JP7449956B2 - 生体適合性膜を用いる生体流体浄化 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第62/812,239号(2019年2月28日出願、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
人工血液浄化の現在の方法は、透析液フィルタの使用(従来の血液透析における)、透析流体の使用(従来の透析及び腹膜透析の両方における)、置換流体の使用(血液濾過及び血液透析濾過における)、濾過材料による凝固カスケードの活性化を防止するための抗凝固剤の使用(従来の血液透析)、濾過及び透析を可能にするために必要な流れ及び静水学的勾配を生成するための血液ポンプの使用(従来の血液透析)、及びいくつかの適用において、毒素分子を結合するための吸着性材料の使用を必要とする。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
統合適応性生物学的血液浄化のための装置であって、
機能ユニットを備え、前記機能ユニットが、
血管表面と濾過表面とを備える膜と、
前記膜の前記血管表面に接着され、前記膜の前記血管表面に流体連通している第1の管腔空間を含む血管チャネルシステムであって、流体供給部に流体連通して接続するように構成された第1の端部と、濾過流体出口に流体連通して接続するように構成された第2の端部とを備える、血管チャネルシステムと、
前記膜の前記濾過表面に接着され、前記膜の前記濾過表面に流体連通する第2の管腔空間を含む濾過チャネルシステムであって、濾液出口に流体連通して接続するように構成された第3の端部を備える、濾過チャネルシステムと、を備え、
前記血管チャネルシステムと前記濾過チャネルシステムとは、前記膜を横断して互いに流体連通しており、
前記機能ユニットは、少なくとも3つのセグメントをさらに備え、前記少なくとも3つのセグメントは、一次限外濾過物を生成する限外濾過を提供するように構成された濾過セグメントと、それに接続された二次限外濾過物を生成する再吸収を提供するように構成された細管状セグメントと、それに接続された三次限外濾過物を生成する濃縮を提供するように構成された導管状セグメントとを少なくとも含み、
前記膜は、少なくとも濾過膜セグメントと、細管状膜セグメントと、導管状膜セグメントとを含む3つの膜セグメントを備える、装置。
(項目2)
前記膜が、前記血管チャネルシステムを前記濾過チャネルシステムから分離する生体適合性細胞外マトリックス膜を含み、前記生体適合性細胞外マトリックス膜が、マトリックス材料中に包埋されている、項目1に記載の装置。
(項目3)
前記生体適合性細胞外マトリックス膜が、コラーゲン膜を含み、前記コラーゲン膜は前記コラーゲン膜の前記血管表面及び前記濾過表面の両方の上で細胞接着を支持する、0.1~10マイクロメートル(0.1~10μm)の厚さを有する、項目2に記載の装置。
(項目4)
前記膜が、5ダイン/cm^2の最小せん断応力及び/または10mmHgの最小膜間圧力差を有するように構成されている、項目1~3に記載の装置。
(項目5)
前記濾過膜セグメントが、前記血管チャネルシステム中の前記第1の管腔空間から前記濾過チャネルシステムの前記第2の管腔空間への濾液の生成を可能にし、
前記細管状膜セグメントが、前記血管チャネルシステムと前記濾過チャネルシステムとの間の溶質及び水の交換及び/または拡散を可能にし、
前記導管状膜セグメントが、前記濾過チャネルシステムから前記血管チャネルシステムへの水及び溶質の移送を可能にする、項目1~4に記載の装置。
(項目6)
前記機能ユニットが、前記血管チャネルシステムの前記第1の端部及び前記第1の管腔空間と流体連通している少なくとも1つの生体流体流入導管と、前記血管チャネルシステムの前記第2の端部及び前記第1の管腔空間と流体連通している少なくとも1つの生体流体流出導管とを備え、前記機能ユニットが、前記濾過チャネルシステムの前記第3の端部及び前記第2の管腔空間と流体連通している少なくとも1つの濾液流出導管を備え、前記機能ユニットが、前記血管チャネルシステムの前記濾過セグメント、前記細管状セグメント及び前記導管状セグメント、ならびに前記第1の管腔空間を相互接続する1つ以上の血管セグメント導管と、前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメント、前記細管状セグメント及び前記導管状セグメント、ならびに前記第2の管腔空間を相互接続する1つ以上の濾過セグメント導管とをさらに備える、項目1~5に記載の装置。
(項目7)
前記少なくとも1つの生体流体流入導管が、動脈導管と流体連通しており、前記少なくとも1つの生体流体流出導管が、血管導管と流体連通しており、前記少なくとも1つの濾液流出導管が、排出導管と流体連通している、項目6に記載の装置。
(項目8)
前記装置が、排出導管を使用して、体外収集システム中に排出されるか、または排出導管を使用して、患者膀胱中に排出される限外濾過物を生成する、項目7に記載の装置。
(項目9)
前記第1の管腔空間及び前記第2の管腔空間が、足場中に包埋されている、項目1~8に記載の装置。
(項目10)
前記血管チャネルシステムの前記濾過セグメントが、初代ヒト糸球体内皮細胞、人工多能性幹細胞(iPSC)由来内皮細胞、及び/またはヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、項目1~9に記載の装置。
(項目11)
前記血管チャネルシステムの前記細管状セグメントが、初代ヒト傍尿細管毛細血管内皮細胞、iPSC由来内皮細胞、及び/またはヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、項目1~10に記載の装置。
(項目12)
前記血管チャネルシステムの前記導管状セグメントが、初代ヒト腎髄質内皮細胞、iPSC由来内皮細胞、及び/またはヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、項目1~11に記載の装置。
