JP7416762B2 - 抗cd33、抗cll1、ならびに少なくとも1つのさらなるcar抗cd123および/または抗ftl3を含むcar t細胞 - Google Patents
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Description
本発明は、複数のキメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞に関する。前述の細胞は、急性骨髄球性白血病(AML)に特徴的な複数の抗原を標的にする。
急性骨髄球性白血病
急性骨髄球性白血病(AML)は、骨髄および血液中の骨髄前駆体の無制御のクローン増殖を特徴とする異質性疾患であり、白血病性芽球の蓄積および正常造血の重度障害に至る。AMLは成人において最もよく見られる急性白血病であり、全ての白血病のうちで死亡率が最も高い。2015年の米国において20830人がAMLの診断を受けたと推定され、AMLによる死亡数は10460人と推定された。過去10年間のAMLにおける長期生存者は、微増にとどまっている。
キメラ抗原受容体(CAR)は、T細胞のエフェクター機能に、モノクローナル抗体の特異性を移植したものである。CD19に指向するCAR T細胞治療はB細胞悪性疾患に極めて有効であるが、CD19陰性エスケープが相当数の患者における再発原因である。
第1の態様では、本発明は、急性骨髄球性白血病(AML)に関連する複数の抗原を標的にするCAR発現細胞を提供する。この細胞は、以下の抗原のうちの3つまたは4つを標的にする:CD33、CLL-1、CD123、およびFLT3。
(i)CDR1-GRTFSMHS(配列番号1);CDR2-VTWSGDTF(配列番号2);CDR3-KDDPYRPAYDY(配列番号3);
(ii)CDR1-GRTFSSYV(配列番号4);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAMELRGGSYNYASSRQYDY(配列番号6);
(iii)CDR1-EIAFSNFN(配列番号7);CDR2-ISSHGDTNY(配列番号8);CDR3-NANDPFLSVSDF(配列番号9);
(iv)CDR1-GSIFSINA(配列番号10);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAISGWGRSIRVGERYEYDY(配列番号11);
(v)CDR1-GRTSSSST(配列番号12);CDR2-ITLSGGST(配列番号13);CDR3-AARRWSNNRGGYDRAGYDY(配列番号14);または
(vi)CDR1-GRTFSSYA(配列番号15);CDR2-ITWSGGST(配列番号16);CDR3-AMLLRGGLYDYTDYILYNY(配列番号17)。
(i)CDR1-GFTFGNHD(配列番号48);CDR2-IDSGGNVI(配列番号49);CDR3-ATDLDSGAESLESVY(配列番号50);
(ii)CDR1-GFAFGSAD(配列番号51);CDR2-IDSGGNTQ(配列番号52);CDR3-TDLDPTTDSLENVY(配列番号53);
(iii)CDR1-GRTFSAYF(配列番号54);CDR2-INWNGDSS(配列番号55);CDR3-AADTHGAVGLGSERLYDY(配列番号56);
(iv)CDR1-GIGVSSTG(配列番号57);CDR2-IDRDGTT(配列番号58);CDR3-TVVGDYY(配列番号59);
(v)CDR1-GFIFGNYD(配列番号60);CDR2-ISSGGNDI(配列番号61);CDR3-AADLDPGTDSLDNIH(配列番号62);または
(vi)CDR1-GFTLDYYA(配列番号63);CDR2-ISSSDGST(配列番号64);CDR3-AEAVYYAGVCVAMYDS(配列番号65)。
(i)CDR1-GRSINTYA(配列番号24);CDR2-INYNSRYT(配列番号25);CDR3-AATSYYPTDYDVASRVATWPS(配列番号26);
(ii)CDR1-GISLNA(配列番号27);CDR2-IKIGGVS(配列番号28);CDR3-NTYPPYLNGMDY(配列番号29);
(iii)CDR1-GRSFNTDA(配列番号30);CDR2-ISWDGTRT(配列番号31);CDR3-AAEPQKAWPIGTSAAGFRS(配列番号32);
(iv)CDR1-GSSISV(配列番号33);CDR2-ISWSDGNT(配列番号34);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号35);
(v)CDR1-GSSFSINV(配列番号36);CDR2-ISWSDGST(配列番号37);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号38);または
(vi)CDR1-GSIFRINA(配列番号39);CDR2-VNWIGGTT(配列番号40);CDR3-SATDKGGSSRY(配列番号41)。
(i)CDR1-GIFKTNY(配列番号72);CDR2-FTNDGST(配列番号73);CDR3-YGLGH(配列番号74);
(ii)CDR1-GTISSIRY(配列番号75);CDR2-ITSSGNT(配列番号76);CDR3-YTMGY(配列番号77);
(iii)CDR1-GIFSTNY(配列番号78);CDR2-FTNDGGT(配列番号79);CDR3-CGLGH(配列番号80);
(iv)CDR1-GSISSIRY(配列番号81);CDR2-ITSSGST(配列番号82);CDR3-YTMGY(配列番号83);または
(v)CDR1-GIFSTNH(配列番号84);CDR2-FTNDGST(配列番号85);CDR3-YGLGH(配列番号86)。
(i)CD33に結合するキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む第1のベクター;
(ii)CLL1に結合するCARをコードする核酸配列を含む第2のベクター;および
(iii)CD123に結合するCARをコードする核酸配列を含む第3のベクター。
(i)CD33に結合するキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む第1のベクター;
(ii)CLL1に結合するCARをコードする核酸配列を含む第2のベクター;および
(iii)FLT3に結合するCARをコードする核酸配列を含む第3のベクター。
(i)CD33に結合するキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む第1のベクター;
(ii)CLL1に結合するCARをコードする核酸配列を含む第2のベクター;
(iii)CD123に結合するCARをコードする核酸配列を含む第3のベクター;および
(iv)FLT3に結合するCARをコードする核酸配列を含む第4のベクター。
また、本発明は、複数のCARを発現するCAR発現細胞を含む細胞組成物を提供する。
CD33 CAR発現細胞、CLL-1 CAR発現細胞、およびCD123 CAR発現細胞;
CD33 CAR発現細胞、CLL-1 CAR発現細胞、およびFLT3 CAR発現細胞;または
CD33 CAR発現細胞、CLL-1 CAR発現細胞、CD123 CAR発現細胞、およびFLT3 CAR発現細胞。
CD33 CAR/CLL-1 CAR ORゲートを発現する細胞およびCD123 CARを発現する細胞;
CD33 CAR/CD123 CAR ORゲートを発現する細胞およびCLL-1 CARを発現する細胞;
CD123 CAR/CLL-1 CAR ORゲートを発現する細胞およびCD33 CARを発現する細胞;
CD33 CAR/CLL-1 CAR ORゲートを発現する細胞およびFLT3 CARを発現する細胞;
CD33 CAR/FLT3 CAR ORゲートを発現する細胞およびCLL-1 CARを発現する細胞;
FLT3 CAR/CLL-1 CAR ORゲートを発現する細胞およびCD33 CARを発現する細胞;
CD33 CAR/CLL-1 CAR ORゲートを発現する細胞およびCD123 CAR/FLT3 CAR ORゲートを発現する細胞;
CD123 CAR/CLL-1 CAR ORゲートを発現する細胞およびCD33 CAR/FLT3 CAR ORゲートを発現する細胞;または
CD33 CAR/CD123 CAR ORゲートを発現する細胞およびCLL-1 CAR/FLT3 CAR ORゲートを発現する細胞。
CD33/CLL-1 tanCARを発現する細胞およびCD123 CARを発現する細胞;
CD33/CD123 tanCARを発現する細胞およびCLL-1 CARを発現する細胞;
CD123/CLL-1 tanCARを発現する細胞およびCD33 CARを発現する細胞;
CD33/CLL-1 tanCARを発現する細胞およびFLT3 CARを発現する細胞;
CD33/FLT3 tanCARを発現する細胞およびCLL-1 CARを発現する細胞;
FLT3/CLL-1 tanCARを発現する細胞およびCD33 CARを発現する細胞;
