製することができる。反応器の内容物を、一定速度で撹拌しながら６０℃に加熱した。反応器に、ジオキサン（１０７ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）中４ＭのＨＣｌを充填した。続いて、反応器の内容物を２０℃に冷却した。ヘプタン（２．００Ｌ、２０Ｌ／ｋｇ）を反応器に充填した。反応器の内容物を２０℃で３０分間経時処理してから、オーバーヘッドスターラーを取り付けた清浄な５Ｌのジャケット付き反応器に窒素雰囲気下で研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ－ｆｉｌｔｅｒｅｄ）した。続いて、水酸化マグネシウム（４１．４ｇ、７０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応器に充填した。２０℃で１８時間、反応器の内容物を経時処理した。続いて、反応器の内容物を濾過し、真空で濃縮して、（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル）メチルアセテート（１．０）（４９．６ｇ、３１７ｍｍｏｌ、収率８８．７％）を得た。
（１）を形成するための代替的手順：水酸化マグネシウムの代わりに、トリエチルアミン（０．３０当量）を使用することができる。
実施例２．（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチルアセテートの調製。
Figure 0007458361000056
 （（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチルアセテート（２）。還流冷却器及びオーバーヘッドスターラーが取り付けられた１Ｌのジャケット付き反応器に、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート（４．９３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、０．０４０当量）、（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（市販のもの）（１６．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、０．０４４当量）、三塩基性リン酸カリウム（３４８ｇ、１．６１ｍｏｌ、５．０００当量）、及び酢酸イソプロピル（３００ｍＬ、６Ｌ／ｋｇ）を充填した。反応器を脱気し、窒素で２回再充填した。反応器の内容物を、一定速度で撹拌しながら３５℃に加熱した。市販のビニルボロン酸ピナコールエステル（７０．８ｍＬ、４１７ｍｍｏｌ、１．３００当量）を、３５℃で反応器に充填した。１５分後、（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル）メチルアセテート（化合物１）（５０．１ｇ、３２１ｍｍｏｌ、１．０００当量）を反応器に充填した。得られた不均質な混合物を３５℃で撹拌した。３時間後、反応器の内容物を、オーバーヘッドスターラーを取り付けた清浄な１Ｌのジャケット付き反応器に窒素雰囲気下で研磨濾過した。この生成物を、５％のＨ２Ｏ２（ｗ／ｗ）（５０ｍＬ、１Ｌ／ｋｇ）、１０％のＮａＨＳＯ３（ｗ／ｗ）（１００ｍＬ、２Ｌ／ｋｇ）、５％のＮａＨＣＯ３（ｗ／ｗ）（１００ｍＬ、２Ｌ／ｋｇ）、及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ、２Ｌ／ｋｇ）で順次洗浄した。反応器の内容物を真空で濃縮し、（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチルアセテート（化合物２）（４５．２ｇ、２４５ｍｍｏｌ、収率７６．４％）を得た。
（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシアリル）シクロブチル）メチルアセテート（２）を調製するための代替的手段。１００ｍＬのジャケット付き反応器に、酢酸イソプロピル（３２ｍＬ）及び三塩基性リン酸カリウム（５５ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を撹拌し、ジャケット温度を２０℃に設定した。酢酸イソプロピル（８ｍＬ）中にテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（市販のもの）（２．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶解させることによって、触媒原液を調製した。続いて、溶解が観察されるまで触媒溶液を２０℃で撹拌した。続いて、ＶｉｎｙｌＢｐｉｎ（１１．５ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）をジャケット付き反応器に添加した。ジャケット付き反応器を続いて脱気し、窒素で再充填した。反応器の内容物を、一定速度で撹拌しながら１０分かけて３５℃（ジャケット温度）まで加熱した。続いて、調製された触媒溶液を反応器に充填し、その後２ｍＬのバイアルをすすいだ。添加後に、続いて混合物を３分間経時処理した。続いて、（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル）メチルアセテート（化合物１）（１３．４ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を、６０分かけてシリンジポンプで反応器に充填した。得られた不均質な混合物を３５℃で撹拌した。所望の生成物に対して９９．５％の転化率が観察された後に、反応器の内容物を清浄な２５０ｍＬの丸底フラスコに研磨濾過した。反応器及び濾滓を酢酸イソプロピルで洗浄した（４×１６ｍＬ）。
酸化後処理の手順及びＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ配位子の結晶化。上記に記載されたような異なるスケールで生成されたバッチの黒色反応液を、２Ｌの反応器に充填した。Ｈ２Ｏ２水溶液（５％、２Ｌ／ｋｇ、２００ｍＬ）を３０分かけて反応器に充填した。続いて、この二相混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＮａＨＳＯ３水溶液（１０％、３Ｌ／ｋｇ、３００ｍＬ）を、続いて３０分かけて反応器に充填した。続いて撹拌を停止し、緑色の水層をＳｃｈｏｔｔ瓶に排出した（ｐＨ＝２）。ＮａＨＣＯ３溶液（５％、４Ｌ／ｋｇ、４００ｍＬ）を続いて反応器に充填すると、若干のガス発生が観察された。続いて、得られた二相混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に、撹拌を停止すると速やかな分相が観察され、無色の水層と淡黄色の有機層とが得られた（ｐＨ＝８）。水（２Ｌ／ｋｇ、２００ｍＬ）を続いて反応器に充填し、混合物を１５分間撹拌した。次に、撹拌を停止すると速やかな分相が観察され、無色の水相と淡黄色の有機層とが得られた（ｐＨ＝７）。有機層を３Ｌの丸底フラスコに排出し、真空で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ、３Ｌ／ｋｇ）で収集し、続いて真空で濃縮した。得られた残留物を再度ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で収集し、続いて真空で濃縮した。得られた残留物を清浄な１Ｌの反応器に移し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、３Ｌ／ｋｇ）で希釈して、２０℃で撹拌した。続いて、水（１００ｍＬ、１Ｌ／ｋｇ）を反応器にゆっくりと充填し、ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ－Ｏｘｉｄｅ（５００ｍｇ）の種晶を反応器に充填した。得られたスラリーを、過飽和を緩和するために一晩経時処理した。得られた混合物を中程度の多孔質フリットに通し、２Ｌの丸底フラスコに研磨濾過した。容器及び濾滓を２５％のＭｅＯＨ水溶液（１００ｍＬ、１Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。得られた溶液をトルエン（５００ｍＬ、５Ｌ／ｋｇ）で希釈し、続いてこの溶液を真空で濃縮した。５Ｌ／ｋｇのトルエンをそれぞれ３回充填し、その後それぞれの充填後に蒸留を行うことを利用して、反応ストリームから全てのＭｅＯＨと水とを除去した。
下記スキームは、反応混合物を過酸化水素で処理することによってどのように配位子のホスフィンがホスフィンオキシドに酸化するのかを詳細に示している。ジホスフィンオキシドが混合物から離れて容易に結晶化することにより、配位子をジホスフィンオキシドとして精製及び回収することが可能となり、それと同時に精製された化合物２を得ることが可能となる。ホスフィンオキシドを還元すると（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ配位子が得られ、これを再利用して配位子のコストを削減することができる。ホスフィンオキシドを還元するのに有用なＨＳｉＣｌ３などのような種々の還元剤を用いて、再度ホスフィンオキシドをホスフィンに転化してもよい。
Figure 0007458361000057
ホスフィンオキシドの還元
撹拌棒を装着した１００ｍＬのガラス製気圧反応器に、（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ－ＯＸＩＤＥ（１．０ｇ、１．０ｅｑ、０．８３ｍｍｏｌ）を充填し、その後トルエン（１０ｍＬ）を充填した。トリクロロシラン（１．１ｍＬ、１３．０ｅｑ、１１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した後、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１６ｅｑ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を密封して１１０℃で一晩撹拌させた。冷却後のＴＬＣ分析（ヘプタン中２０％ＤＣＭ）により、新しい点への転化が見られた。脱イオン水（１５ｍＬ）を添加することによって反応物を後処理し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ、３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、０．９１ｇ（９３．８％）のガラス質の発泡体になるまで濃縮した。
Figure 0007458361000058
実施例３． （Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（アセトキシメチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエートの調製。
Figure 0007458361000059
