JP7093122B2 - 基底膜足場のための薄膜の介在 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月16日に出願された米国仮出願番号第62/435,121号、2017年10月3日に出願された米国仮出願番号第62/567,746号、および2017年10月3日に出願された米国仮出願番号第62/567,748号の利益を主張し、これら出願の内容は、それらの全体が参考として本明細書によって援用される。
ヒトスケールの組織および器官移植片のバイオエンジニアリングは、細胞が定住してそれらの機能を果たすために三次元の状況を提供し、灌流可能な脈管系を供給して、それぞれの組織の代謝的要求を満たすマトリクスの生成を要求する。このようなマトリクスまたは足場は、他の技術の中でも、リソグラフィー、ステレオリソグラフィー、電界紡糸、光重合、および押し出しプリンティングを含む技術を使用して生成されてきた。今日まで、脈管チャネルネットワークの創出は、このプロセスにおける大きな制限要因であった。最も近年では、除去しやすいインクを使用する多方向3Dプリンティング(multidirectional 3D printing)のような技術は、物質の固体ブロック内での三次元チャネルネットワークの生成を可能にしてきた。この技術は、固体組織(例えば、骨格筋、または軟骨)を生成するために適用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、基底膜によって裏打ちされた1または多数の三次元チャネルネットワークを含む足場の必要性に対処し、規定された厚みおよび組成の基底膜によって裏打ちされた三次元チャネルネットワークを生成するための新規な方法を提供する。この脈管構築物は、細胞ありまたはなしで支持材料の中に埋め込まれ得、より高レベルの機能を可能にするために上皮細胞裏打ちが再度生息させられ得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
内部容積を規定する薄膜を含む組成物であって、ここで該薄膜は、機能的基底膜材料を含む、組成物。
(項目2)
前記内部容積は、上側および下側を有し、前記薄膜は、該上側を規定し、ポリマーまたはヒドロゲルは、該下側を規定する、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記内部容積は、上側および下側を有し、前記薄膜は、該上側および該下側を規定する、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記薄膜は、該薄膜を横切って、流体濾過、ガス拡散、電解質の分泌もしくは吸収、および/またはホルモンの拡散が可能である、項目1~3に記載の組成物。
(項目5)
前記薄膜は、約0.1μM~約100μMの厚みを有する、項目1~4に記載の組成物。
(項目6)
前記薄膜は、約10μMまたはこれより薄い厚みを有する、項目1~4に記載の組成物。
(項目7)
前記薄膜は、約1μMまたはこれより薄い厚みを有する、項目1~4に記載の組成物。
(項目8)
前記内部容積は、少なくとも1つのチャネルを含む、項目1~7に記載の組成物。
(項目9)
前記少なくとも1つのチャネルは、直径が減少した分岐を有する分岐チャネルネットワークを含む、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記内部容積は、外部空間に接続される、項目1~9に記載の組成物。
(項目11)
前記内部容積は、脈管チャネルネットワークを形成する、項目1~10に記載の組成物。
(項目12)
前記脈管チャネルネットワークは、約0.01mL~約10Lの容積を有する、項目11に記載の組成物。
(項目13)
前記機能的基底膜材料は、液化またはホモジナイズされた脱細胞化組織を含む、項目1~12に記載の組成物。
(項目14)
前記機能的基底膜材料は、コラーゲン、ゼラチン、ヒドロゲル、ポリ乳酸、キトサン、または他の生体適合性材料もしくはこれらの材料の複合材を含む、項目1~13に記載の組成物。
(項目15)
前記薄膜は、硬化されるか、架橋されるか、重合されるか、乾燥されるか、またはゲル化される、項目1~14に記載の組成物。
(項目16)
三次元空間において多数の内部容積を規定する多数のフィルムを含む、項目1~15に記載の組成物。
(項目17)
細胞足場をさらに含む、項目1~16に記載の組成物。
(項目18)
前記内部容積の中に、および1またはこれより多くの薄膜の表面に付着した1またはこれより多くの細胞タイプをさらに含む、項目1~17に記載の組成物。
(項目19)
前記1またはこれより多くの細胞タイプは、上皮細胞タイプを含む、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記1またはこれより多くの細胞タイプは、幹細胞または前駆細胞タイプを含む、項目18に記載の組成物。