CD33/CLL-1 tanCARを発現する細胞およびCD123/FLT3 tanCARを発現する細胞;
CD123/CLL-1 tanCARを発現する細胞およびCD33/FLT3 tanCARを発現する細胞;または
CD33/CD123 tanCARを発現する細胞およびCLL-1/FLT3 tanCARを発現する細胞。
(i)CDR1-GRTFSMHS(配列番号1);CDR2-VTWSGDTF(配列番号2);CDR3-KDDPYRPAYDY(配列番号3);
(ii)CDR1-GRTFSSYV(配列番号4);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAMELRGGSYNYASSRQYDY(配列番号6);
(iii)CDR1-EIAFSNFN(配列番号7);CDR2-ISSHGDTNY(配列番号8);CDR3-NANDPFLSVSDF(配列番号9);
(iv)CDR1-GSIFSINA(配列番号10);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAISGWGRSIRVGERYEYDY(配列番号11);
(v)CDR1-GRTSSSST(配列番号12);CDR2-ITLSGGST(配列番号13);CDR3-AARRWSNNRGGYDRAGYDY(配列番号14);または
(vi)CDR1-GRTFSSYA(配列番号15);CDR2-ITWSGGST(配列番号16);CDR3-AMLLRGGLYDYTDYILYNY(配列番号17)。
(i)CDR1-GRSINTYA(配列番号24);CDR2-INYNSRYT(配列番号25);CDR3-AATSYYPTDYDVASRVATWPS(配列番号26);
(ii)CDR1-GISLNA(配列番号27);CDR2-IKIGGVS(配列番号28);CDR3-NTYPPYLNGMDY(配列番号29);
(iii)CDR1-GRSFNTDA(配列番号30);CDR2-ISWDGTRT(配列番号31);CDR3-AAEPQKAWPIGTSAAGFRS(配列番号32);
(iv)CDR1-GSSISV(配列番号33);CDR2-ISWSDGNT(配列番号34);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号35);
(v)CDR1-GSSFSINV(配列番号36);CDR2-ISWSDGST(配列番号37);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号38);または
(vi)CDR1-GSIFRINA(配列番号39);CDR2-VNWIGGTT(配列番号40);CDR3-SATDKGGSSRY(配列番号41)。
(i)CDR1-GIFKTNY(配列番号72);CDR2-FTNDGST(配列番号73);CDR3-YGLGH(配列番号74);
(ii)CDR1-GTISSIRY(配列番号75);CDR2-ITSSGNT(配列番号76);CDR3-YTMGY(配列番号77);
(iii)CDR1-GIFSTNY(配列番号78);CDR2-FTNDGGT(配列番号79);CDR3-CGLGH(配列番号80);
(iv)CDR1-GSISSIRY(配列番号81);CDR2-ITSSGST(配列番号82);CDR3-YTMGY(配列番号83);または
(v)CDR1-GIFSTNH(配列番号84);CDR2-FTNDGST(配列番号85);CDR3-YGLGH(配列番号86)。
(i)CDR1-GFTFGNHD(配列番号48);CDR2-IDSGGNVI(配列番号49);CDR3-ATDLDSGAESLESVY(配列番号50);
(ii)CDR1-GFAFGSAD(配列番号51);CDR2-IDSGGNTQ(配列番号52);CDR3-TDLDPTTDSLENVY(配列番号53);
(iii)CDR1-GRTFSAYF(配列番号54);CDR2-INWNGDSS(配列番号55);CDR3-AADTHGAVGLGSERLYDY(配列番号56);
(iv)CDR1-GIGVSSTG(配列番号57);CDR2-IDRDGTT(配列番号58);CDR3-TVVGDYY(配列番号59);
(v)CDR1-GFIFGNYD(配列番号60);CDR2-ISSGGNDI(配列番号61);CDR3-AADLDPGTDSLDNIH(配列番号62);または
(vi)CDR1-GFTLDYYA(配列番号63);CDR2-ISSSDGST(配列番号64);CDR3-AEAVYYAGVCVAMYDS(配列番号65)。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
抗CD33キメラ抗原受容体(CAR);抗CLL1 CAR;および抗CD123 CARを含む細胞。
(項目2)
抗CD33キメラ抗原受容体(CAR);抗CLL1 CAR;および抗FLT3 CARを含む細胞。
(項目3)
抗CD33キメラ抗原受容体(CAR);抗CLL1 CAR;抗CD123 CAR;および抗FLT3 CARを含む項目1または2に記載の細胞。
(項目4)
1またはそれを超えるCAR(単数または複数)が、ドメイン抗体(dAb)抗原結合ドメインを含む、前記項目のいずれかに記載の細胞。
(項目5)
各CARがドメイン抗体(dAb)抗原結合ドメインを含む、項目1~3のいずれかに記載の細胞。
(項目6)
1またはそれを超えるタンデムキメラ抗原受容体(単数または複数)(tanCAR(単数または複数))を含む、項目1~3のいずれかに記載の細胞。
(項目7)
前記tanCAR(単数または複数)がドメイン抗体(dAb)抗原結合ドメインを含む、項目6に記載の細胞。
(項目8)
前記抗CD33 CARが、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-GRTFSMHS(配列番号1);CDR2-VTWSGDTF(配列番号2);CDR3-KDDPYRPAYDY(配列番号3);
(ii)CDR1-GRTFSSYV(配列番号4);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAMELRGGSYNYASSRQYDY(配列番号6);
(iii)CDR1-EIAFSNFN(配列番号7);CDR2-ISSHGDTNY(配列番号8);CDR3-NANDPFLSVSDF(配列番号9);
(iv)CDR1-GSIFSINA(配列番号10);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAISGWGRSIRVGERYEYDY(配列番号11);
(v)CDR1-GRTSSSST(配列番号12);CDR2-ITLSGGST(配列番号13);CDR3-AARRWSNNRGGYDRAGYDY(配列番号14);または
(vi)CDR1-GRTFSSYA(配列番号15);CDR2-ITWSGGST(配列番号16);CDR3-AMLLRGGLYDYTDYILYNY(配列番号17)
を含むドメイン抗体(dAb)抗原結合ドメインを有する、前記項目のいずれかに記載の細胞。
(項目9)
前記抗原結合ドメインが、配列番号18、19、20、21、22、または23に示す配列のうちの1つを含む、項目8に記載の細胞。
(項目10)
前記抗CLL1 CARが、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-GFTFGNHD(配列番号48);CDR2-IDSGGNVI(配列番号49);CDR3-ATDLDSGAESLESVY(配列番号50);
(ii)CDR1-GFAFGSAD(配列番号51);CDR2-IDSGGNTQ(配列番号52);CDR3-TDLDPTTDSLENVY(配列番号53);
(iii)CDR1-GRTFSAYF(配列番号54);CDR2-INWNGDSS(配列番号55);CDR3-AADTHGAVGLGSERLYDY(配列番号56);
(iv)CDR1-GIGVSSTG(配列番号57);CDR2-IDRDGTT(配列番号58);CDR3-TVVGDYY(配列番号59);
(v)CDR1-GFIFGNYD(配列番号60);CDR2-ISSGGNDI(配列番号61);CDR3-AADLDPGTDSLDNIH(配列番号62);または
(vi)CDR1-GFTLDYYA(配列番号63);CDR2-ISSSDGST(配列番号64);CDR3-AEAVYYAGVCVAMYDS(配列番号65)
を含むドメイン抗体(dAb)抗原結合ドメインを有する、前記項目のいずれかに記載の細胞。
(項目11)
前記抗原結合ドメインが、配列番号66、67、68、69、70、または71に示す配列のうちの1つを含む、項目10に記載の細胞。
(項目12)
前記抗CD123 CARが、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-GRSINTYA(配列番号24);CDR2-INYNSRYT(配列番号25);CDR3-AATSYYPTDYDVASRVATWPS(配列番号26);
