JP7404253B2 - アルツハイマー病の病状のためのハイパースペクトル画像誘導ラマン眼球撮像装置 - Google Patents

アルツハイマー病の病状のためのハイパースペクトル画像誘導ラマン眼球撮像装置 Download PDF

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Description

例示的な実施形態は、概して、眼球におけるアルツハイマー病関連の病状の検出、位置特定、及び定量化のための眼光に基づく診断検出器に関する。
（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１７年１１月２７日に出願されＬＩＧＨＴ－ＢＡＳＥＤ ＯＣＵＬＡＲ ＳＣＡＮＮＥＲ ＦＯＲ ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ ＯＦ ＡＬＺＨＥＩＭＥＲ’Ｓ ＤＩＳＥＡＳＥ ＰＡＴＨＯＬＯＧＩＥＳという題名の米国仮特許出願第６２／５９０，８３６号の優先権の利益を主張し、その内容は、参照により本明細書の以下の例示的な実施形態の詳細説明に組み込まれる。
アルツハイマー病（ＡＤ：Alzheimer's disease）は致命的な神経変性疾患である。病気の確認は、一般的に死後に行われている。診断のためのいくつかの既存の従来のシステムは、非常に侵襲的な手順を伴うか、コストや複雑さのために撮像装置にアクセスできないか、又は有害な放射性トレーサを使用する。
いくつかの従来のバイオマーカ法は、ＡＤ関連の病状を特定するために使用され、臨床医がＡＤを早期に検出し、その症状を他の形態の認知症と区別するのに役立てることができる補助的な手段とみなされる。これらの手法は、アミロイド脳沈着又は下流の神経損傷を評価することが多く、例えば、アミロイドベータ（Ａβ）及びリン酸化されたタウ（神経原線維変化成分、ＮＦＴ：neurofibrillary tangles）の脳脊髄液（ＣＳＦ：cerebral spinal fluid）測定、アミロイドベータ又はフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ：fluorodeoxyglucose）の取り込み（頭頂葉及び側頭葉の代謝）に関する陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ：positron emission tomography）、及び脳萎縮の磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ：magnetic resonance imaging）を含む。
しかし、これらの手法の多くは侵襲性が高く、時間がかかり（例えば、外部のラボでの検証を必要とする）、費用がかかり、複雑であり、アクセスが困難であり、多くの臨床医のトレーニングを経る必要があり、ＡＤの初期段階又は無症候段階を特定するには不十分である。
そこで、ＡＤ関連の病状の早期検出、診断、及び予防又は治療の介入に対する患者の反応の追跡のために患者集団をスクリーニングするために臨床医が簡単に操作及びアクセスできる、非侵襲的な光を基礎とした検出システムを提供することが目的である。外因性の蛍光剤、染料、又はトレーサを使用しないで検出を行なうことが目的である。
ＡＤ関連の病状をより具体的に判定するために、眼球の部分の化学成分の特定の特性を検出することがシステムの目的である。
例示的な実施形態は、眼球におけるＡＤ関連の病状を検出するための非侵襲性の眼光に基づく検出装置に関する。この検出装置は、網膜等の眼底の一部を光学的に検査するために使用できる。この検出装置は、ＡＤのリスクのある集団を特定し、診断し、治療と介入の有効性を追跡するためのアクセス可能で非侵襲的な手順を提供する、光を基礎とした手段である。
検出装置は、２つの撮像装置（imaging modality）を使用し、第１の撮像装置は、第２の撮像装置の動作を導く。検出装置は、第１の撮像装置を使用して、網膜の反射及び／又は散乱した広帯域光源からの光を検出し、さらに、検査が必要な１つ以上の関心領域（ＲＯＩ：regions of interest）の場所とサイズを決定する。
検出装置は、第２の撮像装置を使用して、各ＲＯＩへのレーザ光の入射によって開始されるラマン散乱プロセスによって再放射される光を検出する。これにより、検出装置は、ラマン分光情報を検出し、特異性の高い１つ以上のＡＤ関連の病状の化学成分に特徴的な特定の波数シフトのカウントを検出できる。
検出装置は、１つ以上のＡＤ関連の病状の検出のための感度と特異性を備えた非侵襲的な手段であり、事前スクリーニング、診断、及び治療と介入の有効性の追跡に使用できる。非侵襲的な検出のための従来の光学的方法は、特異性と感度の欠如を被る可能性があるか、又は外因性の蛍光剤、色素、若しくはトレーサに依存し得る。
ＡＤを示すＡＤ関連の病状の存在を判定するために、２つの撮像装置が順番に使用される。例示的な実施形態において、第１の撮像装置では、光源（例えば、広帯域ランプ又は単色のパターン化された光）を利用し、ハイパースペクトル撮像法を使用して、被験者の網膜の広視野（wide field-of-view）の反射光を基礎にした画像を取得する。
第１の撮像装置は、物理的特性に基づいて、タンパク質オリゴマ又は凝集体である可能性のある異常な領域の検出を可能にし、１つ以上のＲＯＩの位置及びサイズを特定する。これらは、単色レーザのような第２の光源を使用して、第２の撮像装置によって、さらに検査を受ける。単色レーザは、各ＲＯＩをプローブして、例示的な実施形態において、ラマン分光法を使用して、これらのＡＤ関連の病状の化学成分の特徴である特定の波数シフトがもたらされるかどうかを確認する。
ラマン分光法は、ＡＤ、又はＡＤの前駆体に特徴的なタンパク質凝集体又は他の特徴を検出する非常に特異的な方法である。ラマン分光法では、関心のあるターゲット（例えば、タンパク質凝集体や他の機能）が、化学成分に特徴的な（ラマン散乱）光を再放射することにより、単色レーザに応答する。このラマン散乱光は、検出装置によって収集され、ＡＤ関連の病状の化学的痕跡を検出するためにスペクトル分析される。
