JP7450028B2 - ニコチンアミド化合物及び該化合物を含む除草剤組成物 - Google Patents

ニコチンアミド化合物及び該化合物を含む除草剤組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規なニコチンアミド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）化合物とその製造方法、及び該化合物を含む除草剤組成物に関する。
本出願は、２０１９年１０月２１日付け出願の韓国特許出願第１０－２０１９－０１３０９３５号に基づく優先権を主張し、当該出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に組み込まれる。
一般に、雑草防除は、農業の生産性向上の面で非常に重要であり、今まで多くの種類の除草剤が使用されてきた。例えば、トウモロコシの栽培には、アトラジン（Ａｔｒａｚｉｎｅ）のようなトリアジン系除草剤、アラクロール（Ａｌａｃｈｌｏｒ）またはメトラクロール（Ｍｅｔｏｌａｃｈｌｏｒ）のようなアニリド系除草剤が使用された。一方、非選択性除草剤としては、パラコート（Ｐａｒａｑｕａｔ）、グリホサート（Ｇｌｙｐｈｏｓａｔｅ）などの除草剤が使用されてきた。しかし、未だに農業に損失をもたらす多くの雑草が発生しており、多くの従来の農薬は抵抗性が発達して満足する程の効果を発揮できないと報告されている。
そのため、主に新製品の除草剤に対する農家選好度が高い。特に、既存に登録されている除草剤のみに依存して薬剤を選択する場合、抵抗性の問題を解決することができないため、新たな除草剤の開発に対する必要性が高まっている。
国際公開ＷＯ２０１２／０２８５７９号公報、ＷＯ２０１３／０１７５５９号公報には、それぞれ、Ｎ－（テトラゾール－５－イル）－、Ｎ－（トリアゾール－５－イル）アリールカルボキサミド、及び除草剤としてのその用途が開示されている。また、国際公開ＷＯ２０１３／０６４４５７号公報には、５－フェニル置換されたＮ－（テトラゾール－５－イル）アリールカルボン酸アミド、Ｎ－（トリアゾール－５－イル）アリールカルボン酸アミド、及び除草剤としてのその用途が開示され、国際公開ＷＯ２０１３／０８７５７７号公報には、Ｎ－（１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）－、Ｎ－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－、Ｎ－（テトラゾール－５－イル）－、Ｎ－（トリアゾール－５－イル）アリールカルボン酸アミド、及び除草剤としてのその用途が開示されている。また、国際公開ＷＯ２０１３／０９２８３４号公報には除草性化合物が、国際公開ＷＯ２０１３／１６４３３１号公報にはＮ－（テトラゾール－５－イル）－、Ｎ－（トリアゾール－５－イル）アリールカルボキサミド塩及び除草剤としてのその用途が、国際公開ＷＯ２０１７／００５５６７号公報には除草作用を有するＮ－（テトラゾール－５－イル）－、Ｎ－（トリアゾール－５－イル）アリールカルボキサミド誘導体がそれぞれ開示されている。国際公開ＷＯ２０１７／０５５１４６号公報には、アシル化されたＮ－（１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）－、Ｎ－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－、Ｎ－（テトラゾール－５－イル）－、Ｎ－（トリアゾール－５－イル）アリールカルボキサミド、及び除草剤としてのその用途が開示され、国際公開ＷＯ２０１８／０５０６７７号公報には、除草性ピリジンが開示されている。さらに、国際公開ＷＯ２０２０／１４７７０５号公報には、除草活性を有する４－ピリジニルホルムアミド化合物誘導体が開示されている。上述した先行技術は、除草活性を有するＮ－（テトラゾール－５－イル）アリールカルボキサミド化合物を共通的に含んでいる点で類似するが、処理薬量が多く、除草活性を示す雑草の草種が多様ではなく、小麦、トウモロコシなどの作物に対する選択性を報告していない。また、これら先行技術には、本発明の化学式１で表されるニコチンアミドが開示されていない。
このような状況下で、本発明は、新規な構造のニコチンアミド化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記新規なニコチンアミド化合物を含む除草剤組成物、新規なニコチンアミド化合物を含む組成物の雑草防除及び／または除草のための用途、新規なニコチンアミド化合物を含む組成物の除草剤製造のための用途、または、新規なニコチンアミド化合物を含む組成物を使用して雑草を防除する方法を提供することを他の目的とする。
また、本発明は、前記新規な構造のニコチンアミド化合物を製造する方法を提供することをさらに他の目的とする。
本発明の他の目的及び利点は、下記する発明の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面によってより明確になる。
上記の課題を解決するため、本発明の一態様は、下記化学式１で表されるニコチンアミド化合物、またはその農薬学的に許容可能な塩を提供する。
化学式１において、
Ａは、下記（Ａ－１）または（Ａ－２）であり：
Ｂは、下記（Ｂ－１）または（Ｂ－２）であり：
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－アリール基、または、ヒドロキシルアミノ基であり、
Ｚは、ＮまたはＣ－Ｒ８であり、
Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｃ（Ｏ）アリール基、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、または、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基であり、
Ｒ５は、ハロゲン基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基であり、
Ｒ６は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基であり、
Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基であり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルチオ基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキルチオ基、Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ基、または、ハロゲン基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基であり、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、０、１または２である。
本発明の他の態様は、前記化学式１で表されるニコチンアミド化合物化合物を含む除草剤組成物、前記化学式１で表されるニコチンアミド化合物を含む組成物の雑草防除及び／または除草のための用途、前記化学式１で表されるニコチンアミド化合物を含む組成物の除草剤製造のための用途、または、前記化学式１で表されるニコチンアミド化合物を含む組成物を使用して雑草を防除する方法を提供する。
本発明のさらに他の態様は、前記化学式１で表される新規なニコチンアミド化合物の製造方法を提供する。
本発明による新規な化合物は、作物選択性及び除草活性に優れる。特に、小麦またはトウモロコシに対する安全性に優れ、さらに雑草の出現後（ｐｏｓｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）または出現前（ｐｒｅ－ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ）の処理において、イネ科雑草、カヤツリグサ科雑草または広葉雑草の除去効果が優れるため、選択性除草剤として有用である。
本発明の一態様は、新規なニコチンアミド化合物を提供することである。より具体的には、本発明は、以下の具現例を提供する。
具現例１．
本発明は、下記化学式１で表されるニコチンアミド化合物及び農薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された化合物を提供する。
化学式１において、
Ａは、下記（Ａ－１）または（Ａ－２）であり：
Ｂは、下記（Ｂ－１）または（Ｂ－２）であり：
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－アリール基、または、ヒドロキシルアミノ基であり、
Ｚは、ＮまたはＣ－Ｒ８であり、
Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｃ（Ｏ）アリール基、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、または、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基であり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基であり、
Ｒ５は、ハロゲン基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基であり、
Ｒ６は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基であり、
Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基であり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルチオ基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキルチオ基、Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ基、または、ハロゲン基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基であり、
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、０、１または２である。
具現例２．
前記化学式１で表される化合物において、
前記Ａは、下記（Ａ－１）または（Ａ－２）であり：
前記Ｂは、下記（Ｂ－１）または（Ｂ－２）であり：
前記Ｘは、ＯまたはＳであり、
前記ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、Ｎ－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－アリール基、または、ヒドロキシルアミノ基であり、
前記Ｚは、ＮまたはＣ－Ｒ８であり、
前記Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、または、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基であり、
前記Ｒ２は、水素、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｃ（Ｏ）アリール基、またはＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基であり、
前記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、または、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基であり、
前記Ｒ５は、ハロゲン基または（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基であり、
前記Ｒ６は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基であり、
前記Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基または（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基であり、
前記Ｒ８は、水素、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキルチオ基、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ基、または、ハロゲン基であり、
前記Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基であり、
前記ｎは、０または１であり、
前記ｍは、０、１または２であり得る。
具現例３．
上記の具現例のいずれか一つに記載された前記化学式１で表される化合物において、
前記Ａは、下記（Ａ－１）または（Ａ－２）であり：
前記Ｂは、下記（Ｂ－１）または（Ｂ－２）であり：
前記Ｘは、ＯまたはＳであり、
前記ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロパルギルアミノ基、ベンジルオキシアミノ基、メトキシアミノ基、エトキシアミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基であり、
前記Ｚは、ＮまたはＣ－Ｒ８であり、
前記Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ジフルオロメチル基、アリル基、または、プロパルギル基であり、
前記Ｒ２は、水素、メチル基、アセチル基、ベンゾイル基、または、メタンスルホニル基であり、
前記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、または、ビニル基であり、
前記Ｒ５は、塩素、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、または、ペルフルオロエチル基であり、
前記Ｒ６は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、または、メトキシメチル基であり、
前記Ｒ７は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、または、シクロヘキシル基であり、
前記Ｒ８は、水素、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エテニル基、メチルエテニル基、メトキシ基、トリフルオロエトキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、ジメチルアミノ基、シアノ基、塩素、臭素、または、ヨウ素であり、
前記ｎは、０または１であり、
前記ｍは、０、１または２であり得る。
具現例４．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記化学式１で表されるニコチンアミド化合物を具体的に例示すれば、下記のようである。
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１）；
Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－４）；
２－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－８）；
４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１３）；
５－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１７）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）－５－ビニルニコチンアミド（化合物番号１－１８）；
５－エチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１９）；
６－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ニコチンアミド（化合物番号１－２０）；
２－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－２６）；
２－（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－２７）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－４０）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号１－４３）；
２－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－４５）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－６１）；
２－（（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－８５）；
２－（（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－８６）；
２－（（メトキシ（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－９１）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－９７）；
２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１０２）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）オキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１０３）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１）；
２－（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２６）；
２－（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２７）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）（プロプ－２－イン－１－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２８）；
２－（（ベンジルオキシ）（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２９）；
２－（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３０）；
２－（エトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３１）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３２）；
２－（ヒドロキシ）（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３３）；
２－（メチル（２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）エチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３４）；
２－（メチル（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３５）；
２－（メチル（２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３６）；
２－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－４３）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－５９）；
Ｎ－アセチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－６７）；
Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－６８）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－６９）；
６－（クロロジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－７８）；
６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－７９）；
６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－８０）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８１）；
２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８３）；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８４）；
６－（ジフルオロメチル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－８５）；
６－（ジフルオロメチル）－２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－８６）；
２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８７）；
Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８８）；
２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８９）；
Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９０）；
２－（（（２－（メトキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９１）；
２－（（（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９２）；
２－（（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９３）；
２－（（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９４）；
２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９７）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０２）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルフィニル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０４）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルホニル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０５）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号２－１０６）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号２－１０７）；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０８）；
Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０９）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１０）；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルフィニル）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１１）；
Ｎ－ベンゾイル－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１２）；
２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１３）；
２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１４）；
Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１５）；
２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１６）；
２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号２－１１７）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１８）；
Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１９）；
２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２０）；
Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２１）；
２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－プロプ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２２）；
２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２３）；
２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－メトキシ）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２４）；
Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２５）；
２－（（（５－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２６）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２７）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２８）；
２－（（（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２９）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３０）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３１）；
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３２）；
２－（（（５－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３３）；
２－（（（５－シアノ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３４）；
２－（（（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３５）；
２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３６）；
２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３７）；
メチル（１－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－１）；
メチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－２）；
メチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－３）；
メチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－４）；
エチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－８）；
エチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－９）；
エチル（１－（４－メチル－５－（（２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）イミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチル）カーボネート（化合物番号４－１０）；
シクロヘキシル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－１１）；
イソプロピル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－１２）；及び
農薬学的に許容可能なこれらの塩。
本発明の前記化学式１で表される化合物は、一つまたはそれ以上のキラル中心を有し得、このような化合物の場合、エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）またはジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）であり得る。したがって、本発明は、各異性体またはこれらの異性体混合物を含む。
本発明の他の態様は、前記新規なニコチンアミド化合物を含む除草剤組成物、新規なニコチンアミド化合物を含む組成物の雑草防除及び／または除草のための用途、新規なニコチンアミド化合物を含む組成物の除草剤製造のための用途、または、新規なニコチンアミド化合物を含む組成物を使用して雑草を防除する方法を提供することである。より具体的には、本発明は、以下の具現例を提供する。
具現例５．
本発明は、（ｉ）上記の具現例のうちいずれか一つに記載のニコチンアミド化合物及びその農薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される少なくとも１種の活性成分と、（ｉｉ）農薬学的に許容可能な添加剤と、を含む除草剤組成物；
（ｉ）上記の具現例のうちいずれか一つに記載のニコチンアミド化合物及びその農薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される少なくとも１種の活性成分と、（ｉｉ）農薬学的に許容可能な添加剤と、を含む組成物の雑草防除及び／または除草のための用途；
（ｉ）上記の具現例のうちいずれか一つに記載のニコチンアミド化合物及びその農薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される少なくとも１種の活性成分と、（ｉｉ）農薬学的に許容可能な添加剤と、を含む組成物の除草剤製造のための用途；または
（ｉ）上記の具現例のうちいずれか一つに記載のニコチンアミド化合物及びその農薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される少なくとも１種の活性成分と、（ｉｉ）農薬学的に許容可能な添加剤と、を含む組成物を使用して雑草を防除する方法を提供する。
具現例６．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記除草剤組成物は、前記少なくとも１種の活性成分を０．１重量％～９９．９重量％で含み、前記添加剤を０．１重量％～９９．９重量％で含み得、前記添加剤は、界面活性剤、固体希釈剤及び液体希釈剤からなる群より選択される少なくとも１種であり得る。
具現例７．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記除草剤組成物は、水和剤、懸濁剤、乳剤、乳濁剤、微乳濁剤、液剤、分散性液剤、顆粒水和剤、粒剤、粉剤、液状水和剤、水面浮上性粒剤、または、錠剤として製剤化され得る。
具現例８．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記組成物は、追加的な活性成分として、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アセト乳酸シンターゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、オーキシン模倣（ａｕｘｉｎ ｍｉｍｉｃ）除草剤、光合性光化学系ＩＩ阻害剤、ＥＰＳＰシンターゼ阻害剤、グルタミンシンターゼ阻害剤、ＰＤＳ阻害剤、ＤＯＸＰシンターゼ阻害剤、ＰＰＯ阻害剤、ＶＬＣＦＡｓ阻害剤、ＤＨＰ阻害剤、オーキシン移動（ａｕｘｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）阻害剤、光化学系Ｉ電子転換除草剤、微小管組織阻害剤、アンカップリング除草剤、ＨＰＰＤ阻害剤、セルロース合成阻害剤、脂肪酸チオエステラーゼ阻害剤、セリンスレオニンプロテインキナーゼ阻害剤、ソラネシル二リン酸シンターゼ阻害剤、ホモゲン酸塩ソラネシルトランスフェラーゼ阻害剤、リコペンシクラーゼ阻害剤、及びその他の除草剤からなる群より選択される１種以上をさらに含み得る。
具現例９．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記除草剤組成物は、雑草を防除するために処理され得る。
具現例１０．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記除草剤組成物は、雑草の出現後または出現前に処理して雑草を防除するものであり得る。
具現例１１．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記除草剤組成物は、小麦またはトウモロコシに対して安全であり、イネ科雑草、カヤツリグサ科雑草及び広葉雑草からなる群より選択される一つ以上を防除し得る。
具現例１２．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記除草剤組成物によって効果的に防除される雑草は、モロコシ、イヌビエ、シバムギ、メヒシバ、オオクサキビ、イヌホオズキ、クサネム、イチビ、オナモミ及びヒルガオからなる群より選択される一つ以上であり得る。
本発明のさらに他の態様は、前記化学式１で表される新規なニコチンアミド化合物の製造方法を提供することである。より具体的には、本発明は、以下の具現例を提供する。
具現例１３．
上記の具現例のうちいずれか一つによる化学式１で表されるニコチンアミド化合物は、下記化学式１－ａで表され得、下記反応式１に示されたように、化学式２で表されるニコチン酸と化学式３で表される５－アミノ－１Ｈ－テトラゾールとを反応させて化学式１－ａで表されるニコチンアミド化合物を製造し得る。
［反応式１］
ＡがＡ－１であって、Ｘ＝Ｏである化学式１－ａで表される化合物の合成