(ii)CDR1-GISLNA(配列番号27);CDR2-IKIGGVS(配列番号28);CDR3-NTYPPYLNGMDY(配列番号29);
(iii)CDR1-GRSFNTDA(配列番号30);CDR2-ISWDGTRT(配列番号31);CDR3-AAEPQKAWPIGTSAAGFRS(配列番号32);
(iv)CDR1-GSSISV(配列番号33);CDR2-ISWSDGNT(配列番号34);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号35);
(v)CDR1-GSSFSINV(配列番号36);CDR2-ISWSDGST(配列番号37);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号38);または
(vi)CDR1-GSIFRINA(配列番号39);CDR2-VNWIGGTT(配列番号40);CDR3-SATDKGGSSRY(配列番号41)
を含むドメイン抗体(dAb)抗原結合ドメインを有する、項目1に記載の細胞。
(項目13)
前記抗原結合ドメインが、配列番号42、43、44、45、46、または47に示す配列のうちの1つを含む、項目12に記載の細胞。
(項目14)
前記抗FTL3 CARが、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-(配列番号72);CDR2-(配列番号73);CDR3-(配列番号74);
(ii)CDR1-(配列番号75);CDR2-(配列番号76);CDR3-(配列番号77);
(iii)CDR1-(配列番号78);CDR2-(配列番号79);CDR3-(配列番号80);
(iv)CDR1-(配列番号81);CDR2-(配列番号82);CDR3-(配列番号83);
(v)CDR1-(配列番号84);CDR2-(配列番号85);CDR3-(配列番号86);または
(vi)CDR1-(配列番号87);CDR2-(配列番号88);CDR3-(配列番号89)
を含むドメイン抗体(dAb)抗原結合ドメインを有する、項目2に記載の細胞。
(項目15)
前記抗原結合ドメインが、配列番号90、91、92、93、94、または95に示す配列のうちの1つを含む、項目14に記載の細胞。
(項目16)
抗CD33キメラ抗原受容体(CAR);抗CLL1 CAR;および抗CD123 CARをコードする核酸構築物。
(項目17)
抗CD33キメラ抗原受容体(CAR);抗CLL1 CAR;および抗FLT3 CARをコードする核酸構築物。
(項目18)
抗CD33キメラ抗原受容体(CAR);抗CLL1 CAR;抗CD123 CAR;および抗FLT3 CARをコードする項目16または17に記載の核酸構築物。
(項目19)
項目16に記載の核酸構築物で細胞を形質導入するかトランスフェクトする工程を含む、項目1に記載の細胞を作製する方法。
(項目20)
項目17に記載の核酸構築物で細胞を形質導入するかトランスフェクトする工程を含む、項目2に記載の細胞を作製する方法。
(項目21)
項目16~18のいずれかに記載の核酸構築物を含むベクター。
(項目22)
ベクターのキットであって、
(i)CD33に結合するキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む第1のベクター;
(ii)CLL1に結合するCARをコードする核酸配列を含む第2のベクター;および
(iii)CD123に結合するCARをコードする核酸配列を含む第3のベクター
を含む、ベクターのキット。
(項目23)
ベクターのキットであって、
(i)CD33に結合するキメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸配列を含む第1のベクター;
(ii)CLL1に結合するCARをコードする核酸配列を含む第2のベクター;および
(iii)FLT3に結合するCARをコードする核酸配列を含む第3のベクター
を含む、ベクターのキット。
(項目24)
項目1~15のいずれかに記載の複数の細胞を、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
(項目25)
項目24に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、癌を処置する方法。
(項目26)
前記癌が急性骨髄球性白血病(AML)である、項目25に記載の方法。
(項目27)
その後に前記被験体に同種移植片を投与する工程も含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
癌の処置で使用するための項目24に記載の医薬組成物。
(項目29)
癌を処置するための医薬組成物の製造における項目1~15のいずれかに記載の細胞の使用。
キメラ抗原受容体
本発明は、細胞表面で複数のキメラ抗原受容体を発現する細胞に関する。
抗原結合ドメイン-スペーサードメイン-膜貫通ドメイン-細胞内シグナル伝達ドメイン(エンドドメイン)。
抗原結合ドメインは、抗原を認識するキメラ受容体の一部である。古典的CARでは、抗原結合ドメインは、モノクローナル抗体由来の単鎖可変断片(scFv)を含む(図2cを参照のこと)。ドメイン抗体(dAb)抗原結合ドメインまたはVHH抗原結合ドメインを有する(図2bを参照のこと)またはFab CAR形式(図2a)の、CARも産生されている。FabCARは、以下の2つの鎖を含む:抗体様軽鎖可変領域(VL)および定常領域(CL)を有する鎖;および重鎖可変領域(VH)および定常領域(CH)を有する鎖。一方の鎖はまた、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む。CLとCHとの間の会合により、受容体が組み立てられる。
本発明の細胞は、TanCARを含み得る。
「論理ゲート」CAR組み合わせは、WO2015/075469号、WO2015/075470号、およびWO2015/075470号に記載されている。CAR論理ゲートは、T細胞などの細胞によって発現される場合、少なくとも2つの標的抗原の特定の発現パターンを検出することができるCAR組み合わせである。
少なくとも2つの標的抗原が抗原Aおよび抗原Bとして任意に示される場合、3つの可能な選択肢は以下の通りである:
「ANDゲート」-T細胞は、抗原AおよびBの両方が標的細胞上に存在するときに引き起こす
「AND NOTゲート」-T細胞は、抗原Aが単独で標的細胞上に存在する場合に引き起こすが、T細胞は、抗原AおよびBの両方が標的細胞上に存在する場合に引き起こさない。
CD33に結合するCAR、CLL-1に結合するCAR;およびCD123に結合するCARまたは
CD33に結合するCAR、CLL-1に結合するCAR;およびFLT3に結合するCAR。
CARの抗原結合ドメイン(単数または複数)またはそのうちの1つは、以下の標的抗原のうちの1つに特異的に結合し得る:CD33、CD123、CLL-1、およびFLT-3。
CD33は、いくつかの正常なB細胞および活性化T細胞およびナチュラルキラー細胞上に提示されるが、多能性造血幹細胞上や造血系の外側に発現されないミエロイド分化抗原である。CD33は、ほとんど全ての急性骨髄球性白血病(AML)において芽球の少なくともサブセット上に見出される。平均で104分子/白血病細胞のCD33は、あまり豊富ではないが、レベルは個々の患者でかなり異なる。
(i)CDR1-GRTFSMHS(配列番号1);CDR2-VTWSGDTF(配列番号2);CDR3-KDDPYRPAYDY(配列番号3);
(ii)CDR1-GRTFSSYV(配列番号4);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAMELRGGSYNYASSRQYDY(配列番号6);
(iii)CDR1-EIAFSNFN(配列番号7);CDR2-ISSHGDTNY(配列番号8);CDR3-NANDPFLSVSDF(配列番号9);
(iv)CDR1-GSIFSINA(配列番号10);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAISGWGRSIRVGERYEYDY(配列番号11);
(v)CDR1-GRTSSSST(配列番号12);CDR2-ITLSGGST(配列番号13);CDR3-AARRWSNNRGGYDRAGYDY(配列番号14);または
(vi)CDR1-GRTFSSYA(配列番号15);CDR2-ITWSGGST(配列番号16);CDR3-AMLLRGGLYDYTDYILYNY(配列番号17)。
QVQLESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSMHSMGWFRQAPGKEREFVAAVTWSGDTFAYADFVKGRFTISRGIAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAAKDDPYRPAYDYWGQGTQVTVSS
配列番号19(CD33 dAb P1.H3- 44739)