(項目13)
前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメントが、初代ヒト足細胞及び/またはヒトiPSC由来足細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、項目1~12に記載の装置。
(項目14)
前記濾過チャネルシステムの前記細管状セグメントが、初代ヒト尿細管上皮細胞及び/またはiPSC由来尿細管上皮細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、項目1~13に記載の装置。
(項目15)
前記濾過チャネルシステムの前記導管状セグメントが、初代ヒト尿細管上皮細胞及び/またはiPSC由来尿細管上皮細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、項目1~14に記載の装置。
(項目16)
前記内皮細胞及び/または前記上皮細胞が、前記装置を使用する患者に対して同種または自己である、項目1~15に記載の装置。
(項目17)
前記装置が、前記機能ユニットと、同じ構成の追加の機能ユニットとを含む複数の機能ユニットを備え、前記複数の機能ユニットの各機能ユニットは、
前記少なくとも1つの生体流体流入導管と流体連通している血管チャネルシステムの第1の端部及び第1の管腔空間と、
前記少なくとも1つの生体流体流出導管と流体連通している血管チャネルシステムの第2の端部及び第1の管腔空間と、
濾液流出導管と流体連通している濾過チャネルシステムの第3の端部及び第2の管腔空間と、を有し、
前記複数の機能ユニットの各第1の端部は、前記少なくとも1つの生体流体流入導管の複数のマニホールドポートのうちの1つに個別に並列に接続しており、
前記複数の機能ユニットの各第2の端部は、前記少なくとも1つの生体流体流出導管の複数のマニホールドポートのうちの1つに個別に並列に接続しており、
前記複数の機能ユニットの各第3の端部は、前記少なくとも1つの濾液流出導管の複数のマニホールドポートのうちの1つに個別に並列に接続している、項目1~16に記載の装置。
(項目18)
前記装置が、機能ユニットの並列層に積層された、前記機能ユニットと、前記同じ構成の追加の機能ユニットとを含む前記複数の機能ユニットを備える、項目17に記載の装置。
(項目19)
前記少なくとも1つの生体流体流入導管が、血液流入を輸送するように構成された血液入口導管を備え、前記少なくとも1つの生体流体流出導管が、血液流出を輸送するように構成された血液流出導管と、生物学的血液浄化のために構成された機能ユニットの並列層とを備える、項目1~18に記載の装置。
(項目20)
前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメントが、一次限外濾過物を生成する限外濾過を提供するように構成され、前記細管状セグメントが、溶質及び水の吸収による二次限外濾過物流を生成する再吸収を提供するように構成され、前記導管状セグメントが、水の吸収による三次限外濾過物流を生成する濃縮を提供するように構成される、項目19に記載の装置。
(項目21)
前記装置が、無菌の加熱されたエンクロージャーにおける体外操作のために構成される、項目1~20に記載の装置。
(項目22)
腹腔からの血液または透析流体が、機械的ポンプを用いて前記装置に送達される、項目21に記載の装置。
(項目23)
前記装置が、カプセル内に配置され、腎臓または肝臓の機能を置換するかまたは増強するためのヒト体内の配置のためにサイズ設定及び構成される、項目1~20に記載の装置。
(項目24)
前記膜が、前記血管表面と前記濾過表面とを相互接続するように配置された細孔を含む多孔性膜を含む、項目1~23に記載の装置。
(項目25)
前記細孔が、1μm~15μmの直径を有する、項目24に記載の装置。
(項目26)
不十分な腎臓または肝臓の機能を有する患者を治療する方法であって、項目1~25に記載の装置を前記患者の循環系に流体接続することと、前記濾過部材セグメントから前記細管状部材セグメントに、前記細管状部材セグメントから前記導管状部材セグメントに、及び前記導管状部材セグメントから前記患者の前記循環系中に戻して、患者の血液を前記装置の前記血管チャネルシステムに通過させることと、を含む、方法。
(項目27)
前記装置が、前記患者中に移植される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記装置によって生成される限外濾過物が、前記患者に対して体外で送達される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記装置によって生成される前記限外濾過物が、前記患者の膀胱に送達される、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記装置が、前記患者に対して体外である、項目26に記載の方法。
(項目31)
項目1~25に記載の装置を製造する方法であって、
前記血管表面上に血管チャネルネットワークの形態の犠牲材料を有し、前記濾過表面上に前記濾過チャネルシステムの形態の犠牲材料を有する複数の膜を提供することと、
前記複数の膜を、足場材料を含む溶液中に浸すことと、
前記足場材料をゲル化することと、
前記犠牲材料を除去して、それにより、前記血管チャネルシステム及び前記濾過チャネルシステムの前記管腔空間を形成することと、を含む、方法。
(項目32)