検出装置は、外因性の蛍光剤、染料、又は放射性トレーサに依存しない。検出装置は、完全に非侵襲的であり、相乗的に作用して、タウオパシ、可溶性及び／又は不溶性アミロイドベータ種、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）等のＡＤ関連の病状のみならず、周囲の神経炎及びグリア細胞病状学及び血管の特徴のように、検出の高い感度のみならず、高い特異性を生む、２つの異なる撮像装置を利用する。
いくつかの例では、検出装置は、検出装置の操作、及び網膜を含む被験者の眼底から取得された光学情報の分類のために機械学習アルゴリズムを使用する。この検出装置により、ＡＤ疾患、診断、及び治療と介入の有効性の追跡（陽性又は陰性の応答性）について、リスクのある集団の迅速かつ非侵襲的な事前スクリーニングが可能になる。網膜でのＡＤ検出において、現在の多くの非侵襲的な光学的方法は、外因性蛍光剤の使用に依存するが、検出装置は、外因性蛍光剤を使用することなく、ＡＤ関連の病状の高い特異性の検出のために、眼球における内因性光学コントラスト及びラマン共鳴を使用する。
いくつかの例では、機械学習アルゴリズムは、２つのステップで検出装置によって実施され、最初に、ラマン分光部のレーザをそれらのＲＯＩに導くために使用されるハイパースペクトル反射率情報に基づいて、関心領域を特定する。次に、これら特定のＲＯＩの検査から返されたラマンスペクトルとハイパースペクトル反射率情報とからＡＤ関連の病状を分類する。これら２つの光学分光装置（spectroscopy modalities）と機械学習アルゴリズムとを組み合わせると、ＡＤのリスクのある集団の事前スクリーニング、診断、及び治療と介入の有効性を追跡するための高感度、高特異性、非侵襲性の検出装置が得られる。
いくつかの例では、機械学習アルゴリズムは、検証済みトレーニングデータを使用してトレーニングされる。検証済みトレーニングデータは、ＡＤであることがわかっている被験者からのエキソビボの組織サンプル（ex vivo tissue sample）の隣接するスライスを比較することで取得できる。被験者の組織の１つのスライスが、ハイパースペクトル撮像法とラマン分光法を使用して分析され、隣接するスライスが染色され、顕微鏡又は他の撮像装置を使用した組織診断によって検証される。１つのスライスの組織診断を使用してＡＤの病状を検証すると、ハイパースペクトル撮像法とラマン分光法を使用して、隣接するスライスを、対応する場所で分析できるため、機械学習アルゴリズムの検証済みトレーニングデータとして使用できる。
検出装置は、被験者の眼球からの１つ以上のＡＤ関連の病状を検出するための非侵襲性の生体内眼光に基づく検出装置であって、広帯域光源及びハイパースペクトルカメラを含むハイパースペクトル反射率撮像部と、レーザ及び分光計を含むラマン分光部と、メモリと、メモリに格納された以下の命令を実行するように構成された１つ以上のプロセッサとを備え、プロセッサは、ハイパースペクトル反射率撮像部を制御して、広帯域光源を使用して、眼球の眼底の広視野を照明し、ハイパースペクトル反射率情報を決定するために、ハイパースペクトルカメラを使用して、眼球からの反射光及び／又は後方散乱光を検出し、ハイパースペクトル反射率情報から、１つ以上のＲＯＩを、潜在的なＡＤ関連の病状として判定し、レーザを使用して１つ以上のＲＯＩの各々を照明するようにラマン分光部を制御し、ラマン分光情報を決定するために、分光計を使用して、レーザから得られる眼球からのラマン散乱光を検出し、ハイパースペクトル反射率情報及びラマン分光情報を使用して、被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類し、１つ以上のＡＤ関連の病状は、タンパク質凝集体を含み、タンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化、アミロイドベータ沈着物、可溶性アミロイドベータ凝集体、又はアミロイド前駆体タンパク質のうち少なくとも１つを含む。
別の例示的な実施形態は、被験者の眼球からの１つ以上のＡＤ関連の病状の非侵襲的生体内検出の方法であって、ハイパースペクトル反射率撮像部を制御して、広帯域光源を使用して眼球の眼底の広視野を照明することと、ハイパースペクトル反射率情報を決定するために、ハイパースペクトルカメラを使用して、広帯域光源から生じる眼球からの光を検出することと、１つ以上のプロセッサを使用して、ハイパースペクトル反射率情報から、１つ以上のＲＯＩの場所を、潜在的なＡＤ関連の病状として判定することと、レーザを使用して１つ以上のＲＯＩの各々を照明するようにラマン分光部を制御することと、ラマン分光情報を決定するために、分光計を使用して、レーザから得られる眼球からのラマン散乱光を検出することと、１つ以上のプロセッサを使用して、ハイパースペクトル反射率情報及びラマン分光情報を使用して、被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することとを備え、１つ以上のＡＤ関連の病状は、タンパク質凝集体を含み、タンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化、アミロイドベータ沈着物、可溶性アミロイドベータ凝集体、又はアミロイド前駆体タンパク質のうち少なくとも１つを含む。