 （Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（アセトキシメチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエート（３）。３１００Ｌのグラスライニング反応器を窒素でフラッシュし、化合物２（３６３．５ｋｇ、トルエン中２５．３ｗ／ｗ％、１．００当量）、ピリジン（８１Ｌ、２．０当量）、及びトルエン（２８７Ｌ、３．１Ｌ／ｋｇ）を充填した。混合物を均質になるまで２０℃で撹拌した。続いて、トルエン（３８０Ｌ、４．１Ｌ／ｋｇ）中の市販の４－ブロモベンゾイルクロリド（１４３ｋｇ、１．３０当量）溶液を反応混合物に充填した。反応混合物を６０℃に加熱し、これを４時間又は反応がＨＰＬＣ分析によって完了したと判断されるまで保持した。反応物を５℃に冷却し、続いて１ＭのＨＣｌ（３６７Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）でクエンチした。反応混合物を２０μｍのフィルターに通し、前もってトルエン（１８４Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）ですすいだ清浄な１４，３００Ｌのグラスライニング反応器に濾過した。二相混合物を２０℃に温め、相を分離した。トルエン溶液を、重炭酸ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、３６８Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）及び水（３６８Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）で順次洗浄した。続いて、トルエン溶液を約１８４Ｌの体積になるまで濃縮し、内部温度を＜４０℃に維持した。ｎ－ヘプタン（４６０Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）を続いて反応器に充填し、得られた溶液を５℃に冷却した。５℃で１時間撹拌した後に、反応混合物を０．５μｍのスパークラーフィルターに通し、前もってｎ－ヘプタン（１１０Ｌ、１．２Ｌ／ｋｇ）ですすいだ清浄な６７００Ｌのグラスライニング反応器に濾過した。続いて、内部温度を＜４０℃に維持しながら、混合物を約２６２Ｌの体積になるまで濃縮した。得られた（Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（アセトキシメチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエート（化合物３）溶液を２０℃に冷却し、これを次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，６．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｑｕｉ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１０．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １７０．３，１６４．３，１３４．５，１３１．９，１３１．１，１２８．９，１２７．５，１１７．１，７７．６，６６．６，４０．５，３６．４，２０．５，２０．５，１９．９．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＯ４＋Ｈについての計算値：３６７、実測値：３６７。
実施例４．（Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエートの調製。
Figure 0007458361000060
 （Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエート（４）。約２６２Ｌの化合物３の溶液を含有する６７００Ｌのグラスライニング反応器にメタノール（９３８Ｌ、５．５Ｌ／ｋｇ）を充填し、１℃に冷却した。市販の塩化アセチル（１６Ｌ、０．５当量）を、内部温度が＜５℃に維持される速度で反応器に充填した。続いて、反応混合物を１０℃で１０時間、又はＨＰＬＣ分析によって完了したと判断されるまで撹拌した。反応混合物をトルエン（１７５０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）で希釈してから、重炭酸ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、８５２Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）及び塩化ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、１７０Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）でクエンチした。二相混合物を２０℃に温め、相を分離した。トルエン層を水（８５２Ｌ、５Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。続いて、内部温度を＜４０℃に維持しながら、混合物を約１８６Ｌの体積になるまで濃縮した。ＨＰＬＣアッセイにより、（Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエート（化合物４）（３１７．５ｋｇ、トルエン中４８．８ｗ／ｗ％）が得られ、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，５．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｑｕｉ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｑｕｉｄ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６４．４，１３４．８，１３１．９，１３１．１，１２９．１，１２７．４，１１６．９，７８．１，６４．０，４０．０，３９．６，２０．４，１９．９．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＯ３＋Ｈについての計算値：３２５、実測値：３２５。
実施例５．（Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエートの調製。
Figure 0007458361000061
 （Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエート（５）。３６００Ｌのステンレス鋼製反応器を窒素でフラッシュし、化合物４（３１７．５ｋｇ、トルエン中４８．８ｗ／ｗ％、１．００当量）、及びトルエン（９３０Ｌ、６Ｌ／ｋｇ）を充填した。混合物を均質になるまで２０℃で撹拌した。水（９．５Ｌ、１．１０当量）及び市販の（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１６９ｋｇ、１．１０当量）を、反応器に充填した。不均質な混合物を１５℃に冷却した。トルエン（１５５Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）中の市販のＴＥＭＰＯ（２．９ｋｇ、０．０４当量）溶液を、内部温度が＜２０℃に維持される速度で反応器に充填した。続いて、反応混合物を２０℃に温め、これを１２時間又は反応がＨＰＬＣ分析によって完了したと判断されるまで保持した。反応物をチオ硫酸ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、７７５Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）でクエンチし、相を分離した。トルエン層を、炭酸ナトリウム溶液（５ｗ／ｗ％、７７５Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）及び水（７７５Ｌ、５．０Ｌ／ｋｇ）２回で順次洗浄した。混合物を約４６５Ｌの体積になるまで濃縮し、内部温度を＜４０℃に維持した。得られた（Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエート（化合物５）溶液を２０℃に冷却し、これを次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．６１（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄｄｄｄ，１７．３，１０．６，６．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄｔ，７．４，６．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｔｄ，１７．３，１．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｑ，１０．６，１．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９３ －２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ２０２．２，１６４．３，１３４．１，１３１．９，１３１．１，１２８．８，１２７．５，１１７．６，７７．２，４７．３，３８．４，１９．９，１８．０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＯ３＋Ｈについての計算値：３２３、実測値：３２３。
実施例６．（１Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエートの調製。
Figure 0007458361000062
 （１Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエート（６）。約４６５Ｌの５の溶液を含有する３６００Ｌのステンレス鋼製反応器に、ベンゾトリアゾール（５６．５ｋｇ、１．００当量）を充填した。混合物を均質になるまで２０℃で撹拌した。得られた溶液を０．５μｍのポリエステル製フィルターに通し、前もってトルエン（１５５Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）ですすいだ清浄な３６００Ｌのステンレス鋼製反応器に濾過した。反応混合物を続いて５０℃に加熱した。次に、ｎ－ヘプタン（３１０Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）を、内部温度が＞４５℃に維持される速度で反応器に充填した。粉砕した化合物６の結晶核（３．２ｋｇ、２．０ｗ／ｗ％）を反応器に充填し、この懸濁液を５０℃で１時間保持した。ｎ－ヘプタン（６２２．５Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）を１０時間かけて反応器に添加して内部温度を５０℃に維持し、その後４時間かけて２０℃までの冷却勾配を開始した。続いて、ｎ－ヘプタン（３１０Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）を２時間かけて反応器に添加して内部温度を２０℃に維持し、その後４時間の保持を開始した。不均質な混合物を１２６０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ社製撹拌フィルタードライヤーに移して脱液した。濾滓を、トルエン：ｎ－ヘプタンの１：１の混合物（３１０Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）及びｎ－ヘプタン（３１０Ｌ、２Ｌ／ｋｇ）で順次洗浄した。濾滓を真空下で乾燥し、内部温度を＜５０℃に維持した。ＨＰＬＣアッセイにより、８０％のモル収率で（１Ｓ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）シクロブチル）アリル４－ブロモベンゾエート（化合物６）（１７０ｋｇ）を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｔｔ，Ｊ＝６．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｔ，Ｊ＝１７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｑｕｉ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑｕｉ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．６，８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６４．６，１４５．５，１３４．３，１３１．７，１３１．７，１３１．２，１２９．４，１２７．１，１２７．０，１２３．９，１１９．１，１１７．７，１１１．６，８５．９，７７．４，４１．７，４０．６，１９．４，１９．０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３＋Ｈについての計算値：４４２、実測値：４４２。