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYVMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAAMELRGGSYNYASSRQYDYWGQGTQVTVSS
配列番号20(CD33 dAb P1.G8 - 44742)
QVQLQESGGGLVQTGGSLTLSCAASEIAFSNFNMGWYRQGSGKQRTLVAQISSHGDTNYLDSMKGRFTISRDNNKKTVYLQMNALKPEDTAVYYCNANDPFLSVSDFWGQGTQVTVSS
配列番号21(CD33 dAb P2.A7 - 46173)
QVQLQQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSINAMGWFRQAPGKEREFVAAISWSGGSTYYADFVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAIYYCAAISGWGRSIRVGERYEYDYWGQGTQVTVSS
配列番号22(CD33 dAb P2.B12 - 46174)
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTSSSSTMAWFRQAPGKEREFVAAITLSGGSTHYADSAKGRFTISRESAKNTVYLQMNSLKPEDTADYYCAARRWSNNRGGYDRAGYDYWGQGTQVTVSS
配列番号23(CD33 dAb P2.F2 - 46176)
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWSGGSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAAMLLRGGLYDYTDYILYNYWGQGTQVTVSS
抗原結合ドメインとしてかかるCD33 dAbを含むCAR;
かかるdAbまたはCARをコードする核酸配列。
CD123は、インターロイキン-3受容体の膜貫通aサブユニット(IL-3Ra)であり、CD131と共に高親和性IL-3Rを形成する。IL-3への結合の際、IL-3Rは、細胞の増殖および生存を促進する。CD123は、通常は形質細胞様樹状細胞および好塩基球上に高レベルで発現される。CD123は、単球、好酸球、および骨髄系樹状細胞上に低レベルで発現される。ヒトCD123のアミノ酸配列は、以下のNCBI参照配列から入手可能である:NP_002174.1。
(i)CDR1-GRSINTYA(配列番号24);CDR2-INYNSRYT(配列番号25);CDR3-AATSYYPTDYDVASRVATWPS(配列番号26);
(ii)CDR1-GISLNA(配列番号27);CDR2-IKIGGVS(配列番号28);CDR3-NTYPPYLNGMDY(配列番号29);
(iii)CDR1-GRSFNTDA(配列番号30);CDR2-ISWDGTRT(配列番号31);CDR3-AAEPQKAWPIGTSAAGFRS(配列番号32);
(iv)CDR1-GSSISV(配列番号33);CDR2-ISWSDGNT(配列番号34);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号35);
(v)CDR1-GSSFSINV(配列番号36);CDR2-ISWSDGST(配列番号37);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号38);または
(vi)CDR1-GSIFRINA(配列番号39);CDR2-VNWIGGTT(配列番号40);CDR3-SATDKGGSSRY(配列番号41)。
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCTASGRSINTYAMAWFRQAPGKEREFVASINYNSRYTHYVDSVKGRFTISRDNTKNTLFLQMDSLNREDTAVYYCAATSYYPTDYDVASRVATWPSWGQGTQVTVSS
配列番号43(CD123 dAb F8 45888)
QVQLQESGGGLVQAGESLRLTCAVSGISLNAMGWYRQAPGKQLREWVAVIKIGGVSNYAVSVKGRFTISRDNAKNTIYLQMNSLKPEDTGVYYCNTYPPYLNGMDYWGKGTLVTVSS
配列番号44(CD123 dAb A7 45865)
QVQLQQSGGGLVQAGGSLRLSCAFSGRSFNTDAVAWFRQAPGKEREFVAAISWDGTRTYYADSAKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLNSEDTAVYYCAAEPQKAWPIGTSAAGFRSWGQGTQVTVSS
配列番号45(CD123 dAb B4 45868)
QVQLQESGGGSVQSGGSLRLSCAASGSSISVMGWFRQAPGKEREFVAAISWSDGNTNYADSVNGRFSVSRDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAIYYCAVEPRGWPKGHRYWGQGTQVTVSS
配列番号46(CD123 dAb A10 45866)
QVQLQESGGSSVQAGGSLRLSCAASGSSFSINVMGWFRQAPGKEREFVAAISWSDGSTNYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAIYYCAVEPRGWPKGHRYWGQGTQVTVSS
配列番号47(CD123 dAb C11 45874)
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFRINAMGWFRQAPGKEREFVTAVNWIGGTTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAIYFCSATDKGGSSRYWGQGTQVTVSS
抗原結合ドメインとしてかかるCD123 dAbを含むCAR;
かかるdAbまたはCARをコードする核酸配列。
FMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)(受容体チロシンキナーゼ(RTK))は、内因性のチロシンキナーゼドメインを有する膜結合受容体である。FLT3は、免疫グロブリン様細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍二量体化ドメイン、およびキナーゼインサートによって分割された高度に保存された細胞内キナーゼドメインから構成される。FLT3は、RTKのクラスIIIサブファミリーに属し、このサブファミリーには、c-FMS受容体、c-KIT受容体、およびPDGF受容体などの構造が類似したメンバーが含まれる。FLT3は、骨髄系およびリンパ球系の委任前駆体上で主に発現され、より成熟した単球系譜において発現が変動する。
(i)CDR1-GIFKTNY(配列番号72);CDR2-FTNDGST(配列番号73);CDR3-YGLGH(配列番号74);
(ii)CDR1-GTISSIRY(配列番号75);CDR2-ITSSGNT(配列番号76);CDR3-YTMGY(配列番号77);
(iii)CDR1-GIFSTNY(配列番号78);CDR2-FTNDGGT(配列番号79);CDR3-CGLGH(配列番号80);
(iv)CDR1-GSISSIRY(配列番号81);CDR2-ITSSGST(配列番号82);CDR3-YTMGY(配列番号83);または
(v)CDR1-GIFSTNH(配列番号84);CDR2-FTNDGST(配列番号85);CDR3-YGLGH(配列番号86)。
QVQLQQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGIFKTNYMAWYRQAPGKQRELVAAFTNDGSTLYGDSVKGRFTISRDDAKYTVSLQMNSLKPEDTAVYYCYGLGHWGQGTQVIVSSEPKTPKPQPAAADDDDKEQKLISEEDLNGAAHHHHHHGAA
配列番号88(FLT3 dAb G3)
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGTISSIRYMNWYRQAPGKQREVVAYITSSGNTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMDNLKPEDTAAYYCYTMGYWGQGTQVTVSSEPKIPQPQPAAADDDDKEQKLISEEDLNGAAHHHHHHGAA
配列番号89(FLT3 dAb H5)
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGIFSTNYMVWCRQAPGKQRELVAAFTNDGGTLYADSLKGRFSISQDNAKNTVLLLMNSLKPEDTAVYYCCGLGHWGRGTKVTVSSEPKIPQPQPAAADDDDKEQKLISEEDLNGAAHHHHHHGAA
配列番号90(FLT3 dAb D12)
QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSISSIRYMNWYRQAPGKQRESVAWITSSGSTNYADSVQGRFTISRDNAKNTVYLQMDNLKPEDTAVYYCYTMGYWGQGTQVTVSSEPKIPQPQPAAADDDDKEQKLISEEDLNGAAHHHHHHGAA
配列番号91(FLT3 dAb F10)
QAQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGIFSTNHMAWYRQAPGKQRELVAAFTNDGSTLYGDSVKGRFVISRDNAKYTVFLQMNSLKPEDTAVYYCYGLGHWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPAAADDDDKEQKLISEEDLNGAAHHHHHHGAA
抗原結合ドメインとしてかかるFLT3 dAbを含むCAR;
かかるdAbまたはCARをコードする核酸配列。
ヒトC型レクチン様分子-1(CLL-1、MICL、またはCLEC12A)は、II型膜貫通糖タンパク質であり、免疫制御に関与するC型レクチン様受容体の大きなファミリーのメンバーである。CLL-1の細胞内ドメインは、ITIMモチーフおよびPI-3キナーゼの結合部分を含む。造血細胞におけるCLL-1の発現パターンは制限されており、末梢血および骨髄に由来する骨髄性細胞で特に認められる。ヒトCLL1のアミノ酸配列は、Uniprot受入番号Q5QGZ9から入手可能である。
(i)CDR1-GFTFGNHD(配列番号48);CDR2-IDSGGNVI(配列番号49);CDR3-ATDLDSGAESLESVY(配列番号50);
(ii)CDR1-GFAFGSAD(配列番号51);CDR2-IDSGGNTQ(配列番号52);CDR3-TDLDPTTDSLENVY(配列番号53);
(iii)CDR1-GRTFSAYF(配列番号54);CDR2-INWNGDSS(配列番号55);CDR3-AADTHGAVGLGSERLYDY(配列番号56);
(iv)CDR1-GIGVSSTG(配列番号57);CDR2-IDRDGTT(配列番号58);CDR3-TVVGDYY(配列番号59);
(v)CDR1-GFIFGNYD(配列番号60);CDR2-ISSGGNDI(配列番号61);CDR3-AADLDPGTDSLDNIH(配列番号62);または
(vi)CDR1-GFTLDYYA(配列番号63);CDR2-ISSSDGST(配列番号64);CDR3-AEAVYYAGVCVAMYDS(配列番号65)。
抗CLL-1 dAbは、配列番号66、67、68、69、70、または71に示す配列のうちの1つを含み得る。
QVQLQQSGGGLVQPGGSLRLSCVGSGFTFGNHDMSWVRQAPGKEVEFVAGIDSGGNVIVYEEVVKGRFTISRDNAKNTLYLQMDGLKPEDAGMYFCATDLDSGAESLESVYHGQGTQVTVSS
配列番号67(CLL-1 dAb 44544)
QVQLQESGGGLVESGGSLRISCTGFGFAFGSADMSWVRQAPGKEVEFVAGIDSGGNTQTYEDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLQSEDAGVYFCATDLDPTTDSLENVYHGQGTQVIVSS
配列番号68(CLL-1 dAb 44538)
QVQLQESGGGLVQTGDSLRLSCVASGRTFSAYFMGWFRQAPGKEREFVSAINWNGDSSWYRDSVKGRFTVSRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCAADTHGAVGLGSERLYDYWGQGTQVTVSS
配列番号69(CLL-1 dAb 44546)
QVQLQESGGGVVQAGGSLRLSCAVSGIGVSSTGMGWSRQTPGKQVELVALIDRDGTTNYADTVKGRFTISKDNSKNMVYLQMNSLKPEDTALYHCTVVGDYYWGQGTQVTVSS
配列番号70(CLL-1 dAb 44545)
QVQLQQSGGGLVQPGGSLRLSCVGSGFIFGNYDMSWVRQAPGKEVEFVAGISSGGNDIVYEDAVKGRFSISRDNARNTVYLDMASVKPEDAGVYYCAADLDPGTDSLDNIHHGQGTQVFVSS
配列番号71(CLL-1 dAb 44536)
QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLDYYAIGWFRQAPGKEREGVSCISSSDGSTAYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLKPEDTAVYYCAEAVYYAGVCVAMYDSWGQGTQVTVSS
抗原結合ドメインとしてかかるCD123 dAbを含むCAR;
かかるdAbまたはCARをコードする核酸配列。
古典的CARは、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインと接続し、かつ抗原結合ドメインをエンドドメインから空間的に分離するスペーサー配列を含む。可動性スペーサーにより、抗原結合ドメインを異なる方向に配向させて結合を容易にすることが可能である。
EPKSCDKTHTCPPCP
膜貫通ドメインは、膜を横切るCARの一部である。膜貫通ドメインは、膜内で熱力学的に安定な任意のタンパク質構造であり得る。これは、典型的には、いくつかの疎水性残基から構成されるαヘリックスである。任意の膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインを、キメラ受容体の膜貫通部分を供給するために使用することができる。タンパク質の膜貫通ドメインの配列および全長を、当業者がTMHMMアルゴリズム(http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM-2.0/)を使用して決定することができる。あるいは、人為的にデザインされたTMドメインを使用しても良い。
エンドドメインは、CARのシグナル伝達部分である。エンドドメインは、CARの細胞内ドメインの一部であり得るか、前記細胞内ドメインに会合し得る。抗原認識後、受容体がクラスター形成し、天然のCD45およびCD148がシナプスから排除され、シグナルが細胞に伝達される。最も一般的に使用されているエンドドメイン成分は、3つのITAMを含むCD3-ゼータのエンドドメイン成分である。これは、抗原への結合後にT細胞に活性化シグナルを伝達する。CD3-ゼータは、十分に適格な活性化シグナルを提供しない場合があり、さらなる共刺激シグナル伝達が必要であり得る。共刺激シグナルは、T細胞の増殖および生存を促進する。共刺激シグナルには以下の2つの主なタイプが存在する:Igファミリーに属するもの(CD28、ICOS)およびTNFファミリーに属するもの(OX40、41BB、CD27、GITRなど)。例えば、キメラCD28およびOX40を、増殖/生存シグナルを伝達させるためにCD3-ゼータと共に使用することができるか、3つ全てを共に使用することができる。
(i)ITAM含有エンドドメイン(CD3ゼータ由来のエンドドメインなど);および/または
(ii)共刺激ドメイン(CD28またはICOS由来のエンドドメインなど);および/または
(iii)生存シグナルを伝達するドメイン(例えば、TNF受容体ファミリーエンドドメイン(OX-40、4-1BB、CD27、またはGITRなど)。
また、本発明の細胞は、自殺遺伝子を発現し得る。
CPYSNPSLCSGGGGSELPTQGTFSNVSTNVSPAKPTTTACPYSNPSLCSGGGGSPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV
Ht1-HT2-Casp
ここで、
Ht1およびHt2はヘテロ二量体化ドメインであり、そのうちの一方がFK506結合タンパク質(FKBP)を含み、他方はmTORのFRBドメインを含み;そして
Caspはカスパーゼ9ドメインである。
CARをコードする核酸配列は、以下の構造を有し得る:
AgB-spacer-TM-endo
ここで、
AgBは、CARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacerは、CARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TMは、CARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endoは、CARのエンドドメインをコードする核酸配列である。
AgB1-linker-AgB2-spacer-TM-endo
ここで、
AgB1は、tanCARの第1の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
linkerは、tanCARのリンカーをコードする核酸配列であり;