（反応式１において、Ｂ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは、それぞれ、前記化学式１で定義された通りである。）
前記反応式１による製造方法は、カルボニルジイミダゾールを用いて化学式２で表されるニコチン酸を活性化した後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エンの下、化学式３で表される５－アミノ－１Ｈ－テトラゾールと反応させて行われ得る。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチルなどが含まれ得る。反応が終了した後、有機溶媒で希釈して酸で洗浄して得られた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し得る。
また、前記反応式１による製造方法は、化学式２で表されるニコチン酸をハロゲン化剤と反応させた後、塩基条件下で化学式３で表される５－アミノ－１Ｈ－テトラゾールと反応させて行われ得る。具体的には、ハロゲン化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニルまたはホスゲンなどが挙げられる。塩基として具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、ピリジン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチルなどが含まれ得る。反応が終了した後、有機溶媒で希釈して酸で洗浄して得られた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し得る。
また、前記反応式１による製造方法は、化学式２で表されるニコチン酸と化学式３で表される５－アミノ－１Ｈ－テトラゾールとをカップリング剤と塩基条件下で反応させて行われ得る。カップリング剤として具体的には、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）などが挙げられる。塩基として具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリンなどが挙げられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチルなどが含まれ得る。反応が終了した後、有機溶媒で希釈して水で洗浄して得られた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し得る。
具現例１４．
上記の具現例のうちいずれか一つによる化学式１で表されるニコチンアミド化合物は、下記化学式１－ａで表され得、下記反応式２に示されたように、化学式１－ｂで表されるニコチンアミドと化学式４で表される化合物とを反応させて化学式１－ａで表されるニコチンアミド化合物を製造し得る。
［反応式２］
ＡがＡ－１であって、Ｘ＝Ｏである化学式１－ａで表される化合物の合成
（反応式２において、Ｂ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは、それぞれ、前記化学式１で定義された通りである。）
前記反応式２による製造方法は、化学式１－ｂで表される化合物を塩基条件下で化学式４で表されるクロロ化合物と反応させて行われ得る。塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、ピリジン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチルなどが含まれ得る。反応が終了した後、有機溶媒で希釈して酸で洗浄して得られた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し得る。
具現例１５．
上記の具現例のうちいずれか一つによる化学式１で表されるニコチンアミド化合物は、下記化学式１－ｃで表され得、下記反応式３に示されたように、化学式１－ａで表されるニコチンアミドから化学式１－ｃで表されるニコチンチオアミド化合物を製造し得る。
［反応式３］
ＡがＡ－１であって、Ｘ＝Ｓである化学式１－ｃで表される化合物の合成
（反応式３において、Ｂ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは、それぞれ、前記化学式１で定義された通りである。）
前記反応式３による製造方法は、化学式１－ａで表される化合物をローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）または硫化リンと硫化反応（ｔｈｉｏｎａｔｉｎｇ）させて行われ得る。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチルなどが含まれ得る。反応が終了した後、有機溶媒で希釈して酸で洗浄して得られた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し得る。
具現例１６．
上記の具現例のうちいずれか一つによる化学式１で表されるニコチンアミド化合物は、下記化学式１－ｅで表され得、下記反応式４に示されたように、化学式１－ｄで表されるニコチンアミドと化学式５で表される化合物とを反応させて化学式１－ｅで表されるニコチンアミド化合物を製造し得る。
［反応式４］
ＡがＡ－２である化学式１－ｅで表される化合物の合成
（反応式４において、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｎ及びｍは、それぞれ、前記化学式１で定義された通りである。）
前記反応式４による製造方法は、化学式１－ｄで表される化合物を塩基条件下で化学式５で表されるクロロ化合物と反応させて行われ得る。塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。必要に応じて、テトラブチルアンモニウムブロミドのような触媒を使用し得る。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、ピリジン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチルなどが含まれ得る。反応が終了した後、有機溶媒で希釈して水で洗浄して得られた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し得る。
具現例１７．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記化学式２で表されるニコチン酸化合物は、下記反応式５によって製造され得る。
［反応式５］
（反応式５において、Ｂ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは、それぞれ、前記化学式１で定義された通りであり、Ｒ１１はＣ１～Ｃ３アルキル基である。）
前記反応式５による製造方法は、化学式６で表される化合物を有機溶媒と水の存在下で適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムなどと加水分解反応させて行われ得る。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチル、メタノール、エタノールなどが含まれ得る。反応が終了した後、塩酸水溶液で酸性化して有機溶媒で抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮して得られる。
具現例１８．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記化学式６で表される化合物は、下記反応式６によって製造され得る。
［反応式６］
（反応式６において、Ｂ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは、それぞれ、前記化学式１で定義された通りであり、Ｒ１１は反応式５で定義された通りであり、（Ｈａｌ）はハロゲンであって、臭素、塩素またはヨウ素である。）
前記反応式６による製造方法は、化学式７で表される化合物を化学式８で表される化合物と塩基条件下で反応させて行われ得る。塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、ピリジン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチルなどが含まれ得る。反応が終了した後、有機溶媒で希釈して酸で洗浄して得られた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し得る。
具現例１９．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記化学式６で表される化合物は、下記反応式７によってさらに製造され得る。
［反応式７］
（反応式７において、Ｂ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは、それぞれ、前記化学式１で定義された通りであり、Ｒ１１は反応式５で定義された通りである。）
前記反応式７による製造方法は、化学式９で表される化合物を化学式１０で表される化合物と酢酸アンモニウム下で反応させて行われ得る。反応溶媒としては、酢酸、トルエンなどが含まれ得る。反応が終了した後、有機溶媒で希釈して水で洗浄して得られた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し得る。
具現例２０．
上記の具現例のうちいずれか一つにおいて、前記化学式９で表される化合物は、下記反応式８によって製造され得る。
［反応式８］
（反応式８において、Ｂ、Ｙ、ｎ及びｍは、それぞれ、前記化学式１で定義された通りであり、Ｒ１１は反応式５で定義した通りであり、（Ｈａｌ）は反応式６で定義された通りである。）
前記反応式８による製造方法は、化学式１１で表される化合物を化学式８で表される化合物と塩基条件下で反応させて行われ得る。塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４－ジオキサン、ピリジン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、酢酸エチルなどが含まれ得る。反応が終了した後、有機溶媒で希釈して酸で中和し水で洗浄して得られた有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し得る。
本実施例によって合成された前記化学式１で表される化合物を具体的に例示すれば、下記表１～表４のようである。通常の当業者であれば、本実施例に具体化されている合成法を用いるか又は応用することで下記表１～表４に例示された化合物を容易に合成することができる。
前記化学式において、置換基は下記表１のようである。
前記化学式において、置換基は下記表２のようである。
前記化学式において、置換基は下記表３のようである。
前記化学式において、置換基は下記表４のようである。
前記表１～表４で具体化された化合物の構造分析の結果は、下記表５のようである。
前記表１～表４で具体化された化合物の代表的な合成方法を例示すれば、下記のようである。
実施例１．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１）の合成
第１工程）メチル２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（２．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（０．９５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、メチル２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１８時間撹拌した。反応が終了すると、反応物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２．２ｇ（５７％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.32 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)
第２工程）２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２．１０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（０．４２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１２時間以上撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物を０．１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に調整して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物１．６２ｇ（８０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.32 (s, 3H)
第３工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２４時間撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５１ｍｇ（２０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.6 (br, NH), 8.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.05 (s, 3H)
実施例２．Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－４）の合成
２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－アミン（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物を０．１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に調整して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２３９ｍｇ（５７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.22 (s, 3H)
実施例３．２－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－８）の合成
２－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．２１ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）とＮ，１－ジメチル－１Ｈ－テトラゾール－５－アミン（１５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物６０ｍｇ（３０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (brs, 1H), 7.78 (t, J = 57.1 Hz, 1H), 7.47 (brs, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)
実施例４．４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１３）の合成
第１工程）エチル（Ｚ）－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）－４，４，４－トリフルオロブト－２－エノエート
エチル（Ｚ）－３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブト－２－エノエート（１０ｍｌ、６７．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、５℃、窒素雰囲気下でピリジン（６．６０ｍｌ、８１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、２０℃以下で塩化エチルマロニル（１３．０５ｍｌ、８１．５８ｍｍｏｌ）を１時間にかけてゆっくり小分けして添加した。茶色になった溶液を５℃で３時間撹拌した後、常温で１５時間反応させた。反応物を１Ｎ塩酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物１８．６５ｇを収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.81 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.48 (s, 2H), 1.28-1.35 (m, 6H)
第２工程）エチル４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート
前記第１工程で収得したエチル（Ｚ）－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパンアミド）－４，４，４－トリフルオロブト－２－エノエート（１８．６５ｇ、６７．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶かした後、窒素雰囲気下、４０℃でカリウムｔ－ブトキシド（６．３４ｇ、６１．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり小分けして添加した後、７０℃で３時間撹拌した。その後、１時間、８０℃で撹拌して反応を終結させた。反応物を濃縮して水に溶解した後、クエン酸を添加して固体を析出させて濾過し、残渣に酢酸エチルを添加して抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。ジクロロメタンで固体を析出させて総１２．００ｇ（７０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
第３工程）エチル２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第２工程で収得したエチル４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を０℃、シールドチューブ中で塩化ホスホリル（１．６ｍｌ）でゆっくり溶かした後、１５０℃で１５時間撹拌し、反応が終了すると、反応液を氷水で急冷した。次いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて２４７ｍｇ（２３％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
第４工程）エチル４－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
窒素雰囲気下で（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（５５９ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶かした後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（５８８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加して２０分間撹拌した。前記第３工程で収得したエチル２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１．３２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶かしてゆっくり小分けして添加した後、反応混合物を常温で２時間撹拌した。反応が終了すると、セライトで濾過して、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４５１ｍｇ（２５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
第５工程）４－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第４工程で収得したエチル４－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）、水（２ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（１１５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間以上還流撹拌し、反応が終了すると、反応液に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整して酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物３００ｍｇ（７２％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.67 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.19 (s, 3H)
第６工程）４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第５工程で収得した４－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（３５３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で４時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（３３７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．５３ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１５時間撹拌した。反応が終了すると、反応液に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３２ｍｇ（１４％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ 10.89 (brs, NH), 7.83 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.07 (s, 3H)
実施例５．５－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１７）の合成
第１工程）メチル５－メチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
メチル５－ブロモ－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに溶かした後、窒素雰囲気で炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２２０ｍｇ（８８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.49-2.47 (m, 3H)
第２工程）５－メチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル５－メチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、２ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物１５０ｍｇ（６０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.31 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 2.49-2.47 (m, 3H)
第３工程）５－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した５－メチル－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）に溶かして撹拌し、カルボニルジイミダゾール（１３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（８１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１９ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を反応物に添加して５０℃で撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１３０ｍｇ（７９％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.60 (brs, NH), 8.43 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)
実施例６．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）－５－ビニルニコチンアミド（化合物番号１－１８）の合成
５－ヨード－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロほう酸カリウム（２６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール／トルエン（２ｍｌ／５ｍｌ）に溶かして８０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈して塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２４１ｍｇ（５９％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.69 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 5.55 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.05 (s, 3H)
実施例７．５－エチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１９）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）－５－ビニルニコチンアミド（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を添加して水素ガスバルーン下で撹拌した。反応が終了すると、セライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２７０ｍｇ（６９％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
実施例８．６－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ニコチンアミド（化合物番号１－２０）の合成
第１工程）メチル６－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ニコチネート
（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かした後、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（１０５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加して５分間撹拌した。次いで、メチル２，６－ジクロロニコチネート（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かして１０分にわたってゆっくり添加した後、０℃で１時間撹拌した。反応が終了すると、反応液に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１６５ｍｇ（６０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
第２工程）６－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル６－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ニコチネート（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした後、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．８４ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３０分間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣を（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）混合溶媒で処理して所望の化合物１２１ｍｇ（８０％）を固体状態で収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.28 (s, 3H)
第３工程）６－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した６－クロロ－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。次いで、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１６時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物８０ｍｇ（６１％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 110.16 (brs, NH), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 4.09 (s, 3H)
実施例９．２－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－２６）の合成
２－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。次いで、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．２０ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）と５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５５ｍｇ（３０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.3 (brs, NH), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.10 (s, 3H)
実施例１０．２－（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－２７）の合成
２－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２５６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、Ｎ－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチルアミン（１８４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加して７０℃で２４時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４０ｍｇ（１４％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (brs, NH) 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (s, 3H) 3.18 (s, 3H)
実施例１１．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－４０）の合成
２－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－チオール（２３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶かして常温で撹拌した。水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を常温で反応物に添加し、反応が終了するまで撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液で中和した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２８０ｍｇ（７３％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (brs, 1H), 7.66 (brs, 1H), 4.09 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H)
実施例１２．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号１－４３）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とローソン試薬（６０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，２－ジオキサン（４．０ｍｌ）に溶かした後、１２０℃に加熱して撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２７０ｍｇ（５２％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.99 (s, 3H)
実施例１３．２－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－４５）の合成
２－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール（２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶かして常温で撹拌した。水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（２２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を常温で反応物に添加し、反応が終了するまで撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液で中和した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２３０ｍｇ（６０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz. 1H), 5.78 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H)