別の例示的な実施形態は、機械学習トレーニングプロセスによるコンピュータプログラム製品であって、コンピュータプログラム製品は、不揮発性のコンピュータ可読媒体に格納され、コンピュータによって実行されると、コンピュータに対して、被験者の眼球から１つ以上のアルツハイマー病（ＡＤ）関連の病状の非侵襲的生体内検出を実行させる命令を備え、機械学習トレーニングプロセスは、１つ以上のプロセッサを使用して、検証済みトレーニングデータを使用してコンピュータプログラムをトレーニングすることを備え、検証済みトレーニングデータは、被験者からのエキソビボの組織サンプルをスライスして組織スライスにし、組織スライスをスライドに配置し、第１のスライドの第１の組織スライスを染色し、エキソビボの組織サンプル内の第１の組織スライスに隣接しており、未染色の第２の組織スライスを有する第２のスライドを提供し、組織診断を使用して、染色された第１の組織スライスが１つ以上のＡＤ関連の病状を有することを検証し、第２のスライドにおいて少なくとも１つの撮像装置を作動させて、撮像情報を取得し、撮像情報を、１つ以上のＡＤ関連の病状として分類することによって取得されたものであり、１つ以上のＡＤ関連の病状は、タンパク質凝集体を含み、タンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化、アミロイドベータ沈着物、可溶性アミロイドベータ凝集体、又はアミロイド前駆体タンパク質のうち少なくとも１つを含む。
別の例示的な実施形態は、コンピュータによって実行されると、コンピュータに対して、被験者の眼球から１つ以上のアルツハイマー病（ＡＤ）関連の病状の非侵襲的生体内検出を実行させる、メモリに格納されたコンピュータプログラムの機械学習トレーニングのための方法であって、この方法は、１つ以上のプロセッサを使用して、検証済みトレーニングデータを使用してコンピュータプログラムをトレーニングすることを備え、検証済みトレーニングデータは、被験者からのエキソビボの組織サンプルをスライスして組織スライスにし、組織スライスをスライドに配置し、第１のスライドの第１の組織スライスを染色し、エキソビボの組織サンプル内の第１の組織スライスに隣接しており、未染色の第２の組織スライスを有する第２のスライドを提供し、組織診断を使用して、染色された第１の組織スライスが１つ以上のＡＤ関連の病状を有することを検証し、第２のスライドにおいて少なくとも１つの撮像装置を作動させて、検出情報を取得し、検出情報を、１つ以上のＡＤ関連の病状として分類することによって取得され、１つ以上のＡＤ関連の病状は、タンパク質凝集体を含み、タンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化、アミロイドベータ沈着物、可溶性アミロイドベータ凝集体、又はアミロイド前駆体タンパク質のうち少なくとも１つを含み、方法はさらに、トレーニングされたコンピュータプログラムをメモリに格納することを備える。
次に、例として、例示的な実施形態を示す添付の図面を参照する。
例示的な実施形態による、眼球におけるＡＤの病状を検出するための非侵襲性の眼光に基づく眼球用検出装置の概略的な形式を例示する図である。 図１の検出装置のインタフェースユニットの側面概略図である。 図１の検出装置のラマン分光部のトップダウン概略図である。 死後のＡＤ患者からの未染色のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）脳組織のラマンマップを示す図である。 図４のラマンマップからのピクセルに対応するＡＤプラークの広帯域ラマンスペクトルを示す図である。 背景組織を含む図４のラマンマップからのピクセルの広帯域ラマンスペクトルを示す図である。 死後のＡＤ患者からの未染色のＦＦＰＥ脳組織の別のラマンマップを示す図である。 図７のラマンマップからのピクセルに対応する広帯域ラマンスペクトルを示す図である。 背景組織を含む図７のラマンマップからのピクセルの広帯域ラマンスペクトルを示す図である。 例示的な実施形態による、後続のラマン分光法のための関心領域を特定するための患者組織のハイパースペクトル撮像マップを示す図である。 例示的な実施形態による、眼球におけるＡＤの病状を検出するための方法のフロー図である。 例示的な実施形態による、図１の検出装置の機械学習アルゴリズムのためのトレーニングデータを決定するための方法のフロー図である。 例示的な実施形態による、眼球におけるＡＤの病状を検出するためのシステムを示す図である。 図４のラマンマップに対応するプラーク（例えば、染色された赤い点）を含む偏光顕微鏡画像を示す図である。 図７のラマンマップ（鏡像）に対応して、血管の隣のプラークを示す、染色されたスライドの偏光顕微鏡画像の２つの異なる倍率（１０倍、左、及び４０倍、右）を示す図である。 隣接するスライスにおいて図１５に見られるものと同じ血管を含む、未染色のスライドのハイパースペクトル画像（左）と、その偏光顕微鏡画像（右、鏡像）とを示す図である。 ラマン分光部によって撮られた、図１６と同じ未染色スライドの白色光画像を示し、図１６の同じ血管がラマン分光部を使用して配置できることを示す図である。 図１７Ａの白色光画像を例示し、ラマンマッピングされた領域を示す図である。
同様の参照番号は、同様の構成要素を示すために異なる図で使用される場合がある。
図１は、例示的な実施形態による、眼球におけるＡＤ関連の病状を検出するための非侵襲性の眼球内生体光に基づく検出装置１００を示す。検出装置１００は、網膜等の眼底の一部の光学的な検査を実行するために使用することができる。検出装置１００は、ＡＤのリスクのある集団を特定するためにアクセス可能で非侵襲的な手順を提供するポイントオブケア（ＰＯＣ：point-of-care）ツールである。検出装置１００は、広帯域光源からの眼底で反射された光を検出する。検出装置１００は、また、１つ以上のＡＤ関連の病状の存在を高い特異性で検出するために、単色レーザによる入射に応じて、眼底から放出されたラマン散乱光を検出することができる。これにより、１つ以上のＡＤ関連の病状の存在に基づいて、リスクのある集団を特定できる。
検出装置１００は、ラマンベースステーション１と、調査中の被験者との間に介在するインタフェースユニット２とを含む。被験者は、例えば、ヒト又は動物であり得る。検出装置１００は、ハイパースペクトル反射率撮像部及びラマン分光部を含む。ハイパースペクトル反射率撮像部は、インタフェースユニット２の内部にある。ラマン分光部は、ラマンベースステーション１と、インタフェースユニット２の構成要素とによって画定される。
