JP7428642B2 - 過剰増殖性疾患を処置するためのコーヒー酸誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、がんなどの細胞増殖性疾患の処置に関する。特に、本発明は、がんなどの細胞増殖性疾患の処置のために有用なコーヒー酸誘導体、これらの化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの化合物または組成物を用いての処置法に関する。
化合物AG490は、ヤヌスキナーゼ2/シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子-3(Jak2/STAT3)シグナル伝達経路を阻害するキナーゼ阻害剤である。AG490は、親天然物であるコーヒー酸およびコーヒー酸ベンジルエステルのようなその天然誘導体によって定義される化合物群に属する。
いくつかの局面において、本開示は、疾患または障害を処置または予防するために使用し得るコーヒー酸誘導体を提供する。いくつかの態様において、化合物は以下の式によってさらに定義される。
式中:
A1およびA2はそれぞれ独立に-CH=または-N=であり、ただしA1およびA2は両方が-N=であることはなく;
mは0~6であり;
nは0、1、または2であり;
XはO、S、またはNR4であり;
ここでR4は水素、アルキル(C1-6)、または置換アルキル(C1-6)であり;
R1およびR1'はそれぞれ独立にアルキル(C1-8)、シクロアルキル(C3-8)、-アルカンジイル(C1-C8)-シクロアルキル(C3-8)、アルケニル(C2-8)、アルキニル(C2-8)、アリール(C6-12)、アラルキル(C7-12)、もしくは任意のこれらの基の置換型であるか、または
R1およびR1'は一緒になって、アルカンジイル(C2-8)もしくは置換アルカンジイル(C2-8)であり;
R2はヘテロシクロアルキル(C2-12)、ジアルキルアミノ(C2-8)、ヘテロアリール(C1-8)、アルキルアミノ(C1-8)、アリールアミノ(C6-8)、アルコキシ(C1-8)、アリールオキシ(C6-12)、または任意のこれらの基の置換型であり;かつ
R3はハロ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメルカプトである。
式中:
m'は1~4であり;
nは0または1であり;
R1およびR1'はそれぞれ独立にアルキル(C1-8)、シクロアルキル(C3-8)、-アルカンジイル(C1-C8)-シクロアルキル(C3-8)、アルケニル(C2-8)、アルキニル(C2-8)、アリール(C6-12)、アラルキル(C7-12)、または任意のこれらの基の置換型であり;
R2はヘテロシクロアルキル(C2-12)、ジアルキルアミノ(C2-8)、ヘテロアリール(C1-8)、アルキルアミノ(C1-8)、アリールアミノ(C6-8)、アルコキシ(C1-8)、アリールオキシ(C6-12)、または任意のこれらの基の置換型であり;かつ
R3はハロ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメルカプトである。
式中:
m'は1~4であり;
nは0または1であり;
R1およびR1'はそれぞれ独立にアルキル(C1-8)、シクロアルキル(C3-8)、-アルカンジイル(C1-C8)-シクロアルキル(C3-8)、アルケニル(C2-8)、アルキニル(C2-8)、アリール(C6-12)、アラルキル(C7-12)、または任意のこれらの基の置換型であり;
R2はヘテロシクロアルキル(C2-12)、ジアルキルアミノ(C2-8)、ヘテロアリール(C1-8)、アルキルアミノ(C1-8)、アリールアミノ(C6-8)、アルコキシ(C1-8)、アリールオキシ(C6-12)、または任意のこれらの基の置換型であり;かつ
R3はハロ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメルカプトである。
a)本明細書において開示する化合物;および
b)賦形剤
を含む薬学的組成物を提供する。
以下の式の化合物、または該式の薬学的に許容される塩:
式中:
A 1 およびA 2 はそれぞれ独立に-CH=または-N=であり、ただしA 1 およびA 2 は両方が-N=であることはなく;
mは0~6であり;
nは0、1、または2であり;
XはO、S、またはNR 4 であり;
ここでR 4 は水素、アルキル (C1-6) 、または置換アルキル (C1-6) であり;
R 1 およびR 1 'はそれぞれ独立にアルキル (C1-8) 、シクロアルキル (C3-8) 、-アルカンジイル (C1-C8) -シクロアルキル (C3-8) 、アルケニル (C2-8) 、アルキニル (C2-8) 、アリール (C6-12) 、アラルキル (C7-12) 、もしくは任意のこれらの基の置換型であるか、または
R 1 およびR 1 'は一緒になって、アルカンジイル (C2-8) もしくは置換アルカンジイル (C2-8) であり;
R 2 はヘテロシクロアルキル (C2-12) 、ジアルキルアミノ (C2-8) 、ヘテロアリール (C1-8) 、アルキルアミノ (C1-8) 、アリールアミノ (C6-8) 、アルコキシ (C1-8) 、アリールオキシ (C6-12) 、または任意のこれらの基の置換型であり;かつ
R 3 はハロ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメルカプトである。
[本発明1002]
以下の式、または該式の薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
式中:
m'は1~4であり;
nは0または1であり;
