JP7438957B2 - 神経変性疾患の治療のためのロディオラ属植物とゲンゲ属植物の組合せ - Google Patents
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Description
「神経変性疾患」とは、神経系の機能に徐々に影響を及ぼす疾患を意味する。概して、神経細胞、より特にニューロンの機能が変更されるようになる。これらの疾患は、異なった速度で発症し、不可逆的であることが多い。
平均余命の延長のせいで、例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの神経変性疾患の診断の付与は増加し続けている。
これらの二つの疾患向けに現在認定されている薬物はいずれも、それらを治癒させることも、またはそれらの発症を止めることもできない。それらは、その疾患発症を遅らせること、およびそれらの症状を治療することを試みることに主に対処する。
それはまた、神経変性疾患の治療における使用のためのロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物の組合せ物に関する。
「ゲンゲ属植物の抽出物」とは、ゲンゲ属植物の抽出物または抽出物の混合物を意味する。
さらに、実施例3に示されているように、ロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物の組合せ物はまた、同じ神経変性疾患モデルとの関連において予防的な保護効果もある。
好ましくは、それは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウシ海綿状脳症およびミオパチーから成る群から選択される疾患であり、より好ましくは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびミオパチーである。
例として、生成物は、ロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物を含む単回用量(錠剤、カプセル剤など)を介して、またはロディオラ属植物の抽出物を含む第一の用量およびゲンゲ属植物の抽出物を含む第二の用量である2つの別々の用量を介して投与されてもよい。この二つ目の場合では、二つの用量は、同時、別々にまたは経時的に分散されてもよい。
混合生成物としてのロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物を含む生成物は、予防的および/または治療的処置のために使用されてもよい。
好ましくは、混合生成物としてのロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物を含む生成物は、特にアルツハイマー病との関連において、ニューロンの治療的処置に使用される。
有利なことには、混合生成物としてロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物を含む生成物では、ロディオラ属植物の抽出物に対するゲンゲ属植物の抽出物の乾燥重量比は0.5~1.5の間に含まれる。
好ましくは、ロディオラ属植物の抽出物に対するゲンゲ属植物の抽出物の乾燥重量比は0.8~1.2の間に含まれ、好ましくは1程度である。
好ましくは、混合生成物としてのロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物を含む生成物は、少なくとも50mg/日の用量のロディオラ属植物の抽出物を含み、そして、前記抽出物はロディオラ・ロゼアの抽出物である。
より一般的には、動物に関して、混合生成物としてのロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物を含む生成物は、少なくとも0.5mg/kg/日のロディオラ・ロゼアの乾燥抽出物の用量、好ましくは1~10mg/kg/日の間に含まれる用量、例えば、1.5~2mg/kg/日程度の用量を含んでもよい。
好ましくは、抽出は、ロディオラ・ロゼア根茎の粉末からなされる。
また、ゴールデンルートまたは北極ルート(arctic root)とも呼ばれるロディオラ・ロゼアは、ベンケイソウ科の多年生植物であり、世界中の寒冷地域、例えば、アジア、シベリア、北アメリカおよびヨーロッパの山岳地帯など(アルプス、ピレネー、カルパチア(Carpathians)、スカンジナビア、アイスランド、英国およびアイルランド)の寒冷地域の寒冷地域などで主に生育している。この植物は、ストレスや気分障害を治すために、特に伝統中国医療で使用される。有利なことには、ロディオラ・ロゼアは、アジア、好ましくは中国由来である。