前記複数の膜が、各々、薄膜層における、液化または均質化された脱細胞化組織、ゼラチン、ゼラチン複合体、コラーゲン、フィブリン、ヒドロゲル、ヒドロゲル複合体、キトサン、ニトロセルロース、ポリ乳酸、または細胞外マトリックスを含む溶液の、化学的または物理的な薄膜沈着、噴霧化、噴霧、エレクトロスピニング、浸漬被覆、またはゲル化、続いて膜層を形成させるための前記溶液の硬化、架橋、重合、乾燥、またはゲル化によって生成される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記溶液が、その中に均質に混合されたポロゲンをさらに含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記ポロゲンが、自己集合性トリブロック共重合体である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記自己集合性トリブロック共重合体が、ポロキサマー製剤、好ましくは1~40重量%の濃度のPluronic F127である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記溶液が、前記1つ以上の膜の機械的または生物学的特性を改変する1つ以上の薬剤をさらに含む、項目32~35に記載の方法。
(項目37)
前記1つ以上の薬剤が、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、可塑剤、繊維または他の縦走要素、及びカプセル化された増殖因子から選択される、項目36に記載の方法。
(項目38)
項目32に記載の方法を1回以上繰り返して、2つ以上の膜層を有する1つ以上の膜を生成することをさらに含む、項目32~37に記載の方法。
(項目39)
前記2つ以上の層が、異なる構成要素、薬剤、及び/または濃度を有する溶液から生成される、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記複数の膜のうちの少なくとも1つが、前記ポロゲンを除去するように処理され、それによって、前記膜において細孔が形成される、項目32~39に記載の方法。
(項目41)
前記溶液が、3~35重量%のゼラチンまたはゼラチン-ポリマー複合体を含む、項目32~40に記載の方法。
(項目42)
前記薄膜層が、グルタルアルデヒド、トランスグルタミナーゼ、または他の架橋酵素もしくは分子を含む溶液を用いて架橋される、項目32~41に記載の方法。
(項目43)
前記犠牲材料が、熱可逆性ゲル化特性を有するか、または非極性溶媒中に溶解されることができる、項目31~42に記載の方法。
(項目44)
前記足場材料が、細胞外マトリックス材料である、項目31~43に記載の方法。
(項目45)
前記細胞外マトリックス材料が、ゼラチンである、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記足場材料がグルタルアルデヒド、トランスグルタミナーゼ、または他の架橋酵素もしくは分子を含む溶液を用いて架橋することによってゲル化され、及び/または前記足場材料が熱架橋される、項目31~45に記載の方法。
(項目47)
前記犠牲材料が、非極性溶媒を用いて、またはゲル化を熱逆転させることによって除去される、項目31~46に記載の方法。
(項目48)
前記犠牲材料が、ポロキサマー製剤、好ましくはPluronic F127を含む、項目31~47に記載の方法。
(項目49)
前記複数の膜を、足場材料を含む溶液中に浸す前記工程、及び前記足場材料をゲル化する前記工程が、
a.開口頂部リザーバを有し、各々が犠牲材料で充填された内部管腔を有する血管チャネルシステム流入導管構造(63)及び血管チャネルシステム流出導管構造(65)を有して構成された底部モールド(64)を提供することであって、前記リザーバは、前記血管チャネルシステム流入導管構造及び前記血管チャネルシステム流出導管構造を部分的に包埋するゲル化足場材料で部分的に充填されている、前記底部モールドを前記提供することと、
b.フレーム中に複数の膜を提供することと、
c.前記底部モールド(64)開口頂部リザーバを、前記足場材料を含む溶液で充填することと、
d.前記フレーム中の前記膜が前記溶液に接触するように、前記底部モールドの頂部上にフレームを配置することと、
e.前記溶液をゲル化し、次いで前記膜から前記フレームを除去することと、
f.前記膜の頂部の周りに内部容積を有するスペーサ(62)を配置することと、
g.前記スペーサの前記内部容積を、前記足場材料を含む溶液で充填することと、
h.前記フレーム中の前記膜が前記溶液に接触するように、前記スペーサの頂部上にフレームを配置することと、
i.任意に工程e.~h.を1回以上繰り返して、前記装置に追加の膜を加えることと、
j.犠牲材料で充填された内部管腔を有する濾過チャネルシステム流出導管構造(56)を有して構成された最終の膜の頂部上にスペーサ(57)を配置することと、
k.前記スペーサ(57)の前記内部容積を、前記足場材料を含む溶液で充填し、前記溶液をゲル化し、それによって、前記最終の膜を包埋することと、
l.前記複数の膜の前記第1の端部を前記血管チャネルシステム流入導管構造(63)に流体接続するゲル化された前記溶液に犠牲材料で充填されたシャフトを加え、前記複数の膜の前記第2の端部を前記血管チャネルシステム流出導管構造(65)に流体接続する前記ゲル化された溶液に犠牲材料で充填されたシャフトを加え、前記複数の膜の前記第3の端部を前記濾過チャネルシステム流出導管構造(56)に流体接続する前記ゲル化された溶液に犠牲材料で充填されたシャフトを加えることと、
m.構築物から前記犠牲材料を除去することと、を含む、項目31~48に記載の方法。
(項目50)
前記膜の血管チャネルシステム及び/または濾過チャネルシステムの1つ以上のセグメントに細胞を加えることをさらに含む、項目31~49に記載の方法。
(項目51)
前記細胞が、
a.流体で充填された血管チャネルシステム及び濾過チャネルシステムを提供することと、
b.前記細胞を、標的セグメントの前記チャネルシステム中の流体の容積におよそ等しい第1の容積の流体中に配置することと、
c.前記第1の容積を、前記標的セグメントと流体連通している第1の流体供給部または流体出口を通して装置に加えることと、
