JP7450268B2 - がん幹細胞マーカー及びがん幹細胞標的薬 - Google Patents
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Description
[1]SDC4の発現又は機能を抑制する物質を含有してなる、がん幹細胞除去剤。
[2]SDC4の発現を抑制する物質が、
(a)SDC4遺伝子の転写産物に対してRNAi活性を有する核酸もしくはその前駆体、
(b)SDC4遺伝子の転写産物に対するアンチセンス核酸、又は
(c)SDC4遺伝子の転写産物に対するリボザイム核酸
である、[1]に記載の剤。
[3]SDC4の発現を抑制する物質が、配列番号1で表されるヌクレオチド配列中、ヌクレオチド番号41~637で示される領域内の、連続する少なくとも15個のヌクレオチドからなる配列と相補的なヌクレオチド配列を含む核酸もしくはその前駆体である、[2]に記載の剤。
[4]SDC4の発現を抑制する物質が、配列番号1で表されるヌクレオチド配列中、ヌクレオチド番号475~606で示される領域内の、連続する少なくとも15個のヌクレオチドからなる配列と相補的なヌクレオチド配列を含む核酸もしくはその前駆体である、[2]に記載の剤。
[5]siRNAである、[3]又は[4]に記載の剤。
[6]SDC4の機能を抑制する物質が、
(a)SDC4に対する抗体、又は
(b)SDC4に対するアンタゴニスト
である、[1]に記載の剤。
[7]他の抗腫瘍薬と組み合わせてなる、[1]~[6]のいずれかに記載の剤。
[8]他の抗腫瘍薬が、化学療法薬、Wnt阻害薬及びmTOR阻害薬から選択される1種以上である、[7]に記載の剤。
[9]がん細胞集団において、SDC4の発現を指標としてがん幹細胞を検出又は選別する方法。
[10]SDC4に対する抗体を含有してなる、がん幹細胞の検出用試薬。
「配列番号2で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列」とは、
(a)配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるヒトSDC4の、他の温血動物(例えば、モルモット、ラット、マウス、ニワトリ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サルなど)におけるオルソログのアミノ酸配列;又は
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるヒトSDC4もしくは上記(a)のオルソログの天然のアレル変異体もしくは遺伝子多型におけるアミノ酸配列
を意味する。
好ましくは、SDC4は配列番号2で表されるアミノ酸配列からなるヒトSDC4もしくはその天然のアレル変異体もしくは遺伝子多型である。該遺伝子多型としては、例えば、dbSNPにrs2228384として登録されている、12位のPhe(TTC)がLeu(CTC)に置換するSNPが挙げられるが、それに限定されない。
SDC4遺伝子のmRNAのヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列とは、生理的条件下において、該mRNAの標的配列に結合してその翻訳を阻害し得る(あるいは該標的配列を切断する)程度の相補性を有するヌクレオチド配列を意味し、具体的には、例えば、該mRNAのヌクレオチド配列と完全相補的なヌクレオチド配列(すなわち、mRNAの相補鎖のヌクレオチド配列)と、オーバーラップする領域に関して、90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは97%以上、特に好ましくは98%以上の相同性を有するヌクレオチド配列である。本発明における「ヌクレオチド配列の相同性」は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)を用い、以下の条件(期待値=10;ギャップを許す;フィルタリング=ON;マッチスコア=1;ミスマッチスコア=-3)にて計算することができる。
(a) SDC4遺伝子のmRNAに対してRNAi活性を有する核酸もしくはその前駆体
(b) SDC4遺伝子のmRNAに対するアンチセンス核酸
(c) SDC4遺伝子のmRNAに対するリボザイム核酸
本明細書においては、SDC4遺伝子のmRNAに相補的なオリゴRNAとその相補鎖とからなる二本鎖RNA、いわゆるsiRNAは、SDC4遺伝子のmRNAのヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列またはその一部を含む核酸に包含されるものとして定義される。
このようにして構築したsiRNAもしくはshRNA又はmiRNAもしくはpre-miRNA発現カセットを、次いでプラスミドベクターやウイルスベクターに挿入する。このようなベクターとしては、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、センダイウイルスなどのウイルスベクターや、動物細胞発現プラスミドなどが用いられる。