実施例１４．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－６１）の合成
２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。次いで、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．０５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１６時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３３ｍｇ（５３％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.55 (brs, NH), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 3H)
実施例１５．２－（（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－８５）の合成
第１工程）メチル２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
アセト酢酸メチル（３８．０ｇ、０．３２６ｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶かした後、（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オン（５０ｇ、０．２９７ｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（８０．１ｇ、１．０４ｍｏｌ）を添加した後、１１０℃で５時間撹拌した。反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５０．７ｇ（７８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)
第２工程）メチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第１工程で収得したメチル２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２０ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かした後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１９．５ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）と２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（４．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で５時間撹拌した。反応溶液を常温に冷却し、（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）混合溶媒１５０ｍｌを添加して希釈し、５分間撹拌した後、濾過して析出された固体を除去し、溶媒は減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１９．０ｇ（７０％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)
第３工程）メチル２－（（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加して５分間撹拌した。次いで、メチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９８ｍｇ（４０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)
第４工程）２－（（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第３工程で収得したメチル２－（（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（９８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物９０ｍｇ（９５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.20 (s, 2H)
第５工程）２－（（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第４工程で収得した２－（（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。次いで、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．０６ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１６時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３２ｍｇ（３７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (brs, NH), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
実施例１６．２－（（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－８６）の合成
第１工程）メチル２－（（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
Ｎ－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタンアミン（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とメチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１３０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５５ｍｇ（３６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
第２工程）２－（（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加し、溶媒は減圧濃縮した。得られた残渣に２０％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加して１０分間撹拌した後、濾過して溶けない固体は除去した。濾液を減圧下で濃縮、乾燥して所望の化合物５０ｍｇ（８５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
第３工程）２－（（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。次いで、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．０５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１６時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０ｍｇ（４５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.25 (brs, NH), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
実施例１７．２－（（メトキシ（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－９１）の合成
第１工程）Ｏ－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）ヒドロキシルアミン
５－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍｌ）／水（２ｍｌ）に溶かした後、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２００ｍｇ（６６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)
第２工程）メチル２－（メトキシ（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第１工程で収得したＯ－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）ヒドロキシルアミン（９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（３１９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）とメチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物６０ｍｇ（２５％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)
第３工程）２－（メトキシ（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第２工程で収得したメチル２－（メトキシ（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（６０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かした後、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３９ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物５５ｍｇ（９５％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)
第４工程）２－（（メトキシ（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第３工程で収得した２－（メトキシ（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。次いで、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．０５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１６時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１３ｍｇ（２１％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)
実施例１８．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－９７）の合成
第１工程）エチル２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
エチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－チオール（１７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）に溶かした後、６０℃に加熱して撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０５ｍｇ（８８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)
第２工程）２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍｌ）に溶かして撹拌し、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加して５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３５５ｍｇ（８９％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.33 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
実施例１９．２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１０２）の合成
第１工程）２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
エチル２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第２工程）２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第１工程で収得した２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍｌ）に溶かして撹拌し、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加して５０℃で撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２２２ｍｇ（５６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)
実施例２０．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）オキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１１５）の合成
第１工程）エチル２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）オキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
エチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（６２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－オール（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かした後、６０℃に加熱して撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４８９ｍｇ（７４％）を収得した。
第２工程）２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）オキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）オキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍＬ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）オキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）オキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．０ｍｌ）に溶かして撹拌し、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を反応物に添加して５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２４９ｍｇ（６５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 19.8 Hz. 2H), 3.85 (d, J = 23.7, 3H), 3.57 (s, 3H)
実施例２１．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１）の合成
第１工程）メチル２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（３４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かした後、０℃で３０分間撹拌した。その後、メチル－２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（５６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した後、１８時間常温で撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第２工程）２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネートをテトラヒドロフラン、水に溶かした後、水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を常温で１２時間以上撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物１３４ｍｇを収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.41 (s, 3H)
第３工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶かして撹拌し、カルボニルジイミダゾール（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．９ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を反応物に添加して常温で撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５６ｍｇ（７３％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.70 (brs, NH), 8.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.10 (s, 3H)
実施例２２．２－（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２６）の合成
２－（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１８ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４０ｍｇ（２５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.34 (brs, NH), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.31 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)
実施例２３．２－（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２７）の合成
２－（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１８５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１１３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．２６ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物６０ｍｇ（２６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.85 (brs, NH), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.32 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H) 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例２４．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）（プロプ－２－イン－１－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２８）の合成
第１工程）メチル２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）（プロプ－２－イン－１－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
メチル２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２．３３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かした後、Ｎ－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）プロプ－２－イン－１－アミン（１．８６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６５４ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、反応が終了すると、反応混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３４７ｍｇ（１２％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 1H)
第２工程）２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）（プロプ－２－イン－１－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）（プロプ－２－イン－１－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３４７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（２：１、７．５ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（４７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物２８２ｍｇ（８５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 2.32 (s, 1H)
第３工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）（プロプ－２－イン－１－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）（プロプ－２－イン－１－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１０ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３８ｍｇ（３９％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.73 (brs, NH) 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.14 (s, 2H) 4.12 (s, 3H), 2.31 (s, 1H)
実施例２５．２－（（ベンジルオキシ）（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２９）の合成
２－（ベンジルオキシ）（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１７ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０ｍｇ（１７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.81 (brs, NH) 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
実施例２６．２－（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３０）の合成
２－（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１７ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２０ｍｇ（１３％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.80 (brs, NH) 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)
実施例２７．２－（エトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３１）の合成
２－（エトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３８１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（３６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（２１８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．４９ｍｌ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加して、常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４７ｍｇ（１０％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.99 (brs, NH) 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
実施例２８．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３２）の合成
２－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、Ｎ－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタンアミン（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却して０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０ｍｇ（１６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (brs, NH) 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)
実施例２９．２－（ヒドロキシ）（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３３）の合成
２－（（ベンジルオキシ）（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）と酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、硫酸を１滴添加した。次いで、１０％パラジウム／炭素（６ｍｇ）と１０％水酸化パラジウム（６ｍｇ）を添加し、水素ガス（５０ｐｓｉ）下で２４時間撹拌した。反応が終了すると、セライトで濾過して、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１０ｍｇ（１９％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
実施例３０．２－（メチル（２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）エチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３４）の合成
２－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ－メチル－２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）エタン－１－アミン塩酸塩（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却し、０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４０ｍｇ（５５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.0 (brs, NH) 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H)
実施例３１．２－（メチル（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３５）の合成
２－（メチル（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１４ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５３ｍｇ（４２％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.25 (brs, NH), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)
実施例３２．２－（メチル（２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３６）の合成
２－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ－メチル－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタン－１－アミン（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却し、０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２０ｍｇ（２４％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.52 (brs, NH) 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H)
実施例３３．２－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－４３）の合成
（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（２２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）に溶かした後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０分間撹拌し、２－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加して常温で撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を添加して中和した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０６ｍｇ（８０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)
実施例３４．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－５９）の合成
第１工程）（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オン
－１０～－１５℃でエチルビニルエーテル（７５．２ｍｌ、０．７８５ｍｏｌ）とピリジン（５８ｍｌ、０．７１４ｍｏｌ）との混合物をトリフルオロ酢酸無水物（１５０ｇ、０．７１４ｍｏｌ）にゆっくり３０分にわたって添加した。このとき、半分ほど添加した後、固体が析出し始めれば、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を添加し、全量添加した後にジエチルエーテル（３００ｍｌ）を追加的に加えて希釈し、徐々に常温に昇温した後、３時間撹拌した。反応が終了すると、析出された固体をジエチルエーテルで十分に洗浄しながら濾過して除去し、有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液と水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し減圧濃縮した。追加的な精製なく、１１６ｇ（９７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
第２工程）エチル４－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－３－オキソブタン酸
（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１６．３ｇ、０．１４３ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５５０ｍｌ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（１７．２ｇ、０．４３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かしたクロロアセト酢酸エチル（２３．４ｍｌ、０．１７２ｍｏｌ）を３０分間ゆっくり添加した。反応混合物を常温で３時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２９．４ｇ（８５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.89 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