AgB2は、tanCARの第2の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacerは、tanCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TMは、tanCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endoは、tanCARのエンドドメインをコードする核酸配列である。
AgBD1-spacer1-TM1-endo1-coexpr1-AgBD2-spacer2-TM2-endo2-coexpr2-AgBD3-spacer3-TM3-endo3
ここで、
AgBD1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo1は、第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexpr1およびcoexpr2は、同一でも異なっていてもよく、第1、第2、および第3のCARの同時発現が可能な核酸配列であり;
AgBD2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo2は、第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
AgBD3は、第3のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer3は、第3のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM3は、第3のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo3は、第3のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である。
AgBD1-spacer1-TM1-endo1-coexpr1-AgBD2-spacer2-TM2-endo2-coexpr2-AgBD3-spacer3-TM3-endo3-coexpr3-AgBD4-spacer4-TM4-endo4
ここで、
AgBD1は、第1のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer1は、第1のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo1は、第1のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexpr1、coexpr2、およびcoexpr3は、同一でも異なっていてもよく、第1、第2、第3、および第4のCARの同時発現が可能な核酸配列であり;
AgBD2は、第2のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer2は、第2のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo2は、第2のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
AgBD3は、第3のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer3は、第3のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM3は、第3のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo3は、第3のCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
AgBD4は、第4のCARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer4は、第4のCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM4は、第4のCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;そして
endo4は、第4のCARのエンドドメインをコードする核酸配列である。
AgB1-linker-AgB2-spacer1-TM1-endo1-coexpr-AgB3-spacer2-TM2-endo2
ここで、
AgB1は、tanCARの第1の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
linkerは、tanCARのリンカーをコードする核酸配列であり;
AgB2は、tanCARの第2の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer1は、tanCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、tanCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo1は、tanCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、CARおよびtanCARの同時発現が可能な核酸配列であり;
AgB3は、CARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり
spacer2は、CARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、CARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo2は、CARのエンドドメインをコードする核酸配列である;
または以下の構造:
AgB1-spacer1-TM1-endo1-coexpr-AgB2-linker-AgB3-spacer2-TM2-endo2
ここで、
AgB1は、CARの抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり
spacer1は、CARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、CARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo1は、CARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、CARおよびtanCARの同時発現が可能な核酸配列であり;
AgB2は、tanCARの第1の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
linkerは、tanCARのリンカーをコードする核酸配列であり;
AgB3は、tanCARの第2の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer2は、tanCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、tanCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo2は、tanCARのエンドドメインをコードする核酸配列である
を有し得る。
AgB1-linker1-AgB2-spacer1-TM1-endo1-coexpr-AgB3-linker2-AgB4-spacer2-TM2-endo2
ここで、
AgB1は、第1のtanCARの第1の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
linker1は、第1のtanCARのリンカーをコードする核酸配列であり;
AgB2は、第1のtanCARの第2の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer1は、第1のtanCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM1は、第1のtanCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo1は、第1のtanCARのエンドドメインをコードする核酸配列であり;
coexprは、第1および第2のtanCARの同時発現が可能な核酸配列であり;
AgB3は、第2のtanCARの第1の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
linker2は、第2のtanCARのリンカーをコードする核酸配列であり;
AgB4は、第2のtanCARの第2の抗原結合ドメインをコードする核酸配列であり;
spacer2は、第2のtanCARのスペーサーをコードする核酸配列であり;
TM2は、第2のtanCARの膜貫通ドメインをコードする核酸配列であり;
endo2は、第2のtanCARのエンドドメインをコードする核酸配列である。
指す。
配列番号95:
