JP7409659B2 - 新規サイトカイン、発現キット、およびその用途 - Google Patents
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Description
本発明の新規サイトカインは、前述のように、p19とCD5Lとの会合分子であることを特徴とする。本発明の新規サイトカインは、p19サブユニットとCD5Lサブユニットとのヘテロ二量体ということもできる。
本発明の発現キットは、p19とCD5Lとを会合可能に発現する遺伝子を含むことを特徴とする、前記本発明の新規サイトカインの発現キットである。本発明は、p19とCD5Lとが会合可能に発現するように、p19遺伝子とCD5L遺伝子とを含んでいればよく、その他の構成および条件は、特に制限されない。
本発明の試験方法は、生体サンプルについて、p19とCD5Lとの会合分子(本発明の新規サイトカイン)の発現量を検出する工程を含み、前記発現量と評価基準との比較によって、前記生体サンプルが多発性硬化症に罹患している可能性を試験する方法である。本発明において、p19とCD5Lとの会合分子であるサイトカインまたはその発現量は、マーカ(指標)とも言える。
本発明のスクリーニング方法は、多発性硬化症に対する治療薬候補のスクリーニング方法であり、候補物質と前記本発明の新規サイトカインとを共存させ、前記候補物質と前記新規サイトカインとの結合を検出し、前記新規サイトカインと結合する候補物質を、多発性硬化症に対する治療薬候補として選択することを特徴とする。この方法によれば、前記新規サイトカインと結合する候補物質は、前記新規サイトカインに対する中和物質としての治療薬候補として選択できる。前記候補物質の種類は、特に制限されず、例えば、抗体またはその断片(抗原結合断片)等が例示できる。
本発明の抗がん剤は、p19およびCD5Lとの会合分子である前記本発明の新規サイトカイン、または、p19とCD5Lとを会合可能に発現する遺伝子を含む前記本発明の新規サイトカインの発現キットを含むことを特徴とする。
本発明の新規サイトカインについて、p19とCD5Lとの会合の確認、サイトカインとしての機能の確認を行った。
マウス由来p19 cDNAを、C末端に3×FLAG-エピトープタグ配列が付加されるp3FLAG-CMV-14ベクター(Sigma-Aldrich社)に連結し、p19発現ベクターを調製した。c-MYCタグ配列が付加されるマウス由来CD5L発現ベクターは、市販品(pCMV3-CD5L-c-MYC、Sino Biological社)を使用した。前記p19発現ベクターおよび前記CD5L発現ベクターを、ヒト胚腎(HEK)293細胞に由来する293-F細胞株に導入し、無血清のFreeStyle 293発現培地(商品名、Invitrogen社)を用いて、3日間、懸濁培養した。そして、培養後、培養液から細胞を回収し、さらに、細胞溶解を行った上で、遠心分離により、細胞溶解物と上清とに分離した。そして、細胞溶解物と上清とを、それぞれ別個に、抗FLAG抗体 (M2、Sigma-Aldrich社)および抗c-MYC抗体(9E10、Santa Cruz社)による免疫沈降に供し、さらに、それぞれ反対の抗体を用いてウェスタンブロティングを行った。細胞の培養条件は、5% CO2、95%空気、37℃とした(以下、同様)。
(2-1)Ba/F3細胞に対する増殖能
サイトカインは、そのレセプターを強制発現したIL-3依存性のマウスpro-B細胞株Ba/F3細胞を増殖させることが知られている。そこで、p19とCD5Lとの会合分子が、Ba/F3細胞を増殖させるか否かを確認した。Ba/F3細胞としては、gp130/IL‐12Rβ1/IL‐12Rβ2/IL‐23Rαを強制発現した細胞を使用した。このBa/F3細胞の培養は、1ng/mL IL-23の存在下、10%FBS、50μmol/L 2-メルカプトエタノール、および100μg/mL カナマイシンを含むRPMI1640を使用した。
サイトカインは、STATをリン酸化することが知られている。そこで、p19とCD5Lとの会合分子が、どのSTATをリン酸化するか否かを調べた。
本発明の新規サイトカインが、多発性硬化症の発症に重要であること、そのマーカとなることを確認した。具体的には、多発性硬化症のマウスモデルとして一般的に使用されているEAE(実験的自己免疫性脳脊髄炎)を用いて、以下の実験を行った。
スコア0:臨床徴候なし
スコア1:尾の完全下垂
スコア2:後肢脱力
スコア3:後肢麻痺
スコア4:死亡
本発明の新規サイトカインが、メラノーマの改善剤となるとなることを確認した。
腫瘍の体積(mm3)=0.5(ab2)
a:長径
b:短径
p19とCD5Lとが連結した組換え体について、GM-CSF産生を促進することを確認した。
Claims (10)
- p19とCD5Lとの会合分子であることを特徴とする新規サイトカイン。
- p19とCD5Lとを会合可能に発現する遺伝子として、p19を発現する発現ベクターと、CD5Lを発現する発現ベクターとを含むことを特徴とする新規サイトカインの発現キット。
- p19とCD5Lとを会合可能に発現する遺伝子として、p19遺伝子とCD5L遺伝子とのキメラ遺伝子を発現する発現ベクターを含むことを特徴とする新規サイトカインの発現キット。
- 生体サンプルについて、p19とCD5Lとの会合分子の発現量を検出する工程を含み、
前記発現量と評価基準との比較によって、前記生体サンプルが多発性硬化症に罹患している可能性を試験する試験方法。 - 候補物質と請求項1記載の新規サイトカインとを共存させ、前記候補物質と前記新規サイトカインとの結合を検出し、前記新規サイトカインと結合する候補物質を、多発性硬化症に対する治療薬候補として選択することを特徴とする、多発性硬化症に対する治療薬候補のスクリーニング方法。
- 請求項2または3に記載の新規サイトカインの発現キットを宿主に導入し、候補物質存在下における前記発現キットの発現を検出し、前記候補物質非存在下における前記発現キットの発現と比較して、前記発現キットの発現を有意に抑制する候補物質を、多発性硬化症に対する治療薬候補として選択することを特徴とする、多発性硬化症に対する治療薬候補のスクリーニング方法。
- p19とCD5Lとの会合分子である請求項1に記載の新規サイトカイン、または、p19とCD5Lとを会合可能に発現する遺伝子を含む請求項2または3に記載の新規サイトカインの発現キットを含むことを特徴とする抗がん剤。
- p19とCD5Lとの会合分子である請求項1に記載の新規サイトカイン、または、p19とCD5Lとを会合可能に発現する遺伝子を含む請求項2または3に記載の新規サイトカインの発現キットを含むことを特徴とするGM-CFS産生促進剤。
- p19とCD5Lとの会合分子である請求項1に記載の新規サイトカイン、または、p19とCD5Lとを会合可能に発現する遺伝子を含む請求項2または3に記載の新規サイトカインの発現キットを投与し、投与対象が非ヒト動物であることを特徴とするGM-CFSの産生促進方法。
- p19とCD5Lとの会合分子である請求項1に記載の新規サイトカイン、または、p19とCD5Lとを会合可能に発現する遺伝子を含む請求項2または3に記載の新規サイトカインの発現キットを投与し、投与形態が、in vitroであることを特徴とするGM-CFSの産生促進方法。
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The Journal of Immunology,2014年06月15日,Vol. 192, No. 12,p. 6028-6036,doi:10.4049/jimmunol.1400159 |
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