R 1 およびR 1 'はそれぞれ独立にアルキル (C1-8) 、シクロアルキル (C3-8) 、-アルカンジイル (C1-C8) -シクロアルキル (C3-8) 、アルケニル (C2-8) 、アルキニル (C2-8) 、アリール (C6-12) 、アラルキル (C7-12) 、または任意のこれらの基の置換型であり;
R 2 はヘテロシクロアルキル (C2-12) 、ジアルキルアミノ (C2-8) 、ヘテロアリール (C1-8) 、アルキルアミノ (C1-8) 、アリールアミノ (C6-8) 、アルコキシ (C1-8) 、アリールオキシ (C6-12) 、または任意のこれらの基の置換型であり;かつ
R 3 はハロ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメルカプトである。
[本発明1003]
以下の式、または該式の薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
式中:
m'は1~4であり;
nは0または1であり;
R 1 およびR 1 'はそれぞれ独立にアルキル (C1-8) 、シクロアルキル (C3-8) 、-アルカンジイル (C1-C8) -シクロアルキル (C3-8) 、アルケニル (C2-8) 、アルキニル (C2-8) 、アリール (C6-12) 、アラルキル (C7-12) 、または任意のこれらの基の置換型であり;
R 2 はヘテロシクロアルキル (C2-12) 、ジアルキルアミノ (C2-8) 、ヘテロアリール (C1-8) 、アルキルアミノ (C1-8) 、アリールアミノ (C6-8) 、アルコキシ (C1-8) 、アリールオキシ (C6-12) 、または任意のこれらの基の置換型であり;かつ
R 3 はハロ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメルカプトである。
[本発明1004]
mが0~2である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
mが0または1である、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
mが0である、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
mが1である、本発明1005の化合物。
[本発明1008]
mが2である、本発明1004の化合物。
[本発明1009]
m'が1~3である、本発明1002または本発明1003のいずれかの化合物。
[本発明1010]
m'が1または2である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
m'が1である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
m'が2である、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
m'が3である、本発明1009の化合物。
[本発明1014]
nが0である、本発明1001~1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
nが1である、本発明1001~1013のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 1 がアルキル (C1-8) である、本発明1001~1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 1 がエチルである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R 1 がプロピルである、本発明1016の化合物。
[本発明1019]
R 1 'がアルキル (C1-8) である、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R 1 'がエチルである、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
R 1 'がプロピルである、本発明1019の化合物。
[本発明1022]
R 2 がヘテロシクロアルキル (C2-12) である、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R 2 がヘテロシクロアルキル (C2-8) である、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R 2 がN-ヘテロシクロアルキル (C2-8) である、本発明1022の化合物。
[本発明1025]
R 2 がモルホリニルまたは4-メチルピペラジン-1-イルである、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
R 2 がジアルキルアミノ (C2-8) である、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R 2 がジエチルアミノである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R 3 がハロである、本発明1001~1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 3 がクロロである、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
R 3 がブロモである、本発明1028の化合物。
[本発明1031]
R 3 が水素である、本発明1001~1027のいずれかの化合物。
[本発明1032]