RAEGRGSLLTCGDVEENPGP
また、本発明は、本発明の細胞の1またはそれを超えるキメラ抗原受容体(単数または複数)をコードする1またはそれを超える核酸配列(単数または複数)を含むベクターまたはベクターのキットを提供する。かかるベクターを使用して、宿主細胞がCARまたは各CAR(単数または複数)を発現するように、宿主細胞中に核酸配列(単数または複数)を導入することができる。
本発明は、複数のキメラ抗原受容体を含む細胞を提供する。
T細胞株が使用され得る。
(i)上記列挙の被験体または他の供給源からのTまたはNK細胞を含む試料の単離;および
(ii)本発明の核酸構築物、ベクター、またはベクターのキットでのT細胞またはNK細胞の形質導入またはトランスフェクション。
本発明はまた、複数の本発明による細胞を含む医薬組成物に関する。
本発明は、(例えば、上記の医薬組成物中の)本発明の細胞を被験体に投与するステップを含む、疾患を処置する方法を提供する。
(i)TまたはNK細胞を含む試料を単離するステップ;
(ii)かかる細胞を、本発明によって提供された核酸配列またはベクターで形質導入するかトランスフェクトするステップ;
(iii)(ii)由来の細胞を被験体に投与するステップ。
(i)本発明の第1の態様の細胞を被験体に投与する工程;
(ii)同種造血幹細胞移植片(alloHSCT)を前述の被験体に投与する工程。
(i)本発明の第1の態様の細胞を被験体に投与する工程;
(ii)前述の被験体の骨髄形成不全をモニタリングする工程
(ii)骨髄形成不全が検出された場合、同種造血幹細胞移植片(alloHSCT)を前述の被験体に投与する工程。
CARをコードする核酸構築物のパネルを、以下のように生成する:
RQR8-2A-V5CD123CAR-V5タグを有するCD123 CARを発現するシングルCAR構築物
RQR8-2A-V5FLT3CAR-V5タグを有するFLT3 CARを発現するシングルCAR構築物
RQR8-2A-HACD33CAR-HAタグを有するCD33 CARを発現するシングルCAR構築物
RQR8-2A-FLAGCLL1CAR-FLAGタグを有するCLL1 CARを発現するシングルCAR構築物
RQR8-2A-V5CD123CAR-2A-HACD33CAR-2A-FLAGCLL1CAR-V5タグを有するCD123 CAR;HAタグを有するCD33 CAR;およびFLAGタグを有するCLL1 CARを発現するトリプルCAR構築物
RQR8-2A-V5FLT3CAR-2A-HACD33CAR-2A-FLAGCLL1CAR-V5タグを有するFLT3 CAR;HAタグを有するCD33 CAR;およびFLAGタグを有するCLL1 CARを発現するトリプルCAR構築物
シングルCARを発現する細胞が、個々の抗原CD123、CLL1、およびCD33を発現する標的細胞を死滅させる能力を、FACSベースの死滅アッセイを使用して調査した。このアッセイを、所望の抗原を発現するように操作されたSupT1細胞株および使用前の抗原発現の均一性が調査された文献由来のヒト患者由来の細胞株(Molm-14、KG1α、HL-60、K562、およびTHP-1)を使用して行った(図6および7)。
IL-2分泌は、T細胞活性化の指標であり、細胞傷害性共培養アッセイの上清を使用して評価した。シングルCARについてのサイトカイン分泌を関連対照と共に分析し、T細胞活性化のマーカーとしてのIL-2およびIFNγの産生を調査した。IL-2およびIFNγの産生を、ELISAによって検出した。
増殖を測定するために、実施例1に記載のCAR発現T細胞の同一のパネルを、色素Cell Trace Violet(CTV)(細胞内で加水分解されて保持される蛍光色素)で標識した。CTVは405nm(紫色)レーザーによって励起され、蛍光をパシフィックブルーチャネルで検出することができる。CTV色素を、DMSOで5mMに再構成した。T細胞を、PBS中で2×106細胞/mlに再懸濁し、1ul/mlのCTVを添加した。T細胞を、CTVと37℃で20分間インキュベートした。その後に、細胞を5Vの完全培地を添加してクエンチした。5分間のインキュベーション後、T細胞を洗浄し、2mlの完全培地に再懸濁した。室温でさらに10分間インキュベートすると酢酸加水分解が生じ、色素が保持された。
Claims (12)
- ドメイン抗体抗原結合ドメインを含む抗CD33キメラ抗原受容体(dAbCAR);抗CLL1 dAbCAR;および抗CD123 dAbCARを含む細胞であって、前記抗CD33 dAbCARは、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-GRTFSMHS(配列番号1);CDR2-VTWSGDTF(配列番号2);CDR3-KDDPYRPAYDY(配列番号3);
(ii)CDR1-GRTFSSYV(配列番号4);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAMELRGGSYNYASSRQYDY(配列番号6);
(iii)CDR1-EIAFSNFN(配列番号7);CDR2-ISSHGDTNY(配列番号8);CDR3-NANDPFLSVSDF(配列番号9);
(iv)CDR1-GSIFSINA(配列番号10);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAISGWGRSIRVGERYEYDY(配列番号11);
(v)CDR1-GRTSSSST(配列番号12);CDR2-ITLSGGST(配列番号13);CDR3-AARRWSNNRGGYDRAGYDY(配列番号14);または
(vi)CDR1-GRTFSSYA(配列番号15);CDR2-ITWSGGST(配列番号16);CDR3-AMLLRGGLYDYTDYILYNY(配列番号17)
を含む抗原結合ドメインを有し、
前記抗CLL1 dAbCARは、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-GFTFGNHD(配列番号48);CDR2-IDSGGNVI(配列番号49);CDR3-ATDLDSGAESLESVY(配列番号50);
(ii)CDR1-GFAFGSAD(配列番号51);CDR2-IDSGGNTQ(配列番号52);CDR3-TDLDPTTDSLENVY(配列番号53);
(iii)CDR1-GRTFSAYF(配列番号54);CDR2-INWNGDS
S(配列番号55);CDR3-AADTHGAVGLGSERLYDY(配列番号56);
(iv)CDR1-GIGVSSTG(配列番号57);CDR2-IDRDGTT(配列番号58);CDR3-TVVGDYY(配列番号59);
(v)CDR1-GFIFGNYD(配列番号60);CDR2-ISSGGNDI(配列番号61);CDR3-AADLDPGTDSLDNIH(配列番号62);または
(vi)CDR1-GFTLDYYA(配列番号63);CDR2-ISSSDGST(配列番号64);CDR3-AEAVYYAGVCVAMYDS(配列番号65)
を含む抗原結合ドメインを有し、
前記抗CD123 dAbCARは、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-GRSINTYA(配列番号24);CDR2-INYNSRYT(配列番号25);CDR3-AATSYYPTDYDVASRVATWPS(配列番号26);
(ii)CDR1-GISLNA(配列番号27);CDR2-IKIGGVS(配列番号28);CDR3-NTYPPYLNGMDY(配列番号29);
(iii)CDR1-GRSFNTDA(配列番号30);CDR2-ISWDGTRT(配列番号31);CDR3-AAEPQKAWPIGTSAAGFRS(配列番号32);
(iv)CDR1-GSSISV(配列番号33);CDR2-ISWSDGNT(配列番号34);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号35);
(v)CDR1-GSSFSINV(配列番号36);CDR2-ISWSDGST(配列番号37);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号38);または
(vi)CDR1-GSIFRINA(配列番号39);CDR2-VNWIGGTT(配列番号40);CDR3-SATDKGGSSRY(配列番号41)
を含む抗原結合ドメインを有し、
前記細胞は、T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞である、
細胞。 - 前記抗原結合ドメインが、配列番号18、19、20、21、22、または23に示す配列のうちの1つを含む、請求項1に記載の細胞。
- 前記抗原結合ドメインが、配列番号66、67、68、69、70、または71に示す配列のうちの1つを含む、請求項1または2に記載の細胞。
- 前記抗原結合ドメインが、配列番号42、43、44、45、46、または47に示す配列のうちの1つを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の細胞。