本発明における「SDC4遺伝子のmRNAに対するアンチセンス核酸」とは、該mRNAのヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列またはその一部を含む核酸であって、標的mRNAと特異的かつ安定した二重鎖を形成して結合することにより、タンパク質合成を抑制する機能を有するものである。
アンチセンス核酸は、2-デオキシ-D-リボースを含有しているポリデオキシリボヌクレオチド、D-リボースを含有しているポリリボヌクレオチド、プリンまたはピリミジン塩基のN-グリコシドであるその他のタイプのポリヌクレオチド、非ヌクレオチド骨格を有するその他のポリマー(例えば、市販のタンパク質核酸および合成配列特異的な核酸ポリマー)または特殊な結合を含有するその他のポリマー(但し、該ポリマーはDNAやRNA中に見出されるような塩基のペアリングや塩基の付着を許容する配置をもつヌクレオチドを含有する)などが挙げられる。それらは、二本鎖DNA、一本鎖DNA、二本鎖RNA、一本鎖RNA、DNA:RNAハイブリッドであってもよく、さらに非修飾ポリヌクレオチド(または非修飾オリゴヌクレオチド)、公知の修飾の付加されたもの、例えば当該分野で知られた標識のあるもの、キャップの付いたもの、メチル化されたもの、1個以上の天然のヌクレオチドを類縁物で置換したもの、分子内ヌクレオチド修飾のされたもの、例えば非荷電結合(例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、カルバメートなど)を持つもの、電荷を有する結合または硫黄含有結合(例、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど)を持つもの、例えばタンパク質(例、ヌクレアーゼ、ヌクレアーゼ・インヒビター、トキシン、抗体、シグナルペプチド、ポリ-L-リジンなど)や糖(例、モノサッカライドなど)などの側鎖基を有しているもの、インターカレント化合物(例、アクリジン、ソラレンなど)を持つもの、キレート化合物(例えば、金属、放射活性をもつ金属、ホウ素、酸化性の金属など)を含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾された結合を持つもの(例えば、αアノマー型の核酸など)であってもよい。ここで「ヌクレオシド」、「ヌクレオチド」および「核酸」とは、プリンおよびピリミジン塩基を含有するのみでなく、修飾されたその他の複素環型塩基をもつようなものを含んでいて良い。このような修飾物は、メチル化されたプリンおよびピリミジン、アシル化されたプリンおよびピリミジン、あるいはその他の複素環を含むものであってよい。修飾されたヌクレオシドおよび修飾されたヌクレオチドはまた糖部分が修飾されていてよく、例えば、1個以上の水酸基がハロゲンとか、脂肪族基などで置換されていたり、またはエーテル、アミンなどの官能基に変換されていてよい。
SDC4遺伝子のmRNAのヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列またはその一部を含む核酸の他の例としては、該mRNAをコード領域の内部で特異的に切断し得るリボザイム核酸が挙げられる。「リボザイム」とは、狭義には、核酸を切断する酵素活性を有するRNAをいうが、本明細書では配列特異的な核酸切断活性を有する限りDNAをも包含する概念として用いるものとする。リボザイム核酸として最も汎用性の高いものとしては、ウイロイドやウイルソイド等の感染性RNAに見られるセルフスプライシングRNAがあり、ハンマーヘッド型やヘアピン型等が知られている。ハンマーヘッド型は約40塩基程度で酵素活性を発揮し、ハンマーヘッド構造をとる部分に隣接する両端の数塩基ずつ(合わせて約10塩基程度)をmRNAの所望の切断部位と相補的な配列にすることにより、標的mRNAのみを特異的に切断することが可能である。このタイプのリボザイム核酸は、RNAのみを基質とするので、ゲノムDNAを攻撃することがないというさらなる利点を有する。SDC4遺伝子のmRNAが自身で二本鎖構造をとる場合には、RNAヘリカーゼと特異的に結合し得るウイルス核酸由来のRNAモチーフを連結したハイブリッドリボザイムを用いることにより、標的配列を一本鎖にすることができる[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98(10): 5572-5577 (2001)]。さらに、リボザイムを、それをコードするDNAを含む発現ベクターの形態で使用する場合には、転写産物の細胞質への移行を促進するために、tRNAを改変した配列をさらに連結したハイブリッドリボザイムとすることもできる[Nucleic Acids Res., 29(13): 2780-2788 (2001)]。
SDC4遺伝子の転写産物に相補的に結合し、該転写産物からのタンパク質の翻訳を抑制することができる本発明のアンチセンス核酸(もしくはmiRNA)や、SDC4遺伝子の転写産物における相同な(もしくは相補的な)塩基配列を標的として該転写産物を切断し得るsiRNA(もしくはリボザイム、miRNA)、さらに該siRNAやmiRNAの前駆体であるshRNAやpre-miRNAなど(以下、包括的に「本発明の核酸」という場合がある)は、がん幹細胞の除去薬、ひいてはがんの治療薬として使用することができる。