薬学的に許容される塩の形態である、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
薬学的に許容される塩がHCl塩である、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
薬学的に許容される塩がマレイン酸塩である、本発明1032の化合物。
[本発明1035]
塩の形態ではない、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1036]
以下の式、または任意の該式の薬学的に許容される塩としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
。
[本発明1037]
薬学的に許容される塩がHClまたはマレイン酸を含む、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
以下の式としてさらに定義される、本発明1037の化合物:
。
[本発明1039]
a. 本発明1001~1038のいずれかの化合物;および
b. 賦形剤
を含む薬学的組成物。
[本発明1040]
それを必要としている患者の疾患または障害の処置法および/または予防法であって、該疾患または障害を処置および/または予防するのに十分な量の本発明1001~1039のいずれかの化合物または薬学的組成物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1041]
疾患または障害が過剰増殖性疾患である、本発明1040の方法。
[本発明1042]
過剰増殖性疾患が皮膚疾患である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
皮膚疾患または障害が乾癬である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
過剰増殖性疾患ががんである、本発明1041の方法。
[本発明1045]
がんが、がん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
がんが皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頚、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、尿生殖路、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、頸部、口腔もしくは鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、本発明1044の方法。
[本発明1048]
前記化合物または薬学的組成物を経口、動脈内、静脈内、または局所投与する、本発明1040~1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記化合物または薬学的組成物を局所投与する、本発明1048の方法。
本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な例は、本発明の具体的な態様を示しているが、この詳細な説明から本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変が当業者には明らかとなるため、例示として提供されるにすぎないことが理解されるべきである。特定の化合物が1つの特定の一般式に帰属するからといって、その化合物が別の一般式にも属し得ないことを意味するものではないことに留意されたい。
本開示はコーヒー酸誘導体を提供する。同様に、本明細書において提供するのは、その薬学的組成物ならびにこれらの化合物およびそれらの薬学的組成物の使用法である。
本発明の化合物(「本開示の化合物」とも呼ぶ)を、例えば、上記、本発明の概要の項、および添付の特許請求の範囲において示す。これらは、実施例の項に概略を示す合成法を用いて作製してもよい。これらの方法は、当業者によって適用される有機化学の原理および技術を用いて、さらに改変および最適化することができる。そのような原理および技術は、例えば、Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (2013)において教示され、これは参照により本明細書に組み入れられる。加えて、合成法は、当業者によって適用されるプロセス化学の原理および技術を用いて、バッチまたは連続のどちらでも、予備的、パイロットまたは大規模産生のために、さらに改変および最適化してもよい。そのような原理および技術は、例えば、Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012)において教示され、これは参照により本明細書に組み入れられる。
そのような処置を必要としている患者への投与のために、薬学的製剤(薬学的調製物、薬学的組成物、薬学的製品、薬用製品、薬剤、薬物治療、または薬物とも呼ぶ)は、指示された投与経路に適した1つまたは複数の賦形剤および/または薬物担体と共に製剤した、本発明の化合物の治療的有効量を含む。いくつかの態様において、本発明の化合物を、ヒトおよび/または動物患者の処置に適した様式で製剤する。いくつかの態様において、製剤は、本発明の化合物の1つまたは複数を、以下の賦形剤の1つまたは複数と混和または混合することを含む:ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに/またはポリビニルアルコール。いくつかの態様において、例えば、経口投与のために、薬学的製剤を錠剤化またはカプセル化してもよい。いくつかの態様において、化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または様々な緩衝液中に溶解またはスラリー化してもよい。薬学的製剤を、滅菌などの通常の薬学的操作に供してもよく、かつ/または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、カプセル化剤、例えば脂質、デンドリマー、ポリマー、タンパク質、例えばアルブミン、もしくは核酸、および緩衝剤などの薬物担体および/もしくは賦形剤を含んでもよい。