有利なことには、水-エタノール混合物対ロディオラ・ロゼア根茎粉末の重量比は、16:1~4:1の間、好ましくは12:1~6:1の間にあり、例えば、10:1~8:1程度である。
ロディオラ属植物の抽出は、当業者に周知の一般的な方法(浸出、振出、煎出、冷浸)に従って実施される。好ましくは、粉末の抽出は何度か繰り返される。有利なことには、抽出は、高温、好ましくは適度な温度(40~100℃)にて実施される。抽出後に、抽出物は乾燥されることが好ましい。
有利なことには、ロディオラ・ロゼアの抽出物は、ロディオラ・ロゼアの乾燥抽出物の全重量に対して少なくとも1.5重量%のロサビンを含有する。
ロサビンは、ロディオラ属植物、特にロディオラ・ロゼアから抽出されるケイ皮アルコールのグリコシドを指す。
好ましくは、ロディオラ・ロゼアの抽出物は、ロディオラ・ロゼアの乾燥抽出物の全重量に対して、少なくとも2重量%のロサビン、より好ましくは少なくとも2.5重量%のロサビン、より一層好ましくは少なくとも3重量%のロサビンを含む。
サリドロシド(「ロディオロシド」とも呼ばれる)は、ロディオラ属植物、特にロディオラ・ロゼアから抽出されたフェニルプロパノイドグルコシドを指す。
好ましくは、ロディオラ・ロゼアの抽出物は、ロディオラ・ロゼアの乾燥抽出物の全重量に対して、少なくとも0.5重量%のサリドロシド、より好ましくは少なくとも0.75重量%のサリドロシド、より一層好ましくは少なくとも1重量%のサリドロシドを含む。
上述のように、ロディオラ属植物の抽出物は、ゲンゲ属植物の抽出物と組合せて使用される。
好ましくは、混合生成物としてのロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物を含む生成物は、少なくとも50mg/日の用量のゲンゲ属植物の抽出物を含み、そして、前記抽出物はアストラガルス・メンブラナセウスの抽出物である。
より一般的には、動物に関して、混合生成物としてのロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物を含む生成物は、少なくとも0.5mg/kg/日のアストラガルス・メンブラナセウスの乾燥抽出物の用量、好ましくは1~3mg/kg/日の間に含まれる用量、例えば、1.5~2mg/kg/日程度の用量を含んでもよい。
好ましくは、抽出は、アストラガルス・メンブラナセウス根茎の粉末からなされる。
アストラガルス・メンブラナセウスは、アストラガルス・ペンドリフロルスまたはアストラガルス・プロピンクウスとも呼ばれ、アジア、特に北部中国、および雲南省と四川省に生育するマメ科植物である。この植物は、免疫系を刺激し、そして感染症を治すために、特に伝統中国医療で使用される。有利なことには、アストラガルス・メンブラナセウスは、アジア、好ましくは中国由来である。
アストラガロシド(「アストランガロシド(astrangaloside)と呼ばれることもある)は、ゲンゲ属植物、特にアストラガルス・メンブラナセウスから抽出されたトリテルペンオリゴグリコシドを指す。
有利なことには、その抽出物は、アストラガロシドの混合物、すなわち、アストラガロシドI、II、III、IV、V、VIおよびVIIから選択される少なくとも2つのアストラガロシドを含む。
有利なことには、アストラガルス・メンブラナセウスの抽出物は、アストラガルス・メンブラナセウスの乾燥抽出物の全重量に対して少なくとも10重量%のポリサッカライドを含有する。
好ましくは、アストラガルス・メンブラナセウスの抽出物は、アストラガルス・メンブラナセウスの乾燥抽出物の全重量に対して、少なくとも12重量%のポリサッカライド、より好ましくは少なくとも14重量%、より一層好ましくは少なくとも16重量%のポリサッカライドを含む。
典型的には、第一の抽出物のための抽出溶媒は、水-エタノール混合物である。好ましくは、水-エタノール混合物は、少なくとも50体積%、好ましくは少なくとも75体積%、例えば、85体積%などのエタノールを含む。
典型的には、水対アストラガルス・メンブラナセウス根茎粉末の重量比は、10:1~2:1の間、好ましくは7:1~3:1の間、例えば、5:1程度などに含まれる。