- ドメイン抗体抗原結合ドメインを含む抗CD33キメラ抗原受容体(dAbCAR);抗CLL1 dAbCAR;および抗CD123 dAbCARの各キメラ抗原受容体(CAR)をコードする核酸構築物であって、前記抗CD33 dAbCARは、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-GRTFSMHS(配列番号1);CDR2-VTWSGDTF(配列番号2);CDR3-KDDPYRPAYDY(配列番号3);
(ii)CDR1-GRTFSSYV(配列番号4);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAMELRGGSYNYASSRQYDY(配列番号6);
(iii)CDR1-EIAFSNFN(配列番号7);CDR2-ISSHGDTNY(配列番号8);CDR3-NANDPFLSVSDF(配列番号9);
(iv)CDR1-GSIFSINA(配列番号10);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAISGWGRSIRVGERYEYDY(配列番号11);
(v)CDR1-GRTSSSST(配列番号12);CDR2-ITLSGGST(配列番号13);CDR3-AARRWSNNRGGYDRAGYDY(配列番号14);または
(vi)CDR1-GRTFSSYA(配列番号15);CDR2-ITWSGGST(配列番号16);CDR3-AMLLRGGLYDYTDYILYNY(配列番号17)
を含む抗原結合ドメインを有し、
前記抗CLL1 dAbCARは、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-GFTFGNHD(配列番号48);CDR2-IDSGGNVI(配列番号49);CDR3-ATDLDSGAESLESVY(配列番号50);
(ii)CDR1-GFAFGSAD(配列番号51);CDR2-IDSGGNTQ(配列番号52);CDR3-TDLDPTTDSLENVY(配列番号53);
(iii)CDR1-GRTFSAYF(配列番号54);CDR2-INWNGDS
S(配列番号55);CDR3-AADTHGAVGLGSERLYDY(配列番号56);
(iv)CDR1-GIGVSSTG(配列番号57);CDR2-IDRDGTT(配列番号58);CDR3-TVVGDYY(配列番号59);
(v)CDR1-GFIFGNYD(配列番号60);CDR2-ISSGGNDI(配列番号61);CDR3-AADLDPGTDSLDNIH(配列番号62);または
(vi)CDR1-GFTLDYYA(配列番号63);CDR2-ISSSDGST(配列番号64);CDR3-AEAVYYAGVCVAMYDS(配列番号65)
を含む抗原結合ドメインを有し、
前記抗CD123 dAbCARは、以下の相補性決定領域:
(i)CDR1-GRSINTYA(配列番号24);CDR2-INYNSRYT(配列番号25);CDR3-AATSYYPTDYDVASRVATWPS(配列番号26);
(ii)CDR1-GISLNA(配列番号27);CDR2-IKIGGVS(配列番号28);CDR3-NTYPPYLNGMDY(配列番号29);
(iii)CDR1-GRSFNTDA(配列番号30);CDR2-ISWDGTRT(配列番号31);CDR3-AAEPQKAWPIGTSAAGFRS(配列番号32);
(iv)CDR1-GSSISV(配列番号33);CDR2-ISWSDGNT(配列番号34);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号35);
(v)CDR1-GSSFSINV(配列番号36);CDR2-ISWSDGST(配列番号37);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号38);または
(vi)CDR1-GSIFRINA(配列番号39);CDR2-VNWIGGTT(配列番号40);CDR3-SATDKGGSSRY(配列番号41)
を含む抗原結合ドメインを有する、
核酸構築物。 - 請求項5に記載の核酸構築物で細胞を形質導入するかトランスフェクトする工程を含む、請求項1に記載の細胞を作製する方法。
- 請求項5に記載の核酸構築物を含むベクター。
- ベクターのキットであって、
(1)CD33に結合する、ドメイン抗体抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(dAbCAR)をコードする核酸配列を含む第1のベクターであって、前記CD33に結合するdAbCARは、
(i)CDR1-GRTFSMHS(配列番号1);CDR2-VTWSGDTF(配列番号2);CDR3-KDDPYRPAYDY(配列番号3);
(ii)CDR1-GRTFSSYV(配列番号4);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAMELRGGSYNYASSRQYDY(配列番号6);
(iii)CDR1-EIAFSNFN(配列番号7);CDR2-ISSHGDTNY(配列番号8);CDR3-NANDPFLSVSDF(配列番号9);
(iv)CDR1-GSIFSINA(配列番号10);CDR2-ISWSGGST(配列番号5);CDR3-AAISGWGRSIRVGERYEYDY(配列番号11);
(v)CDR1-GRTSSSST(配列番号12);CDR2-ITLSGGST(配列番号13);CDR3-AARRWSNNRGGYDRAGYDY(配列番号14);または
(vi)CDR1-GRTFSSYA(配列番号15);CDR2-ITWSGGST(配列番号16);CDR3-AMLLRGGLYDYTDYILYNY(配列番号17)
を含む、第1のベクター;
(2)CLL1に結合するdAbCARをコードする核酸配列を含む第2のベクターであって、前記抗CLL1に結合するdAbCARは、
(i)CDR1-GFTFGNHD(配列番号48);CDR2-IDSGGNVI(配列番号49);CDR3-ATDLDSGAESLESVY(配列番号50);
(ii)CDR1-GFAFGSAD(配列番号51);CDR2-IDSGGNTQ(配列番号52);CDR3-TDLDPTTDSLENVY(配列番号53);
(iii)CDR1-GRTFSAYF(配列番号54);CDR2-INWNGDS
S(配列番号55);CDR3-AADTHGAVGLGSERLYDY(配列番号56);
(iv)CDR1-GIGVSSTG(配列番号57);CDR2-IDRDGTT(配列番号58);CDR3-TVVGDYY(配列番号59);
(v)CDR1-GFIFGNYD(配列番号60);CDR2-ISSGGNDI(配列番号61);CDR3-AADLDPGTDSLDNIH(配列番号62);または
(vi)CDR1-GFTLDYYA(配列番号63);CDR2-ISSSDGST(配列番号64);CDR3-AEAVYYAGVCVAMYDS(配列番号65)
を含む、第2のベクター;および
(3)CD123に結合するdAbCARをコードする核酸配列を含む第3のベクターであって、前記抗CD123に結合するdAbCARは、
(i)CDR1-GRSINTYA(配列番号24);CDR2-INYNSRYT(配列番号25);CDR3-AATSYYPTDYDVASRVATWPS(配列番号26);
(ii)CDR1-GISLNA(配列番号27);CDR2-IKIGGVS(配列番号28);CDR3-NTYPPYLNGMDY(配列番号29);
(iii)CDR1-GRSFNTDA(配列番号30);CDR2-ISWDGTRT(配列番号31);CDR3-AAEPQKAWPIGTSAAGFRS(配列番号32);
(iv)CDR1-GSSISV(配列番号33);CDR2-ISWSDGNT(配列番号34);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号35);
(v)CDR1-GSSFSINV(配列番号36);CDR2-ISWSDGST(配列番号37);CDR3-AVEPRGWPKGHRY(配列番号38);または
(vi)CDR1-GSIFRINA(配列番号39);CDR2-VNWIGGTT(配列番号40);CDR3-SATDKGGSSRY(配列番号41)
を含む、第3のベクター
を含む、ベクターのキット。 - 請求項1~4のいずれかに記載の複数の細胞を、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 被験体における癌を処置することにおける使用のための、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記癌が急性骨髄球性白血病(AML)である、請求項10に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記処置が、その後に前記被験体に同種移植片を投与する工程を含む、請求項10または11に記載の使用のための医薬組成物。
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