実施例７．（Ｓ）－５－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（４－ブロモベンゾイル）オキシ）アリル）シクロブチル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボン酸の調製。
Figure 0007458361000063
 （Ｓ）－５－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（４－ブロモベンゾイル）オキシ）アリル）シクロブチル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボン酸（７）。５００ｍＬのグラスライニングされたジャケット付き反応器に、２５．０ｇの６．５（１．０当量、４３．４ｍｍｏｌ）を充填し、その後２１．９ｇの６（１．１当量、４７．７ｍｍｏｌ、７０．４重量％）及び２５０ｍＬのトルエン（１０Ｌ／ｋｇ）を充填した。化合物６．５は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されるように調製してもよい。得られたスラリー混合物を２０℃で３０分間撹拌した。続いて、反応器にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．５ｇ、１．２５当量）を０．２５等量に分けて２０℃で充填し、それぞれの部分を少なくとも１５分間隔で充填した。ＬＣ分析により化合物６．５が完全に消費されたことが確認されるまで、反応物を２０℃で≧５時間撹拌した。続いて、気体放出を制御するため、ＮａＣｌ及びＮａＨＣＯ３の水溶液を反応混合物にゆっくりと充填した。バッチを２０℃で＞３０分間撹拌した。続いて、相分離後に水相を除去した。有機相を含有する反応器にＨ３ＰＯ４水溶液を充填し、得られた混合物を２０℃で＞１５分間撹拌した。相分離後に水相を除去した。Ｈ３ＰＯ４水溶液の洗浄手順を更に２回繰り返した。有機相を含有する反応器にＮａＣｌ水溶液を充填し、この混合物を２０℃で＞１５分間撹拌した。相分離後に水相を除去した。続いて、バッチを減圧下にて≦５５℃で濃縮した。バッチを続いて２０℃に冷却した。次に、結晶化を誘導するために、（Ｓ）－５－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（４－ブロモベンゾイル）オキシ）アリル）シクロブチル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボン酸（化合物７）の種晶を添加し、このスラリーを２０℃で＞１時間保持した。続いて、ヘプタンを反応器に充填した。添加後に、この懸濁液を２０℃で＞１時間撹拌した。濾過し、２／１のヘプタン／トルエンで洗浄して、真空下で４０℃で乾燥させた後に、（Ｓ）－５－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（４－ブロモベンゾイル）オキシ）アリル）シクロブチル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボン酸（化合物７）が得られた。この２つの工程によって、８５．５重量％、８５．０％の単離収率で化合物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑｕｉ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｂｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７１．８，１６５．１，１５３．７，１４１．０，１３９．０，１３８．８，１３４．３，１３２．１，１３１．７，１３１．０，１２９．５，１２９．１，１２８．６，１２８．１，１２６．６，１２３．７，１２１．７，１２０．８，１１７．５，１１７．０，７９．４，７８．０，６０．９，５８．８，４３．０，４１．８，３６．２，３０．２，２９．０，２５．９，２１．２，１９．０．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値：６５０．１；実測値：６５０。
実施例８．（（Ｓ）－５－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（４－ブロモベンゾイル）オキシ）アリル）シクロブチル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボニル）（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキス－５－エン－２－イル）スルホニル）アミドピペラジン塩の調製。
Figure 0007458361000064
 （（Ｓ）－５－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（４－ブロモベンゾイル）オキシ）アリル）シクロブチル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボニル）（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキス－５－エン－２－イル）スルホニル）アミドピペラジン塩（８）。化合物７（１０ｇ、８５重量％、１３．２ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ、３．５当量）をフラスコに充填した。この均質溶液に、トルエン（１３．６ｍＬ、１．５当量）中５０重量％のＴ３Ｐ、化合物７．５（２．６ｇ、１．１当量）、及びＤＭＡＰ（１．６ｇ、１．０当量）を添加した。化合物７．５は、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されるように調製してもよい。続いて、得られた混合物を一晩還流状態で加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄し、水（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を研磨濾過し、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、約５０ｍＬになるまで濃縮した。ピペラジン（１．１４ｇ、１．０当量）をトルエン溶液に充填し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、この混合物に化合物８のピペラジン塩の種晶を充填した。続いてこのスラリーを撹拌し、ヘプタン（２２ｍＬ）を混合物に充填した。添加が完了すると、スラリーを５０℃に温め、この混合物に更にヘプタン（２１ｍＬ）を充填した。スラリーを室温まで冷却して濾過し、濾滓を１：１のトルエン／ヘプタン（５０ｍＬ）で２回洗浄して乾燥すると、（（Ｓ）－５－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（（４－ブロモベンゾイル）オキシ）アリル）シクロブチル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボニル）（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキス－５－エン－２－イル）スルホニル）アミドピペラジン塩（化合物８）がオフホワイト色の結晶性固体として得られた（１１．４ｇ、８５重量％、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７９（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，１７．２，１０．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄｔ，１７．１，１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｂｔ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｔ，１７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｔ，１０．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｑ，１７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄｔ，１０．２，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１４．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑｄ，７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１４．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，８Ｈ），２．６６（ｂｔ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔｄ，８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｑｕｉ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓｘｔｄ，７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，１３．５，９．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＯＳ－ｄ６）：δ １６９．８，１６４．４，１５０．９，１４０．７，１３９．６，１３８．８，１３７．３，１３４．６，１３４．４，１３１．９，１３１．０，１３０．７，１２９．４，１２８．８，１２８．２，１２７．３，１２５．９，１１９．８，１１９．５，１１７．２，１１６．４，１１６．０，７８．７，７７．６，６１．２，５８．２，５７．２，４３．２，４２．３，４１．４，４０．０，３５．８，３１．４，２９．６，２８．５，２４．２，２０．２，１８．２，１４．５，８．４；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４１Ｈ４６ＢｒＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｎａについての計算値：８３１．２、実測値：８３１．２。
実施例９．（１Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ，１６’Ｓ，１６ａ’Ｒ，１８ａ’Ｒ，Ｅ）－１６’－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－６－クロロ－１１’，１２’－ジメチル－３，４，１２’，１３’，１６’，１６ａ’，１７’，１８’，１８ａ’，１９’－デカヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ，３’Ｈ，１１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２’－［５，７］エテノシクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１］チア［２，７］ジアザシクロヘキサデシン］－８’（９’Ｈ）－オン １０’，１０’－ジオキシドの調製。