HED(mg/kg)=動物用量(mg/kg)×(動物Km/ヒトKm)
過剰増殖性疾患は、細胞が制御不能に再生を開始する原因となる任意の疾患と関連し得るが、典型的な例はがんである。乾癬はもう1つの例である。がんの重要な要素の1つは、細胞の正常なアポトーシスサイクルが妨害されることで、したがって、細胞の増殖を妨害する薬剤が、これらの疾患を処置するための治療薬として重要である。いくつかの態様において、本明細書に記載のコーヒー酸誘導体を、細胞数を減少させるために使用してもよく、したがって様々ながんまたは他の悪性腫瘍を処置するために使用してもよい。
化学基の文脈で用いられる場合、「水素」は-Hを意味し;「ヒドロキシ」は-OHを意味し;「オキソ」は=Oを意味し;「カルボニル」は-C(=O)-を意味し;「カルボキシ」は-C(=O)OH(-COOHまたは-CO2Hとも書く)を意味し;「ハロ」は独立に-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し;「アミノ」は-NH2を意味し;「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し;「ニトロ」は-NO2を意味し;イミノは=NHを意味し;「シアノ」は-CNを意味し;「イソシアニル」は-N=C=Oを意味し;「アジド」は-N3を意味し;一価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン型を意味し;二価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン型を意味し;「メルカプト」は-SHを意味し;かつ「チオ」は=Sを意味し;「スルホニル」は-S(O)2-を意味し;かつ「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
は、存在する場合、一重または二重のいずれかである、任意の結合を意味する。記号
は、一重結合または二重結合を意味する。したがって、式
には、例えば、
が含まれる。また、そのような環原子で複数の二重結合の一部を形成するものはないことが理解される。さらに、共有結合の記号「-」は、1つまたは2つのステレオジェン原子を連結する場合、いかなる好ましい立体化学も示さない。代わりに、それはすべての立体異性体ならびにその混合物を含む。記号
は、結合を横切って垂直に引かれている場合(例えば、メチルについて
)、基の結合点を示す。結合点は、典型的には、読み手が結合点を明確に特定するのを助けるために、より大きな基についてこの様式で特定されるにすぎない。記号
は、くさびの太い端に結合した基が「ページから外に」ある、一重結合を意味する。記号
は、くさびの太い端に結合した基が「ページの中に」ある、一重結合を意味する。記号
は、二重結合の周りの幾何学が未定義(例えば、EまたはZのいずれか)である、一重結合を意味する。したがって、両方の選択肢、ならびにその組み合わせが意図される。本出願において示す構造の原子における任意の未定義の原子価は、その原子に結合した水素原子を暗に表す。炭素原子上の太い点は、その炭素に結合し水素が紙の平面から外に向いていることを示す。
における基「R」として示される場合、変数は、安定な構造が形成される限り、描写された、暗示された、または明確に定義された水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子に置き換わってもよい。変数が縮合環系の「浮遊基」として、例えば、式:
における基「R」として示される場合、変数は、特に記載がない限り、縮合環のいずれかの任意の環原子に結合した任意の水素に置き換わってもよい。置き換え可能な水素には、安定な構造が形成される限り、描写された水素(例えば、上記の式で窒素に結合した水素)、暗示された水素(例えば、図示されていないが、存在が理解される、上記の式の水素)、明確に定義された水素、およびその存在が環原子の同一性に依存する任意の水素(例えば、Xが-CH-に等しい場合、基Xに結合した水素)が含まれる。描写された例において、Rは縮合環系の5員環または6員環のいずれにあってもよい。上記の式において、括弧で囲まれた基「R」のすぐ後の下付き文字「y」は、数値変数を表す。特に記載がない限り、この変数は、0、1、2、または3以上の任意の整数であり得、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
は
を指すとも考えられる。芳香族化合物は、完全共役環式π系における電子の非局在化特性を表すために、円を用いて示してもよく、その2つの非限定例を以下に示す:
。
は、シクロアルカンジイル基の非限定例である。「シクロアルカン」は、Rがこの用語が上で定義されるとおりのシクロアルキルである、式H-Rを有する化合物のクラスを意味する。任意のこれらの用語が「置換」なる修飾語句と共に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は独立に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
が含まれる。「アレン」は、Rがその用語が上で定義されるとおりのアリールである、式H-Rを有する化合物のクラスを意味する。ベンゼンおよびトルエンはアレンの非限定例である。任意のこれらの用語が「置換」なる修飾語句と共に用いられる場合、1つまたは複数の水素原子は独立に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