好ましくは、セレニウムは、例えば、セレニウム酵母の形態で、生成物の全重量に対して、0.0001重量%~0.005重量%含まれる量で生成物中に導入される。
好ましくは、亜鉛は、例えば、(単数もしくは複数の)亜鉛塩、例えば、クエン酸亜鉛、硫酸亜鉛および/またはビスグリシン酸亜鉛などの形態で、生成物の全重量に対して0.01重量%~0.5重量%含まれる量で、生成物中に導入される。
ポリフェノールは、植物抽出物、例えば、ブドウ属ビニフェラ(Vitis vinifera)(一般的なブドウ)および/またはイタドリ(Polygonum cuspidatum)(日本のタデ)の抽出物などの導入によって生成物中に存在し得る。好ましくは、ポリフェノールは、生成物の全重量に対して1重量%~10重量%含まれる量で生成物中に導入される。
この好ましい実施形態において、混合生成物としての、ロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物を含む生成物は、そのとき、生成物の全重量に対して、少なくとも3.5重量%のロディオラ属植物の抽出物、好ましくは少なくとも4重量%、より好ましくは少なくとも4.5重量%のロディオラ属植物の抽出物を含んでもよい。
好ましくは、抽出物は乾燥抽出物である。
-ロディオラ・ロゼアの乾燥抽出物の全重量に対して、少なくとも1.5重量%のロサビンと少なくとも0.25重量%のサリドロシド、好ましくは少なくとも2重量%のロサビンと少なくとも0.5重量%のサリドロシド、より好ましくは少なくとも2.5重量%のロサビンと少なくとも0.75重量%のサリドロシド、より一層好ましくは少なくとも3重量%のロサビンと少なくとも1重量%のサリドロシドを含むロディオラ・ロゼアの抽出物、および
本発明の他の特徴と利点は、図面に関して、実例として示された、以下の実施例に見られる:
1.材料と方法
1.1 生成物
-ロディオラ・ロゼアの粉砕根茎からの水アルコール抽出によって得られたロディオラ属植物の抽出物、8:1程度の溶媒対根茎粉末の重量比での、70体積%の水と30体積%のエタノールから成る抽出溶媒。ロディオラ属植物のこの抽出物は、ロディオラ属植物の乾燥抽出物の全重量に対して少なくとも3重量%のロサビンと少なくとも1重量%のサリドロシドを含む;
15%体積の水と85体積%のエタノールから成る抽出溶媒;
酵母の形態のセレニウム、特に海洋珪藻の形態のシリコン、亜鉛、マグネシウム、ブドウの抽出物、ならびに25%のレスベラトールを含有するイタドリの抽出物も含有する。その製品はまた、様々なビタミンも含有する。
上記の2種類のゲンゲ属植物の抽出物を、ゲンゲ属植物の乾燥抽出物の全重量に基づいて少なくとも16重量%のポリサッカライドと少なくとも0.8重量%のアストラガロシドI、II、III、IV、V、VIおよびVIIの混合物を含む混合ゲンゲ属植物抽出物を得るために混合する。
本発明による使用のためのロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物の組合せ物を、ロディオラ属植物の上記の抽出物をゲンゲ属植物の混合抽出物と1:1の重量比で混合することによって調製する。
SH-SY5Y(ATCC、CRL-2266)細胞を培養し、そして、供給業者の推奨に従って移植した。
すべての試験を、96ウェルマイクロプレートを使用して、3連の技術的反復により実施した。播種後に、SH-SY5Y細胞を、4日間にわたるレチノイン酸(10μM)への曝露によって分化した。
各試験後に、細胞を、室温にて5分間メタノールとアセトンの混合物を使用して固定し、その後、Hoechstを用いて核を染色し、およびβ3チューブリンを免疫染色した(Alexa 488蛍光色素に結合した二次抗体)。
細胞毒性を、細胞核の染色とカウントを使用して評価した(細胞数をMetaXpress(Molecular Devices)を使用して評価した)。
対照条件に対する結果の統計的比較をt-検定を使用して実施した。p<0.05であるとき、有意性を記号「*」を用いて表した。
細胞毒性を、ゲンゲ属植物抽出物、ロディオラ属植物の抽出物、抽出物の組合せ物および製品「ADN-Telomeractives」への48時間の曝露後に、分化SH-SY5Y(細胞)において評価した。細胞毒性効果を示した生成物はなかった(図1を参照のこと)。ゲンゲ属植物およびロディオラ属植物は、対照と比較して生存率の上昇を引き起こした。抽出物の組合せ物および製品「ADN-Telomeractives」に曝露したSHSY-5Y(細胞)の生存率は、試験した用量に関係なく対照の生存率に近い。