本発明の核酸を含有する医薬はそのまま液剤として、または適当な剤型の医薬組成物として、ヒトまたは非ヒト温血動物(例、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、ニワトリなど)に対して経口的または非経口的(例、血管内投与、皮下投与など)に投与することができる。
さらに、体内動態の改良、半減期の長期化、細胞内取り込み効率の改善を目的に、前記核酸を単独またはリポソームなどの担体とともに製剤(注射剤)化し、静脈、皮下等に投与してもよい。
SDC4に対する抗体や、SDC4の発現もしくは機能を抑制する低分子化合物は、SDC4の産生またはそのがん幹細胞特性に寄与する機能を阻害することができる。したがって、これらの物質は、がん幹細胞の除去薬、ひいてはがんの治療薬として使用することができる。
上記の抗体や低分子化合物を含有する医薬は、そのまま液剤として、または適当な剤型の医薬組成物として、ヒトまたは他の温血動物(例、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、ニワトリなど)に対して経口的または非経口的(例、血管内投与、皮下投与など)に投与することができる。
後述の実施例に示されるとおり、SDC4は既知のがん幹細胞マーカーであるCD44v9よりも優れたがん幹細胞マーカーである。従って、がん細胞集団から、SDC4の発現を指標としてがん幹細胞を特異的に検出し、選別することができる。
(1)シングルセル遺伝子解析
ヒト膵臓癌細胞株Panc-1(ATCC CRL1469)に、CMVプロモーターの制御下に蛍光タンパク質ZsGreenとオルニチンデカルボキシラーゼ-degronとの融合タンパク質をコードするレトロウイルスベクターを導入して、低代謝細胞を可視化し、抗CD44v9抗体Anti human CD44v9(入手先:コズモバイオ;二次抗体として、Mouse Anti-Rat IgG2a(入手先:BD pharmingen))と、FACS(装置名:SH800Z SONY)を用い、ZsGreen陰性(dZsG-)/CD44v9陰性(CD44v9-)細胞集団と、dZsG+/CD44v9高発現(CD44v9high)細胞集団とを、ソーティングした。これらのPanc-1 dZsG-/CD44v9-、Panc-1 dZsG+/CD44v9high、並びに、150個のPanc-1 dZsG+/CD44v9high細胞を免疫不全マウスに移植して生じた腫瘍由来の培養細胞であるsuper Panc-1 CSC(受託番号:NITE BP-02449)のそれぞれについて、次世代シーケンサー(装置名:HiSeqイルミナ)を用いて遺伝子解析を行った。主成分解析の結果、PC1(70.7%)+PC2(29.3%)の遺伝子群において、三者を遺伝子的に分けることができ、遺伝子的に相違があることが明らかとなった(図1-1)。
(2-1)ウェスタンブロッティング
以下の4種類の細胞を用いたウェスタンブロッティングを行った。抗CD44v9抗体としてAnti human CD44v9(入手先:コズモバイオ)、二次抗体として、Mouse Anti-Rat IgG2a(入手先:BD pharmingen))を用い、抗SDC4抗体としてSyndecan-4 (5G9) sc-12766(入手先:Santa Cruz)、二次抗体としてAlexa Fluor 647(入手先:invitrogen)を用いた。
1-1: dZsG-/CD44v9- (1×106個の非癌幹細胞でできた腫瘍からの培養細胞)
1-2: dZsG-/CD44v9high(1×106個の非癌幹細胞でできた腫瘍からの培養細胞)
3-3: dZsG+/ CD44v9- (150個の癌幹細胞でできた腫瘍からの培養細胞)
3-4: dZsG+/ CD44v9high(150個の癌幹細胞でできた腫瘍からの培養細胞)
結果を図2-1に示す。1-1及び1-2よりも、3-3及び3-4でSDC4の発現が高く、同時にCD44v9の発現も高かった。両者はタンパク的に連動していることがわかった。
膵臓癌幹細胞super Panc-1 CSCを用い、上記(1)と同様の方法で、FACSにてsuper Panc-1 CSCのdZsG+/CD44v9highの細胞をソーティングし、24時間培養後にSDC4とCD44v9の細胞共染色を行なった。SDC4の染色は、抗SDC4抗体(入手先:Santa Cruz)と二次抗体として、Alexa Fluor 647(入手先:Invotrogen)とを用いて行った。Keyecnce all-in-one蛍光顕微鏡(装置名:BZ-X700)にて観察したところ、SDC4とCD44v9とが共局在している領域が観察できた(図2-2)。