被験者は、顎が顎当て５に置かれた状態で、ゴム製のアイカップ４に対して、インタフェースユニット２の前に配置される。ラマンベースステーション１とインタフェースユニット２は、光ファイバ３を介して接続されており、光ファイバ３は、ラマンベースステーション１からインタフェースユニット２へ、狭ビームの構成で単色レーザ光を供給する役割を果たす。
レーザ光は、一例では５３２ｎｍのコヒーレント光、又は別の例では７８５ｎｍであり得る。他の例では、他のレーザ波長を使用することができる。同じインタフェースユニット２を介して、光ファイバ３は、また、ラマンプロセスにより、レーザ励起に応じて特定の領域又は被験者の眼球の一部によって再放射される光を収集し、この再放射された光を、適切な光検出器（例えば、分光計）による検出のために、ラマンベースステーション１に供給する。
他の例示的な実施形態では、ラマンベースステーション１及びインタフェースユニット２は、本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであるように、単一の装置に組み合わされるか、又はさらに分離することができる。
コンピュータ６は、ラマンベースステーション１及びインタフェースユニット２に対してインタフェース（制御及び通信）をするために使用される。コンピュータ６は、メモリ３０及びプロセッサ３２を含む。電気ケーブル７は、ラマンベースステーション１とコンピュータ６との間で情報を伝送し、同軸ケーブル８は、インタフェースユニット２とコンピュータ６との間で情報を伝送する。
コンピュータ６は、本明細書でより詳細に説明する機械学習アルゴリズムを使用して、受信した情報を処理する。コンピュータ６は、機械学習アルゴリズムの出力又は他の制御情報を、電気ケーブル９を介してインタフェースユニット２に送信し、インタフェースユニット２は、受信した情報を使用して、光ファイバ３から、被験者の眼球の特定の領域又は部分にレーザ光を導く。例えば、コンピュータ６は、受信した撮像情報を分析し、撮像情報をリアルタイムで部分的又は全体的に処理することができる１つ以上の画像分析専用チップ（例えば、グラフィック処理ユニットすなわちＧＰＵ（graphics processing unit））を含むことができる。
図２は、インタフェースユニット２をより詳細に示す。インタフェースユニット２は、インタフェースユニット２の動作を制御し、コンピュータ６及びラマンベースステーション１と通信するための１つ以上のコントローラ又はプロセッサ（図示せず）を含むことができる。調査中のターゲットは、ゴム製のアイカップ４の前に置くことができる。生体内撮像の場合、被験者は、そのアイカップ４に眼球を向け、顎当て５に顎を置く。これにより、被験者と、インタフェースユニット２の光路とを合わせることができる。
インタフェースユニット２は、動物の生体内撮像、組織の生体外撮像（ex vivo imaging）、又は他の任意の適切なターゲットにも使用でき、ステージをインタフェースユニットに取り付けて、ターゲットを適切な位置（例えば、光学系の焦点面）に配置することができる。ターゲットを支持及び配置するための他の構成要素が、他の例で使用されてもよい。
インタフェースユニット２は、被験者の眼底の広視野撮像が可能な眼底カメラ等を含むことができる。異なる波長の光を検出及び特定することができる光センサ１０が、画像をキャプチャするために使用される。光センサは、ハイパースペクトルカメラ、マルチスペクトルカメラ、赤、緑、青色のカメラ、又は単色カメラの形態を採り得る。この例では、可視及び近赤外スペクトル（４００ｎｍ～１１００ｎｍ）をカバーする広帯域光源１１を使用して、被験者の網膜を照明する。
広帯域光源１１は、２つのビームスプリッタ１２、１３を通過し、レンズアセンブリ１４等の集束素子を介して網膜に向けられる。他の例示的な実施形態では、被験者の眼球の配光を調整するために、他の集束及びビーム成形要素が存在してもよいことが理解されよう。いったん被験者の眼球に向けられると、広帯域光の少なくとも一部は、網膜又は眼球の他の領域から反射及び／又は後方散乱される。この光の一部はインタフェースユニット２に戻り、そこでレンズアセンブリ１４によって収集され、ビームスプリッタ１３によってハイパースペクトルカメラ１０に向けられる。ハイパースペクトルカメラ１０の位置及び反射光及び／又は後方散乱光を収集する幾何形状の他の適切な構成は、当業者には明らかであろう。
レンズアセンブリ１４によって向けられるように、視野全体が、１回のキャプチャで光センサ１０によって検出される。例えば、ハイパースペクトルカメラ１０の場合、全ての波長情報が視野全体にわたって同時に検出される。広視野のハイパースペクトル反射率撮像部は、視野全体の行又は列を走査するラスタとは対照的であり、すなわち、一度に１つの波長帯域を検出（例えば、マルチスペクトル撮像）すること、又はラインハイパースペクトルカメラ、又はコヒーレンス（例えば、光コヒーレンストモグラフィ）を必要とする照明光とは対照的である。
この例では、被験者の網膜の中央領域が、視野全体を占める撮像ターゲットである。他の例では、眼底の他の領域が、撮像ターゲットとして機能する。
同軸ケーブル８は、ハイパースペクトルカメラ１０によって検出されたハイパースペクトル情報をリアルタイムで処理するためにコンピュータ６に伝送する。本明細書でより詳細に説明するように、コンピュータ６の機械学習アルゴリズムは、このハイパースペクトル情報を使用して、以前に取得したトレーニングデータに基づいて、１つ以上のＲＯＩの場所及びサイズを確認する。
いくつかの例では、各ＲＯＩのサイズは、この場所を中心とする円形の領域（例えば、半径又は直径で示される）、又は長方形の領域（例えば、Ｍ×Ｎピクセルで示される）として定義できる。１つ以上のＲＯＩが特定されると、例えば、ラマン分光部を使用するラマン分光法等、別の撮像装置を検出装置１００によって実行することができる。単色レーザ１８（図３）等の第２の光源は、ラマン分光部内に収納される。