第３工程）エチル２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第２工程で収得したエチル４－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－３－オキソブタン酸（８．４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶かした後、（Ｅ）－４－エトキシ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オン（７．６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（１０．７ｇ、１３８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却して酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９．２ｇ（７６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
第４工程）２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第３工程で収得したエチル２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（９．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２７．５ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物７．０ｇ（８０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.35 (s, 3H)
第５工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第４工程で収得した２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１０ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１０．２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（６．２５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（１６．５ｍｌ、１１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１１．３ｇ（９０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.77 (brs, NH), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.10 (s, 3H)
実施例３５．Ｎ－アセチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－６７）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かした後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０分間撹拌し、塩化アセチル（３９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加して常温で撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を添加して中和した。水で希釈し酢酸エチルで抽出して得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２２０ｍｇ（５０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
実施例３６．Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－６８）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０分間撹拌し、塩化ベンゾイル（７０２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加して常温で撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１６０ｍｇ（３２％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.12 (s, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.34-7.63 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.02 (s, 3H)
実施例３７．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－６９）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かした後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０分間撹拌し、塩化メタンスルホニル（５７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加して常温で撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を添加して中和した。水で希釈し酢酸エチルで抽出して得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３３３ｍｇ（７０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.85 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
実施例３８．６－（クロロジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－７８）の合成
第１工程）エチル６－（クロロジフルオロメチル）－２（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチネート
エチル４－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－３－オキソブタン酸（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした後、（Ｚ）－４－アミノ－１－クロロ－１，１－ジフルオロブト－３－エン－２－オン（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌して反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１８７ｍｇ（５２％）を収得した。
第２工程）６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル６－（クロロジフルオロメチル）－２（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチネート（３６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）６－（クロロジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチン酸（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２８１ｍｇ（６８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)
実施例３９．６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－７９）の合成
６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）ニコチン酸（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．２９ｍｌ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３４ｍｇ（１４％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)
実施例４０．６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－８０）の合成
第１工程）エチル６－（クロロジフルオロメチル）－２（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）ニコチネート
エチル４－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－３－オキソブタン酸（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした後、（Ｚ）－４－アミノ－１－クロロ－１，１－ジフルオロブト－３－エン－２－オン（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌して反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１８０ｍｇ（５０％）を収得した。
第２工程）６－（クロロジフルオロメチル）－２（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル６－（クロロジフルオロメチル）－２（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）ニコチネート（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）ニコチン酸（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２３２ｍｇ（５６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
実施例４１．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８１）の合成
第１工程）エチル２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチネート
エチル４－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－３－オキソブタン酸（４８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かした後、（Ｚ）－１－アミノ－４，４，５，５，５－ペンタフルオロペント－１－エン－３－オン（５６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌して反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１７７ｍｇ（４５％）を収得した。
第２工程）２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチネート（３９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で撹拌して反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチン酸（３６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２３７ｍｇ（５３％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.58 (brs, NH), 7.83 (d, J = 7.9, 1H), 5.19 (br s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
実施例４２．２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８３）の合成
第１工程）エチル２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチネート
エチル４－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－３－オキソブタン酸（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした後、（Ｚ）－１－アミノ－４，４，５，５，５－ペンタフルオロペント－１－エン－３－オン（３７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌して反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２１６ｍｇ（５５％）を収得した。
第２工程）２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチネート（３９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチン酸（３６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．０ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０３ｍｇ（６７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
実施例４３．６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８４）の合成
６－（クロロジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチンアミド（４１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、パラジウム／炭素（４１ｍｇ）を添加した。常温で水素ガスバルーンを用いて２４時間撹拌した。反応が終了すると、セライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１７４ｍｇ（４６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.82 (t, J= 22.5 Hz, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)
実施例４４．６－（ジフルオロメチル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－８５）の合成
６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（４１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、パラジウム／炭素（４１ｍｇ）を添加した。常温で水素ガスバルーンを用いて２４時間撹拌した。反応が終了すると、セライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２８８ｍｇ（７６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
実施例４５．６－（ジフルオロメチル）－２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－８６）の合成
６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶かした後、パラジウム／炭素（４ｍｇ）を添加した。常温で水素ガスバルーンを用いて２４時間撹拌した。反応が終了すると、セライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１０ｍｇ（３２％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.74 (brs, NH) 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H) 4.19 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)
実施例４６．２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８７）の合成
第１工程）メチル２－（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（３７４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（１４０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加して３５℃で１時間撹拌し、０℃でメチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１．０５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加して３０℃で１時間半撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して酢酸エチルを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９８０ｍｇ（５０％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.66 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.65 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
第２工程）２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（７８０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）、水（２ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（３５７ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物９００ｍｇ（９５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.65 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
第３工程）２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１３ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９９．７ｍｇ（８０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.52 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
実施例４７．Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８８）の合成
２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－エチル－１Ｈ－テトラゾール（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１３ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１０１．５ｍｇ（７９％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.15 (brs, NH), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 6H)
実施例４８．２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８９）の合成
２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１３ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１７時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１１２．８ｍｇ（８５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.02 (brs, NH), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
実施例４９．Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９０）の合成
２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－アリル－１Ｈ－テトラゾール（７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１３ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１１５．９ｍｇ（８７．８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.98 (ddd, J = 16.4, 10.3, 6.0 Hz, 1H), 5.38-5.23 (m, 2H), 5.08 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
実施例５０．２－（（（２－（メトキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９１）の合成
第１工程）メチル２－（（（２－（メトキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
（２－（メトキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（７４２ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（２４６．８ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加して３５℃で１時間撹拌し、０℃でメチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１．８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加して３０℃で２時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４９３．４ｍｇ（２６．５％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)
第２工程）２－（（（２－（メトキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（（２－（メトキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（５９４．３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）、水（２ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（２０７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物５１６．８ｍｇ（９０．８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.44 (s, 3H)
第３工程）２－（（（２－（メトキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（２－（メトキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１５時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物８４．３ｍｇ（７０％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)
実施例５１．２－（（（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９２）の合成
２－（（（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．０５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０ｍｇ（５１％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.84 (brs, NH), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.10 (s, 3H)
実施例５２．２－（（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９３）の合成
第１工程）メチル２－（（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
メチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）とＮ－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）メタンアミン（１９３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で３時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２１０ｍｇ（６０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
第２工程）２－（（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（４ｍｌ、１／１）に溶かした後、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物２００ｍｇ（１００％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)
第３工程）２－（（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２１４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．３０ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１００ｍｇ（３６％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
実施例５３．２－（（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９４）の合成
第１工程）メチル２－（（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
メチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とＮ－（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）エタンアミン（２６０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２５９ｍｇ（５９％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H) 2.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
第２工程）２－（（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（４ｍｌ、１／１）に溶かした後、水酸化ナトリウム（８６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物２２０ｍｇ（８９％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 2.85 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 6.7 Hz, 3H)
第３工程）２－（（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１３ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４０ｍｇ（３９％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例５４．２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９７）の合成
第１工程）メチル２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
メチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とＯ－メチル－Ｎ－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）ヒドロキシルアミン（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物７８ｍｇ（３７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)
第２工程）２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１ｍｌ、１／１）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３３ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物７６ｍｇ（９０％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.31 (s, 3H)
第３工程）２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．０８ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ５－６に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２０ｍｇ（２８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)
実施例５５．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０２）の合成
第１工程）Ｓ－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）エタンチオエート
５－（クロロメチル）－２－メチル－２Ｈ－テトラゾール（３００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶かした後、チオ酢酸カリウム（３８７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３５３ｍｇ（９１％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
第２工程）（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタンチオール
前記第１工程で収得したＳ－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）エタンチオエート（３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に溶かした後、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２時間撹拌した後、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２２４ｍｇ（８５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.35 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 2.14 (s, 1H, SH)
第３工程）メチル２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第２工程で収得した（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタンチオール（２２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）とメチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（６０２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で３時間撹拌し、反応が終了すると、水を添加して酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５８０ｍｇ（９５％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)
第４工程）２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第３工程で収得したメチル２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（５８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（６ｍｌ、１／１）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２時間撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物５３０ｍｇ（９５％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 4.06 (s, 2H)
第５工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第４工程で収得した２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（６２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（５７６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（３５２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．９３ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物７２４ｍｇ（９５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.26 (brs, NH), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (s, 2H)