以下の実施例は、本開示の好ましい態様を示すために含まれる。当業者であれば、以下の実施例において開示する技術は、本開示の実施において良好に機能するように本発明者らが見出した技術であり、したがってその実施のための好ましい様式を構成すると考えられることを理解すべきである。しかし、当業者であれば、本開示に照らして、開示する特定の態様において多くの変更を行うことができ、なお本開示の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得られることを理解すべきである。
適切な4-ヒドロキシアルキロフェノン(40mmol)、ジブロモエタン(200mmol)、炭酸カリウム(15g)およびアセトン(150mL)を混合し、得られた反応混合物を、TLCにより反応が完了したと判断されるまで還流した。次いで、反応混合物を冷却し、無機塩をろ去し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をLCにより、トルエン/酢酸エチル勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
適切な臭化アルキルマグネシウム(14mmol)を、THF(90mL)中の適切な1-(4-(2-ブロモエトキシ)フェニル)アルキル-1-オン(12mmol)の激しく撹拌中の溶液に滴加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了したと判断された後、反応混合物を氷冷1N HCl溶液(60ml)に加えた。20分間撹拌した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を10%炭酸水素ナトリウム溶液と、次いで食塩水で洗浄し、得られた溶液を無水Na2SO4で乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去し、生成物をLCにより、溶出のためにトルエン/酢酸エチル勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
化合物(3)(6mmol)、NaN3(24mmol)、およびクロロホルム(20mL)の混合物を調製し、激しく撹拌し、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(40mmol)を加え、反応混合物を0℃で撹拌した。TLCにより反応が完了したと判断された後、混合物をクロロホルム(30mL)で希釈し、次いで水(30mL)を加えた。有機層と水層を分離した。有機層を水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィにより、溶出のためにヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
適切な化合物(4)(2mmol)、アミン(2.2mmol)、炭酸カリウム(20mmol)、およびアセトニトリル(10mL)の混合物を調製し、混合物を激しく撹拌しながら還流した。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了したと判断された後、反応混合物を冷却し、次いでクロロホルムで希釈した。無機塩をろ去し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をLCにより、溶出のためにクロロホルム/メタノール勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
適切な化合物(5)(1g)をTHF/EtOH(1:1 v/v)の混合物(15ml)に溶解した。Pd/C(10%湿潤デグサタイプ、100mg)を加え、反応混合物をPaar装置(40p.s.i.)を用いて水素ガスに終夜曝露した。反応完了後、反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、生成物をLCシステムにより、溶出剤としてクロロホルム/メタノール勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
EDC(2.0mmol)と、続いてDMAP(0.01mmol)を、DCM(10mL)中の適切な化合物(6)(1mmol)およびシアノ酢酸(2.5mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物をLCにより、溶出剤としてクロロホルム/メタノール勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
適切な化合物(7)(1mmol)、適切な6-置換ピコリンアルデヒド(1.2mmol)、ピペリジン(0.1mmol)、およびアセトニトリル(20mL)の混合物を調製し、撹拌しながら還流した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応が完了したと判断された後、反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をLCにより、溶出剤としてクロロホルム/メタノール勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