単色レーザ１８からの光は、ミラー１５，１６，１７によって適切なＲＯＩに向けられる。ミラー１５，１６，１７は、インタフェースユニット２によって電気機械モータを使用して制御され、ハイパースペクトル反射率撮像部によって取得されたハイパースペクトル情報から事前に特定されたように、被験者の網膜の適切なＲＯＩに集束レーザ光を向ける。
電気ケーブル９は、ミラー１５，１６，１７の角度を制御するために、信号をコンピュータ６からインタフェースユニット２に伝送する。レーザ光は、ＲＯＩで網膜と相互作用し、ラマン現象を介して、光は、検査された組織の化学成分に特徴的な特定の波数シフトでラマン散乱される。この再放射された光は、レンズアセンブリ１４を介して収集され、ビームスプリッタ１３を透過し、その後、ビームスプリッタ１２及びミラー１５，１６，１７によって反射されてから、光ファイバ３に結合される。次に、光ファイバは、この再放射されたラマン光を、検出のためにラマンベースステーション１に送り返す。
ラマン分光法は、特定されたＲＯＩの各々に対して１つ以上の特定の化学成分に特徴的な波数シフトの有無を特定するために実行される。機械的ミラー１５，１６，１７、レンズアセンブリ１４、及び／又は絞りを使用するラマン分光法によって、ＲＯＩのスペクトル情報は、組織環境内の１つ以上の特定のピクセルを備えることができるコンピュータ６によって取得することができる。いくつかの例では、特定の波長でのカウントが検出され、単色レーザ１８の既知の波長との差を計算することにより、そこから１つ以上の波数シフトが計算される。
例えば、場所及びサイズを有する特定された各ＲＯＩのラマン分光情報は、ラマン分光部による１回のキャプチャで検出され、ＲＯＩの場所及びサイズの単色レーザ１８の１つのインスタンスによって刺激され得る。例えば、レンズアセンブリ１４は、ＲＯＩ全体のラマン分光情報が１回のキャプチャで検出されるように、ラマン分光部の単色レーザ１８からのレーザ光によって刺激されるＲＯＩのサイズを制御するために使用することができる。いくつかの例では、絞り、アイリス、又はコリメーション装置（図示せず）を使用して、単色レーザ１８によって刺激されるＲＯＩのサイズを制御することもできる。
別の例では、ＲＯＩの各ピクセルは、単色レーザ１８によって刺激される各ピクセルによって走査され、ＲＯＩの各ピクセルにわたってラマン分光部によってラマン分光情報が取得されて、ＲＯＩのラマンマップが作成されるか、又は、ＲＯＩにわたる統合分光結果が計算される。網膜の広い視野全体をラマン走査する必要がないことが理解されよう。
本明細書でより詳細に説明する様々な例では、ラマン分光部について、光学フィルタ２０（図３）を使用して、ラマン分光部による検出の前に特定の波長又は関心のある帯域を通過させることができる。同様に、デジタルフィルタリングを、特定の波長又は関心のある帯域に対してコンピュータ６によって実行することができる。
次に、ハイパースペクトル撮像を実行するためのハイパースペクトルカメラ１０の動作をより詳細に説明する。ハイパースペクトルカメラ１０は、可視及び近赤外範囲の光に敏感な光センサであって、ピクセルによって特定される光センサの２次元アレイを含む。２次元フィルタアレイは、この光センサのアレイ上に配置される。２次元フィルタアレイ内の個々の各フィルタは、所定の波長の光を選択的に透過し、この光は、センサアレイにおける専用ピクセルによって検出される。フィルタアレイのパターンは、光センサ全体にわたって繰り返され、視野内の全てのポイントからの光がフィルタされ、センサによって検出される。
このように、視野の全ての領域からの全ての波長／周波数情報が、１回のキャプチャで同時に取得される。これは、視野内の１次元のラインを横切る光の異なる波長のみを検出して区別できるラインハイパースペクトルカメラとは異なる。これは、複数のフィルタを順番に使用して波長情報をキャプチャする一般的なマルチスペクトルアプローチとも異なり、換言すれば、最初に「赤」の情報をキャプチャし、次に別のフィルタを挿入して「緑」の情報をキャプチャするというようなアプローチとは異なる。
図３は、ラマンベースステーション１の例示的な実施形態をより詳細に示す。可視又は近赤外波長範囲内の単色レーザ１８が、ラマンベースステーション１の内部に収容されている。レーザ１８は、この例では５３２ｎｍコヒーレント光、又は、別の例では７８５ｎｍを送出する。レーザ１８は、他の例では他の特定の波長を放射することができる。レーザ１８からのレーザ出力は、ビームスプリッタ１９を介して導かれ、ファイバアダプタ２２を介して光ファイバ３に結合される。光ファイバ３は、レーザ光をインタフェースユニット２に伝送する。上述のように、インタフェースユニット２は、このレーザ光を（ハイパースペクトル撮像に基づいてコンピュータ６によって特定されるように）被験者の網膜の各ＲＯＩに向ける。
この例では、各ＲＯＩへのレーザ光のサイズ（半径）は、レンズアセンブリ１４及び／又は絞りを使用して制御することができる。他の例では、レーザ光は、各ＲＯＩをピクセル毎に走査する。レーザ光は、これらの領域で組織と相互作用し、ラマン現象を介して、検査された組織の特性である波長の変化を伴う光が組織から散乱する。このラマン散乱光は、１つ以上のさらなるレンズ（図示せず）等の収集光学系によって成形され導かれるため、光ファイバ３に効率的に結合され、ラマンベースステーション１に戻され得る。
ビームスプリッタ１９は、この戻り光を、検出のために分光計２１に向け直す働きをする。光学フィルタ２０は、５３４ｎｍ（レーザ１８からのレーザ波長よりも大きい）にカットオフを有するロングパスフィルタを備えることができ、光路に沿って後方反射を受け、ラマンベースステーション１に戻ってきた任意の直進的なレーザ光を除去するために使用される。
別の例では、光学フィルタ２０は、レーザの特定の波長（例えば、一例では５３２ｎｍコヒーレント光、又は別の例では７８５ｎｍ）に対する狭いフィルタを備えたノッチフィルタを備えることができる。光学フィルタ２０は、ラマン現象からの光のみが分光計２１によって検出されること、及び元のレーザ１８からの光が光学フィルタ２０によって除去されることを保証する。分光計２１は、個々の波長成分を分離し、これら成分を光センサの別個のピクセルに投影する屈折素子を備える。