膵臓癌幹細胞super Panc-1 CSCを用い、上記(1)と同様の方法で、FACSにてsuper Panc-1 CSCのdZsG+/CD44v9highの細胞をソーティングして、図3-1に示すように、SCID beigeマウス(入手先:オリエンタル酵母)の背中9カ所に、それぞれ一個ずつ皮下移植した(50μl DMEM+50μl matrigel中に1細胞)。184個皮下移植して、1~2ヶ月後に21個の固形腫瘍の形成が確認できた。その造腫瘍率が11.4%であった(図3-1)。
一方、同様に膵臓癌幹細胞super Panc-1 CSCを用い、FACSにてsuper Panc-1 CSCのdZsG+/SDC4highの細胞をソーティングした。抗SDC4抗体としてSyndecan-4 (5G9) sc-12766(入手先:Santa Cruz)、二次抗体としてAlexa Fluor 647(入手先:Invotrogen)を用いた。得られた細胞を、SCID beigeマウスの背中9カ所に、それぞれ一個ずつ皮下移植した(50μl DMEM+50μl matrigel中に1細胞)。64個皮下移植して、1~2ヶ月後に11個の固形腫瘍の形成が確認できた。その造腫瘍率が17.2%であった(図3-1)。
以上より、がん幹細胞マーカーとして、SDC4は既知マーカーであるCD44v9より優れていることがわかった。
super Panc-1 CSCのdZsG+/CD44v9highの1個の細胞からできた腫瘍について、CD44v9およびSDC4の組織蛍光免疫染色を行った。CD44v9の染色には、抗CD44v9抗体(入手先:コスモバイオ;二次抗体として、Mouse Anti-Rat IgG2a(入手先:BD pharmingen))を用い、SDC4の染色には、抗SDC4抗体としてSyndecan-4 (5G9) sc-12766(入手先:Santa Cruz)、二次抗体としてAlexa Fluor 647(入手先:Invotrogen)を用いた。その結果、CD44v9陽性細胞(緑)はほとんどないが、SDC4陽性細胞(赤)は高頻度で認めた(図3-2)。
(5-1)2017年5月14日に、以下の3群の細胞をFACSにてソーティング後、それぞれ100,000個細胞/1ml DMEMをSCID beigeマウスに腹腔内投与し、同年7月5日にマウスをサクリファイスして、マウスの外見・体重、腹腔内の腫瘍の有無を調べた。
(1)super Panc-1 CSCの2次抗体のみ
(2)super Panc-1 CSCのCD44v9high 上位4%
(3)super Panc-1 CSCのSDC4high 上位4%
(1)のマウスは、外見に特記すべき事項はなく、体重も22.1gと正常だったが、(2)(3)のマウスの体重がそれぞれ16.6gと17.1gで、特に(3)のマウスには黄疸を認めた(図4-1左)。また、(1)のマウスは腹腔内に腫瘍を認めなかったが、(2)のマウスでは腸管周辺に数個の腫瘍形成を認めた。一方、(3)マウスには、腸管周辺により多くの固形腫瘍を認め、更に肝胆膵臓周辺にも腫瘍形成があり、肝臓一部が黄色に変色し、明らかな胆嚢肥大を認めた(図4-1右)。
(1)super Panc-1 CSCの2次抗体のみ
(2)super Panc-1 CSCのCD44v9high上位5%
(3)super Panc-1 CSCのSDC4high 上位3.5%
(1)(2)のマウスは、外見に特記すべき事項はなく、体重もそれぞれ22.0gと22.1gと正常だったが、(3)のマウスの体重は15.1gで、黄疸を認めた。また、(1)(2)のマウスは腹腔内に腫瘍を認めなかったが、(3)のマウスには、特に肝胆膵臓周辺に腫瘍形成があり、胆嚢腫大を認めた。
(1)super Panc-1 CSCの2次抗体のみ
(2)super Panc-1 CSCのCD44v9high 上位5%
(3)super Panc-1 CSCのSDC4high 上位4%
(1)(2)のマウスは、外見に特記すべき事項はなく、体重もそれぞれ21.2gと21.0gと正常だったが、(3)のマウスの体重は16.7gで、黄疸を認めた。また、(1)(2)のマウスは腹腔内に腫瘍を認めなかったが、(3)のマウスには、腸管周辺一部に固形腫瘍を認め、肝胆膵臓周辺にも腫瘍形成があり、肝臓一部が黄色に変色し、明らかな胆嚢肥大を認めた。
(1)super Panc-1 CSCの2次抗体のみ
(2)super Panc-1 CSCのCD44v9high 上位5%
(3)super Panc-1 CSCのSDC4high 上位4.5%
(1)(2)のマウスは、外見に特記すべき事項はなく、体重もそれぞれ18.0と19.4gと正常だったが、(3)のマウスの体重は15.0gであった。また、(1)(2)のマウスは腹腔内に明らかな腫瘍を認めなかったが、(3)のマウスには、肝胆膵臓周辺に腫瘍形成を認めた。
(1)Bxpc3 2次抗体のみ
(2)Bxpc3 CD44v9high上位4%
(3)Bxpc3 SDC4high上位5%
(1)(2)のマウスは、外見に特記すべき事項はなく、体重もそれぞれ21.5と21.3gと正常だったが、(3)のマウスの体重は15.2gであった(図4-2左)。また、(1)(2)のマウスは腹腔内に明らかな腫瘍を認めなかったが、(3)のマウスには、肝胆膵臓周辺に腫瘍形成を認め、腸閉塞を起こし、胃の著明な拡張を認めた(図4-2右)。