実施例５６．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルフィニル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０４）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（４ｍｌ、２／１／１）に溶かした後、オキソン（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去した後、残った混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３６ｍｇ（６９％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.40 (brs, NH), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.03 (s, 3H)
実施例５７．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルホニル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０５）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（４ｍｌ、２／１／１）に溶かした後、オキソン（２８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４０ｍｇ（７４％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.11 (brs, NH), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)
実施例５８．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号２－１０６）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，２－ジオキサン（４ｍｌ）に溶かした後、ローソン試薬（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で撹拌し、反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却して溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１５０ｍｇ（３７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)
実施例５９．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号２－１０７）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした後、ローソン試薬（２２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で１５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１５５ｍｇ（９９％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.05 (brs, NH), 7.85-8.01 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.13 (s, 2H)
実施例６０．６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０８）の合成
第１工程）エチル６－（ジフルオロメチル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチネート
エチル４－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）－３－オキソブタン酸（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした後、（Ｚ）－４－アミノ－１，１－ジフルオロブト－３－エン－２－オン（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌して反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却し酢酸エチルで希釈して水で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１０９ｍｇ（３３％）を収得した。
第２工程）６－（ジフルオロメチル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル６－（ジフルオロメチル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチネート（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した６－（ジフルオロメチル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチン酸（３１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．０ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１３８ｍｇ（３５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.46 (brs, NH), 7.68 (brs, 1H), 6.74 (t, J = 55.5Hz, 1H), 4.34 (s, 2 H), 4.27 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
実施例６１．Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０９）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０分間撹拌し、塩化ベンゾイル（０．０３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加して常温で５時間撹拌した。反応が終了すると、セライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物８８ｍｇ（７１％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.28 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 2H)
実施例６２．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１０）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０分間撹拌し、塩化メタンスルホニル（０．０９ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加して常温で５時間反応させた。反応が終了すると、セライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１３３ｍｇ（４８％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)
実施例６３．６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルフィニル）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１１）の合成
第１工程）（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロブト－３－エン－２－オン
エチルビニルエーテル（２．２ｍｌ、２２．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（２．０４ｍｌ、２５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（７ｍｌ）に溶かしたジフルオロ酢酸無水物（１３．０５ｍｌ、８１．５８ｍｍｏｌ）を－１０℃以下で反応混合物にゆっくり小分けして添加した。反応温度を５℃から常温に徐々に上げて、３時間撹拌した。水を添加して反応を終結させ、ジクロロメタンで抽出して１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物３．３３ｇ（９６％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
第２工程）エチル６－（ジフルオロメチル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチネート
前記第１工程で収得した（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロブト－３－エン－２－オン（２．１４ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍｌ）に溶かした後、エチル４－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）－３－オキソブタン酸（１．８４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２．２４ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１５時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１．８０ｇ（６６％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 4H), 4.30 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
第３工程）６－（ジフルオロメチル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチン酸
前記第２工程で収得したエチル６－（ジフルオロメチル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチネート（１．８０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．１１ｍｌ、１０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で４時間撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物１．４６ｇ（８５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.02 (s, 2H)
第４工程）６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド
前記第３工程で収得した６－（ジフルオロメチル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチン酸（２．１３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２．１９ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。常温で４時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（２．０１ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（３．３３ｍｌ、２２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、４５℃で４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１．１１ｇ（４１％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)
第５工程）６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルフィニル）メチル）ニコチンアミド
前記第４工程で収得した６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした後、０℃でオキソン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物７ｍｇ（４４％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ 8.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.63(d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.07 (s, 3H)
実施例６４．Ｎ－ベンゾイル－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１２）の合成
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０分間撹拌し、塩化ベンゾイル（０．０２ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加して常温で５時間撹拌した。反応が終了すると、セライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物８８ｍｇ（７１％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61(dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.04 (s, 2H)
実施例６５．２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１３）の合成
第１工程）エチル２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
エチル４－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－３－オキソブタン酸（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かした後、（Ｚ）－４－アミノ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オン（２７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌し、反応が終了すると、室温に冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２０６ｍｇ（６０％）を収得した。
第２工程）２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、減圧下で溶媒を除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３まで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は無水硫酸マグネシウム用いて乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２５８ｍｇ（６５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9, 1H), 5.20 (s,2H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
実施例６６．２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１４）の合成
２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（３０８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－アミン（２４１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．５０ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、常温で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３９６ｍｇ（９８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.20 (brs, NH), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.52 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
実施例６７．Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１５）の合成
２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（３０８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－アミン（２３８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．５０ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、常温で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４６３ｍｇを収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.46 (brs, NH), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.11-5.87 (m, 1H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
実施例６８．２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１６）の合成
第１工程）エチル２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
エチル４－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－３－オキソブタン酸（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍｌ）に溶かした後、（Ｚ）－４－アミノ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オン（２７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２１４ｍｇ（６０％）を収得した。
第２工程）２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４．０ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０４ｍｇ（７４％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
実施例６９．２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号２－１１７）の合成
２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした後、７０℃で撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を室温に冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９４ｍｇ（２２％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.53 (br d, J = 24.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (brs, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)
実施例７０．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１８）の合成
第１工程）メチル２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，５－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした後、ヨウ化銅（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（０．２８ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で５時間撹拌した。反応が終了すると、セライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物８８．４ｍｇ（５０．５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)
第２工程）２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（３６５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（１０１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で３時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物２８８ｍｇ（９５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
第３工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．３４ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２３時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１８６．４ｍｇ（５３％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)
実施例７１．Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１９）の合成
２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－エチル－１Ｈ－テトラゾール（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１２ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２０時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１０８．１ｍｇ（８６％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.41 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)
実施例７２．２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２０）の合成
２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（１１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール（８８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１５ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２０時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１５８．２ｍｇ（９４％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例７３．Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２１）の合成
２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－アリル－１Ｈ－テトラゾール（６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２３時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１１９ｍｇ（９０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (brs, NH), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (ddd, J = 16.4, 10.4, 5.9 Hz, 1H), 5.39 - 5.24 (m, 2H), 5.08 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 4.80 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
実施例７４．２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（（１－プロプ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２２）の合成
２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（４ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、１－（プロプ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－アミン（７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１３ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１５時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１０６ｍｇ（７２％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.03 (brs, NH), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.46 (s, 1H)
実施例７５．２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２３）の合成
第１工程）３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド
３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かした後、－７８℃でヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．４８ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－３０℃で１時間撹拌し、－７８℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．２９ｍｌ、４２．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を常温で２時間撹拌し、反応が終了すると、２０％塩化アンモニウム水溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物７．６５ｇ（７１．５％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.40 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 6H), 4.81 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 1.08 (s, 9H)
第２工程）３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
前記第１工程で収得した３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド（３．５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かした後、０℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（８ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間撹拌した。反応が終了すると、０℃で水を添加して中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を徐々に添加した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２．７３ｇ（７３．７％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.41 (dd, J = 17.9, 7.0 Hz, 6H), 6.80 (t, J = 52.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.07 (d, J = 2.6 Hz, 9H)
第３工程）（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール
前記第２工程で収得した３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃でテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１Ｍ、７．４７ｍｌ、７．４７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で２時間撹拌した。反応が終了すると、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４３６．２ｍｇ（７１．４％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.86 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.02 (s, 3H)
第４工程）メチル２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第３工程で収得した（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（２３２．６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で１時間撹拌した。次いで、０℃でメチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（５１３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で２時間撹拌した。反応が終了すると、塩化アンモニウム飽和水溶液で中和した。水で希釈して酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２３０ｍｇ（４２％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)
第５工程）２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第４工程で収得したメチル２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（７６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物１７０ｍｇ（７７．６％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 52.2 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)
第６工程）２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第５工程で収得した２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１２ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１８時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物７８．９ｍｇ（６５．７％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)
実施例７６．２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－メトキシ）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２４）の合成
２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール（６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１２ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１１２．２ｍｇ（８７．６％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.01 (brs, NH), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
実施例７７．Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２５）の合成
２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（８７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－アリル－１Ｈ－テトラゾール（６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１２ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１６時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１１９．４ｍｇ（９３％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (brs, NH), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 5.98 (ddt, J = 17.1, 10.3, 6.0 Hz, 1H), 5.39-5.24 (m, 2H), 5.10 (dt, J = 6.1, 1.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)