次に、分光計２１によって測定されたスペクトル情報は、さらなる処理のために電気ケーブル７を介してコンピュータ６に送られる。コンピュータ６は、代替として、又は物理的な光学フィルタ２０と連携して、アルゴリズム的にさらなるフィルタリング（デジタルフィルタリング）を実行することができる。ラマンベースステーション１は、ラマンベースステーション１の動作を制御し、コンピュータ６及びインタフェースユニット２と通信するための１つ以上のコントローラ又はプロセッサ（図示せず）を含むことができる。
いくつかの例では、照明及び光収集システムは、適応光学（ＡＯ）システム及び方法を使用することによって実行され得る。
次に、１つ以上の物質のラマンスペクトルでトレーニングされた機械学習アルゴリズムが、コンピュータ６によって実行され、ラマン信号の情報源についての化学成分の特性である特定の波数シフトを特定し、これによって、特に、眼球におけるＡＤ関連のタンパク質凝集体又は他の病状の存在を特定する。特定することは、１つ以上の波数シフトのインスタンスのカウント、及び／又は、他の数式を含むことができる。
検出装置１００によって検出され得る眼底の例示的なタンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化（例えば、可溶性又は不溶性タウオリゴマ又はタウ原線維）、アミロイドベータ沈着物（例えば、可溶性アミロイドベータ凝集体又は不溶性アミロイドベータプラーク、アミロイドベータオリゴマ、又はアミロイドベータ前駆体）、及びアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を含む。
このラマン信号の検出により、ハイパースペクトル撮像のみと比較して、ＡＤ関連の病状の検出の特異性が大幅に向上する。ＡＤ関連の病状は、経時的にも追跡でき、ＡＤの病状又は他のＡＤの結論の分類を評価するために、同じ患者から異なる時間に取得されたラマン分光情報が比較される。例えば、特定のＲＯＩにおける潜在的プラークのラマンカウント値（又は比率又は他の特性）は、ＡＤ被験者において経時的に増加する可能性がある。いくつかの例において、機械学習アルゴリズムは、ラマン分光情報とハイパースペクトル反射率情報との両方を使用して、ＡＤ関連の病状又は他のＡＤ関連の結論をより適切に分類する。
コンピュータ６は、ラマン分光情報を解釈し、機械学習アルゴリズムを使用して、ＲＯＩを、タンパク質凝集体等の１つ以上のＡＤ関連の病状を含むか否かとして分類することができる。例示的な実施形態では、被験者の分類は、被験者がＡＤ、又はＡＤの前駆体を有しているか、又は、潜在的なＡＤについて事前にスクリーニングされており、さらに調査が必要であるか否かに関するＡＤの結論でもあり得る。コンピュータ６は、分類を表示画面に出力するか、ローカルメモリに格納するか、又はサーバ２０４、クライアントステーション２０６、又はＥＭＲ（electronic medical record）サーバ２１４（図１３）等の別の装置に送信するようにプログラムすることができる。
図４から図１０は、機械学習アルゴリズムのトレーニングデータとして使用される撮像情報を示している。同様に、図４から図１０において、撮像情報は、検出装置１００がどのように生体内で使用されて特定の被験者（患者）の眼球におけるＡＤ関連の病状を分類できるかを示す。両方のシナリオについて、図４～図１０を参照して説明する。
図４は、死後のＡＤ患者からの未染色のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）脳組織のラマンマップ４００を示す。輝点は、アミロイドベータプラークの場所に対応している。これは、同じ被験者の隣接する体外組織スライスの組織診断を通じて独立して検証されたものである。このマップ４００は、全てのピクセル（ベータシートタンパク質構造のラマン振動共鳴に対応する）毎に波数１６６３ｃｍ－１の信号強度をプロットし、２０００ｃｍ－１と２５００ｃｍ－１との間のラマン信号の線形バックグラウンドを差し引くことにより、コンピュータ６によって生成される。軸は、組織スライスの物理的な距離の単位（マイクロメートルの単位）に対応している。輝点４０２は、図４のピクセル（５５μｍ，４６μｍ）にある。
この例では、特定のラマンキャプチャは、ラマンユニット分光ユニットによってなされる１回のキャプチャのために、レーザ１８によって照射されるＲＯＩの２つ以上のピクセルを包含することができる。別の例では、ＲＯＩの各ピクセルは、単色レーザ１８によって刺激される各ピクセルによって走査され、ＲＯＩの各ピクセルにわたってラマン分光部によってラマン分光法情報が取得され、ＲＯＩのラマンマップを作成するか、又はＲＯＩにわたる統合分光結果を計算する。
図５は、図４の輝点４０２ピクセル（５５μｍ，４６μｍ）に対応する、ＡＤプラークの広帯域ラマンスペクトルグラフ５００を示す。グラフ５００は、そのピクセルについて、受信したラマン散乱光のカウントに対応する波数シフトを示す。１６００ｃｍ－１及び１６６３ｃｍ－１におけるピーク５０２，５０４は、それぞれアルファヘリックス及びベータプリーツシートタンパク質コンフォメーション、いわゆるアミドＩバンドのラマン振動共鳴に対応する。
残りのピークのほとんどは、パラフィンの存在に対応している。１６００ｃｍ－１及び１６６３ｃｍ－１におけるピークは、この場所にタンパク質が存在することを示し、これらのピークは、視野の近隣領域のこれら波長に存在する低いバックグラウンド信号（図６、６０２及び６０４）に対してはっきりと見える。
これにより、アミロイドベータプラークに特徴的なタンパク質の局在化された存在が確認される。１８００ｃｍ－１におけるベータシートからのラマン信号がなく、１８００ｃｍ－１に対する１６６３ｃｍ－１のラマン信号の比を示すマップは、アミロイドベータプラークに対応する場所にホットスポットを示すことに注目されたい。所定のレベルのバックグラウンド信号（「ノイズ」）の場合、１８００ｃｍ－１に対する１６６３ｃｍ－１の信号の比に従って基準を設定できる。例えば、３：１の信号対雑音比を使用して、アミロイドベータプラークの存在を確認できる。