Figure 0007458361000065
 （１Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ，１６’Ｓ，１６ａ’Ｒ，１８ａ’Ｒ，Ｅ）－１６’－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－６－クロロ－１１’，１２’－ジメチル－３，４，１２’，１３’，１６’，１６ａ’，１７’，１８’，１８ａ’，１９’－デカヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ，３’Ｈ，１１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２’－［５，７］エテノシクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１］チア［２，７］ジアザシクロヘキサデシン］－８’（９’Ｈ）－オン １０’，１０’－ジオキシド（９）。ジャケット付き容器内で、ＨＣｌ １Ｎ水溶液（０．３５Ｌ）の存在下、化合物８のピペラジン塩（７０ｇ）をトルエン（１．４Ｌ、２０Ｌ／ｋｇ）中で室温にて１時間撹拌した。層を分離する際に、残留したピペラジンを完全に除去するために、有機層をＨＣｌ １Ｎで更に２回洗浄した（２×０．３５Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）。得られた有機層を脱イオン水で２回洗浄した（２×０．３５Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）。続いて、化合物８の遊離形態を含む有機層を、７００ｍＬに達するまで真空下で濃縮した。第２の容器内で、触媒であるＭ７３－ＳＩＭｅｓ（１．２８７ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ、０．０２２当量）溶液を、ジクロロメタン（０．３５Ｌ、５ｇ／ｍＬ）とトルエン（０．３５Ｌ、５ｇ／ｍＬ）との混合物中で調製した。冷却管を装着した第３の大きな容器にトルエン（２．８０Ｌ、４０Ｌ／ｋｇ）を充填し、混合物を７５～８５℃（目標は８０℃）に加熱した。３００～５００トールの内圧に制御された真空を設定し、続いてこれを適用した。トルエンを含有する容器に、３００～５００トールの圧力下、触媒溶液及びトルエン化合物８の溶液を８０℃で６０～９０分かけて同時に充填した。添加完了後、溶液を１時間撹拌してから、転化のための試料採取を行った。反応が完了すると（ＬＣによって監視した）、窒素流にてバッチを１気圧まで加圧し、４５℃まで冷却した。市販のジエチレングリコールモノビニルエーテル（２５６μＬ、１．８７４ｍｍｏｌ、０．０２４当量）を添加して、残留する活性触媒をクエンチした。１時間後、トルエンが約７００ｍＬになるまでバッチを真空下で蒸留した。続いて、混合物を室温まで冷却し、トルエン／アセトン溶液が１：１に達するように、アセトン（０．７Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）で希釈した。続いて、Ｓｉｌｉａ－ＭｅｔＳ－Ｔｈｉｏｌ捕捉剤（３５．０ｇ）を混合物に充填し、撹拌しながらスラリーを５０℃に温めて、ルテニウム金属を除去した。撹拌して１６時間後、バッチを濾過し、使用済みのシリカを１：１のトルエン／アセトンで２回洗浄した（２×０．６３Ｌ、１８Ｌ／ｋｇ）。濾過と洗浄とを組み合わせ、真空下で濃縮して、全体の体積を約７００ｍＬになるまで減少させた。続いて、セルフシーディングを誘導するために、バッチを２時間４５℃で保持した。ヘプタン（０．２８Ｌ、４Ｌ／ｋｇ）を４５℃で３時間かけてスラリーに投入し、その後２０～２５℃に漸進的に冷却した。スラリーを真空下で濾過し、２：１のトルエン：ヘプタンで濾滓を２回洗浄した（２×０．２１Ｌ、６Ｌ／ｋｇ）。続いて、固形物を４０℃の真空下で乾燥し、白色固体として（１Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ，１６’Ｓ，１６ａ’Ｒ，１８ａ’Ｒ，Ｅ）－１６’－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－６－クロロ－１１’，１２’－ジメチル－３，４，１２’，１３’，１６’，１６ａ’，１７’，１８’，１８ａ’，１９’－デカヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ，３’Ｈ，１１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２’－［５，７］エテノシクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１］チア［２，７］ジアザシクロヘキサデシン］－８’（９’Ｈ）－オン １０’，１０’－ジオキシド（化合物９）（４８．９ｇ、収率８０～８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．２，８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｑｄ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｑｕｉｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔｔ，Ｊ＝１３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．５，１６４．８，１５２．８，１４０．８，１３９．３，１３８．７，１３４．２，１３２．２，１３１．７，１３１．１，１２９．６，１２９．４，１２８．５，１２７．９，１２６．７，１２６．４，１２６．３，１２０．９，１１６．０，１１５．７，８０．２，７５．９，５９．４，５８．１，５７．８，４１．７，３７．５，３３．７，３３．４，３０．１，２８．２，２６．６，１９．８，１９．０，１５．４，５．９．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３９Ｈ４２ＢｒＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｎａについての計算値：８０３．１、実測値：８０３．１。
実施例１０．（１Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ，１６’Ｓ，１６ａ’Ｒ，１８ａ’Ｒ，Ｅ）－６－クロロ－１６’－ヒドロキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４，１２’，１３’，１６’，１６ａ’，１７’，１８’，１８ａ’，１９’－デカヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ，３’Ｈ，１１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２’－［５，７］エテノシクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１］チア［２，７］ジアザシクロヘキサデシン］－８’（９’Ｈ）－オン １０’，１０’－ジオキシドの調製。
Figure 0007458361000066
 （１Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ，１６’Ｓ，１６ａ’Ｒ，１８ａ’Ｒ，Ｅ）－６－クロロ－１６’－ヒドロキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４，１２’，１３’，１６’，１６ａ’，１７’，１８’，１８ａ’，１９’－デカヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ，３’Ｈ，１１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２’－［５，７］エテノシクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１］チア［２，７］ジアザシクロヘキサデシン］－８’（９’Ｈ）－オン １０’，１０’－ジオキシド（１０）。２Ｌのガラス製ジャケット付き反応器に化合物９（６０ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を充填し、その後６００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦ（１０Ｌ／ｋｇ）を充填した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。続いて、５ＭのＮａＯＨ（９２．０５ｍＬ、６当量）を撹拌しながら反応器に充填した。反応物を続いて５５℃で５時間撹拌した。続いて、反応混合物に１２００ｍＬの２－ＭｅＴＨＦ（２０Ｌ／ｋｇ）を充填し、その後２７６ｍＬの２．５ＭのＨ３ＰＯ４（４．６Ｌ／ｋｇ、９当量）を５０℃で充填した。得られた混合物を、５０℃で１０分間撹拌した。相分離後に水相を除去した。続いて、有機相を含有する反応器に、５０℃で３００ｍＬの水（５Ｌ／ｋｇ）を充填し、得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。相分離後に水相を除去した。再度水洗を繰り返した。続いて、１００ｗ／ｗ％のＳｉｌｉａＭｅｔ－Ｔｈｉｏｌを添加し、混合物を２０～４５℃で１８時間撹拌した。混合物を続いて濾過し、２－ＭｅＴＨＦで洗浄した。続いて、バッチが９Ｌ／ｋｇ（５４０ｍＬ）になるまで、このバッチを減圧下で濃縮した。バッチを続いて４５℃に冷却し、セルフシーディングを誘導するため、１時間保持した。続いて、得られた懸濁液を２０℃に冷却して、４５０ｍＬのヘプタン（７．５Ｌ／ｋｇ）を反応器に充填した。添加後に、この懸濁液を２０℃で１時間かけて撹拌した。濾過し、１／１の２－ＭｅＴＨＦ／ヘプタン混合物で洗浄した後に、白色結晶性固体として（１Ｓ，１１’Ｒ，１２’Ｓ，１６’Ｓ，１６ａ’Ｒ，１８ａ’Ｒ，Ｅ）－６－クロロ－１６’－ヒドロキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４，１２’，１３’，１６’，１６ａ’，１７’，１８’，１８ａ’，１９’－デカヒドロ－１’Ｈ，２Ｈ，３’Ｈ，１１’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２’－［５，７］エテノシクロブタ［ｉ］［１，４］オキサゼピノ［３，４－ｆ］［１］チア［２，７］ジアザシクロヘキサデシン］－８’（９’Ｈ）－オン １０’，１０’－ジオキシド（化合物１０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｑｕｉｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｑｕｉ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｂｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．５，１５２．９，１４０．９，１３９．３，１３８．８，１３２．２，１３２．１，１３０．８，１２９．６，１２８．５，１２６．７，１２６．３，１２０．９，１１６．２，１１５．２，８０．１，７３．３，５９．９，５８．２，５７．８，４３．６，４１．７，３７．１，３３．７，３３．６，３０．１，２８．３，２７．１，１９．２，１９．１，１５．３，５．７．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｎａについての計算値：６２１．２、実測値：６２１．２。