中間体9を、文献(Koning et al., 2011)に従って得た。簡単に言うと、4-ヒドロキシプロピオフェノン(20mmol)、炭酸カリウム(33mmol)、KI(2.2mmol)、および2-クロロエチルエーテル(20mL)の混合物を調製し、激しく撹拌しながら48時間還流した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、無機塩をろ去し、ろ液を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去し、粗生成物をLCにより精製した。
臭化エチルマグネシウム(33mmol)を、THF(80mL)中の9(10mmol)の激しく撹拌中の溶液に滴加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応がTLCにより完了したと判断された後、反応混合物を氷冷1N HCl溶液(100ml)に加えた。20分間撹拌した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を10%炭酸水素ナトリウム溶液と、次いで食塩水で洗浄し、有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去し、粗生成物をLCにより、溶出のためにトルエン/酢酸エチル勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。
化合物3(8.6mmol)、NaN3(26mmol)、およびクロロホルム(20mL)の混合物を調製し、激しく撹拌し、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(43mmol)を加え、反応混合物を0℃で撹拌した。TLCにより反応が完了したと判断された後、混合物をクロロホルム(30mL)で希釈し、次いで水(30mL)を加えた。有機層と水層を分離し、有機層を水で洗浄して、乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより、溶出のためにヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。
適切な化合物11(2mmol)、適切なアミン(4.0mmol)、炭酸カリウム(20mmol)、およびアセトニトリル(15mL)の混合物を調製し、混合物を激しく撹拌しながら還流した。TLCにより反応が完了したと判断された後、反応混合物を冷却し、次いでクロロホルムで希釈した。無機塩をろ去し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をLCにより、溶出のためにクロロホルム/メタノール勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
適切な化合物12(1g)をTHF/EtOHの混合物(1:1 v/v、15ml)に溶解した。Pd/C(10%湿潤デグサタイプ、100mg)を加え、反応混合物をPaar装置(40p.s.i.)を用いて水素ガスに終夜曝露した。反応混合物をセライト(登録商標)を通してろ過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をLCにより、溶出剤としてクロロホルム/メタノール勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
EDC(1.7mmol)と、続いてDMAP(0.01mmol)を、DCM(10mL)中の適切な化合物13(1.66mmol)およびシアノ酢酸(3.33mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物をLCにより、溶出剤としてクロロホルム/メタノール勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
適切な化合物14(1mmol)、適切な6-置換ピコリンアルデヒド(1.2mmol)、ピペリジン(0.1mmol)、およびアセトニトリル(20mL)の混合物を調製し、撹拌しながら還流した。TLCにより反応が完了したと判断された後、反応混合物を蒸発乾固させ、粗生成物をLCにより、溶出剤としてクロロホルム/メタノール勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を集め、蒸発乾固させた。以下の化合物をこの手順に従って調製した。
アセトニトリル(40mL)中のマレイン酸の0.25M溶液を、アセトニトリル(5mL)中のWP1731(2.58g、4.78mmol)の溶液に加えた。ジエチルエーテル(50mL)を加え、得られたオフホワイト固体をろ過し、ジエチルエーテルでpH約7になるまで洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、2.48gのWP1732を得た。
i. 細胞培養
神経膠芽腫U87ならびに膵臓がん細胞株、AsPc-1、Panc-1、Colo357-FGおよびColo357-L3.6を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、100mg/mlストレプトマイシン、および100 IU/mlペニシリンを含むDMEM中、5%CO2、37℃で維持した。
細胞毒性検定のために、1,500の腫瘍細胞を96穴平底組織培養プレートの完全培地中に播種した(表2および3参照)。20時間後、異なる濃度の本明細書に開示の化合物を含む新鮮培地を加えた。72時間後、MTS検定(Promega CellTiter AQ Non-Radioactive Cell Proliferation Assay kit, Madison, WI, USA)を用い、96穴プレート読み取り器で490nmの吸光度を測定することにより、細胞数を計数した。データを、増殖の相対的阻害から誘導したIC50値プラス8つの測定のSDで表す。DMSO存在下での細胞数を100%とした。
Claims (21)