(項目21)
ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである第1の内部容積およびヒト腎上皮細胞を含む第2の脈管ネットワークである第2の内部容積を含み、ここで前記組成物は、患者の血液循環系に接続された場合に、血液透析が可能である、項目1~20に記載の組成物。
(項目22)
前記組成物は、患者に移植される、項目1~21に記載の組成物。
(項目23)
前記組成物は、覆い、または内方成長もしくは周りの組織との他の不安定化相互作用を防止するような他の囲いを含む、項目1~22に記載の組成物。
(項目24)
ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである第1の内部容積およびヒト肺上皮細胞を含む第2の脈管ネットワークである第2の内部容積を含み、ここで前記組成物は、患者の血液循環系に接続した場合、ガス交換が可能である、項目1~20に記載の組成物。
(項目25)
前記組成物の拡大および収縮を可能にする弾性線維をさらに含む、項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記組成物は、前記患者に移植される、項目24~25に記載の組成物。
(項目27)
前記組成物は、覆い、または内方成長もしくは周りの組織との他の不安定化相互作用を防止するような他の囲いを含む、項目24~26に記載の組成物。
(項目28)
a.ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである第1の内部容積およびヒト腸上皮細胞を含む1またはこれより多くの内腔空間である第2の内部容積、ならびに
b.該内部容積の外側の間質細胞および筋細胞であって、ここで前記組成物は、蠕動、および患者の血液循環系に接続した場合、前記患者の血液への栄養素吸収が可能である、間質細胞および筋細胞、
を含む、項目1~20に記載の組成物。
(項目29)
ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである第1の内部容積およびヒト内分泌細胞を含む第2の脈管ネットワークである第2の内部容積を含み、ここで前記組成物は、患者の血液循環系に接続した場合、該患者の血液へとホルモンまたは他の物質を拡散することが可能である、項目1~20に記載の組成物。
(項目30)
項目1~29に記載の組成物を含む、組織または器官構築物。
(項目31)
基底膜構築物を作製するための方法であって、該方法は、
a.支持構造体または薄膜層上に1またはこれより多くの犠牲材料を含む犠牲構造体を生成する工程;
b.機能的基底膜材料を含む薄膜層を、該犠牲構造体に付与する工程;
c.工程(a)および次いで(b)を、1またはこれより多くの回数、必要に応じて反復する工程;
d.工程(a)、(b)および必要に応じて(c)の生成物を、犠牲材料または永久材料の中に必要に応じて埋め込む工程;ならびに
e.該犠牲材料を除去して、1またはこれより多くの内部容積を提供し、それによって、基底膜構築物を作製する工程、
を包含する方法。
(項目32)
前記犠牲材料は、熱可逆性ゲル化特性を有する、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記工程(a)の犠牲構造体は、押し出し、成形、ミリング、または付加プリンティングによって生成される、項目31~32に記載の方法。
(項目34)
前記犠牲構造体は、少なくとも1つのチャネルを規定する容積を有する、項目31~33に記載の方法。
(項目35)
前記少なくとも1つのチャネルは、直径が減少した分岐を有する分岐チャネルネットワークを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記犠牲構造体は、脈管チャネルネットワークまたは内腔空間を規定する容積を有する、項目31~35に記載の方法。
(項目37)
前記脈管チャネルネットワークまたは内腔空間は、約1mL~約10Lの容積を規定する、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記支持構造体は、細胞足場を含む、項目31~37に記載の方法。
(項目39)
前記工程(b)の薄膜は、化学的または物理的薄膜堆積、噴霧化、吹きつけ、電界紡糸、またはゲル化によって付与される、項目31~38に記載の方法。
(項目40)
前記工程(bの)薄膜は、約0.1μM~約100μMの厚みを有する、項目31~39に記載の方法。
(項目41)
前記工程(b)の薄膜は、約10μMまたはこれより薄い厚みを有する、項目31~40に記載の方法。
(項目42)