(6-1)Panc-1
1st 実験:2017年1月27日に、以下の3群の細胞をFACSにてソーティング後、それぞれ50個細胞/100ul (DMEM:matrigel = 1:1)を、図5-1のようにSCID beigeマウスの背中に皮下注射し、同年3月21日までの腫瘍形成を観察した。
2nd 実験:2017年2月28日に、以下の3群の細胞をFACSにてソーティング後、それぞれ50個細胞/100ul (DMEM:matrigel = 1:1)を図5-1のようにSCID beigeマウスの背中に皮下注射し、同年4月13日までの腫瘍形成を観察した。
(1)Panc-1
(2)Panc-1 CD44v9high上位8.5%
(3)Panc-1 SDC4high上位1%
結果を図5-1に示す。(3)の細胞が最も造腫瘍能が高かった。
別の膵臓癌細胞株Bxcp3を用いて(6-1)と同様の実験を行った。2017年3月5日に、以下の3群の細胞をFACSにてソーティング後、それぞれ75個細胞/100ul (DMEM:matrigel = 1:1)を図5-2のようにSCID beigeマウスの背中に皮下注射し、同年6月12日までの腫瘍形成を観察した。
(1)Bxpc3
(2)Bxpc3 CD44v9high上位4%
(3)Bxpc3 SDC4high上位5%
結果を図5-2に示す。(3)の細胞が最も造腫瘍能が高かった。
4人の大腸癌患者から摘出した癌組織について、上記(4)と同様の方法で、組織蛍光免疫染色を行った。用いられた4サンプルの一般情報・病理所見を表1に示す。
(8-1)No.2検体から摘出した癌組織を、図7-1に示すようにSCID beigeマウスに移植し、5回継続移植した腫瘍サンプル(MP5)を用いて、上記(7)と同様に蛍光免疫染色を行なった。その結果、癌部では、SDC4は高発現であったが、CD44v9の発現は認められなかった(図7-1)。
(9-1)2017年9月10日に、以下の2群の細胞をFACSにてソーティング後、それぞれ10,000個細胞/1ml DMEMをSCID beigeマウスに腹腔内投与し、同年12月2日にマウスをサクリファイズして、マウスの外見・体重、腹腔内の腫瘍の有無を調べた。
(1)PDX No.2 のSDC4染色 下位12%
(2)PDX No.2 のSDC4染色 上位1.2%
(1)(2)のマウスは、外見に特記すべき事項はなく、体重はそれぞれ22.9と21.4gであった。しかし、(2)のマウスは腹腔内に明らかな腫瘍を認め、肝胆膵臓周辺、横隔膜、更に胸腔内壁側胸膜に腫瘍形成を認めた(図8-1)。
(1)PDX No.2 のSDC4染色 下位12%
(2)PDX No.2 のSDC4染色 上位1%
(3)PDX No.2 の2次抗体のみ
(1)(3)のマウスは、外見に特記すべき事項はなく、体重もそれぞれ29.6gと23.2gであった。一方、(2)のマウスの体重は20.3gで、黄疸を認めた(図8-2左)。また、(2)のマウスは、腸管周辺一部に腫瘍形成、肝胆膵臓周辺に明らかな腫瘍形成があり、肝臓一部が黄色に変色し、胆嚢肥大を認めた。(3)のマウスは、肝胆膵臓周辺一部に腫瘍形成のみを認めた。(1)のマウスには腫瘍形成を認めなかった(図8-2右)。
2018年3月31日に、以下の2群の細胞をFACSにてソーティングした後、それぞれ10,000個細胞/800ul DMEMをSCID beigeマウス(オス)に腹腔内投与し、同年6月26日にマウスをサクリファイズして、マウスの外見・体重、腹腔内の腫瘍の有無を調べた。
(1)TE4 のSDC4 陽性 上位2%
(2)TE4 の2次抗体のみ
(2)のマウスは体重が20.1gであったのに対して、(1)のマウスの体重は17.9gであった。(2)のマウスに比べて、(1)のマウスには腫瘍形成を認めた(図8-3)。
(1)単独投与
SDC4を標的とする独自に設計したsiRNA3種類#6, #7, #10、市販のSDC4標的siRNA#1, #2, #3(入手先:applied biosystems)、並びにネガティブコントロールsiRNANCの、7種類のsiRNAを用いて、大腸癌患者(No. 2検体)からの摘出癌組織のPDXモデル由来細胞株PDX No.2、膵臓癌幹細胞super Panc-1 CSCに対する抗腫瘍細胞効果を検証した。7種のsiRNAのヌクレオチド配列を以下に示す。
#6:(sense)5’-GGUCCUGGCAGCUCUGAUUdTdT(配列番号3)
(anti-sense) 5’-AAUCAGAGCUGCCAGGACCdTdT(配列番号4)
#7:(sense)5’-AGGAUGAAGGCAGCUAUGAdTdT(配列番号5)
(anti-sense) 5’-UCAUAGCUGCCUUCAUCCUdTdT(配列番号6)
#10:(sense)5’-GCAAGAAACCCAUCUACAAdTdT(配列番号7)
(anti-sense) 5’-UUGUAGAUGGGUUUCUUGCdTdT(配列番号8)
#1:(sense)5’-CUACUGCUCAUGUACCGUAtt(配列番号9)
(anti-sense) 5’-UACGGUACAUGAGCAGUAGga(配列番号10)