図６は、図４の背景組織ピクセル（１０μｍ，１５μｍ）の広帯域ラマンスペクトルグラフ６００を示す。１６００ｃｍ－１及び１６６３ｃｍ－１にピークがないことに注目されたい。これは、アルファヘリックス及びベータプリーツシートタンパク質のコンフォメーションの欠如を示している。これは、同じ被験者の隣接する体外組織スライスの組織診断を通じて独立して検証される。いくつかの例では、ラマンスペクトルグラフ６００又は背景組織の他のラマン分光情報を、機械学習アルゴリズムのトレーニングのための制御情報として（負の分類又は減算／除算される値として）使用できる。
いくつかの例において、本主題のＲＯＩから得られたラマンスペクトルグラフ６００は、プラーク又はＡＤ関連の病状を分類するために機械学習アルゴリズムによって使用され得る。例えば、コンピュータ６は、被験者の背景組織のラマンスペクトルグラフ６００と、被験者の潜在的プラークのラマンスペクトルグラフ５００（図５）との比較を行なう。
ラマンスペクトルグラフ６００は、ラマンスペクトルグラフ５００と同じ被験者から取得されているため、比較により、有用な結果が得られる。比較は、プラーク又は他のＡＤ関連の病状として分類するために、機械学習アルゴリズム、比較、式、計算、表、減算、比、又は、コンピュータ６によって実行される他の比較を含み得る。
いくつかの例では、検証済みトレーニングデータのラマンマップは、ラマン信号をスペクトル領域にわたって積分し、この積分された量を全てのピクセルに対してプロットすることによって生成される。
図７は、そのような例を示しており、各ピクセルは、その領域の１６６３ｃｍ－１と１６９８ｃｍ－１との間の積算カウントをエンコードする。２０００ｃｍ－１と２５００ｃｍ－１との間のラマンスペクトルに基づく線形バックグラウンド信号も差し引かれている。図７における輝点７０２は、容易に特定可能であり、隣接する組織スライスの組織診断を通じて独立して確認されるように、アミロイドベータプラークに対応する。
他の例では、ケモメトリックスを使用して、ＡＤ関連の病状に最もよく対応するスペクトル領域を推測することができる。すなわち、広いラマンスペクトルのアルゴリズム的統計分析を実行して、容易には明らかではないＡＤ関連の病状に特有の特徴を特定することができる。
いくつかの例では、単一の広いスペクトル範囲ではなく、取得されたラマン信号は、図５で特定されたもの等、関心のあるスペクトル領域を中心とする１つ以上の狭いスペクトル領域又は帯域で構成できる。
例えば、ラマン分光法は、拡張された領域にわたってラスタ走査を実行するのではなく、１つ以上の特定されたＲＯＩで実行される。これらの場合の結果は、全てのピクセルのラマンスペクトルで構成される完全な画像ではなく、図５に示すような単一のラマンスペクトルグラフになる。場合によっては、より広い範囲をカバーするために、入射レーザビームがより大きな直径に拡大され得、ラマン散乱光は、拡大されたレーザ点サイズによってカバーされるＲＯＩから収集される。
図１０は、患者組織の例示的なハイパースペクトル撮像マップ１０００を示し、これは、後続のラマン分光法のための１つ以上のＲＯＩを特定するために使用され得るハイパースペクトル撮像情報を例示する。ハイパースペクトル撮像マップ１０００は、各々が、ハイパースペクトルカメラ１０からの特定の検出された波長のカウントのマップを表す複数の個々のハイパースペクトル画像マップ１０００ａ，１０００ｂ，・・・，１０００ｅを含むことができる。
特定のハイパースペクトル画像マップのピクセルのカウントが高い（又は低い）場合、そのピクセルは、ラマン分光法を使用してさらに調査する必要があることを意味する。ハイパースペクトル撮像マップ１０００から、コンピュータ６は、機械学習アルゴリズムを使用して、ラマン分光法によるさらなる調査を必要とする１つ以上のピクセル等の１つ以上のＲＯＩ１００２（１つが示される）を決定することができる。
他の例では、各ハイパースペクトルマップ１０００は、１つの特定の波長ではなく、ある範囲の波長を表すことができ、カウントは、その特定の範囲の波長に対するものである。さらに他の例では、ハイパースペクトルマップ１０００は、特定の波長の線形結合を使用することによって生成されてもよく、これは、ＡＤ関連の病状の特徴を最もよくカプセル化する。
ハイパースペクトル反射率撮像情報の別の例示的な表現は、被験者の各ピクセル又は領域に対するスペクトルグラフ（図示せず）である。スペクトルグラフは、そのピクセルの受信光のカウント対波長を例示する。ハイパースペクトル撮像スペクトルグラフは、機械学習アルゴリズムのトレーニングや、機械学習アルゴリズムによる分類にも使用できる。
例えば、ＲＯＩは、ハイパースペクトル撮像マップ１０００又はハイパースペクトル撮像スペクトルグラフに示されるように、ハイパースペクトル撮像情報から決定することができる。
さらに図１０を参照すると、ハイパースペクトル撮像マップ１０００のいくつかの波長は、他よりも良い結果を提供するので、コンピュータ６は、機械学習アルゴリズムを使用して、ハイパースペクトル反射率マップ１０００及びそれらの対応する波長のどれを処理するかを決定する。例えば、可視スペクトル及び近赤外スペクトルの全体に対応するハイパースペクトル撮像マップ１０００を分析する必要はなく、むしろハイパースペクトル撮像マップ１０００の１つ以上の特定の波長が、さらなる処理のためにコンピュータ６によって選択される。
他のいくつかの例では、コンピュータ６がラマン分光法のためのＲＯＩを決定するために、関心のあるＡＤの病状との関連性が低いハイパースペクトル撮像マップ１０００にはより少ない重みが与えられ、より関連性の高いハイパースペクトル撮像マップ１０００にはより大きな重みが与えられる。