d.前記標的セグメントと前記第1の流体供給部もしくは流体出口との間に含まれる流体の容積におよそ等しい第2の容積の流体を加えること、及び/または前記標的セグメントと前記第1の流体供給部もしくは流体出口と流体連通している第2の流体供給部もしくは流体出口との間に含まれる流体の容積におよそ等しい第3の容積の流体を除去することと、によってセグメントに加えられる、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記細胞が、血管チャネルシステム及び/または濾過チャネルシステムの複数のセグメントに加えられる、項目50~51に記載の方法。
(項目53)
生物学的または合成のマトリックス材料を含み、約1μM~15μMの直径を有する細孔を有する膜。
(項目54)
前記生物学的または合成のマトリックス材料が、脱細胞化組織、ゼラチン、ゼラチン複合体、コラーゲン、フィブリン、ヒドロゲル、ヒドロゲル複合体、キトサン、ニトロセルロース、ポリ乳酸、または細胞外マトリックスを含む、項目53に記載の膜。
(項目55)
約0.1μM~100μMの厚さを有する、項目53~54に記載の膜。
(項目56)
項目53~55に記載の膜を生成する方法であって、薄膜層において、液化または均質化された脱細胞化組織、ゼラチン、ゼラチン複合体、コラーゲン、フィブリン、ヒドロゲル、ヒドロゲル複合体、キトサン、ニトロセルロース、ポリ乳酸、または細胞外マトリックスを含む溶液を、化学的または物理的に薄膜沈着、噴霧化、噴霧、エレクトロスピニング、浸漬被覆、またはゲル化し、続いて前記溶液を硬化、架橋、重合、乾燥、またはゲル化して、膜層を形成させることを含む、方法。
(項目57)
前記溶液が、その中に均質に混合されたポロゲンをさらに含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記ポロゲンが、自己集合性トリブロック共重合体である、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記自己集合性トリブロック共重合体が、ポロキサマー製剤、好ましくは1~40重量%の濃度のPluronic F127である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記溶液が、前記膜の機械的または生物学的特性を改変する1つ以上の薬剤をさらに含む、項目56~59に記載の方法。
(項目61)
前記1つ以上の薬剤が、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、可塑剤、繊維または他の縦走要素、及びカプセル化された増殖因子から選択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
項目56に記載の方法を1回以上繰り返して、2つ以上の膜層を有する膜を生成することをさらに含む、項目56~61に記載の方法。
(項目63)
前記2つ以上の層が、異なる構成要素、薬剤、及び/または濃度を有する溶液から生成される、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記膜が前記ポロゲンを除去するように処理され、それによって、前記膜において細孔が形成される、項目56~63に記載の方法。
(項目65)
前記溶液が、3~35重量%のゼラチンまたはゼラチン-ポリマー複合体を含む、項目56~64に記載の方法。
(項目66)
前記薄膜層が、グルタルアルデヒド、トランスグルタミナーゼ、または他の架橋酵素もしくは分子を含む溶液を用いて架橋される、項目56~65に記載の方法。
本開示のいくつかの態様は、適応性生物学的血液浄化(AIBBP)のための装置であって、機能ユニットを備え、機能ユニットが、(1)血管表面と濾過表面とを備える膜と、(2)膜の血管表面に接着され、膜の血管表面に流体連通している第1の管腔空間を含む血管チャネルシステムであって、流体供給部に流体連通して接続するように構成された第1の端部と、濾過流体出口に流体連通して接続するように構成された第2の端部とを備える、血管チャネルシステムと、(3)膜の濾過表面に接着され、膜の濾過表面に流体連通している第2の管腔空間を含む濾過チャネルシステムであって、濾液出口に流体連通して接続するように構成された第3の端部を備える濾過チャネルシステムと、を備える、装置に関する。血管チャネルシステム及び濾過チャネルシステムは、膜を横断して互いに流体連通している。さらに、機能ユニットは、少なくとも3つのセグメントをさらに備え、少なくとも3つのセグメントは、一次限外濾過物を生成する限外濾過を提供するように構成された濾過セグメントと、それに接続された二次限外濾過物を生成する再吸収を提供するように構成された細管状セグメントと、それに接続された三次限外濾過物を生成する濃縮を提供するように構成された導管状セグメントとを少なくとも含み、膜は、少なくとも濾過膜セグメントと、細管状膜セグメントと、導管状膜セグメントとを含む3つの膜セグメントを備える。
本開示のいくつかの態様は、本明細書に開示される装置を製造する方法であって、血管表面上に血管チャネルネットワークの形態の犠牲材料を有し、濾過表面上に濾過チャネルシステムの形態の犠牲材料を有する複数の膜を提供することと、複数の膜を足場材料(例えば、ゾル状態の足場材料)を含む溶液中に浸すことと、足場材料をゲル化することと、犠牲材料を除去して、それにより、本明細書に記載の血管チャネルシステム及び濾過チャネルシステムの管腔空間を形成することと、を含む、方法に関する。
本開示のいくつかの態様は、生物学的または合成のマトリックス材料を含み、約1μM~15μMの直径を有する細孔を有する膜に関する。いくつかの実施形態では、生物学的または合成のマトリックス材料は、脱細胞化組織、ゼラチン、ゼラチン複合体、コラーゲン、フィブリン、ヒドロゲル、ヒドロゲル複合体、キトサン、ニトロセルロース、ポリ乳酸、または細胞外マトリックスを含む。いくつかの実施形態では、膜は、本明細書に記載される任意の細胞外マトリックス材料または足場材料を含み得る。いくつかの実施形態では、膜は、約0.1μM~100μMの厚さを有する。膜は、本明細書に記載される任意の厚さであり得、限定されない。