実施例１１．（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（Ａ１）の調製。
Figure 0007458361000067
 （１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）。１Ｌの三口丸底フラスコに、（３Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，１１Ｓ，１２Ｒ，２２Ｓ）－６’－クロロ－７－ヒドロキシ－１１，１２－ジメチル－１３，１３－ジオキソ－スピロ［２０－オキサ－１３ラムダ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－１５－オン（化合物１０）（２０．１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を充填し、その後無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ、２０容量）を充填した。得られたスラリーを１５℃に冷却し、続いてヨウ化メチル（５．２ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トルエン溶液として、ｔｅｒｔ－五酸化カリウム（４９．３ｍＬ、１．７Ｍ、８３．９ｍｍｏｌ）を、反応温度を＜２０℃に保持するような速度で添加した。２．５時間後、反応物を１５℃に冷却して、クエン酸水溶液（８０ｍＬ、４容量、１．５Ｍ）でクエンチした。下側の水相を除去して上側の有機相を５容量になるまで濃縮し、続いて酢酸エチル（３００ｍＬ、１５容量）で希釈した。続いて、有機相を２０℃にて脱イオン水（１００ｍＬ、５容量）で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して研磨濾過し、６５℃で５容量になるまで濃縮した。得られた溶液を６５℃で播種（１重量％）し、６５℃で３０分間経時処理してから３時間かけて２０℃に冷却した。ヘプタン（３００ｍＬ、１５容量）を３時間かけて滴下し、続いて混合物を一晩撹拌した。得られた固形物を濾過することで単離し、ヘプタン（４０ｍＬ、２容量）で洗浄した。固形物を４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。乾燥後、１７．０１ｇ（８２．６％）の（３Ｒ，７Ｓ，８Ｅ，１１Ｓ，１２Ｒ，２２Ｓ）－６’－クロロ－７－メトキシ－１１，１２－ジメチル－１３，１３－ジオキソ－スピロ［２０－オキサ－１３ラムダ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン－２２，１’－テトラリン］－１５－オン（Ａ１）を単離した。
本明細書で引用される全ての刊行物及び特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物又は特許出願が具体的且つ個別に参照により組み込まれるものと示されたかのように、且つあたかもそれぞれの参照がその全体に完全に記載されたかのように、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。上記の発明は、理解を明確にする目的で、図示及び実施例によってある程度詳細に説明してきたが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなくこれに対して特定の変更及び修正がなされ得ることは、当業者には容易に明らかであろう。

Claims (96)

  1. 式ＢＩの化合物を合成する方法であって、前記式ＢＩの化合物は、式
    Figure 0007458361000068
     を有し、
    前記方法は、
    ａ）式ＢＩＩの化合物を塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに任意選択により溶媒と反応させて、前記式ＢＩの化合物を含む生成混合物を形成すること
    ここで、前記触媒は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩、及びホスフィンから調製され；
    前記ホスフィンは、前記銅（Ｉ）塩に対して少なくとも２当量のモノホスフィン若しくは少なくとも１当量のジホスフィン、又は前記銅（ＩＩ）塩に対して少なくとも４当量のモノホスフィン若しくは少なくとも２当量のジホスフィンであり；
    更に、前記アルケニルホウ素化合物のホウ素原子に直接結合していないアルケニル基のｓｐ２混成炭素原子が２個のＲ２ａ基に結合され、各Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６～Ｃ１０アリール基から独立して選択され、前記アリール基は、非置換であるか、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＯ２、ハロ、若しくは－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１個若しくは２個のＲ３ａ基で置換され；更に、前記Ｒ２ａ基のうちの一方がアリール基である場合、他方の前記Ｒ２ａ基はアリール基でなく；
    前記式ＢＩＩの化合物は、式
    Figure 0007458361000069
     ［式中、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、－Ｈ、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＯＲ１ｄから独立して選択され、Ｒ１ｄは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、又はＣ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、前記Ｒ１ｄ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環であり；
    或いは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、結合して０個又は１個の酸素原子を含む３、４、５、６、７又は８員環を含む環を形成してもよく、前記環は、非置換であるか、又は－ＯＲ１ｅ若しくは－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１ｅから選択される１個若しくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ１ｅは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ２－アリール、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、アリール、又は－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｒ１ｅ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＲ１ｆ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、若しくは－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されるＣ６～Ｃ１０芳香環であり；
    Ｒ１ｆは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、又は－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、前記Ｒ１ｆ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］
    を有し、並びに
    ｂ）前記生成混合物を酸化剤と反応させて、前記ホスフィン内のホスフィン部分をホスフィンオキシドに酸化し、酸化ホスフィンを生成すること
    とを含み、
    前記式ＢＩの化合物が、式ＩＡ
    Figure 0007458361000070
     ［式中、Ｒ１は、－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基である。］
    を有する、方法。
  2. 式ＢＩの化合物を合成する方法であって、前記式ＢＩの化合物は、式
    Figure 0007458361000071
     を有し、
    前記方法は、
    ａ）式ＢＩＩの化合物を塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに任意選択により溶媒と反応させて、前記式ＢＩの化合物を含む生成混合物を形成すること
    ここで、前記触媒は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩、及びホスフィンから調製され；
    前記ホスフィンは、前記銅（Ｉ）塩に対して少なくとも２当量のモノホスフィン若しくは少なくとも１当量のジホスフィン、又は前記銅（ＩＩ）塩に対して少なくとも４当量のモノホスフィン若しくは少なくとも２当量のジホスフィンであり；
    更に、前記アルケニルホウ素化合物のホウ素原子に直接結合していないアルケニル基のｓｐ２混成炭素原子が２個のＲ２ａ基に結合され、各Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６～Ｃ１０アリール基から独立して選択され、前記アリール基は、非置換であるか、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＯ２、ハロ、若しくは－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１個若しくは２個のＲ３ａ基で置換され；更に、前記Ｒ２ａ基のうちの一方がアリール基である場合、他方の前記Ｒ２ａ基はアリール基でなく；
    前記式ＢＩＩの化合物は、式
    Figure 0007458361000072
     ［式中、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、－Ｈ、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＯＲ１ｄから独立して選択され、Ｒ１ｄは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、又はＣ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、前記Ｒ１ｄ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環であり；
    或いは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、結合して０個又は１個の酸素原子を含む３、４、５、６、７又は８員環を含む環を形成してもよく、前記環は、非置換であるか、又は－ＯＲ１ｅ若しくは－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１ｅから選択される１個若しくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ１ｅは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ２－アリール、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、アリール、又は－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、前記Ｒ１ｅ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＲ１ｆ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、若しくは－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されるＣ６～Ｃ１０芳香環であり；