- 以下の式の化合物、または該式の薬学的に許容される塩:
式中:
A1およびA2はそれぞれ独立に-CH=または-N=であり、ただしA1およびA2は両方が-N=であることはなく;
mは0~6であり;
nは0であり;
XはOであり;
R1およびR1'はそれぞれ独立にアルキル(C1-8)、シクロアルキル(C3-8)、-アルカンジイル(C1-C8)-シクロアルキル(C3-8)、アルケニル(C2-8)、アルキニル(C2-8)、アリール(C6-12)、アラルキル(C7-12)、もしくは任意のこれらの基の置換型であり、該任意のこれらの基の置換型における1つまたは複数の水素原子は独立に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられており;
R2はヘテロシクロアルキル(C2-12)、ジアルキルアミノ(C2-8)、ヘテロアリール(C1-8)、アルキルアミノ(C1-8)、アリールアミノ(C6-8)、アルコキシ(C1-8)、アリールオキシ(C6-12)、または任意のこれらの基の置換型であり、該任意のこれらの基の置換型における1つまたは複数の水素原子は独立に-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、または-S(O)2NH2で置き換えられており;かつ
R3はハロ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメルカプトである。 - 以下の式、または該式の薬学的に許容される塩としてさらに定義される、請求項1記載の化合物:
式中:
m'は1~4であり;
nは0であり;
R1およびR1'はそれぞれ独立にアルキル(C1-8)、シクロアルキル(C3-8)、-アルカンジイル(C1-C8)-シクロアルキル(C3-8)、アルケニル(C2-8)、アルキニル(C2-8)、アリール(C6-12)、アラルキル(C7-12)、または任意のこれらの基の置換型であり;
R2はヘテロシクロアルキル(C2-12)、ジアルキルアミノ(C2-8)、ヘテロアリール(C1-8)、アルキルアミノ(C1-8)、アリールアミノ(C6-8)、アルコキシ(C1-8)、アリールオキシ(C6-12)、または任意のこれらの基の置換型であり;かつ
R3はハロ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメルカプトである。 - 以下の式、または該式の薬学的に許容される塩としてさらに定義される、請求項1記載の化合物:
式中:
m'は1~4であり;
nは0であり;
R1およびR1'はそれぞれ独立にアルキル(C1-8)、シクロアルキル(C3-8)、-アルカンジイル(C1-C8)-シクロアルキル(C3-8)、アルケニル(C2-8)、アルキニル(C2-8)、アリール(C6-12)、アラルキル(C7-12)、または任意のこれらの基の置換型であり;
R2はヘテロシクロアルキル(C2-12)、ジアルキルアミノ(C2-8)、ヘテロアリール(C1-8)、アルキルアミノ(C1-8)、アリールアミノ(C6-8)、アルコキシ(C1-8)、アリールオキシ(C6-12)、または任意のこれらの基の置換型であり;かつ
R3はハロ、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはメルカプトである。 - mが1である、請求項1記載の化合物。
- m'が2である、請求項2または請求項3のいずれかに記載の化合物。
- R1がアルキル(C1-8)である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- 該アルキル(C1-8)がエチルまたはプロピルである、請求項6記載の化合物。
- R1'がアルキル(C1-8)である、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物。
- 該アルキル(C1-8)がエチルまたはプロピルである、請求項8記載の化合物。
- R1およびR1'がそれぞれ独立してアルキル(C1-8)である、請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がN-ヘテロシクロアルキル(C2-8)である、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- 該N-ヘテロシクロアルキル(C2-8)がモルホリニルまたは4-メチルピペラジン-1-イルである、請求項11記載の化合物。
- R3がハロである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- 該ハロがクロロまたはブロモである、請求項13記載の化合物。
- 薬学的に許容される塩の形態である、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。
- 該薬学的に許容される塩がHCl塩またはマレイン酸塩である、請求項15記載の化合物。
- a. 請求項1~18のいずれか一項記載の化合物;および
b. 賦形剤
を含む薬学的組成物。 - 患者の疾患または障害を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、該疾患または障害を処置および/または予防するのに十分な量の請求項1~18のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 該疾患または障害が乾癬またはがんであり、がんががん腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である、請求項20記載の薬学的組成物。
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