多孔性膜製造
工程1において、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、または他の生物学的もしくは合成のマトリックス材料の溶液を作製する。
植え込み型IABBPデバイス
腎置換用の植え込み型IABBPデバイスは、1つ以上の機能ユニットを含む。これらの機能ユニットの各々における、細胞外マトリックス材料によって分離され、細胞によって裏打ちされている2つの分離したチャネルシステム(図4及び図6)。1つのチャネルシステム(本明細書では、血管チャネルまたは血管チャネルシステムという)は、内皮細胞で裏打ちされ、血液で灌流され、血液はデバイスを通過するときに徐々に浄化される。第2のチャネルシステム(本明細書では、濾液チャネルまたは濾液チャネルシステムという)は、上皮細胞で裏打ちされ、濾液によって灌流され、濾液は徐々に処理される。血液は動脈から血管チャネルシステム中に流れ、血管導管を介して静脈に戻る。濾液は、デバイスによって生成され、濾液チャネルを通って流れる。一旦完全に処理されると、濾液は、導管及び外科的に作製された瘻孔を介して体外収集システムに排出されるか、または導管及び外科的吻合を介して患者の膀胱中に排出される。IABBPデバイス内で、チャネルネットワークは、異なる機能を提供する3つのセグメントで構成される。これらのセグメントは、デバイスを通る血液に基づいて直列に配置され、その結果、血液は、心血管系に戻る前に、各セグメントによって逐次的に処理される。
一例では、IABBPは、移植されず、無菌の加熱されたエンクロージャー(バイオリアクター)中に維持され、動静脈瘻孔または中心静脈のカニューレ挿入を介して患者の血液循環に接続される。血液は、機械的ポンプの補助有りまたは無しで、デバイスに送達され得る。
一例では、血液濾過のための膜を生成するために、ゼラチンのマトリックス溶液を5~30重量%の濃度で調製する。この溶液を、ゼラチンを、水中に、PBS、細胞培養培地、増殖因子、または他の増強剤とともに溶解することによって調製することができる。この溶液を45℃に加熱して、ゼラチンをゾル状態に維持する。
チャネルアーキテクチャを、膜のどちら側にも犠牲材料からチャネルを印刷する、押出成形ベースの3Dプリンティング技術を使用して、正確に制御することができる。次いで、デバイス全体を細胞外マトリックス材料(例えば、足場)中に包埋し、犠牲材料を撤去し、膜のいずれかの側に1つの、2つのチャネルネットワークをもたらす。これらのネットワークを構成するチャネルのアーキテクチャ及び寸法を、コンピュータ支援設計(CAD)ソフトウェアを使用して設計し、次いで、Gコードに変換して、3Dプリンティングプロセスを制御する。チャネルの直径を、3Dプリンタモータ速度、圧力駆動押出の量、及び押出機ヘッドの温度を変動させることによって調節することができ、そのすべてを、Gコード及び関連する3Dプリンタエレクトロニクスを通じて制御する。例えば、直径が増加する先細チャネルを作製するために、押出機のプリントヘッドを動かすモータ速度を、すべての他のパラメータを一定に保ちながら、チャネルの長さに沿って漸増的により遅く動くように制御することができる。あるいは、すべての他のパラメータを一定に保ちながら、チャネルの長さに沿って圧力駆動押出を増加させて、印刷材料押出の速度を増加させることができる。これらの変動するパラメータの相互作用をキャリブレートし、所望のチャネル配置を印刷するために使用することができる。チャネルの配置及びアーキテクチャを正確に制御することにより、チャネルネットワーク全体の及び薄膜を横断する静水圧及び流れパターンを制御することが可能になる。
チャネルネットワークの複数の層を積層して、IABBPデバイスの機能表面積を増加させることができる(図9)。デバイスの支持足場を、まず20mLの20%ゼラチン、10%トランスグルタミナーゼ(20U/mL)を底部モールド(すなわち、細胞外マトリックス材料)中に注ぐことによって組み立てる。次いで、調製した流入及び流出導管を、Pluronic F127で充填し、底部モールドの凹溝中に配置する(図10)。導管をゼラチン中に半分浸す。モールド中のゼラチンを熱的及び酵素的に架橋させる。ゼラチンはより低い温度で架橋することができるが、この架橋はゼラチンを加温することによって逆転され得る。トランスグルタミナーゼなどの酵素またはグルタルアルデヒドを用いる架橋は永続的である。薄膜を2つのフレームの間に挟む。フレームを付した膜を、圧力制御押出アセンブリからの空気を使用して、所望のパターンでPluronic F127で一方の面に印刷する。乾燥すると、フレームを付した膜を、持ち上げ、反転させ、鏡像パターンでPluronic F127で反対側に印刷し、これにより膜を横切って相対するチャネルネットワークが生成される。次いで、印刷した膜を風乾する。印刷した膜が乾燥すると、さらに10mLの20%ゼラチン、10%トランスグルタミナーゼをモールドに注ぐ。このゼラチン層は、導管を完全に覆うべきである。膜を、例えば機械的手段によって、空気を含めることなしにゼラチン上に配置し、チャネルネットワークを導管と整列させて、連続的なネットワークを作製する。膜は、所定の位置に下がると、ゼラチンに結合する。ゼラチンが固化した後、過剰な膜をフレームから切断し、フレームを除去する。別の膜にフレームを付し、印刷し、乾燥すると、スペーサを第1の層の頂部上に配置する。この時点で、F127のシャフトまたはピラーを、上方膜チャネルネットワークと整列し、それに接続する下方膜上のチャネルパターンに加え得、それによって、連続的な多層ネットワークを作製する。必要に応じて、膜から穴をパンチ、溶解、またはそうでなければ除去して、層間接続を可能にすることができる。この次のスペーサを、10mLの20%ゼラチン、10%トランスグルタミナーゼで充填し、次の膜を所定の位置に下げる。