    Ｒ１ｆは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、又は－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、前記Ｒ１ｆ基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］
    を有し、並びに
    ｂ）前記生成混合物を酸化剤と反応させて、前記ホスフィン内のホスフィン部分をホスフィンオキシドに酸化し、酸化ホスフィンを生成すること
    とを含み、
    前記触媒が、銅（Ｉ）塩から形成され、前記銅（Ｉ）塩が銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート又は銅（Ｉ）テトラフルオロボラートである、方法。
  3. 前記生成混合物から前記酸化ホスフィンの結晶を分離することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記酸化剤が、Ｈ２Ｏ２、ＨＯＦ、Ｒｕ（ＩＩＩ）／Ｏ２、又はＮａＯＣｌから選択される、請求項１又は請求項３に記載の方法。
  5. 前記酸化剤が、Ｈ２Ｏ２の水溶液である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記分離された酸化ホスフィンオキシドを還元剤と反応させて前記ホスフィンを提供することを更に含む、請求項３に記載の方法。
  7. 前記還元剤が、ＨＳｉＣｌ３、ＨＳｉＣｌ３：Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、Ｓｉ２Ｃｌ６、ＰｈＳｉＨ３、Ｐｈ２ＳｉＨ２、Ｍｅ３ＳｉＨ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＰｈＭｅ２ＳｉＨ、Ｐｈ３ＳｉＨ、（Ｍｅ３Ｓｉ）３Ｓｉ－Ｈ、ＰｈＣＨ２ＳｉＨ３、ナフチルシラン、ビス（ナフチル）シラン、ビス（４－メチルフェニル）シラン、ビス（フルオレニル）シラン、ＨＳｉ（ＯＥｔ）３、ＨＳｉ（ＯＥｔ）３とＴｉ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシド）４、１，３－ジフェニルジシロキサン、ヘキサメチルジシラン、ＴｆＯＳｉ（Ｈ）（ＣＨ３）２、（ＣＨ３）２Ｓｉ（Ｈ）－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｈ）とＣｕ（ＯＴｆ）２、テトラメチルジシロキサン、ポリメチルヒドロシロキサン、亜リン酸ジアルキルとＩ２及びＰ（ＯＰｈ）３、ＡｌＨ３と水素化ジイソブチルアルミニウム、又はボラン還元剤から選択され、Ｔｆはトリフレートである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記還元剤が、ＨＳｉＣｌ３である、請求項７に記載の方法。
  9. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、それぞれが炭素原子である３、４、５若しくは６個の環員で置換された環、又は非置換の環を形成する、請求項２に記載の方法。
  10. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、それぞれが炭素原子である４個の環員で置換された環、又は非置換の環を形成する、請求項９に記載の方法。
  11. Ｒ１ｃが－Ｈである、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、１個の－Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＲ１ｅ置換基で置換された４個の環員を形成する、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、１個の－ＣＨ２－ＯＲ１ｅ置換基で置換された４個の環員を形成する、請求項２に記載の方法。
  14. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、１個の－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル置換基で置換された４個の環員を形成する、請求項１３に記載の方法。
  15. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合して、１個の－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－ＣＨ３置換基で置換された４個の環員を形成する、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記式ＢＩの化合物が、式ＩＡ
    Figure 0007458361000073
     （式中、Ｒ１は、－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基である）を有する、請求項２に記載の方法。
  17. 前記式ＢＩの化合物が、式ＩＢ
    Figure 0007458361000074
     を有する、請求項１又は１６に記載の方法。
  18. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＣ
    Figure 0007458361000075
     を有する、請求項１又は１６に記載の方法。
  19. 前記式ＢＩの化合物が、式ＩＤ
    Figure 0007458361000076
     を有する、請求項１又は１６に記載の方法。
  20. 前記式ＢＩの化合物が、式ＩＥ
    Figure 0007458361000077
     を有する、請求項１又は１６に記載の方法。
  21. 前記式ＢＩの化合物が、式ＩＤの化合物と式ＩＤ’の化合物との混合物として形成され、前記式ＩＤ及び式ＩＤ’の化合物が、
    Figure 0007458361000078
     の構造を有する、請求項１又は１６に記載の方法。
  22. ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が、６０：４０～１００：０の範囲である、請求項２１に記載の方法。
  23. ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が、６５：３５～９９．９：０．１の範囲である、請求項２１に記載の方法。
  24. ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が、７０：３０～９９．１：０．１の範囲である、請求項２１に記載の方法。
  25. ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が、７５：２５～９９．９：０．１の範囲である、請求項２１に記載の方法。
  26. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、６０％以上である、請求項２１に記載の方法。
  27. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、７０％以上である、請求項２１に記載の方法。
  28. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、８０％以上である、請求項２１に記載の方法。
  29. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、８５％以上である、請求項２１に記載の方法。
  30. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、９０％以上である、請求項２１に記載の方法。
  31. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、９５％以上である、請求項２１に記載の方法。
  32. 前記式ＩＤの化合物が構造ＩＥを有し、前記ＩＤ’の化合物が構造ＩＥ’
    Figure 0007458361000079
     を有する、請求項２１に記載の方法。
  33. 前記ホスフィンが少なくとも１つのキラル中心を有する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記ホスフィンがモノホスフィンである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記ホスフィンがジホスフィンである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記ホスフィンが、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ）、４（Ｒ）－（４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５，５’－ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］（（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ＰＰｈ３、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＴｏｌＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル（ＸｙｌＢＩＮＡＰ）、５，５’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）、又は（Ｒ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキソニン（（Ｒ）－Ｃ３－ＴｕｎｅＰｈｏｓ）から選択される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記ホスフィンが、
    Figure 0007458361000080
     （式中、Ａｒは、
    Figure 0007458361000081
     の構造を有し、
    式中、
    Figure 0007458361000082