#2:(sense)5’-GCUAUGACCUGGGCAAGAAtt(配列番号11)
(anti-sense) 5’-UUCUUGCCCAGGUCAUAGCtg(配列番号12)
#3:(sense)5’-CCAAGAAACUAGAGGAGAAtt(配列番号13)
(anti-sense) 5’-UUCUCCUCUAGUUUCUUGGgt(配列番号14)
NC:(sense)5’-AUCCGCGCGAUAGUACGUA(配列番号15)
(anti-sense) 5’-AUCCGCGCGAUAGUACGUA(配列番号16)
96 wellに細胞を6000個/wellずつFACSにてソーティングして一晩静置後、siRNA 10 pmol/wellをlipofectamin200(入手先:Invitrogen)にて導入して、72h後にWST8(入手先:DojinDo)にて細胞の生存度を測定した。更に全wellをDMEM(FBS10%)に培地交換して、72h後に再度WST8にて細胞の生存度を測定した。72h+72h後では、siRNA#7および#2が著しい抗腫瘍細胞効果を示した(図9-1)。
(2-1)化学療法剤との併用
上記(1)と同様にして、7種類のsiRNAと化学療法剤との併用効果を調べた。96 wellに細胞を6000個/wellずつFACSにてソーティングして一晩静置後、siRNA 10 pmol/wellをlipofectamine2000にて導入して、72h後にWST8にて細胞の生存度を測定し、次いで膵臓癌super Panc-1 CSCには全wellをジェムシタビン(GEM)含有DMEM(FBS10%)に培地交換し、大腸癌PDX No.2には全wellをオキサリプラチン(L-OHP)含有DMEM(FBS10%)に培地交換して、72h後に再度WST8にて細胞の生存度を測定した。72h+72h後では、膵臓癌super Panc-1 CSCは、siRNA7+GEMおよび#2+GEMが著しい抗腫瘍細胞効果を示し、大腸癌PDX No.2にはsiRNA7+L-OHPおよび#2+L-OHPが著しい抗腫瘍細胞効果を示した(図9-2)。
上記(1)と同様にして、7種類のsiRNAとWnt阻害剤との併用効果を調べた。96 wellに細胞を6000個/wellずつFACSにてソーティングして一晩静置後、siRNA 10 pmol/wellをlipofectamine2000にて導入して、72h後にWST8にて細胞の生存度を測定し、次いで全wellをWnt阻害剤(FH535)含有DMEM(FBS10%)に培地交換して、72h後に再度WST8にて細胞の生存度を測定した。72h+72h後では、siRNA#7+FH535が著しい抗腫瘍細胞効果を示した(図9-3)。
上記(1)と同様にして、7種類のsiRNAとmTOR阻害剤との併用効果を調べた。96 wellに細胞を6000個/wellずつFACSにてソーティングして一晩静置後、siRNA 10 pmol/wellをlipofectamine2000にて導入して、72h後にWST8にて細胞の生存度を測定し、次いで全wellをmTOR阻害剤(ラパマイシン)含有DMEM(FBS10%)に培地交換して、72h後に再度WST8にて細胞の生存度を測定した。72h+72h後では、siRNA#7+ラパマイシン及びsiRNA#2+ラパマイシンが著しい抗腫瘍細胞効果を示した(図9-5)。
(3-1)正常細胞及びがん幹細胞対するSDC4標的siRNAの毒性試験
市販のSDC4標的siRNA#2と、ネガティブコントロールsiRNA NCを用 いて、BJ-5ta正常包皮由来線維芽細胞株、HPNE正常膵管由来上皮細胞 株、3-4膵臓癌癌幹細胞、No.2 H16-2490 大腸癌患者摘出癌組織の PDXモデル由来細胞株PDX No.2に対する毒性を検証した。6 wellに 200,000個/wellずつ播き一晩培養後、siRNA 100 pmol/wellを lipofectamine2000にて導入し、96h後にWST8にて細胞の生存度を測定した。その結果、2つの正常細胞に対しては毒性を認めず、2種類の癌細胞に対しては著しい毒性を認めた(図9-6)。
BJ-5ta正常包皮由来線維芽細胞株、HPNE正常膵管由来上皮細胞株、super Panc-1 CSC 膵臓癌癌幹細胞、No.2 H16-2490 大腸癌患者摘出癌組織のPDXモデル由来細胞株PDX No.2に対して、SDC4抗体による細胞免疫染色を行い、FACSにて解析した。その結果、2つの正常細胞では、SDC4の発現を認めず、2種類の癌細胞では著しいSDC4発現を認めた(図9-7)。
ヌードマウスの皮下にsuper Panc-1 CSC 膵臓癌癌幹細胞 3×106個/Tumorを移植し、体積が約70 mm3に達したら、毎日一回、SDC4標的siRNA#7、又はネガティブコントロールsiRNA NCを、核酸デリバリーシステムであるスーパーアパタイトを用いて20 ug/回、マウス尾静脈より静脈注射した。未処置群(control)及びネガティブコントロール投与群(NC)と比較して、#7投与群では著しい抗腫瘍効果を認めた。Day5およびDay9では、#7投与群はcontrol 及びNCと比較して腫瘍の体積が有意に小さかった(図9-8)。