実施例７８．２－（（（５－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２６）の合成
第１工程）（３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール
３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド（９．２６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（９０ｍｌ）に溶かした後、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（９２３ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間２０分間撹拌した。反応が終了すると、減圧下で溶媒を除去し、濾液を酢酸エチルで希釈して１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９．２４ｇ（９９％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dt, J = 6.5, 1.7 Hz, 4H), 7.44-7.34 (m, 6H), 4.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.06 (s, 9H)
第２工程）３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－５－（トリチルオキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
前記第１工程で収得した（３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール（４．６４ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした後、塩化トリチル（３．６８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９４ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５８６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２０時間半撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に酢酸エチルを添加して希釈し、０．１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２．６８ｇ（３５．８％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.78 (m, 4H), 7.56-7.51 (m, 6H), 7.47- 7.27 (m, 15H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.12 (s, 9H)
第３工程）（１－メチル－５－（（トリチルオキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール
前記第２工程で収得した３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－５－（トリチルオキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２．６８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした後、０℃でテトラヒドロフラン中のフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１Ｍ、１２．８８ｍｌ、１２．８８ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で２時間半撹拌した。反応が終了すると、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１．６５ｇ（１００％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.23 (m, 15H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)
第４工程）メチル２－（（（１－メチル－５－（（トリチルオキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第３工程で収得した（１－メチル－５－（（トリチルオキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（１．６５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（２０６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で１時間撹拌した。次いで、０℃でメチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１．５３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で２０分間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物７６０ｍｇ（２９．４％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 6H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 7H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)
第５工程）メチル２－（（（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第４工程で収得したメチル２－（（（１－メチル－５－（（トリチルオキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、常温で４日間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を減圧濃縮し、濾液は飽和炭化水素ナトリウム水溶液を添加して中和して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１５３．９ｍｇ（８９％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)
第６工程）メチル２－（（（５－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第５工程で収得したメチル２－（（（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１５３．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かした後、０℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．１４ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間撹拌した。反応が終了すると、０℃で反応混合物に水を添加して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を徐々に添加した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３６．１ｍｇ（２２％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H)
第７工程）２－（（（５－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第６工程で収得したメチル２－（（（５－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（９２．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（３２ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１２時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物８３．５ｍｇ（９２．７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
第８工程）２－（（（５－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第７工程で収得した２－（（（５－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（８３．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（７７．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（４７．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２１時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９４．８ｍｇ（９２％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
実施例７９．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２７）の合成
第１工程）３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（１０ｇ、８８．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶かした後、０℃でｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２５ｍｌ、９７．３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１８時間半撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２９．６９ｇ（９５．７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.49-7.37 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.10 (s, 9H)
第２工程）３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
前記第１工程で収得した３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１８．６ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かした後、－７８℃でヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２６．８ｍｌ、６６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－３０℃で１時間撹拌し、－７８℃でヨウ素（４２．５ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶かして徐々に添加した。反応混合物を常温で２時間半撹拌し、反応が終了すると、反応混合物に２０％塩化アンモニウム水溶液を添加して酢酸エチルで抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液でさらに洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物２５ｇ（１００％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.38 (q, J = 7.7, 6.0 Hz, 6H), 4.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.06 (s, 9H)
第３工程）（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール
前記第２工程で収得した３－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶かした後、テトラブロモメタン（１３．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１９時間撹拌した。反応が終了すると、減圧濃縮して残った混合物にジクロロメタンを処理し固体化して濾過した。追加的な精製なく、所望の化合物８．６５ｇ（６９．２％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 4.60 (s, 2H), 3.93 (d, J = 1.0 Hz, 3H)
第４工程）メチル２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，５－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第３工程で収得した（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（８．６５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（１．７４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で１時間撹拌した。次いで、０℃でメチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（１２．９ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で１５時間撹拌した。反応が終了すると、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加して中和し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物６．５ｇ（３９％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)
第５工程）メチル２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
前記第４工程で収得したメチル２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（７２５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、ビニルトリフルオロほう酸カリウム（１．０６４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍｌ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加してアルゴンガスで飽和させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で３日間撹拌した。反応が終了すると、セライト濾過し、濾液は減圧下で濃縮した後、酢酸エチルを添加して希釈し水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５６６ｍｇ（２８％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.34 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
第６工程）２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第５工程で収得したメチル２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（４０６．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物３７０ｍｇ（９４．８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)
第７工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第６工程で収得した２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（３５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（２１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．５ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で２０時間半撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３６３．２ｍｇ（７５．２％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.44 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.72 (t, J = 1.6 Hz, 3H)
実施例８０．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２８）の合成
第１工程）メチル２－（（（１－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
メチル２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶かした後、トリフルオロ（１－メチルエテニル）ほう酸カリウム（３２６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加してアルゴンガスで飽和させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７１．９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で６５時間撹拌した。反応が終了すると、セライト濾過し、濾液は減圧下で濃縮した後、酢酸エチルを添加して希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３７．４ｍｇ（２３％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
第２工程）２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（（１－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（５１０．６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（１７４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で４時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物３５０．３ｍｇ（７１．２％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 17.1, 11.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)
第３工程）Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３５０．３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（３１９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加して常温で１時間撹拌した。その後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．４７ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１７時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２３９．１ｍｇ（５６％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)
実施例８１．２－（（（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２９）の合成
２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶かした後、０℃でナトリウムメトキシド（２５％ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）（５．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、塩化アンモニウム飽和水溶液で中和した。水で希釈して酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２６４ｍｇ（６２％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.01 (s, 6H), 3.50 (S, 3H)
実施例８２．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３０）の合成
２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（３．０ｍｌ）に溶かした後、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌し、反応が終了すると、塩化アンモニウム水溶液を添加して中和した。水で希釈して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物７ｍｇ（１４％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.37 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.85 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)
実施例８３．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３１）の合成
２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かした後、ナトリウムチオメトキシド（２１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で１２時間撹拌した。反応が終了すると、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２３０ｍｇ（５２％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.48 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)
実施例８４．Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３２）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール、水に溶かした後、オキソン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で撹拌し、反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に酢酸エチルを添加して希釈し水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０９ｍｇ（６５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.49 (s, 3H)
実施例８５．２－（（（５－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３３）の合成
２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした後、ジメチルアミン（２１９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌し、反応が終了すると、混合物を常温に冷却して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物４３ｍｇ（１０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.05 (s, 2 H), 4.64 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.75 (s, 6H)
実施例８６．２－（（（５－シアノ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３４）の合成
２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）に溶かした後、シアン化カリウム（６５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で撹拌し、反応が終了すると、混合物を常温に冷却して塩化アンモニウム水溶液で中和し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２１５ｍｇ（５１％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
実施例８７．２－（（（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３５）の合成
２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（４７５ｍｇ）をメタノールに溶かし、塩化水素ガスを１０分間バブリングした後、２日間常温で撹拌した。反応が終了すると、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを添加して所望の化合物（８５％）を固体状態で収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
実施例８８．２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３６）の合成
第１工程）エチル２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
エチル４－（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－３－オキソブタン酸（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かした後、（Ｚ）－４－アミノ－１，１，１－トリフルオロブト－３－エン－２－オン（２７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２３１ｍｇ（４９％）を収得した。
第２工程）２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したエチル２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（４７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３：１、４ｍｌ）に溶かした後、水酸化リチウム水和物（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物を収得した。
第３工程）２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物３０８ｍｇ（６５％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.9 (brs, NH), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
実施例８９．２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３７）の合成
第１工程）メチル２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート
（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ）（８０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加して５分間撹拌した。次いで、メチル２－（ブロモメチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間撹拌した。反応が終了すると、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１４０ｍｇ（４５％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
第２工程）２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
前記第１工程で収得したメチル２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（１：２、６ｍｌ）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。追加的な精製なく、所望の化合物１６９ｍｇ（８７％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.83 (brs, CO2H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.52 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
第３工程）２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
前記第２工程で収得した２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（７０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、カルボニルジイミダゾール（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１時間撹拌した後、５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－テトラゾール（１９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（０．１ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を減圧下で除去し、残った混合物に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５９ｍｇ（７１％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (brs, NH), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)
実施例９０．メチル（１－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－１）の合成
２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、１－クロロエチルメチルカーボネート（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で撹拌し、反応が終了すると、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で中和した。水で希釈し酢酸エチルで抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２１４ｍｇ（４３％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
実施例９１．メチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－２）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（１２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、１－クロロエチルメチルカーボネート（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９ｍｇ（６％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 3H), 4.30 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
実施例９２．メチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－３）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、１－クロロエチルメチルカーボネート（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物５４ｍｇ（２８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
実施例９３．メチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－４）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした後、１－クロロエチルメチルカーボネート（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で撹拌し、反応が終了すると、塩化アンモニウム水溶液で中和した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出して得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物２１０ｍｇを収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.49 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8Hz, 1H), 6.99 (q, J = 3.7Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.22 (d, J= 7.3Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.00 (d, J = 3.7Hz, 3H)