1.材料と方法
生成物、細胞培養、分化、細胞固定、染色、細胞毒性および統計解析は、実施例1に示したとおりである。
神経変性疾患のモデルは、分化神経細胞株を使用して研究室において樹立できる。化学誘発剤(この場合、Aftin-5)を使用して、ヒト神経芽腫細胞株SH-SY5Yを用いてアルツハイマー病のモデルを入手できる。抽出物の組合せ物の神経保護および治療特性を、ニューロンをカウントすることおよび神経突起の長さを計測することにより神経毒性の攻撃性を評価する。
20×対物レンズを備えた自動化されたImageXpress(登録商標)Micro XLS(Molecular Devices)顕微鏡を使用して、画像を得た。2つの二色性フィルタを同時に使用して、使用した別々のプローブを特異的に検出した。1ウェルあたり4つの領域を記録し、そして、個別に分析した。
画像を、MetaXpress(Molecular Devices)ソフトウェアを使用して分析した。
結果を図2に示す。
この図面では、ロディオラ属植物とゲンゲ属植物が、10μMのd’Aftin-5への48時間の曝露によって引き起こされた神経変性表現型を治癒しないことが観察される可能性がある。これに反して、すべての試験用量にて、対照によって提示された未満の神経突起の長さを観察した。
対照的に、ロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物の組合せ物は、驚いたことに、神経突起の長さを維持でき、むしろそれを伸長できる。
抽出物の組合せ物は、神経変性疾患のモデル、より具体的にはアルツハイマー病のモデルにおいて、相乗的な治療効果を有するという結果になる。
1.材料と方法
生成物、細胞培養、分化、細胞固定、染色、細胞毒性および統計解析は、実施例1に示したとおりである。
細胞を、48時間にわたり、ロディオラ属植物、ゲンゲ属植物、抽出物の組合せ物および製品「ADN-Telomeractives」の水性希釈物に対して、30μMのAftin-5(アルツハイマー病の表現形誘導因子)と共に曝露した。固定化および標識化後に、神経突起成長および細胞数をMetaXpress(Molecular Devices)を使用して評価した。
ロディオラ属植物、ゲンゲ属植物、抽出物組合せ物および製品「ADN-Telomeractives」は、Aftin-5(30μM)によって誘発されたアルツハイマー病の表現型に対して有意な保護効果を示した。ゲンゲ属植物およびロディオラ属植物は共に、1.25および2.50μg/mLにて神経保護効果を示し、そして、それぞれ神経突起の長さを129.9および127.9まで伸ばした。ゲンゲ属植物の抽出物とロディオラ属植物の抽出物の混合物は、対照と比較して、125.6%の神経突起の長さの延長を伴って、1.25μg/mLにて神経保護効果を誘発した。製品「ADN-Telomeractives」は、対照と比較して神経突起の長さが126.8%である、2.50μg/mLにて神経保護効果を誘発した。
1.材料と方法
1.1 製品「ADN-Telomeractives」(ADN-T)の可溶化
製品「ADN-Telomeractives」を粉砕した後、水性原液を12.5mg/mLにて調製する。
それを37℃にて1時間撹拌する。次に、残基を1500rpmにて5分間の遠心分離によって取り除く。
モデルは、遺伝毒性物質EMS(エチルメタンスルホナート)と接触させたHepG2細胞に対するインビトロアプローチを使用して、遺伝毒性物質に対する製品「ADN-Telomeractives」の保護効果におけるDNA修復系の関与を試験することで構成される。
1.「ADN-Telomeractives」製品の溶液を用いた細胞の前処理。
0日目:午前9:00、細胞をウェルに播種、次に、午後3:00、そして、40μg/mLの「ADN-Telomeractives」製品の添加。
2日目:午後3:00、2種類の濃度:0.2mMおよび1mMでのEMSの導入。
3日目:午前8:00、40μg/mLにて「ADN-Telomeractives」の添加。
4日目:午前8:00、採集。
「ADN-Telomeractives」製品なしの対照を並行して実施する。
抽出物を、一連の特定のDNA損傷:
-8oxoG(8oxoG)
-エテノ塩基(Etheno)
-チミンとシトシンのグリコール(Glycols)
-無塩基部位(AbaS)