     は、分子の残部と連結される点を示す）の構造を有する（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記銅（Ｉ）塩又は前記銅（ＩＩ）塩が、銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、銅（Ｉ）テトラフルオロボラート、ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３、ＣｕＦ２、ＣｕＦ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、又はＣｕ（ＯＴｆ）から選択され、Ｔｆがトリフレートである、請求項１、３～８及び１７～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記触媒が銅（Ｉ）塩から形成され、前記銅（Ｉ）塩が銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート又は銅（Ｉ）テトラフルオロボラートである、請求項１、３～８及び１７～３７のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記アルケニルホウ素化合物が、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビニルＢＦ３Ｋ、４，４，６－トリメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボリナン、ビニルＢ（ＯＨ）２、ビニルボロン無水物、ビニルボロン酸ＭＩＤＡエステル、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－スチリル－１，３，２－ジオキサボロラン、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン、（Ｅ）－２－（３，３－ジメチルブト－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、又は（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（オクト－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランから選択される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記アルケニルホウ素化合物が、
    Figure 0007458361000083
     である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記反応が有機溶媒の存在下で行われる、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記溶媒が、酢酸イソプロピル、トルエン、酢酸エチル、キシレン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、又はｔ－ブチルメチルエーテルから選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記反応が溶媒中で行われ、前記溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記式ＢＩＩの化合物が塩基の存在下で前記アルケニルホウ素化合物及び前記触媒と反応し、前記塩基がＫ３ＰＯ４、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＦ、ＫＦ、Ｎａ３ＰＯ４、又はＣｓ３ＰＯ４から選択される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記式ＢＩＩの化合物が塩基の存在下で前記アルケニルホウ素化合物及び前記触媒と反応し、前記塩基がＫ３ＰＯ４である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記式ＢＩＩの化合物が１５℃～５０℃の範囲の温度で前記アルケニルホウ素化合物及び前記触媒と反応する、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記式ＢＩＩの化合物が２０℃～４０℃の範囲の温度で前記アルケニルホウ素化合物及び前記触媒と反応する、請求項４７に記載の方法。
  49. 式ＩＡ’の化合物を合成する方法であって、前記式ＩＡ’の化合物が、式
    Figure 0007458361000084
     を有し、
    前記方法は、
    式ＩＩＡの化合物を塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに任意選択の溶媒と反応させて、前記式ＩＡ’の化合物を含む生成混合物を形成すること
    ここで、前記触媒は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩、及びホスフィンから調製され、
    前記ホスフィンは、前記銅（Ｉ）塩に対して少なくとも２当量のモノホスフィン若しくは少なくとも１当量のジホスフィン、又は前記銅（ＩＩ）塩に対して少なくとも４当量のモノホスフィン若しくは少なくとも２当量のジホスフィンであり、
    更に、前記アルケニルホウ素化合物のホウ素原子に直接結合していないアルケニル基のｓｐ２混成炭素原子が２個のＲ２ａ基に結合され、各Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６～Ｃ１０アリール基から独立して選択され、前記アリール基は、非置換であるか、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＯ２、ハロ、若しくは－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、１個若しくは２個のＲ３ａ基で置換され；更に、前記Ｒ２ａ基のうちの一方がアリール基である場合、他方の前記Ｒ２ａ基はアリール基でなく；
    前記式ＩＩＡの化合物は、式
    Figure 0007458361000085
     ［式中、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ＝Ｏ－アリール、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、前記Ｒ１基のアリール基は、非置換であるか、又は－ＯＨ、ＮＯ２、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］
    を有し、並びに
    前記式ＩＡ’の化合物が、式ＩＡ
    Figure 0007458361000086
     を有する、方法。
  50. 式ＩＡ’の化合物を合成する方法であって、前記式ＩＡ’の化合物が、式
    Figure 0007458361000087
     を有し、
    前記方法は、
    式ＩＩＡの化合物を塩基の存在下でアルケニルホウ素化合物及び触媒、並びに任意選択の溶媒と反応させて、前記式ＩＡ’の化合物を含む生成混合物を形成すること
    ここで、前記触媒は、銅（Ｉ）塩又は銅（ＩＩ）塩、及びホスフィンから調製され、
    前記ホスフィンは、前記銅（Ｉ）塩に対して少なくとも２当量のモノホスフィン若しくは少なくとも１当量のジホスフィン、又は前記銅（ＩＩ）塩に対して少なくとも４当量のモノホスフィン若しくは少なくとも２当量のジホスフィンであり、
    更に、前記アルケニルホウ素化合物のホウ素原子に直接結合していないアルケニル基のｓｐ２混成炭素原子が２個のＲ２ａ基に結合され、各Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－Ｃ６～Ｃ１０アリール基から独立して選択され、前記アリール基は、非置換であるか、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＯ２、ハロ、若しくは－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される、１個若しくは２個のＲ３ａ基で置換され；更に、前記Ｒ２ａ基のうちの一方がアリール基である場合、他方の前記Ｒ２ａ基はアリール基でなく；
    前記式ＩＩＡの化合物は、式
    Figure 0007458361000088
     ［式中、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ＝Ｏ－アリール、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、又は－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、前記Ｒ１基のアリール基は、非置換であるか、又は－ＯＨ、ＮＯ２、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］
    を有し、並びに
    前記触媒が、銅（Ｉ）塩から形成され、前記銅（Ｉ）塩が銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート又は銅（Ｉ）テトラフルオロボラートである、方法。
  51. 前記式ＩＡ’の化合物が、式ＩＡ
    Figure 0007458361000089
     を有する、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記式ＩＡ’の化合物が、式ＩＢ
    Figure 0007458361000090
     を有する、請求項４９又は５１に記載の方法。
  53. 前記式ＩＡ’の化合物が、式ＩＣ
    Figure 0007458361000091
     を有する、請求項４９又は５１に記載の方法。
  54. 前記式ＩＡ’の化合物が、式ＩＤ
    Figure 0007458361000092
     を有する、請求項４９又は５１に記載の方法。
  55. 前記式ＩＡ’の化合物が、式ＩＥ
    Figure 0007458361000093
     を有する、請求項４９又は５１に記載の方法。
  56. 前記式ＩＡ’の化合物が、式ＩＤの化合物と式ＩＤ’の化合物との混合物として形成され、前記式ＩＤ及び式ＩＤ’の化合物が、
    Figure 0007458361000094
     の構造を有する、請求項４９又は５１に記載の方法。
  57. ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が、６０：４０～１００：０の範囲である、請求項５６に記載の方法。
  58. ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が、６５：３５～９９．９：０．１の範囲である、請求項５６に記載の方法。
  59. ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が、７０：３０～９９．１：０．１の範囲である、請求項５６に記載の方法。
  60. ＩＤ’に対するＩＤの量、又はＩＤに対するＩＤ’の量が、７５：２５～９９．９：０．１の範囲である、請求項５６に記載の方法。
  61. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、６０％以上である、請求項５６に記載の方法。
  62. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、７０％以上である、請求項５６に記載の方法。
  63. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、８０％以上である、請求項５６に記載の方法。
  64. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、８５％以上である、請求項５６に記載の方法。
  65. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、９０％以上である、請求項５６に記載の方法。
  66. ＩＤ及びＩＤ’の総量を基準とした前記混合物中に存在するＩＤの百分率が、９５％以上である、請求項５６に記載の方法。
  67. 前記式ＩＤの化合物が構造ＩＥを有し、前記ＩＤ’の化合物が構造ＩＥ’
    Figure 0007458361000095
     を有する、請求項５６に記載の方法。