膜を、各層の上のネットワークが整列するように、次の層の上に下げる。このプロセスを、必要なだけ多くの層のために繰り返すことができる。先に記載するような組み立ての間に、または最終の膜を配置した後に、各層を、Pluronic F127または撤去することができる他の流体もしくはゲルで充填されていてもよい小さなシャフトを介して接続してもよい。様々な層のチャネルネットワークを接続するために、これらの接続を、移植物の高さに沿って作製する。同種を同種に(例えば、血管を血管に、及び濾液を濾液に)接続するように注意を払う。血管チャネルシステムまたは濾過チャネルシステムと接触させ、脈管構造への移植物の吻合またはカニューレ挿入のための位置を提供するために、Pluronic F127で充填した調製した導管を頂部膜上に配置する。次いで、導管のためのノッチを有するより高いスペーサを頂部膜の上に配置し、モールドを20mLの20%ゼラチン及び10%トランスグルタミナーゼで充填して、チャネルネットワーク中に密封し、多層移植物を完成させる。あるいは、一旦パンチまたは他の器具を使用して、ゼラチンを除去し、層間の中空シャフトまたは他の接続を作製することによって足場が完全に組み立てられると、膜層間の内部接続が生じ得る。この空間を、Pluronic F127で充填し、次いで、ゼラチン、または、所定の場所に結合、架橋、糊付け、またはそうでなければ接着して、いずれもの残りの穴を閉じ得る他の材料で塞ぐ、充填する、またはそうでなければ密封して、チャネルネットワークの完全性を維持してもよい。
初代細胞を、移植に不適とみなされたヒト腎臓から単離する。腎皮質を髄質から手作業で分離し、直径2mm未満の小片に細断する。細断した組織を、200U/mLの濃度のIV型コラゲナーゼ溶液中で1時間37℃で一定の撹拌下(150RPM)で消化する。消化後、組織スラリー中のコラゲナーゼを、10%の最終濃度のウシ胎児血清の添加によって中和し、消化物を250μm及び125μmの孔径を有するふるいを通して連続して濾過する。糸球体を、125μmのふるいの頂部から収集し、尿細管をフロースルーから収集する。両方の部分を、ゼラチンコーティングされたプラスチック上に付着させる。培地処方を、上皮及び内皮細胞の維持を促進するように設計し、表#中に特定する(共培養培地)。培養物中での1週間の後、EDTA処理によって細胞を採取して、単一細胞懸濁液を得、さらに特異的細胞型に分離する。糸球体部分から、それぞれCD31及びネフリン抗体を用いる免疫分離によって、糸球体内皮細胞及び足細胞を得る。混入する線維芽細胞を、Thy1免疫分離によって枯渇させる。フロースルーから、傍尿細管内皮細胞を、それぞれCD31及びCK18免疫分離によって皮質上皮細胞(近位及び遠位尿細管)から分離する。また、混入する線維芽細胞を、Thy1免疫分離によってこれらの部分から枯渇させる。髄質組織を同様の方法で処理し、L1CAM免疫分離によって単離しThy1免疫分離を用いて線維芽細胞を枯渇させた導管細胞を収集する。特異的細胞型のための培地処方を表2~4に記載する。
血管チャネル及び濾過チャネルを、そのそれぞれの機能を提供するために、それぞれ内皮または上皮細胞のコンフルエントな単層で裏打ちする。細胞をチャネル中に播種するために、両方のネットワークへの入口及び出口導管をカニューレ挿入し、適切な細胞型の懸濁液を血管または濾過のいずれかのチャネルのための入口導管中に注入する。ネットワーク全体が細胞懸濁液で充填されるまで、流体を、細胞懸濁液の注入と同じ速度で各出口導管から同時に引く。細胞を、少なくとも1時間37℃のインキュベーター中静置培養下でチャネル壁に付着させ、次いで、デバイス全体を180°回転させ、血管及び濾過の両方のネットワークにおいて同じそれぞれの細胞懸濁液を再び播種して、完全なチャネル内腔の播種を確実にする。この時間の後、ネットワークを培地で灌流し、少なくとも24時間放置して、完全なコンフルエンスを達成する。細胞培地、血液、または血清の直接的な流れを各チャネルネットワーク中に導入して、栄養素及び酸素を細胞に供給し、内皮及び上皮の両方の細胞の細胞機能を増強してもよい。流れを、ポンプまたは重力駆動流のいずれかを使用して制御することができる。
SolidWorks(SW)を使用して仮想モデルを生成する。3Dポイントクラウドを、3DプリンタからGeomagicに、次いでSWに運ぶ。SolidWorksにおけるモデルは、様々な臨床条件下でデバイスをシミュレートして、その性能をより良く理解することを可能にする。例えば、流入導管に65mmHgを適用すると、輸出側のデバイスの限外濾過速度を計算することができる。膜を、デバイス中に挿置し、それに、インビトロ膜試験装置によって指示される性能特性を与え、これは、様々な無細胞膜及び細胞膜のベンチトップ試験を可能にする(図12A~12B)。これらの主要な特性は、モデルから得られる出力数を動作させ、検証する。これにより、並列血液浄化で有するデバイスの2つの主要なパラメータである表面積及び繰り返し層の数を調整することが可能になる。
工程1において、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、または他の生物学的もしくは合成のマトリックス材料の溶液を作製する。工程2において、乾燥したシルクナノ及びマイクロスケール繊維をマトリックス溶液に加え、撹拌によって混合する。繊維のサイズは、調製物に依存し、繊維構成要素のサイズ組成は、所望の機械的特性をもたらすように調整され得る。この繊維構成要素を、それ自体に架橋させてもよく、またはその後の工程においてマトリックス構成要素に結合させて、マトリックス及び繊維の相互貫入ネットワークを生じさせてもよい。工程3において、犠牲ポロゲン材料を含有する溶液を、工程1において作製したマトリックス及び繊維の溶液と合わせ、十分に混合する。工程4において、マトリックス-ポロゲン溶液を、スピンコート、浸漬被覆、または他のそのような薄膜沈着技術を通じて基材上に沈着させ、乾燥、ゲル化、またはそうでなければ固化させる。この沈着技術は、薄膜の厚さに対する精密な制御を可能にする。工程5において、同様なまたは相違する組成の追加の層を任意に第1の層上に沈着させて、複合または層状薄膜を作製する。あるいは、追加の層を、膜内でのパターニングまたは他の空間的体系化を可能にする方法で沈着させる。工程6において、犠牲ポロゲン材料を、溶解、分解、または他の破壊的技術を通じて除去し、細孔として作用する薄膜中の空の空間を残す。