実施例９４．エチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－８）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、１－クロロエチルエチルカーボネート（０．２４ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１１０ｍｇ（４８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.14-4.24 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.98 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例９５．エチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－９）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、１－クロロエチルエチルカーボネート（０．０７ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物６ｍｇ（９％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例９６．エチル（１－（４－メチル－５－（（２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）イミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチル）カーボネート（化合物番号４－１０）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、１－クロロエチルエチルカーボネート（０．１９ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９３ｍｇ（４９％）を収得した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.12-4.23 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例９７．シクロヘキシル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－１１）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、１－クロロエチルシクロヘキシルカーボネート（０．１８ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物７６ｍｇ（５４％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.53-4.61 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.32-1.39 (m, 2H)
実施例９８．イソプロピル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－１２）の合成
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、１－クロロエチルイソプロピルカーボネート（０．１５ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、反応が終了すると、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物９０ｍｇ（６８％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.84-4.89 (m, 3H), 4.32 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 1.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
［製剤］
本発明の前記化学式１で表されるニコチンアミドは、除草剤として有用に使用することができる。除草剤として使用する場合、通常、農薬の製剤化に使用する担体、界面活性剤、分散剤、補助剤などを前記化学式１の化合物と配合して水和剤、乳剤、粉剤懸濁剤、液剤などの各種の形態に製剤化して使用し得る。これら製剤は、直接使用してもよく、適切な媒体に希釈して処理してもよい。
噴霧の体積量は、ヘクタール（ｈａ）当り数百リットル～数千リットルまで使用し得る。
本発明の除草剤組成物は、前記化学式１で表されるニコチンアミド化合物及びその農薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上の活性成分０．１重量％～９９．９重量％と、界面活性剤、及び固体希釈剤または液体希釈剤から選択された１種または２種以上の添加剤０．１重量％～９９．９重量％と、を含む。
前記除草剤組成物は、活性成分を０．１重量％～９９．９重量％範囲で含み得、製剤の形態によって活性成分の含量が異なり得る。また、前記除草剤組成物は、添加剤を０．１重量％～９９．９重量％範囲で含み得る。前記添加剤は、界面活性剤、固体希釈剤または液体希釈剤であり得、界面活性剤は約０．１重量％～２０重量％範囲で含まれ得、固体希釈剤または液体希釈剤は０重量％～９９．９重量％範囲で含まれ得る。
下記表６に、製剤の形態毎に活性成分、界面活性剤及び希釈剤の含量を要約して示した。
前記界面活性剤は、界面活性が大きい物質であり、分子中に親水性及び親油性の分子端を有する両親媒性物質であり得る。このような界面活性剤は、洗浄力、分散力、乳化力、可溶化力、湿潤力、殺菌力、起泡力及び浸透力などに優れるため、除草剤組成物に含まれて効果的に薬効を発現するように、湿潤、崩壊、分散、または乳化させる作用をする。前記界面活性剤は、（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）ベンゼンスルホン酸塩、（Ｃ３～Ｃ６アルキル）ナフタレンスルホン酸塩、ジ（Ｃ３～Ｃ６アルキル）ナフタレンスルホン酸塩、ジ（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）スルホコハク酸塩、リグニンスルホン酸塩、ナフタレンスルホコハク酸塩ホルマリン縮合物、（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）ナフタレンスルホン酸塩ホルマリン縮合物、ポリオキシエチレン（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）フェニルスルホン酸塩のようなスルホナートのナトリウム塩またはカルシウム塩；（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）硫酸塩、ポリオキシエチレン（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）硫酸塩、ポリオキシエチレン（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）フェニル硫酸塩のようなスルファートのナトリウム塩またはカルシウム塩；ポリオキシアルキレンコハク酸塩のようなスクシナートのナトリウム塩またはカルシウム塩；などが含まれる陰イオン性界面活性剤であり得る。また、前記界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）エーテル、ポリオキシエチレン（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）フェニルエーテル、ポリオキシエチレン（Ｃ８～Ｃ１２アルキル）フェニルポリマーのような非イオン性界面活性剤が含まれ得る。前記界面活性剤は、単独でまたは２種以上を混合して使用し得、本発明で使用可能な界面活性剤が上述した化合物に限定されることはない。
前記活性成分の含量は、用途に応じて調節され得、活性成分に比べて界面活性剤をより多量で使用する必要がある場合もあり、製剤時に添加するか又はタンク混合で使用してもよい。
本発明の除草剤組成物に含まれる希釈剤は、性状によって固体希釈剤と液体希釈剤とに分類し得る。固体希釈剤としては、吸収力の高い希釈剤が水和剤の製造に特に適する。液体希釈剤と溶剤としては、０℃でも相分離が起きず安定的なものが良い。液体希釈剤としては、水、トルエン、キシレン、石油エーテル、植物性オイル、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、酸無水物、アセトニトリル、アセトフェノン、酢酸アミル、２－ブタノン、ブチレンカーボネート、クロロベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、酢酸のアルキルエステル、１，２－ジクロロプロパン、ジエタノールアミン、ｐ－ジエチルベンゼン、ジエチレングリコール、アビエチン酸ジエチレングリコール、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールジベンゾエート、ジプロキシトール、アルキルピロリドン、酢酸エチル、２－エチルヘキサノール、エチレンカーボネート、１，１，１－トリクロロエタン、２－ヘプタノン、α－ピネン、ｄ－リモネン、乳酸エチル、エチレングリコール、エチレングリコールブチルエーテル、エチレングリコールメチルエーテル、γ－ブチロラクトン、グリセロール、酢酸グリセロール、二酢酸グリセロール、三酢酸グリセロール、ヘキサデカン、ヘキシレングリコール、酢酸イソアミル、酢酸イソボルニル、イソオクタン、イソホロン、イソプロピルベンゼン、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸、ラウリルアミン、酸化メシチル、メトキシプロパノール、メチルイソアミルケトン、メチルイソブチルケトン、ラウリン酸メチル、オクタン酸メチル、オレイン酸メチル、塩化メチレン、ｍ－キシレン、ｎ－ヘキサン、ｎ－オクチルアミン、オクタデカン酸、酢酸オクチルアミン、オレイン酸、オレイルアミン、ｏ－キシレン、フェノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、プロピオン酸、乳酸プロピル、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、プロピレングリコールメチルエーテル、ｐ－キシレン、トルエン、リン酸トリエチル、トリエチレングリコール、キシレンスルホン酸、パラフィン、鉱油、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、酢酸エチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、プロピレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び高分子量アルコール、例えば、アミルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘキサノール、オクタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどが使用され得る。固体希釈剤としては、滑石、二酸化チタン、葉ろう石粘土、シリカ、アタパルジャイト粘土、珪藻土、石灰岩、炭酸カルシウム、ベントナイト、カルシウムモンモリロナイト、綿種子皮、小麦ミール（ｗｈｅａｔｍｅａｌ）、大豆粉、軽石、木粉、ウォルナット殻、リグニンなどが使用され得る。
また、本発明の除草剤組成物を製剤化するときは、バブル生成、ケーキング化、腐食発生、微生物の繁殖などを防止するため、少量のその他の添加剤を添加してもよい。
本発明の除草剤組成物は、通常の方法によって製造し得る。液剤の場合は、構成成分を単に混合するだけで良く、微細固相組成物はハンマーまたは流動製粉機で混合粉砕すれば良い。懸濁剤の場合は、湿式製粉機で混和処理し、粒剤は活性物質を粒剤担体上に噴霧して製造し得る。
本発明による化合物を用いた代表的な製剤の製造例は、以下のようである。
製剤１：水和剤
下記の成分を完全に混合して液体界面活性剤を固体成分上に噴霧しながら混合した。ハンマーミルで粉砕して粒子の大きさを１００μｍ以下にした。
有効化合物 ２０重量％
ドデシルフェノールポリエチレングリコールエーテル ２重量％
リグニンスルホン酸ナトリウム ４重量％
ナトリウムシリコーンアルミネート ６重量％
モンモリロナイト ６８重量％
製剤２：水和剤
下記の成分を混合し、粒子の大きさが２５μｍ以下になるまでハンマーミルで粉砕した後、包装した。
有効化合物 ８０重量％
アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム ２重量％
リグニンスルホン酸ナトリウム ２重量％
合成非晶質シリカ ３重量％
カオリナイト １３重量％
製剤３：乳剤
下記の成分を混合し、均一に溶解して乳剤にした。
有効化合物 ３０重量％
シクロヘキサノン ２０重量％
ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル １１重量％
アルキルベンゼンスルホン酸カルシウム ４重量％
メチルナフタレン ３５重量％
製剤４：粒剤
下記の成分を均一に混合粉砕した後、この混合物１００重量部に水２０重量部を添加して混合し、押出式造粒機を使用して１４～３２メッシュの粒剤に加工し乾燥して粒剤を製造した。
有効化合物 ５重量％
ナトリウムラウリルアルコール硫酸エステル塩 ２重量％
リグニンスルホン酸ナトリウム ５重量％
カルボキシメチルセルロース ２重量％
硫酸カリウム １６重量％
石膏 ７０重量％
本発明の製剤は、実際の使用に当たっては適当な濃度に希釈して散布した。
［用途］
本発明によるニコチンアミド化合物は、多様な雑草を防除する効果が優れる。具体的には、本発明によるニコチンアミド化合物は、雑草の出現後または出現前に処理することで、好ましくない雑草に対する防除効果が優れる。本発明によるニコチンアミド化合物は、雑草の出現後または出現前に処理されて小麦またはトウモロコシに対して高い安全性を示し、イネ科雑草、カヤツリグサ科雑草または広葉雑草を防除する効果が優れる。特に、モロコシ、イヌビエ、シバムギ、オオクサキビ、メヒシバのようなイネ科雑草、カヤツリグサのようなカヤツリグサ科雑草、イヌホオズキ、オナモミ、クサネム、イチビ、ヒルガオのような広葉雑草に対する防除効能が優れる。したがって、ニコチンアミド化合物を活性成分として含む除草剤は、畑作に好適である。
本発明の除草剤は、有効成分としてヘクタール（ｈａ）当り１０ｇ～１ｋｇで使用し得、１０ｇ～４００ｇ程度で使用することが好ましい。薬量の選択は、雑草発生量や生育程度、製剤などの要素に応じて決定する。
また、本発明の化合物は、単独で使用してもよく、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アセト乳酸シンターゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、オーキシン模倣除草剤、光合性光化学系ＩＩ阻害剤、ＥＰＳＰシンターゼ阻害剤、グルタミンシンターゼ阻害剤、ＰＤＳ阻害剤、ＤＯＸＰシンターゼ阻害剤、ＰＰＯ阻害剤、ＶＬＣＦＡｓ阻害剤、ＤＨＰ阻害剤、オーキシン移動阻害剤、光化学系Ｉ電子転換除草剤、微小管組織阻害剤、アンカップリング除草剤、ＨＰＰＤ阻害剤、セルロース合成阻害剤、脂肪酸チオエステラーゼ阻害剤、セリンスレオニンプロテインキナーゼ阻害剤、ソラネシル二リン酸シンターゼ阻害剤、ホモゲン酸塩ソラネシルトランスフェラーゼ阻害剤、リコペンシクラーゼ阻害剤、及びその他の除草剤からなる群より選択される一つまたはそれ以上の除草活性化合物と混合して使用しても有用である。
前記アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤としては、クレトジム、シクロキシジム、プロホキシジム、セトキシジム、テプラロキシジム、トラルコキシジムなどのシクロヘキサンジオン系、クロジナホップ－プロパルギル、シハロホップ－ブチル、ジクロホップ－メチル、フェノキサプロップ－エチル、フェノキサプロップ－Ｐ－エチル、フェンチアプロップ、フルアジホップ－ブチル、フルアジホップ－Ｐ－ブチル、ハロキシホップ－メチル、ハロキシホップ－エトキシエチル、ハロキシホップ－Ｐ－メチル、メタミホップ、キザロホップ－エチル、キザロホップ－Ｐ－エチル、キザロホップ－テフリルなどのアリールオキシフェノキシ－プロピオネート系、特定の化学系列に属しないピノキサデンなどを使用し得る。
前記アセト乳酸シンターゼ阻害剤としては、イマザメタベンズ－メチル、イマザモック、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピルなどのイミダゾリノン系、ビスピリバック－ナトリウム、ピリベンゾキシム、ピリフタリド、ピリミノバック－メチル、ピリチオバック－ナトリウムなどのピリミジニルベンゾエート系、アミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロン－メチル、クロリムロン－エチル、クロルスルフロン、シノスルフロン、シクロスルファムロン、エタメットスルフロン－メチル、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、フルセトスルフロン、フルピルスルフロン－メチル－ナトリウム、ホラムスルフロン、ハロスルフロン－メチル、イマゾスルフロン、ヨードスルフロン－メチル－ナトリウム、メソスルフロン－メチル、メタゾスルフロン、メトスルフロン－メチル、ニコスルフロン、オルトスルファムロン、ピリミスルフロン－メチル、プロピリスルフロン、プロスルフロン、ピラゾスルフロン－エチル、リムスルフロン、スルホメツロン－メチル、スルホスルフロン、トリアスルフロン、トリベヌロン－メチル、チフェンスルフロン－メチル、トリフロクシスルフロン－ナトリウム、トリフルスルフロン－メチル、トリトスルフロンなどのスルホニルウレア系、ピリミスルファン、トリアファモンなどのスルホンアニリド系、フルカルバゾン－ナトリウム、プロポキシカルバゾン－ナトリウム、チエンカルバゾン－メチルなどのトリアゾリノン系、クロランスラム－メチル、ジクロスラム、フロラスラム、フルメツラム、メトスラム、ペノクススラム、ピロクススラムなどのトリアゾロピリミジン系を使用し得る。
前記微小管重合阻害剤としては、ベネフィン、ベンフルラリン、ブトラリン、エタルフルラリン、オリザリン、プロジアミン、ペンディメタリン、トリフルラリンなどのジニトロアニリン系、ブタミホス、ＤＭＰＡなどのホスホロアミダート系、ジチオピル、チアゾピルなどのピリジン系、特定の化学系列に属しないクロルタール－ジメチル、プロピザミド（プロナミド）などを使用し得る。
前記オーキシン模倣除草剤としては、クロランベン、ジカンバなどのベンゾエート系、２，４，５－Ｔ、２，４－Ｄ、２，４－ＤＢ、クロメプロップ、ジクロルプロップ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＢ、メコプロップなどのフェノキシ－カルボキシレート系、アミノピラリド、クロピラリド、フロルピラウキシフェン（フロルピラウキシフェン－ベンジル）、ハロウキシフェン、ピクロラムなどのピリジン－カルボキシレート系、フルロキシピル、トリクロピルなどのピリジルオキシ－カルボキシレート系、キンクロラック、キンメラックなどのキノリン－カルボキシレート系、特定の化学系列に属しないアミノシクロピラクロル、ベナゾリン－エチルなどを使用し得る。
前記光合性光化学系ＩＩ阻害剤としては、クロラノクリル（ジクリル）、プロパニルなどのアミド系、デスメディファム、フェンメディファムなどのフェニルカルバメート系、アメトリン、アトラジン、シアナジン、ジメタメトリン、プロメトン、プロメトリン、プロパジン、シマジン、テルブチラジン、テルブトリンなどのトリアジン系、ヘキサジノン、メタミトロン、メトリブジンなどのトリアジノン系、ブロマシル、レナシル、ターバシルなどのウラシル系、クロロトルロン、ジウロン、フルオメツロン、イソプロツロン、リニュロン、メトブロムロン、メタベンズチアズロン、モニュロン、テブチウロンなどのウレア系、ブロモキシニル、アイオキシニルなどのニトリル系、特定の化学系列に属しないアミカルバゾン、クロリダゾン（ピラゾン）、ベンタゾン、ピリデートなどを使用し得る。
前記ＥＰＳＰシンターゼ阻害剤としては、グリホサートなどを使用し得る。
前記グルタミンシンターゼ阻害剤としては、ホスフィン酸系のビラナホス（ビアラホス）、グルホシネート－アンモニウムなどを使用し得る。
前記ＰＤＳ阻害剤としては、フルリドン、フルルタモンなどのジフェニルヘテロ環系、フルロクロリドン、ノルフルラゾンなどのエン－フェニルヘテロ環系、ベフルブタミド、ジフルフェニカン、ピコリナフェンなどのフェニルエーテル系を使用し得る。
前記ＤＯＸＰシンターゼ阻害剤としては、イソオキサゾリジノン系のビキスロゾン、クロマゾンなどを使用し得る。
前記ＰＰＯ阻害剤としては、アシフルオルフェン、ビフェノックス、ホメサフェン、ラクトフェン、オキシフルオルフェンなどのジフェニルエーテル系、ブタフェナシル、シニドン－エチル、フルミクロラック－ペンチル、フルミオキサジン、フルチアセット－メチル、ペントキサゾン、サフルフェナシル、チアフェナシル、トリフルジモキサジンなどのエン－フェニル－イミド系、オキサジアルギル、オキサジアゾンなどのエン－フェニル－オキサジアゾロン系、アザフェニジン、カルフェントラゾン－エチル、スルフェントラゾンなどのエン－フェニル－トリアゾリノン系、特定の化学系列に属しないピラフルフェン－エチル、ピラクロニルなどを使用し得る。
前記ＶＬＣＦＡｓ阻害剤としては、アセトクロール、アラクロール、ブタクロール、ジメタクロール、ジメテンアミド、メタザクロール、メトラクロール、ペトキサミド、プレチラクロール、プロパクロール、テニルクロール、プロピソクロールなどのα－クロロアセトアミド系、アニロホス、ピペロホスなどのα－チオアセトアミド系、メフェナセット、フルフェナセットなどのα－オキシアセトアミド系、カフェンストロール、フェントラザミド、イプフェンカルバゾンなどのアゾリル－カルボキシアミド系、ベンフレセート、エトフメセートなどのベンゾフラン系、フェノキサスルホン、ピロキサスルホンなどのイソキサゾリン系、インダノファン、トリジファンなどのオキシラン系、シクロエート、ジメピペレート、ＥＰＴＣ、エスプロカルブ、モリネート、オルベンカルブ、プロスルホカルブ、チオベンカルブ（ベンチオカーブ）、トリアレート、バーナレートなどのチオカーバメート系を使用し得る。
前記ＤＨＰ阻害剤としては、アシュラムなどを使用し得る。
前記オーキシン移動阻害剤としては、アリール－カルボキシレート系のジフルフェンゾピル、ナプタラムなどを使用し得る。
前記光化学系Ｉ電子転換除草剤としては、ピリジニウム系のジクワット、パラコートなどを使用し得る。
前記微小管組織阻害剤としては、カーバメート系のバーバン、カルベタミド、クロルプロファムなどを使用し得る。
前記アンカップリング除草剤としては、ジニトロフェノール系のジノセブ、ＤＮＯＣなどを使用し得る。
前記ＨＰＰＤ阻害剤としては、ベンゾフェナップ、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾキシフェン、トルピラレート、トプラメゾンなどのピラゾール系、ベンゾビシクロン、ビシクロピロン、フェンキノトリオン、メソトリオン、スルコトリオン、テンボトリオン、テフリルトリオンなどのトリケトン系、特定の化学系列に属しないイソキサフルトールなどを使用し得る。
前記セルロース合成阻害剤としては、インダジフラム、トリアジフラムなどのアルキルアジン系、クロルチアミド、ジクロベニルなどのニトリル系、特定の化学系列に属しないフルポキサム、イソキサベンなどを使用し得る。
前記脂肪酸チオエステラーゼ阻害剤としては、ベンジルエーテル系のシンメチリン、メチオゾリンなどを使用し得る。
前記セリンスレオニンプロテインキナーゼ阻害剤としては、エンドタールなどを使用し得る。
前記ソラネシル二リン酸シンターゼ阻害剤としては、アクロニフェンなどを使用し得る。
前記ホモゲン酸塩ソラネシルトランスフェラーゼ阻害剤としては、シクロピリモレートなどを使用し得る。
前記リコペンシクラーゼ阻害剤としては、アミトロールなどを使用し得る。
前記その他の除草剤としては、ベンスリド、ブロモブチド、クミルロン、ジフェンゾコート、ピリブチカルブ、ＤＳＭＡ、ＭＳＭＡ、ダイムロン（ｄｉｍｒｏｎ、ｄｉｍｕｒｏｎ）、エトベンザニド、フランプロップＭ、ホサミン、オキサジクロメホン、ペラルゴン酸、ジフェナミド、ナプロアニリド、ナプロパミドなどを使用し得る。
本発明による化合物は、雑草に対して除草活性を有する。前記雑草は、農作物の耕作地で発生する望まない植物であって、防除を必要とする植物のことを称する。雑草は、その数が非常に多く、分類方法も多様である。
雑草を分類する通常の方法では、形態によってイネ科雑草とカヤツリグサ科雑草と広葉雑草とに分類する。前記イネ科雑草には、モロコシ、イヌビエ、シバムギ、オオクサキビ、メヒシバ、キタメヒシバ、オヒシバ、エノコログサ、キンエノコログサ、アキノエノコログサ、アゼガヤ、ニワホコリ、オオニワホコリ、オオエノコロ、イチゴツナギ、ナガハグサなどが含まれる。前記カヤツリグサ科雑草には、カヤツリグサ、ホタルイ、ハマスゲ、ミズガヤツリ、マツバイ、クログワイ、ウキヤガラなどが含まれる。前記広葉雑草には、コナギ、イヌホオズキ、オナモミ、クサネム、イチビ、ヒルガオなどが含まれる。
また、雑草の葉数によっては、単子葉雑草と双子葉雑草とに分類する。単子葉雑草の種には、メヒシバ、シバムギ、タイヌビエ、オオクサキビ、キタメヒシバ、オヒシバ、エノコログサ、キンエノコログサ、アキノエノコログサ、アゼガヤ、ニワホコリ、オオニワホコリ、オオエノコロ、イチゴツナギ、ナガハグサなどのイネ科雑草が含まれ得る。双子葉雑草の種には、タカサブロウ、メナモミ、トキンソウ、ノボロギク、ヨモギ、アメリカセンダングサ、セイヨウタンポポ、ヒメジョオン、ヒメムカシヨモギ、ハキダメギク、キツネアザミ、オニタビラコ、カワラヨモギ、コバノセンダングサ、コメナモミ、オオブタクサ、ニガナ、イヌヤクシソウ、アキノノゲシ、キダチコンギク、アレチアザミ、タンポポ、ブタクサ、キクイモ、ダンドボロギクなどのキク科雑草；ナギナタコウジュ、ケナシイヌゴマ、イヌコウジュ、メハジキなどのシソ科雑草；エノキグサ、オオニシキソウ、コニシキソウなどのトウダイグサ科雑草；トキワハゼ、アゼナなどのゴマノハグサ科雑草；イヌホオズキ、アメリカイヌホオズキなどのナス科雑草；イヌビユ、ホソアオゲイトウなどのヒユ科雑草；カタバミ、エゾタチカタバミなどのカタバミ科雑草；ジャコウオランダフウロ、ゲンノショウコなどのフウロソウ科雑草；ギンセンカ、イチビなどのアオイ科雑草；カナムグラ、アサなどのアサ科雑草；チョウジタデ、メマツヨイグサなどのアカバナ科雑草；スベリヒユなどのスベリヒユ科雑草；スギナなどのトクサ科雑草；カラスビシャクなどのサトイモ科雑草；ヤブジラミなどのセリ科雑草；ザクロソウなどのハマミズナ科雑草；ツユクサなどのツユクサ科雑草；ツルマンネングサなどのベンケイソウ科雑草；クサノオウなどのケシ科雑草；ガガイモなどのガガイモ科雑草；スミレなどのスミレ科雑草；ウシハコベなどのナデシコ科雑草；アオミズなどのイラクサ科雑草；キュウリグサなどのムラサキ科雑草；オオバコなどのオオバコ科雑草；オキジムシロなどのバラ科雑草；コナギなどのミズアオイ科雑草などが含まれ得る。
［試験例］
以下、本発明の化合物が有する雑草防除効果に対する試験例を説明する。
試験例１：畑雑草に対する除草活性の試験（出現後処理の試験） 雑草出現後の処理は、表面積３５０ｃｍ２の方形プラスチックポットに園芸用床土を充填した後、低温庫（６℃）に保管中のモロコシ、イヌビエ、シバムギ、メヒシバ、オオクサキビの５種のイネ科雑草及びイヌホオズキ、クサネム、イチビ、オナモミ、ヒルガオの５種の広葉雑草の種子（１０～１５粒）または地下茎（２本）を播種した。温室条件（平均温度３０±５℃、明／暗＝１４／１０時間）で一定期間生育させた後、実験化合物の最終処理量が５０または７５ｇ ａ．ｉ．／ｈａになるように薬剤調剤液（５０％アセトン、０．１％ツイン２０を含む）で希釈して実験化合物溶液を調剤した。調剤した実験化合物溶液を１ポット当り１４ｍＬの量でヒュームフード内でハンドスプレーを用いて茎葉処理した。薬剤を処理した後、同様の温室条件で管理し、１４日後（必要であれば、２１日後）外形的な症状及び薬効を０（無防除）～１００（完全防除）等級表に準じて達観調査し、無処理区に対する防除価で評価して表７の結果を得た。 （Ｘ：実験上の誤謬のため評価していない）
試験例２：畑雑草に対する除草活性の試験（出現前処理の試験） 雑草出現前の処理は、表面積３５０ｃｍ２の方形プラスチックポットに、園芸用複合肥料（Ｎ：Ｐ：Ｋ＝１１：１０：１１）を１ポット（３５０ｃｍ２）当り１ｇずつ混合した砂質壌土を充填した後、低温庫（６℃）に保管中のモロコシ、イヌビエ、シバムギ、メヒシバ、オオクサキビの５種のイネ科雑草及びイヌホオズキ、クサネム、イチビ、オナモミ、ヒルガオの５種の広葉雑草の種子（１０～１５粒）または地下茎（２体）播種した。播種の翌日、実験化合物の最終処理量が５０または７５ｇ ａ．ｉ．／ｈａになるように、薬剤調剤液（５０％アセトン、０．１％ツイン２０を含む）で実験化合物溶液を調剤した。調剤した実験化合物溶液を１ポット当り１４ｍＬの量でヒュームフード内でハンドスプレーを用いて土壌表面に処理した。薬剤を処理した後、同様の温室条件（平均温度３０±５℃、明／暗＝１４／１０時間）で管理し、１４日後（必要であれば、２１日後）外形的な症状及び薬効を０（無防除）～１００（完全防除）等級表に準じて達観調査し、無処理区に対する防除価で評価して表８の結果を得た。
（Ｘ：実験上の誤謬のため評価していない）
試験例３：畑作物に対する薬害の試験（出現後処理試験） 作物薬害試験は、表面積５０ｃｍ２の方形ポットに園芸用床土を充填して生育させた作物を対象にして行い、肥料は園芸用複合肥料（Ｎ：Ｐ：Ｋ＝１７：２１：１７）を１ポット当り０．５ｇずつ床土に混合して処理した。稲、小麦、トウモロコシ、豆、木綿の５種の作物をそれぞれのポットに播種し、温室条件（平均温度３０±５℃、明／暗＝１４／１０時間）で一定期間生育させた後、実験化合物の最終処理量が１９～３００ｇ ａ．ｉ．／ｈａになるように希釈剤（３３％アセトン、０．１％ツイン２０）で希釈して実験化合物溶液を調剤した。調剤した実験化合物溶液を処理面積１ｍ２当り１００ｍｌの処理量でスプレーブース（ＳＢ６－０１６）を用いて処理した。薬剤処理された植物体は同様の温室条件で管理し、処理７日後及び１４日後（必要であれば、２１日後）外形的な症状及び薬害を達観調査した。作物に対する薬害の評価は０（無害）～９（完全枯死）の等級に準じて無処理区に対する防除価で評価し、表９の結果を得た。
（Ｘ：実験上の誤謬のため評価していない、ＮＴ：実験を行っていない）
試験例４：畑作物に対する薬害の試験（出現前処理試験） 作物薬害試験は、表面積５０ｃｍ２の四角ポットに滅菌した砂質壌土（ｐＨ６．１、有機物１．０％、粘土２１％、シルト１７％、砂５２％）を充填して播種した作物を対象にして行い、１ポット当り園芸用複合肥料（Ｎ：Ｐ：Ｋ＝１７：２１：１７）０．５ｇずつを土壌に混合して処理した。稲、小麦、トウモロコシ、豆、木綿の５種の作物をそれぞれのポットに播種し、播種の翌日、実験化合物の最終処理量が１９～３００ｇ ａ．ｉ．／ｈａになるように、希釈剤（３３％アセトン、０．１％ツイン２０）で希釈して実験化合物溶液を調剤した。調剤した実験化合物溶液を処理面積１ｍ２当り１００ｍｌの処理量でスプレーブース（ＳＢ６－０１６）を用いて処理した。薬剤処理された植物体は温室条件（平均温度３０±５℃、明／暗＝１４／１０時間）で管理し、処理１０日後及び２０日後に外形的な症状及び薬害を達観調査した。作物に対する薬害の評価は０（無害）～９（完全枯死）の等級に準じて無処理区に対する防除価で評価し、表１０の結果を得た。
（Ｘ：実験上の誤謬のため評価していない）

Claims (17)

  1. 下記化学式１で表される、ニコチンアミド化合物またはその農薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0007450028000053
     化学式１において、
    Ａは、下記（Ａ－１）または（Ａ－２）であり：
    Figure 0007450028000054
     Ｂは、下記（Ｂ－１）または（Ｂ－２）であり：
    Figure 0007450028000055
     Ｘは、ＯまたはＳであり、
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、Ｎ－（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－アリール基、または、ヒドロキシルアミノ基であり、
    Ｚは、ＮまたはＣ－Ｒ８であり、
    Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基であり、
    Ｒ２は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｃ（Ｏ）アリール基、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、または、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基であり、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基であり、
    Ｒ５は、ハロゲン基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基であり、
    Ｒ６は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基であり、
    Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基であり、
    Ｒ８は、水素、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルケニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、（Ｃ２－Ｃ６）－ハロアルキニル基、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基、（Ｃ３－Ｃ６）－ハロシクロアルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキルチオ基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキルチオ基、Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｓ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ基、または、ハロゲン基であり、
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基であり、
    ｎ及びｍは、それぞれ独立して、０、１または２である。
  2. 前記Ａは、下記（Ａ－１）または（Ａ－２）であり：