(4-1)SDC4のタンパクレベルと抗腫瘍効果との関係
市販のSDC4標的siRNA#1, #2, #3、ネガティブコントロールsiRNANCの膵臓癌幹細胞super Panc-1 CSCに対する抗腫瘍細胞効果メカニズムを検証した。96 wellに細胞を6000個/wellずつFACSにてソーティングして一晩静置後、siRNA 10 pmol/wellをlipofectamine2000にて導入し、48hおよび72hr後の細胞の生存度をWST8にて測定し、また、ウェスタンブロッティングにより、SDC4のタンパクレベルを測定した。その結果、48hrでは、ネガティブコントロールsiRNANCに比べて、siRNA#1, #2, #3によるSDC4タンパクの減少がみられるが、細胞の生存度に変化はなかった。72hrでは、SDC4標的siRNA #2によってのみ、SDC4のタンパクおよび細胞の生存度の減少を認めた(図10-1)。
市販のSDC4標的siRNA#2の、膵臓癌幹細胞super Panc-1 CSCに対する抗腫瘍細胞効果メカニズムを検証した。96 wellに細胞を6000個/wellずつFACSにてソーティングして一晩静置後、siRNA 10 pmol/wellをlipofectamine2000にて導入し、36h後に回収してRNAを抽出し、RNA-sequencingを行なった。その結果、ネガティブコントロールsiRNANCに対して、siRNA#2において、Fold Change 2.0以上, p<0.05で変動する遺伝子が172個あった。この172個の変動遺伝子セットを、Ingenuity Pathways Analysis(IPA)のUpstream解析を行なった結果、mTOR, PPARG1A, Jnk, ERK1/2, ERK, CrebなどのUpstream regulatorの抑制が予測された(図10-2)。
膵臓癌幹細胞super Panc-1 CSCを、96 wellに6000個/wellずつFACSにてソーティングして一晩培養後、セツキシマブ(Cmab)、ラパマイシン(Rapamycin)、2種類のWnt阻害剤(IWR、FH535)を添加して、48時間後に、SDC4の細胞免疫染色、およびウェスタンブロッティングを行なった。ウェスタンブロッティングではWnt阻害剤IWR、FH535の添加によって、SDC4のタンパク発現が増加した。細胞蛍光免疫染色でも、FH535によるSDC4発現増加が見られた(図10-3)。
実施例1(3)で得られた、super Panc-1 CSCのdZsG+/CD44v9highシングルセル由来の21個の固形腫瘍、及びsuper Panc-1 CSCのdZsG+/SDC4highシングルセル由来の11個の固形腫瘍のうち、それぞれ6個(n=6)について、HIF1αとSDC4の免疫蛍光染色を行なった。HIF1αは低酸素状態で安定・蓄積し、細胞質から核へ移行することから、HIF1αとDAPIの二重染色により、細胞核がHIF1α陽性の領域が低酸素領域、細胞核がHIF1α陰性の領域が非低酸素領域に相当する。結果を図11に示す。図11(a)~(c)(dZsG+/CD44v9highシングルセル由来)において、白実線で囲んでいる部分は細胞核がHIF1α陽性で、白点線で囲んでいる部分は細胞核がHIF1α陰性である。従って、低酸素領域においてSDC4(+)細胞が多数確認できた。dZsG+/SDC4highシングルセル由来の固形腫瘍(図11(d)~(f))でも、同様に、HIF1α核染色陽性(白実線で囲んでいる部分)の低酸素領域では、SDC4(+)が確認できた。一方、非低酸素領域では、SDC4の発現が確認できなかった。
(1)膵臓癌及び大腸癌に対する抗SDC4抗体の抗腫瘍効果
No.2 H16-2490 大腸癌患者摘出癌組織のPDXモデル由来細胞株PDX No.2及び大腸癌細胞株HCT116, HT29, SW480、更に膵臓癌幹細胞super Panc-1 CSC及び膵臓癌細胞株miapaca, PSN, Panc-1に対する抗腫瘍細胞効果を検証した。96 wellに5000個/wellずつFACSにてソーティングし、一晩静置した後、IBL社製ポリクロナール抗体であるSDC4抗体又はIgG抗体(NCとして)を、2.5, 5, 10及び20 ug/mlとなるように加え、Day4及びDay6にWST8にて細胞の生存度を測定した。その結果、抗SDC4抗体は、いずれの癌細胞株に対しても著しい抗腫瘍細胞効果を示した(図12-1~図12-4)。
BJ-5ta正常包皮由来線維芽細胞株、HPNE正常膵管由来上皮細胞、MRC5ヒト胎児肺正常線維芽細胞、及びHEK293ヒト 胎児腎細胞を、96 wellに5000個/wellずつFACSにてソーティングし、一晩静置した後、IBL社製ポリクロナール抗体であるSDC4抗体を、10 ug/mlとなるように加え、Day4にWST8にて細胞の生存度を測定した。その結果、抗SDC4抗体は、いずれの正常細胞にも比較的毒性を示さなかった(図12-5)。