Claims (25)
- 統合適応性生物学的血液浄化のための装置であって、
前記装置は、機能ユニットを備え、
前記機能ユニットは、
血管表面と濾過表面とを備える膜と、
前記膜の前記血管表面に接着されており、かつ、前記膜の前記血管表面に流体連通している第1の管腔空間を含む血管チャネルシステムであって、前記血管チャネルシステムは、流体供給部に流体連通して接続するように構成されている第1の端部と、濾過流体出口に流体連通して接続するように構成されている第2の端部とを備える、血管チャネルシステムと、
前記膜の前記濾過表面に接着されており、かつ、前記膜の前記濾過表面に流体連通する第2の管腔空間を含む濾過チャネルシステムであって、前記濾過チャネルシステムは、濾液出口に流体連通して接続するように構成されている第3の端部を備える、濾過チャネルシステムと
を備え、
前記血管チャネルシステムと前記濾過チャネルシステムとは、前記膜を横断して互いに流体連通しており、
前記機能ユニットは、少なくとも3つのセグメントをさらに備え、前記少なくとも3つのセグメントは、一次限外濾過物を生成する限外濾過を提供するように構成されている濾過セグメントと、それに接続された二次限外濾過物を生成する再吸収を提供するように構成されている細管状セグメントと、それに接続された三次限外濾過物を生成する濃縮を提供するように構成されている導管状セグメントとを少なくとも含み、
前記膜は、濾過膜セグメントと細管状膜セグメントと導管状膜セグメントとを少なくとも含む3つの膜セグメントを備える、装置。 - 前記膜は、前記血管チャネルシステムを前記濾過チャネルシステムから分離する生体適合性細胞外マトリックス膜を含み、前記生体適合性細胞外マトリックス膜は、マトリックス材料中に包埋されている、請求項1に記載の装置。
- 前記生体適合性細胞外マトリックス膜は、コラーゲン膜を含み、前記コラーゲン膜は、前記コラーゲン膜の前記血管表面および前記濾過表面の両方の上で細胞接着を支持する0.1マイクロメートル~10マイクロメートル(0.1μm~10μm)の厚さを有する、請求項2に記載の装置。
- 前記膜は、0.5パスカルの最小せん断応力、および/または、1332.22パスカルの最小膜間圧力差を有するように構成されている、請求項1~3のいずれか1項に記載の装置。
- 前記濾過膜セグメントは、前記血管チャネルシステム中の前記第1の管腔空間から前記濾過チャネルシステムの前記第2の管腔空間への濾液の生成を可能にし、
前記細管状膜セグメントは、前記血管チャネルシステムと前記濾過チャネルシステムとの間の溶質および水の交換および/または拡散を可能にし、
前記導管状膜セグメントは、前記濾過チャネルシステムから前記血管チャネルシステムへの水および溶質の移送を可能にする、請求項1~4のいずれか1項に記載の装置。 - 前記機能ユニットは、前記血管チャネルシステムの前記第1の端部および前記第1の管腔空間と流体連通している少なくとも1つの生体流体流入導管と、前記血管チャネルシステムの前記第2の端部および前記第1の管腔空間と流体連通している少なくとも1つの生体流体流出導管とを備え、前記機能ユニットは、前記濾過チャネルシステムの前記第3の端部および前記第2の管腔空間と流体連通している少なくとも1つの濾液流出導管を備え、前記機能ユニットは、前記血管チャネルシステムの前記濾過セグメントと前記細管状セグメントと前記導管状セグメントと前記第1の管腔空間とを相互接続する1つ以上の血管セグメント導管と、前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメントと前記細管状セグメントと前記導管状セグメントと前記第2の管腔空間とを相互接続する1つ以上の濾過セグメント導管とをさらに備える、請求項1~5のいずれか1項に記載の装置。
- 前記少なくとも1つの生体流体流入導管は、動脈導管と流体連通しており、前記少なくとも1つの生体流体流出導管は、血管導管と流体連通しており、前記少なくとも1つの濾液流出導管は、排出導管と流体連通している、請求項6に記載の装置。
- 前記装置は、排出導管を使用して、体外収集システム中に排出されるか、または、排出導管を使用して、患者膀胱中に排出される限外濾過物を生成する、請求項7に記載の装置。
- 前記第1の管腔空間および前記第2の管腔空間は、足場中に包埋されている、請求項1~8のいずれか1項に記載の装置。
- 前記血管チャネルシステムの前記濾過セグメントは、初代ヒト糸球体内皮細胞、人工多能性幹細胞(iPSC)由来内皮細胞、および/または、ヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、
前記血管チャネルシステムの前記細管状セグメントは、初代ヒト傍尿細管毛細血管内皮細胞、iPSC由来内皮細胞、および/または、ヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、または、
前記血管チャネルシステムの前記導管状セグメントは、初代ヒト腎髄質内皮細胞、iPSC由来内皮細胞、および/または、ヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える
のうちの少なくとも1つである、請求項1~9のいずれか1項に記載の装置。 - 前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメントは、初代ヒト足細胞および/またはヒトiPSC由来足細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、