    Figure 0007450028000056
     前記Ｂは、下記（Ｂ－１）または（Ｂ－２）であり：
    Figure 0007450028000057
     前記Ｘは、ＯまたはＳであり、
    前記Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、Ｎ－（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、Ｎ－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－アリール基、または、ヒドロキシルアミノ基であり、
    前記Ｚは、ＮまたはＣ－Ｒ８であり、
    前記Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、または、（Ｃ２－Ｃ６）－アルキニル基であり、
    前記Ｒ２は、水素、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基、Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、Ｃ（Ｏ）アリール基、またはＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基であり、
    前記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン基、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、または、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基であり、
    前記Ｒ５は、ハロゲン基または（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルキル基であり、
    前記Ｒ６は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、または、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基であり、
    前記Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）－アルキル基、または、（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル基であり、
    前記Ｒ８は、水素、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、（Ｃ１－Ｃ６）－ハロアルキル基、（Ｃ２－Ｃ６）－アルケニル基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ３）－ハロアルコキシ基、（Ｃ１－Ｃ３）－アルキルチオ基、ＳＯ２－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ基、または、ハロゲン基であり、
    前記Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル基であり、
    前記ｎは、０または１であり、
    前記ｍは、０、１または２であることを特徴とする、請求項１に記載のニコチンアミド化合物またはその農薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記Ａは、下記（Ａ－１）または（Ａ－２）であり：
    Figure 0007450028000058
     前記Ｂは、下記（Ｂ－１）または（Ｂ－２）であり：
    Figure 0007450028000059
     前記Ｘは、ＯまたはＳであり、
    前記Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロパルギルアミノ基、ベンジルオキシアミノ基、メトキシアミノ基、エトキシアミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基であり、
    前記Ｚは、ＮまたはＣ－Ｒ８であり、
    前記Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ジフルオロメチル基、アリル基、または、プロパルギル基であり、
    前記Ｒ２は、水素、メチル基、アセチル基、ベンゾイル基、または、メタンスルホニル基であり、
    前記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、または、ビニル基であり、
    前記Ｒ５は、塩素、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、または、ペルフルオロエチル基であり、
    前記Ｒ６は、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、または、メトキシメチル基であり、
    前記Ｒ７は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、または、シクロヘキシル基であり、
    前記Ｒ８は、水素、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エテニル基、メチルエテニル基、メトキシ基、トリフルオロエトキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、ジメチルアミノ基、シアノ基、塩素、臭素、または、ヨウ素であり、
    前記ｎは、０または１であり、
    前記ｍは、０、１または２であることを特徴とする、請求項１に記載のニコチンアミド化合物またはその農薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１）；
    Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－４）；
    ２－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－８）；
    ４－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１３）；
    ５－メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１７）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）－５－ビニルニコチンアミド（化合物番号１－１８）；
    ５－エチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１９）；
    ６－クロロ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）ニコチンアミド（化合物番号１－２０）；
    ２－（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－２６）；
    ２－（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－２７）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－４０）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号１－４３）；
    ２－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－４５）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－６１）；
    ２－（（（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－８５）；
    ２－（（メチル（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－８６）；
    ２－（（メトキシ（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－９１）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－９７）；
    ２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１０２）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）オキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号１－１０３）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１）；
    ２－（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２６）；
    ２－（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２７）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）（プロプ－２－イン－１－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２８）；
    ２－（（ベンジルオキシ）（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－２９）；
    ２－（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３０）；
    ２－（エトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３１）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３２）；
    ２－（ヒドロキシ）（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３３）；
    ２－（メチル（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３５）；
    ２－（メチル（２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－３６）；
    ２－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－４３）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－５９）；
    Ｎ－アセチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－６７）；
    Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－６８）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－６９）；
    ６－（クロロジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－７８）；
    ６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－７９）；
    ６－（クロロジフルオロメチル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－８０）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８１）；
    ２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（ペルフルオロエチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８３）；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８４）；
    ６－（ジフルオロメチル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－８５）；
    ６－（ジフルオロメチル）－２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ニコチンアミド（化合物番号２－８６）；
    ２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８７）；
    Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８８）；
    ２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－８９）；
    Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－エチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９０）；
    ２－（（（２－（メトキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９１）；
    ２－（（（２－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９２）；
    ２－（（メチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９３）；
    ２－（（エチル（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９４）；
    ２－（（メトキシ（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）アミノ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－９７）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０２）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルフィニル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０４）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルホニル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０５）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号２－１０６）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号２－１０７）；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０８）；
    Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１０９）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１０）；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）スルフィニル）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１１）；
    Ｎ－ベンゾイル－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１２）；
    ２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１３）；
    ２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１４）；
    Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１５）；
    ２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１６）；
    ２－（（（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド（化合物番号２－１１７）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１８）；
    Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１１９）；
    ２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２０）；
    Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２１）；
    ２－（（（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－プロプ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２２）；
    ２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２３）；
    ２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－メトキシ）－Ｎ－（１－ｎ－プロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２４）；
    Ｎ－（１－アリル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２５）；
    ２－（（（５－（フルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２６）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２７）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２８）；
    ２－（（（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１２９）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３０）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３１）；
    Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（１－メチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３２）；
    ２－（（（５－（ジメチルアミノ）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３３）；
    ２－（（（５－シアノ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３４）；
    ２－（（（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３５）；
    ２－（（（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３６）；
    ２－（（（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（化合物番号２－１３７）；
    メチル（１－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メトキシ）メチル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－１）；
    メチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－２）；
    メチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－３）；
    メチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－４）；
    エチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－８）；
    エチル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボチオアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－９）；
    エチル（１－（４－メチル－５－（（２－（（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）チオ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）イミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチル）カーボネート（化合物番号４－１０）；
    シクロヘキシル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－１１）；
    イソプロピル（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２－（（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミド）エチル）カーボネート（化合物番号４－１２）；及び
    農薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載のニコチンアミド化合物またはその農薬学的に許容可能な塩。
  5. 請求項１に記載のニコチンアミド化合物及びその農薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される少なくとも１種の活性成分と、
    農薬学的に許容可能な添加剤と、
    を含む、除草剤組成物。
  6. 前記少なくとも１種の活性成分を０．１重量％～９９．９重量％で含み、
    前記添加剤を０．１重量％～９９．９重量％で含み、
    前記添加剤が、界面活性剤、固体希釈剤及び液体希釈剤からなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項５に記載の除草剤組成物。
  7. 前記除草剤組成物が、水和剤、懸濁剤、乳剤、乳濁剤、微乳濁剤、液剤、分散性液剤、顆粒水和剤、粒剤、粉剤、液状水和剤、水面浮上性粒剤、または錠剤として製剤化されることを特徴とする、請求項５に記載の除草剤組成物。
  8. 前記除草剤組成物が、追加的な活性成分として、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アセト乳酸シンターゼ阻害剤、微小管重合阻害剤、オーキシン模倣除草剤、光合性光化学系ＩＩ阻害剤、ＥＰＳＰシンターゼ阻害剤、グルタミンシンターゼ阻害剤、ＰＤＳ阻害剤、ＤＯＸＰシンターゼ阻害剤、ＰＰＯ阻害剤、ＶＬＣＦＡｓ阻害剤、ＤＨＰ阻害剤、オーキシン移動阻害剤、光化学系Ｉ電子転換除草剤、微小管組織阻害剤、アンカップリング除草剤、ＨＰＰＤ阻害剤、セルロース合成阻害剤、脂肪酸チオエステラーゼ阻害剤、セリンスレオニンプロテインキナーゼ阻害剤、ソラネシル二リン酸シンターゼ阻害剤、ホモゲン酸塩ソラネシルトランスフェラーゼ阻害剤、リコペンシクラーゼ阻害剤、及びその他の除草剤からなる群より選択される１種以上をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の除草剤組成物。
  9. 請求項５～８のいずれか一項に記載の除草剤組成物を処理して雑草を防除する方法。
  10. 請求項１に記載のニコチンアミド化合物及びその農薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される少なくとも１種の活性成分と、農薬学的に許容可能な添加剤とを含む組成物の雑草防除及び／または除草のための使用。
  11. 請求項１に記載のニコチンアミド化合物及びその農薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される少なくとも１種の活性成分と、農薬学的に許容可能な添加剤とを含む組成物の除草剤製造のための使用。
  12. 下記化学式２で表されるニコチン酸と下記化学式３で表される５－アミノ－１Ｈ－テトラゾールとを反応させることを含む、下記化学式１－ａで表されるニコチンアミド化合物の製造方法。
    Figure 0007450028000060
     （反応式において、Ｂ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは、それぞれ、請求項１で定義された通りである。）
  13. 下記化学式１－ｂで表されるニコチンアミドと下記化学式４で表される化合物とを反応させることを含む、下記化学式１－ａで表されるニコチンアミド化合物の製造方法。
    Figure 0007450028000061
     （反応式において、Ｂ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは、それぞれ、請求項１で定義された通りである。）
  14. 下記化学式１－ａで表されるニコチンアミドを硫化反応させることを含む、下記化学式１－ｃで表されるニコチンチオアミド化合物の製造方法。
    Figure 0007450028000062
     （反応式において、Ｂ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｍは、それぞれ、請求項１で定義された通りである。）
  15. 下記化学式１－ｄで表されるニコチンアミドと下記化学式５で表される化合物とを反応させることを含む、下記化学式１－ｅで表されるニコチンアミド化合物の製造方法。
    Figure 0007450028000063
     （反応式において、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｎ及びｍは、それぞれ、請求項１で定義された通りである。）
  16. ２－（メチル（２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）エチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミドまたはその農薬学的に許容可能な塩。
  17. ２－（メチル（２－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）エチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアミドまたはその農薬学的に許容可能な塩を処理して雑草を防除する方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220087222A (ko) * 2020-12-17 2022-06-24 주식회사 팜한농 N-(1-메틸-1h-테트라졸-5-일)-2-(((2-메틸-2h-테트라졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드의 제조 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014521676A (ja) 2011-08-03 2014-08-28 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アリールカルボキサミド類及びｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボキサミド類並びに除草剤としてのそれらの使用
JP2015501325A (ja) 2011-11-03 2015-01-15 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー ５−フェニル置換ｎ−（テトラゾール−５−イル）アリールカルボン酸アミドおよびｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボン酸アミド、ならびに除草剤としてのそれらの使用
JP2015505849A (ja) 2011-12-13 2015-02-26 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー Ｎ−（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−、ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−、ｎ−（テトラゾール−５−イル）−、およびｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボン酸アミド類ならびにそれらの除草剤としての使用
JP2015517456A (ja) 2012-05-03 2015-06-22 バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−およびｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボキサミド塩およびそれの除草剤としての使用
JP2015518847A (ja) 2012-05-24 2015-07-06 バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−およびｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボン酸チオアミド類ならびに除草剤としてのそれらの使用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3462247B2 (ja) * 1993-12-17 2003-11-05 クミアイ化学工業株式会社 カルボヒドロキシモイルアゾール誘導体及び殺虫剤
WO2011125317A1 (ja) * 2010-04-02 2011-10-13 クミアイ化学工業株式会社 トリアゾール誘導体及び有害生物防除剤
DK2611785T3 (da) 2010-09-01 2014-08-25 Bayer Ip Gmbh N-(tetrazol-5yl)- og n- (triazol-5-yl) arylcarboxylsyreamider og deres anvendelse som herbicider
DK2793589T3 (en) 2011-12-21 2018-03-05 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
EP3317268B1 (de) * 2015-07-03 2019-08-28 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Herbizid wirksame n-(tetrazol-5-yl)- und n-(triazol-5-yl)arylcarboxamid-derivate
US10604494B2 (en) 2015-09-28 2020-03-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Acylated N-(1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)-, N-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-, N-(tetrazol-5-yl)- and N-(triazol-5-yl)-aryl carboxamides, and use thereof as herbicides
GB201615622D0 (en) * 2016-09-14 2016-10-26 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
KR102061042B1 (ko) 2018-05-15 2019-12-31 엘지전자 주식회사 회전축과의 결합력을 향상한 터보 압축기
WO2020147705A1 (zh) 2019-01-14 2020-07-23 青岛清原化合物有限公司 4-吡啶基甲酰胺类化合物或其衍生物、制备方法、除草组合物和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014521676A (ja) 2011-08-03 2014-08-28 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー Ｎ−（テトラゾール−５−イル）アリールカルボキサミド類及びｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボキサミド類並びに除草剤としてのそれらの使用
JP2015501325A (ja) 2011-11-03 2015-01-15 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー ５−フェニル置換ｎ−（テトラゾール−５−イル）アリールカルボン酸アミドおよびｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボン酸アミド、ならびに除草剤としてのそれらの使用
JP2015505849A (ja) 2011-12-13 2015-02-26 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー Ｎ−（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−、ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−、ｎ−（テトラゾール−５−イル）−、およびｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボン酸アミド類ならびにそれらの除草剤としての使用
JP2015517456A (ja) 2012-05-03 2015-06-22 バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−およびｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボキサミド塩およびそれの除草剤としての使用
JP2015518847A (ja) 2012-05-24 2015-07-06 バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ Ｎ−（テトラゾール−５−イル）−およびｎ−（トリアゾール−５−イル）アリールカルボン酸チオアミド類ならびに除草剤としてのそれらの使用

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