前記工程(b)の薄膜は、約1μMまたはこれより薄い厚みを有する、項目31~41に記載の方法。
(項目43)
前記薄膜は、工程(b)を行った後に、硬化されるか、架橋されるか、重合されるか、乾燥されるか、またはゲル化される、項目31~42に記載の方法。
(項目44)
前記機能的基底膜材料は、液化またはホモジナイズされた、脱細胞化組織、器官、または細胞外マトリクスを含む、項目31~43に記載の方法。
(項目45)
前記機能的基底膜材料は、コラーゲン、ニトロセルロース、ゼラチン、ヒドロゲル、またはポリ乳酸を含む、項目31~44に記載の方法。
(項目46)
前記工程(e)の基底膜構築物は、各薄膜層の間に1またはこれより多くの内部容積を含む、項目31~45に記載の方法。
(項目47)
前記工程(e)の基底膜構築物は、交互になった薄膜層の間に1またはこれより多くの内部容積を含む、項目31~46に記載の方法。
(項目48)
工程(e)は、前記犠牲材料を除去する前に、熱の印加によって、該犠牲材料を相変化または脱ゲル化に供する工程をさらに包含する、項目31~47に記載の方法。
(項目49)
前記1またはこれより多くの内部容積に、1またはこれより多くの細胞タイプを生息させる工程という工程(f)をさらに包含する、項目31~48に記載の方法。
(項目50)
前記1またはこれより多くの細胞タイプは、上皮細胞タイプを含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記構築物に、前記1またはこれより多くの内部容積に対して外側に細胞を生息させる工程という工程(g)をさらに包含する、項目31~50に記載の方法。
(項目52)
前記工程(e)の基底膜構築物は、ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである第1の内部容積およびヒト腎上皮細胞を含む第2の脈管ネットワークである第2の内部容積を含み、ここで前記組成物は、患者の血液循環系に接続された場合に、血液透析が可能である、項目31~51に記載の方法。
(項目53)
前記工程(e)の基底膜構築物は、ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである第1の内部容積およびヒト肺上皮細胞を含む第2の脈管ネットワークである第2の内部容積を含み、ここで前記組成物は、患者の血液循環系に接続した場合、ガス交換が可能である、項目31~51に記載の方法。
(項目54)
前記工程(e)の基底膜構築物は、
a.ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである第1の内部容積およびヒト腸上皮細胞を含む1またはこれより多くの内腔空間である第2の内部容積、ならびに
b.該内部容積の外側の間質細胞および筋細胞であって、ここで前記組成物は、蠕動、および患者の血液循環系に接続した場合、前記患者の血液への栄養素吸収が可能である、間質細胞および筋細胞、
を含む、項目31~51に記載の方法。
(項目55)
前記工程(e)の基底膜構築物は、ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである第1の内部容積およびヒト内分泌細胞を含む第2の脈管ネットワークである第2の内部容積を含み、ここで前記組成物は、患者の血液循環系に接続した場合、該患者の血液へとホルモンまたは他の物質を拡散することが可能である、項目31~51に記載の方法。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される発明は、天然の器官組織における基底膜と同じ機能(すなわち、濾過、拡散、吸収、および分泌)を行い得る器官足場内に生体模倣メンブレンを作り出すことによって、機能的器官組織構築物を操作するために必要とされる重要な構成要素に対処する。いくつかの実施形態において、本発明は、組織エンジニアリングのために、足場へと組み込まれ得る種々の組成および特性の生物学的薄膜メンブレンを構築するための方法を網羅する。これらの足場は、種々の材料組成のものであり得、流体、ガス、または他の材料を含むかまたは輸送することができる種々の構成の1またはこれより多くのチャネルネットワークを含み得る。これらのチャネルは、種々の組成の薄膜メンブレンに隣接するか、またはそのメンブレンで裏打ちされる。本発明のいくつかの実施形態の一般的概念は、図1に示される。具体的には、この実施形態において、その薄膜メンブレンは、区画、チャネル、またはチャネルネットワークおよび別の隣接する区画、チャネル、またはチャネルネットワークを、これら2つの区画、チャネル、またはチャネルネットワークの間の境界を規定して、部分的にまたは完全に包含する。このメンブレンおよびチャネル構成は、濾過、拡散、吸収、排泄、または他の生物学的機能を可能にする足場の機能的部分を含む。