-光産物(ピリミジン二量体と6-4光産物)(CPD-64)
を含むプラスミドによって官能化したチップ上に置く。
蛍光シグナルを、スキャナを使用して定量化する。それは各損傷に関してそれぞれの抽出物の切除/再合成能力に比例している。
抽出物濃度は0.2mg/mLである。
対照プラスミド(損傷なし)の値を、各損傷について得られた全強度値から引き算する。
結果は、それぞれの損傷に関する総蛍光強度+/-標準偏差で与えられる。
結果を図7、8および9を示す。
図7では、試験した無細胞毒性用量において、製品「ADN-Telomeractives」が、グリコールに対する明確な修復シミュレーション効果を除いて、DNA修復系に対して効果がないことが観察される。
この結果は期待されたものと一致する。
-無細胞毒性用量での「ADN-Telomeractives」製品のみは、グリコール修復を刺激することに関して有意な作用を有する。
-製品「ADN-Telomeractives」を用いた前処理は、最低用量のEMSの効果を取り消し、かつ、最高用量の効果を低減する。
-最高用量のEMSにて、「ADN-Telomeractives」製品は、おそらく限界量において、存在するすべてのEMSを不活化するのに十分ではないが、その影響を低減するであろう。
1.材料と方法
1.1 生成物
-(アストラガルス・メンブラナセウスの粉砕根茎からの水アルコール抽出によって得た)実施例1に記載のゲンゲ属植物の第一の抽出物。この抽出物は、ゲンゲ属植物の乾燥抽出物の全重量に対して少なくとも4重量%のアストラガロシドI、II、III、IV、V、VIおよびVIIの混合物を含むが、ポリサッカライドを含まない。
(その調製が実施例1に記載されている)組合せ物4に加えて、3種類の抽出物の他の組合せ物を調製する:
各組合せ物に関して、2種類の水溶液を新たに調製して、アストラガロシド、ポリサッカライドおよびロサビンの効果を比較し、そして、その濃度を以下の表2および3に示した。
SH-SY5Y細胞を培養し、そして、供給業者の推奨に従って移植した。
すべての試験を、96ウェルマイクロプレートを使用して、3連の技術的反復により実施した。播種後に、SH-SY5Y細胞を、3日間にわたるスタウロスポリン(1%のウシ胎仔血清完全培養培地中に25nM)への曝露によって分化した。
各試験後に、細胞を、室温にて10分間(名称「ホルマリン10%」としてSigma-Aldrichによって市販されている)ホルムアルデヒドとメタノールの混合物を使用して固定し、続いて、30分間にわたり0. 5%のTween20(Sigma-Aldrichによって市販されているP2287)中で透過化し、そして最後に、Hoechstで核を染色し、および1時間にわたりβ3チューブリンを間接的に免疫細胞化学的に標識して(ウサギ抗β3チューブリン抗体(Abcamによって市販されているab18207)と(Ozymeによって市販されている)Alexa488蛍光色素に結合したウサギ抗IgG二次抗体)、神経突起を識別した。
細胞を10μMのAftin-5のみに2日間曝露した。次に、それらを、48時間、表2に示した水溶液または単なる水(対照)を用いて、Aftin-5(10μM)との同時インキュベーションにおいて処理した。固定化および標識化の後に、神経突起成長をMetaXpress(Molecular Devices)を使用して評価した。
20×対物レンズを備えた自動化されたImageXpress(登録商標)Micro Confocal System(Molecular Devices)顕微鏡を使用して、画像を得た。2つの二色性フィルタを同時に使用して、使用した別々のプローブを特異的に検出した。1ウェルあたり4つの画像を記録し、そして、個別に分析した。
画像を、MetaXpress(Molecular Devices)ソフトウェアを使用して分析した。
神経突起伸長の結果を、組合せ物1、2および4については図10に、ならびに組合せ物3および4については図11に示す。
試験AおよびBの結果は、対照と比較して、組合せ物1および2が神経突起の伸長を可能にすることを示す。実は、組合せ物1は、試験Aで約16%および試験Bで約26%の神経突起伸長を可能にし、ならびに組合せ物2は、試験Aで約24%および試験Bで約21%の神経突起伸長を可能にする。
試験AおよびBの結果は、対照と比較して、ロサビンを含まない組合せ物3が試験Aで約5%および試験Bで約8%の神経突起の伸長を可能にすることを示している。