また、BJ-5ta正常包皮由来線維芽細胞株、HPNE正常膵管由来上皮細胞を、96 wellに5000個/wellとなるように播き、一晩静置した後、IBL社製ポリクロナール抗体であるSDC4抗体又はIgG抗体(NCとして)を、20 ug/mlとなるように加え、48hr, 72hrにWST8にて細胞の生存度を測定した。その結果、抗SDC4抗体は、いずれの正常細胞にも比較的毒性を示さなかった(図12-6)。
ヌードマウスの皮下にsuper Panc-1 CSC 膵臓癌癌幹細胞 3×106個/Tumorを移植し、体積が約70 mm3に達した時点で、IBL社製ポリクロナール抗体であるSDC4抗体又はIgG抗体を、2日に一回、毎回100 ug/mlあるいは25 ug/mlを1 mlにてマウスに腹腔内注射した。その結果、未処置群(control)及びネガティブコントロール投与群(IgG 100ug)と比較して、SDC4 100 ug及びSDC4 25 ug投与群では著しい抗腫瘍効果を認めた。Day5及びDay9では、SDC4投与群はcontrol及びNCと比較して腫瘍の体積が有意に小さかった(図12-7)。
(1)中皮腫細胞株に対するSdc4標的siRNAの抗腫瘍細胞効果
Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)のデータベースによると、中皮腫細胞(mesothelioma)のSDC4 mRNA発現量は全体3位と高い。そこで、市販のSDC4標的siRNA#2、本発明者らが独自に設計したsiRNA#7、ネガティブコントロールsiRNA NCを用いて、2種類の中皮腫細胞株MSTO-211HとH2052に対する抗腫瘍細胞効果を検証した。96 wellに5000個/wellずつFACSにてソーティングし、一晩静置した後、siRNA 10 pmol/wellをlipofectamine2000にて導入して、72h後にWST8にて細胞の生存度を測定した。その結果、SDC4標的siRNAは著しい抗腫瘍細胞効果を示した(図13-1)。
(2)中皮腫細胞株及びそのがん幹細胞分画に対する抗SDC4抗体の抗腫瘍細胞効果
中皮腫細胞株H2452とH28に対する抗腫瘍細胞効果を検証した。96 wellに5000個/wellずつFACSにてソーティングし、一晩静置した後、IBL社製ポリクロナール抗体であるSDC4抗体(poly)又はIgG抗体(NC)を、10及び20 ug/mlとなるように加え、48hr, 72hr後にWST8にて細胞の生存度を測定した。その結果、抗SDC4抗体は著しい抗腫瘍細胞効果を示した(図13-2)。
CD24は中皮腫の癌幹細胞マーカーとして知られており、CD24陽性細胞はがん幹細胞としての性質が強いと文献報告されている。H2452のCD24陽性率が3.7%であるのに対し、H28のCD24陽性率は81.8%と高い。H2452と比較して、H28に対するSDC4の抗体は、より早期に(72hより48hr)かつより著しい抗腫瘍細胞効果を示した。従って、抗SDC4抗体は、中皮腫癌幹細胞にはとりわけ強い抗腫瘍細胞効果があることがわかった。
そこで、中皮腫細胞株H28を96 wellに10000個/wellとなるように撒き、更にCD24陽性上位40%の細胞を、FACSにて96 wellに10000個となるようにソーティングし、一晩静置した後、IBL社製ポリクロナール抗体であるSDC4抗体(poly)又はIgG抗体(NC)を、20 ug/mlとなるように加え、96hr後にWST8にて細胞の生存度を測定した。その結果、抗SDC4抗体は、未分画のH28に対して著しい抗腫瘍細胞効果を示したのみならず、CD24強陽性のH28細胞群により著しい抗腫瘍細胞効果を示した(図13-3)。
さらに、SDC4は単なるマーカーではなく、がん幹細胞に対する治療の標的となるため、SDC4を標的とする核酸等の薬剤は、がん幹細胞の除去、ひいてはがんの根治療法に利用することができ、極めて有用である。
Claims (4)
- SDC4の発現又は機能を抑制する物質を含有してなる、抗がん剤であって、SDC4の発現又は機能を抑制する物質が、
(a)SDC4遺伝子の転写産物に対するsiRNA、又は
(b)SDC4に対する抗体
であり、
ここで、前記siRNAが、配列番号1で表されるヌクレオチド配列中、ヌクレオチド番号475~606で示される領域内の、連続する少なくとも15個のヌクレオチドからなる配列と相補的なヌクレオチド配列を含む核酸もしくはその前駆体である、剤。 - siRNAが、配列番号3および4、配列番号5および6、配列番号7および8、又は配列番号11および12で示されるヌクレオチド配列を含むか、それからなる核酸である、請求項1に記載の剤。
- 他の抗腫瘍薬と組み合わせてなる、請求項1又は2に記載の剤。
- 他の抗腫瘍薬が、化学療法薬、Wnt阻害薬及びmTOR阻害薬から選択される1種以上である、請求項3に記載の剤であり、
ここで、Wnt阻害薬がFH535、PNU及びIWRからなる群から選択される1種以上であり、mTOR阻害薬がラパマイシンである、剤。
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