Claims (40)
- 10μmまたはこれより薄い厚みを有する薄膜を含む基底膜構築物であって、ここで、
該薄膜は、液化またはホモジナイズされた細胞外マトリクス(ECM)を含む機能的基底膜材料を含み、
該薄膜は、第1の内部容積および第2の内部容積の間の境界を画定し、
該薄膜は、流体濾過、ガス拡散、電解質の分泌もしくは吸収、ホルモンの拡散、またはそれらの組合せが可能であり、
該第1の内部容積および第2の内部容積の少なくとも一方は、脈管チャネルネットワークを形成する、
基底膜構築物。 - 前記薄膜は、約0.1μm~約10μmの厚みを有し、ここで、「約」はいずれかの方向でその数の10%の範囲内に入る数を意味する、請求項1に記載の基底膜構築物。
- 前記薄膜は、約1μmまたはこれより薄い厚みを有し、ここで、「約」はいずれかの方向でその数の10%の範囲内に入る数を意味する、請求項1~2に記載の基底膜構築物。
- 前記第1の内部容積および第2の内部容積の少なくとも一方は、外部空間に接続される、請求項1~3に記載の基底膜構築物。
- 前記脈管チャネルネットワークは、約0.01mL~約10Lの容積を有し、ここで、「約」はいずれかの方向でその数の10%の範囲内に入る数を意味する、請求項4に記載の基底膜構築物。
- 前記機能的基底膜材料は、コラーゲン、ゼラチン、ヒドロゲル、ポリ乳酸、キトサン、または他の生体適合性材料もしくはこれらの材料の複合材を含む、請求項1~5に記載の基底膜構築物。
- 前記薄膜は、硬化されるか、架橋されるか、重合されるか、乾燥されるか、またはゲル化される、請求項1~6に記載の基底膜構築物。
- 三次元空間において多数の内部容積を規定する多数のフィルムを含む、請求項1~7に記載の基底膜構築物。
- 細胞足場をさらに含む、請求項1~8に記載の基底膜構築物。
- 少なくとも前記第1の内部容積または前記第2の内部容積の中に、および1またはこれより多くの薄膜の表面に付着した1またはこれより多くの細胞タイプをさらに含む、請求項1~9に記載の基底膜構築物。
- 前記1またはこれより多くの細胞タイプは、上皮細胞タイプを含む、請求項10に記載の基底膜構築物。
- 前記1またはこれより多くの細胞タイプは、幹細胞または前駆細胞タイプを含む、請求項10に記載の基底膜構築物。
- ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである前記第1の内部容積およびヒト腎上皮細胞を含む第2の脈管ネットワークである前記第2の内部容積を含み、ここで前記構築物は、患者の血液循環系に接続された場合に、血液透析が可能である、請求項1~12に記載の基底膜構築物。
- 前記構築物は、患者に移植される、請求項1~13に記載の基底膜構築物。
- 前記構築物は、覆い、または内方成長もしくは周りの組織との他の不安定化相互作用を防止するような他の囲いを含む、請求項1~14に記載の基底膜構築物。
- ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである前記第1の内部容積およびヒト肺上皮細胞を含む第2の脈管ネットワークである前記第2の内部容積を含み、ここで前記構築物は、患者の血液循環系に接続した場合、ガス交換が可能である、請求項1~12に記載の基底膜構築物。
- 前記構築物の拡大および収縮を可能にする弾性線維をさらに含む、請求項16に記載の基底膜構築物。
- 前記構築物は、前記患者に移植される、請求項16~17に記載の基底膜構築物。
- 前記構築物は、覆い、または内方成長もしくは周りの組織との他の不安定化相互作用を防止するような他の囲いを含む、請求項16~18に記載の基底膜構築物。
- a.ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである前記第1の内部容積およびヒト腸上皮細胞を含む1またはこれより多くの内腔空間である前記第2の内部容積、ならびに
b.該内部容積の外側の間質細胞および筋細胞であって、ここで前記構築物は、蠕動、および患者の血液循環系に接続した場合、前記患者の血液への栄養素吸収が可能である、間質細胞および筋細胞、
を含む、請求項1~12に記載の基底膜構築物。 - ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである前記第1の内部容積およびヒト内分泌細胞を含む第2の脈管ネットワークである前記第2の内部容積を含み、ここで前記構築物は、患者の血液循環系に接続した場合、該患者の血液へとホルモンまたは他の物質を拡散することが可能である、請求項1~12に記載の基底膜構築物。
- 請求項1~21に記載の基底膜構築物を含む、組織または器官構築物。
- 基底膜構築物を作製するための方法であって、該方法は、