前記濾過チャネルシステムの前記細管状セグメントは、初代ヒト尿細管上皮細胞および/またはiPSC由来尿細管上皮細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、または、
前記濾過チャネルシステムの前記導管状セグメントは、初代ヒト尿細管上皮細胞および/またはiPSC由来尿細管上皮細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える
のうちの少なくとも1つである、請求項1~10のいずれか1項に記載の装置。 - 前記血管チャネルシステムの前記濾過セグメントは、初代ヒト糸球体内皮細胞、人工多能性幹細胞(iPSC)由来内皮細胞、および/または、ヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、
前記血管チャネルシステムの前記細管状セグメントは、初代ヒト傍尿細管毛細血管内皮細胞、iPSC由来内皮細胞、および/または、ヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える、または、
前記血管チャネルシステムの前記導管状セグメントは、初代ヒト腎髄質内皮細胞、iPSC由来内皮細胞、および/または、ヒト臍帯内皮細胞から選択される内皮細胞で裏打ちされた血管チャネル壁を備える
のうちの少なくとも1つであり、
前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメントは、初代ヒト足細胞および/またはヒトiPSC由来足細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、
前記濾過チャネルシステムの前記細管状セグメントは、初代ヒト尿細管上皮細胞および/またはiPSC由来尿細管上皮細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える、または、
前記濾過チャネルシステムの前記導管状セグメントは、初代ヒト尿細管上皮細胞および/またはiPSC由来尿細管上皮細胞から選択される上皮細胞で裏打ちされた濾過チャネル壁を備える
のうちの少なくとも1つであり、
前記内皮細胞および/または前記上皮細胞は、前記装置を使用する患者に対して同種または自己である、請求項1~9のいずれか1項に記載の装置。 - 前記装置は、複数の機能ユニットを備え、前記複数の機能ユニットは、前記機能ユニットと、同じ構成の追加の機能ユニットとを含み、
前記複数の機能ユニットの各機能ユニットは、
前記少なくとも1つの生体流体流入導管と流体連通している血管チャネルシステムの第1の端部および第1の管腔空間と、
前記少なくとも1つの生体流体流出導管と流体連通している血管チャネルシステムの第2の端部および第1の管腔空間と、
濾液流出導管と流体連通している濾過チャネルシステムの第3の端部および第2の管腔空間と
を有し、
前記複数の機能ユニットの各第1の端部は、前記少なくとも1つの生体流体流入導管の複数のマニホールドポートのうちの1つに個別に並列に接続しており、
前記複数の機能ユニットの各第2の端部は、前記少なくとも1つの生体流体流出導管の複数のマニホールドポートのうちの1つに個別に並列に接続しており、
前記複数の機能ユニットの各第3の端部は、前記少なくとも1つの濾液流出導管の複数のマニホールドポートのうちの1つに個別に並列に接続している、請求項1~12のいずれか1項に記載の装置。 - 前記装置は、前記複数の機能ユニットを備え、前記複数の機能ユニットは、機能ユニットの並列層に積層された、前記機能ユニットと、同じ構成の前記追加の機能ユニットとを含む、請求項13に記載の装置。
- 前記少なくとも1つの生体流体流入導管は、血液流入を輸送するように構成されている血液入口導管を備え、前記少なくとも1つの生体流体流出導管は、血液流出を輸送するように構成されている血液流出導管と、生物学的血液浄化のために構成されている機能ユニットの並列層とを備える、請求項1~14のいずれか1項に記載の装置。
- 前記濾過チャネルシステムの前記濾過セグメントは、一次限外濾過物を生成する限外濾過を提供するように構成されており、前記細管状セグメントは、溶質および水の吸収による二次限外濾過物流を生成する再吸収を提供するように構成されており、前記導管状セグメントは、水の吸収による三次限外濾過物流を生成する濃縮を提供するように構成されている、請求項15に記載の装置。
- 前記装置は、無菌の加熱されたエンクロージャーにおける体外操作のために構成されている、請求項1~16のいずれか1項に記載の装置。
- 腹腔からの血液または透析流体は、機械的ポンプを用いて前記装置に送達される、請求項17に記載の装置。
- 前記装置は、カプセル内に配置されており、前記装置は、腎臓または肝臓の機能を置換するかまたは増強するためのヒト体内の配置のためにサイズ設定および構成されている、請求項1~16のいずれか1項に記載の装置。
- 前記膜は、前記血管表面と前記濾過表面とを相互接続するように配置されている細孔を含む多孔性膜を含む、請求項1~19のいずれか1項に記載の装置。
- 前記細孔は、1μm~15μmの直径を有する、請求項20に記載の装置。
- 前記装置は、前記患者の循環系に流体接続され、前記患者の血液は、前記濾過膜セグメントから前記細管状膜セグメントに、前記細管状膜セグメントから前記導管状膜セグメントに、前記導管状膜セグメントから前記患者の前記循環系の中に戻るように、前記装置の前記血管チャネルシステムを通過させられる、請求項12に記載の装置。
- 前記装置は、前記患者中に移植される、請求項22に記載の装置。
- 前記装置によって生成される限外濾過物は、前記患者に対して体外で送達される、または、前記患者の膀胱に送達される、請求項23に記載の装置。
- 前記装置は、前記患者に対して体外である、請求項22に記載の装置。
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