しかしながら、この組合せ物3の場合に得られた神経突起の伸長は、組合せ物4の場合に得られた神経突起の伸長と比較してかなり小さい。実は、組合せ物4は、試験Aで約32%、さらに試験Bで約40%の神経突起の伸長を可能にする。
そのため、ロサビンを含む抽出物の組合せ物は、ロサビンを含まない抽出物の組合せ物に比べて、はるかに大きい神経突起の伸長を提供する。
Claims (11)
- アルツハイマー病および/またはパーキンソン病の治療または予防のための、ロディオラ属植物の抽出物とゲンゲ属植物の抽出物との組合せ医薬であって、前記のロディオラ属植物の抽出物がロディオラ・ロゼアの抽出物であり、かつ、前記のゲンゲ属植物の抽出物がアストラガルス・メンブラナセウスの抽出物であり、前記ロディオラ属植物の抽出物およびゲンゲ属植物の抽出物が同時または別個に投与されるか、または経時的に分散され、前記ロディオラ・ロゼアの抽出物が、ロディオラ・ロゼアの乾燥抽出物の全重量に対して少なくとも1.5重量%のロサビンを含有する、組合せ医薬。
- 前記ロディオラ属植物の抽出物およびゲンゲ属植物の抽出物が同時に投与される、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 予防および/または治療的処置のための、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- ニューロンの治療的処置のための、請求項3に記載の組合せ医薬。
- ロディオラ・ロゼアの抽出物の少なくとも50mg/日の用量を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記ロディオラ・ロゼアの抽出物が、ロディオラ・ロゼアの乾燥抽出物の全重量に対して少なくとも0.25重量%のサリドロシドを含有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- アストラガルス・メンブラナセウスの抽出物の50mg/日の用量を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記アストラガルス・メンブラナセウスの抽出物が、アストラガルス・メンブラナセウスの乾燥抽出物の全重量に対して少なくとも0.2重量%のアストラガロシドを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記アストラガルス・メンブラナセウスの抽出物が、アストラガルス・メンブラナセウスの乾燥抽出物の全重量に対して少なくとも10重量%のポリサッカライドを含有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- ロディオラ属植物の抽出物に対するゲンゲ属植物の抽出物の乾燥重量による比が0.5~1.5の間に含まれる、請求項1~9のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- トコフェロール、セレニウム、シリコン、亜鉛、マグネシウム、ロディオラ属植物およびゲンゲ属植物の抽出物から得られたもの以外のポリフェノール、またはその混合物から成る群から選択される構成要素をさらに含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
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Haiyan, H. et al.,Effect of Astragaloside IV on Neural Stem Cell Transplantation in Alzheimer's Disease Rat Models,Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine,2016年,Vol.2016,Article ID 3106980,8 pages,doi:10.1155/2016/3106980 |
Nabavi, S. F. et al.,Rhodiola rosea L. and Alzheimer's Disease: From Farm to Pharmacy,Phytotherapy Research,2016年,Vol.30, No.4,p.532-539,doi:10.1002/ptr.5569 |
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