a.支持構造体上に1またはこれより多くの犠牲材料を含む第1の犠牲構造体を生成する工程;
b.液化またはホモジナイズされた細胞外マトリクス(ECM)を含む機能的基底膜材料を含む薄膜層を、該第1の犠牲構造体に付与する工程であって、ここで、該薄膜層は10μmまたはこれより薄い厚みを有し、該第1の犠牲構造体は該薄膜層の第1の側面に接触する、工程;
c.犠牲材料を該薄膜層の第2の側面に付与して第2の犠牲構造体を形成させ、該第2の犠牲構造体を材料の中に埋め込む工程;
d.該犠牲材料を除去して、該薄膜層によって画定される境界を有する第1の内部容積および第2の内部容積を提供し、それによって、該構築物を作製する工程、
を包含し、
ここで、該第1の内部容積および第2の内部容積の少なくとも一方は、脈管チャネルネットワークを形成する、
方法。 - 前記犠牲材料は、熱可逆性ゲル化特性を有する、請求項23に記載の方法。
- 前記工程(a)の犠牲構造体は、押し出し、成形、ミリング、または付加プリンティングによって生成される、請求項23~24に記載の方法。
- 前記脈管チャネルネットワークまたは内腔空間は、約1mL~約10Lの容積を規定し、ここで、「約」はいずれかの方向でその数の10%の範囲内に入る数を意味する、請求項23~25に記載の方法。
- 前記支持構造体は、細胞足場を含む、請求項23~26に記載の方法。
- 前記工程(b)の薄膜は、化学的または物理的薄膜堆積、噴霧化、吹きつけ、電界紡糸、またはゲル化によって付与される、請求項23~27に記載の方法。
- 前記工程(bの)薄膜は、約0.1μm~約10mの厚みを有し、ここで、「約」はいずれかの方向でその数の10%の範囲内に入る数を意味する、請求項23~28に記載の方法。
- 前記工程(b)の薄膜は、約1μmまたはこれより薄い厚みを有し、ここで、「約」はいずれかの方向でその数の10%の範囲内に入る数を意味する、請求項23~29に記載の方法。
- 前記薄膜は、工程(b)を行った後に、硬化されるか、架橋されるか、重合されるか、乾燥されるか、またはゲル化される、請求項23~30に記載の方法。
- 前記機能的基底膜材料は、コラーゲン、ニトロセルロース、ゼラチン、ヒドロゲル、またはポリ乳酸を含む、請求項23~31に記載の方法。
- 工程(d)は、前記犠牲材料を除去する前に、熱の印加によって、該犠牲材料を相変化または脱ゲル化に供する工程をさらに包含する、請求項23~32に記載の方法。
- 前記第1の内部容積および第2の内部容積の少なくとも一方に、1またはこれより多くの細胞タイプを生息させる工程という工程(e)をさらに包含する、請求項23~33に記載の方法。
- 前記1またはこれより多くの細胞タイプは、上皮細胞タイプを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記構築物に、前記第1の内部容積および第2の内部容積に対して外側に細胞を生息させる工程という工程(f)をさらに包含する、請求項23~35に記載の方法。
- 前記工程(d)の基底膜構築物は、ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである前記第1の内部容積およびヒト腎上皮細胞を含む第2の脈管ネットワークである前記第2の内部容積を含み、ここで前記構築物は、患者の血液循環系に接続された場合に、血液透析が可能である、請求項23~36に記載の方法。
- 前記工程(d)の基底膜構築物は、ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである前記第1の内部容積およびヒト肺上皮細胞を含む第2の脈管ネットワークである前記第2の内部容積を含み、ここで前記構築物は、患者の血液循環系に接続した場合、ガス交換が可能である、請求項23~36に記載の方法。
- 前記工程(d)の基底膜構築物は、
a.ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである前記第1の内部容積およびヒト腸上皮細胞を含む1またはこれより多くの内腔空間である前記第2の内部容積、ならびに
b.該内部容積の外側の間質細胞および筋細胞であって、ここで前記構築物は、蠕動、および患者の血液循環系に接続した場合、前記患者の血液への栄養素吸収が可能である、間質細胞および筋細胞、
を含む、請求項23~36に記載の方法。 - 前記工程(d)の基底膜構築物は、ヒト血管内皮細胞を含む第1の脈管ネットワークである前記第1の内部容積およびヒト内分泌細胞を含む第2の脈管ネットワークである前記第2の内部容積を含み、ここで前記構築物は、患者の血液循環系に接続した場合、該患者の血液へとホルモンまたは他の物質を拡散することが可能である、請求項23~36に記載の方法。
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