  68. 前記ホスフィンが少なくとも１つのキラル中心を有する、請求項４９～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記ホスフィンがモノホスフィンである、請求項４９～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記ホスフィンがジホスフィンである、請求項４９～６８のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記ホスフィンが、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ）、４（Ｒ）－（４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール）－５，５’－ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］（（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、ＰＰｈ３、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＴｏｌＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル（ＸｙｌＢＩＮＡＰ）、５，５’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）、又は（Ｒ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキソニン（（Ｒ）－Ｃ３－ＴｕｎｅＰｈｏｓ）から選択される、請求項４９～６８のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記ホスフィンが、
    Figure 0007458361000096
     （式中、Ａｒは、
    Figure 0007458361000097
     の構造を有し、
    式中、
    Figure 0007458361000098
     は、分子の残部と連結される点を示す）
    の構造を有する（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳである、請求項４９～６８のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記銅（Ｉ）塩又は前記銅（ＩＩ）塩が、銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、銅（Ｉ）テトラフルオロボラート、ＣｕＦ（ＰＰｈ３）３、ＣｕＦ２、ＣｕＦ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、又はＣｕ（ＯＴｆ）から選択され、Ｔｆがトリフレートである、請求項４９及び５２～７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記触媒が銅（Ｉ）塩から形成され、前記銅（Ｉ）塩が銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート又は銅（Ｉ）テトラフルオロボラートである、請求項４９及び５２～７２のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記アルケニルホウ素化合物が、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビニルＢＦ３Ｋ、４，４，６－トリメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボリナン、ビニルＢ（ＯＨ）２、ビニルボロン無水物、ビニルボロン酸ＭＩＤＡエステル、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－スチリル－１，３，２－ジオキサボロラン、（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン、（Ｅ）－２－（３，３－ジメチルブト－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、又は（Ｅ）－４，４，５，５－テトラメチル－２－（オクト－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロランから選択される、請求項４９～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記アルケニルホウ素化合物が、
    Figure 0007458361000099
     である、請求項４９～７４のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記式ＩＩＡの化合物が塩基の存在下で前記アルケニルホウ素化合物及び前記触媒、並びに前記溶媒と反応し、前記溶媒が酢酸イソプロピル、トルエン、酢酸エチル、キシレン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、又はｔ－ブチルメチルエーテルから選択される、請求項４９～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記式ＩＩＡの化合物が塩基の存在下で前記アルケニルホウ素化合物及び前記触媒、並びに前記溶媒と反応し、前記溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項４９～７６のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記塩基が、Ｋ３ＰＯ４、ＣｓＦ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＦ、ＫＦ、Ｎａ３ＰＯ４、又はＣｓ３ＰＯ４から選択される、請求項４９～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記塩基がＫ３ＰＯ４である、請求項４９～７８のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記式ＩＩＡの化合物が１５℃～５０℃の範囲の温度で前記アルケニルホウ素化合物及び前記触媒と反応する、請求項４９～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記式ＩＩＡの化合物が２０℃～４０℃の範囲の温度で前記アルケニルホウ素化合物及び前記触媒と反応する、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記方法が、前記生成混合物を酸化剤と反応させて、前記ホスフィン内のホスフィン部分をホスフィンオキシドに酸化し、酸化ホスフィンを生成することを更に含む、請求項４９～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記生成混合物から前記酸化ホスフィンの結晶を分離することを更に含む、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記酸化剤が、Ｈ２Ｏ２、ＨＯＦ、Ｒｕ（ＩＩＩ）／Ｏ２、又はＮａＯＣｌから選択される、請求項８３又は請求項８４に記載の方法。
  86. 前記酸化剤がＨ２Ｏ２の水溶液である、請求項８３又は請求項８４に記載の方法。
  87. 前記分離された酸化ホスフィンを還元剤と反応させて前記ホスフィンを提供することを更に含む、請求項８４～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記還元剤が、ＨＳｉＣｌ３、ＨＳｉＣｌ３：Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、Ｓｉ２Ｃｌ６、ＰｈＳｉＨ３、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ＰｈＣＨ２ＳｉＨ３、Ｍｅ３ＳｉＨ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＰｈＭｅ２ＳｉＨ、Ｐｈ３ＳｉＨ、（Ｍｅ３Ｓｉ）３Ｓｉ－Ｈ、ナフチルシラン、ビス（ナフチル）シラン、ビス（４－メチルフェニル）シラン、ビス（フルオレニル）シラン、ＨＳｉ（ＯＥｔ）３、ＨＳｉ（ＯＥｔ）３とＴｉ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシド）４、１，３－ジフェニルジシロキサン、ヘキサメチルジシラン、ＴｆＯＳｉ（Ｈ）（ＣＨ３）２、（ＣＨ３）２Ｓｉ（Ｈ）－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）２（Ｈ）とＣｕ（ＯＴｆ）２、テトラメチルジシロキサン、ポリメチルヒドロシロキサン、亜リン酸ジアルキルとＩ２及びＰ（ＯＰｈ）３、ＡｌＨ３と水素化ジイソブチルアルミニウム、又はボラン還元剤から選択され、Ｔｆはトリフレートである、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記還元剤がＨＳｉＣｌ３である、請求項８８に記載の方法。
  90. 式ＩＡの化合物であって、式
    Figure 0007458361000100
     ［式中、Ｒ１は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ＝Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３、テトラヒドロピラニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキルアリールから選択され、前記Ｒ１基のアリールは、非置換であるか、又は－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、若しくはＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択される、１個、２個、若しくは３個の置換基で置換されたＣ６～Ｃ１０芳香環である］
    を有し、
    但し、前記式ＩＡの化合物は、式ＩＥ
    Figure 0007458361000101
     の化合物ではない、化合物。
  91. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＢ
    Figure 0007458361000102
     を有する、請求項９０に記載の化合物。
  92. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＣ
    Figure 0007458361000103
     を有する、請求項９０に記載の化合物。
  93. 前記式ＩＡの化合物が、式ＩＤ
    Figure 0007458361000104
     を有する、請求項９０に記載の化合物。
  94. 化合物ＩＡを使用して化合物Ａ３を合成することを更に含み、前記化合物Ａ３が以下の構造：
    Figure 0007458361000105
     を有する、請求項１、３～８、１６～４９及び５１～８９のいずれか一項に記載の方法。
  95. 化合物ＩＡを使用して化合物Ａ１又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含み、前記化合物Ａ１が以下の構造：
    Figure 0007458361000106
     を有する、請求項１、３～８、１６～４９及び５１～８９のいずれか一項に記載の方法。
  96. 化合物ＩＡを使用して化合物Ａ２又はその塩若しくは溶媒和物を合成することを更に含み、前記化合物Ａ２が以下の構造：
    Figure 0007458361000107
     を有する、請求項１、３～８、１６～４９及び５１～８９のいずれか一項に記載の方法。
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