一例において、コンピュータ６によって使用される関心のあるハイパースペクトル撮像マップ１０００又はハイパースペクトル撮像スペクトルグラフは、可視－近赤外（ＶＮＩＲ）波長範囲（４００～１４００ナノメートル）にあり、具体的には、４６０ｎｍから６００ｎｍの光学波長範囲、又は６５０ｎｍから９５０ｎｍの光学波長範囲にあり、アミロイドベータ沈着等のタンパク質凝集体の検出により適している。検出される特定のＡＤ関連の病状及び機械学習アルゴリズムに基づいて、他の例示的な実施形態では、異なる又はより多くの特定の波長範囲が使用される。
再び図４を参照すると、コンピュータ６によって、ハイパースペクトル反射率マップ１０００（又はハイパースペクトル反射率スペクトルグラフ）が生成され、使用されて、ラマン分光法を使用してさらに分析される被験者の１つ以上の特定のＲＯＩの位置及びサイズが決定される。ＲＯＩは、１つ以上のピクセルを含むことができる。この例では、ＲＯＩは、図４のピクセル（５５μｍ，４６μｍ）における輝点である。
したがって、ハイパースペクトル反射率マップの視野全体をラマン走査する必要はないが、図４のピクセル（５５μｍ，４６μｍ）等の局在化された領域では、ラマン分光情報が、１回のキャプチャでラマン分光部によって検出され、これは、図１０におけるＲＯＩ１００２と同じ被験者の場所にある。いくつかの例では、輝点ピクセルの周囲のいくつかのピクセル、又は輝点ピクセルの周囲の定義されたピクセル半径も、１回のキャプチャでラマン分光法を使用して分析できる。
図７は、死後のＡＤ患者からの未染色のＦＦＰＥ脳組織の別のラマンマップ７００を示す。繰り返すが、エキソビボの被験者の隣接する組織スライスにおける組織診断を通じて独立して検証されたように、輝点は、アミロイドベータプラークの場所に対応する。輝点７０２は、図７のピクセル（１７μｍ，３１μｍ）にある。このマップ７００は、２０００ｃｍ－１と２５００ｃｍ－１との間のラマン信号の線形バックグラウンドの減算がなされた後、１６６３ｃｍ－１と１６９８ｃｍ－１との間の統合ラマン信号を全てのピクセルでプロットすることによって生成される。軸は、組織スライスの物理的な距離の単位（マイクロメートル単位）に対応する。
図８は、図７の輝点７０２ピクセル（１７μｍ，３１μｍ）に対応する広帯域ラマンスペクトルグラフ８００を示す。１６００ｃｍ－１及び１６６３ｃｍ－１におけるピーク８０２，８０４は、アミドＩバンドのラマン振動共鳴、すなわち、それぞれアルファヘリックス及びベータプリーツシートコンフォメーションに対応する。残りのピークは、パラフィンの存在に対応している。
図９は、図７の背景組織ピクセル（４５μｍ，１０μｍ）の広帯域ラマンスペクトルグラフ９００を示す。１６００ｃｍ－１と１６６３ｃｍ－１にピークがないことに注目されたい。これは、アルファヘリックスとベータプリーツのシートタンパク質コンフォメーションの欠如を示している。これは、隣接する組織スライスにおける組織診断によって独立して検証される（図１５参照）。背景組織ピクセルのラマンスペクトルグラフ９００又は他のラマン分光情報は、機械学習アルゴリズムのトレーニングのための制御（負の分類）情報として使用できる。背景組織ピクセルのラマンスペクトルグラフ９００又は他のラマン分光情報は、プラークを分類するために、スペクトルグラフ８００（図８）に対する比較又は他の計算に使用することができる。
再び図７を参照すると、ハイパースペクトル反射率マップ１０００（図１０）の１つ以上は、コンピュータ６によって、ラマン分光法を使用してさらに調査される被験者の眼球の特定のＲＯＩの場所及びサイズを決定することができる。この例では、ＲＯＩは図７のピクセル（１７μｍ，２１μｍ）における輝点である。
したがって、図７のラマンマップ７００の視野全体は、ＡＤの病状を評価するときにラマン走査される必要はない。むしろ、図７のピクセル（１７μｍ，２１μｍ）等の局在化された領域は、図１０におけるＲＯＩ１００２と同じ被験者上の場所でラマン分光法によって検出される。一例では、ＲＯＩのラマン分光法は、ラマン分光部による１回のキャプチャで検出される。別の例では、ＲＯＩはピクセル毎に走査され、ＲＯＩのラマンマップを生成するか、又は関心のある特定の波長の統合されたカウントを計算する。
図４～図１０の結果は、被験者のアミロイドベータプラークの分類と検出のトレーニングに使用できる検証済みトレーニングデータを示している。他の例示的な実施形態では、アミロイドベータプラークの代わりに、又はそれに加えて、他のＡＤ関連の病状が分類される。例えば、ＡＤ関連の病状がタウ神経原線維変化である場合、関心のあるラマン共鳴波長は同じままである（リン酸化されたタウの場合は１６００ｃｍ－１～１７００ｃｍ－１）が、現在は細胞内で発見される。他のＡＤ関連の病状については、さらに他のラマン共鳴波長を使用して、ＡＤ関連の病状を分類及び検出することができる。
図１３は、例示的な実施形態による、被験者の眼球におけるＡＤの病状を検出するためのシステム２００を示す。いくつかの例において、システム２００は、被験者に対して検出装置１００を操作するために機械学習アルゴリズムを実施する。システム２００は、検出装置１００、サーバ２０４、クライアントステーション２０６、及び電子医療記録（ＥＭＲ）サーバ２１４を含む。システム２００には、各タイプの装置が複数存在する可能性がある。システム２００の装置は、ネットワーク２０２を介して通信することができる。
クライアントステーション２０６は、コンピュータ、ラップトップ、モバイル電話、タブレットコンピュータ等であり得る。ネットワーク２０２は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ワイヤレス広域ネットワーク（ＷＷＡＮ）、プライベートネットワーク、及びインターネットを含むことができる。検出装置１００のコンピュータ６（図１）は、ネットワーク２０２を介して通信するための通信サブシステムを有する。
図１３では、サーバ２０４は、通常、検出装置１００から離れており、機械学習アルゴリズムをトレーニングするように構成されている。サーバ２０４は、１つ以上の専用サーバ、又は１つ以上のクラウドサーバを含むことができる。
いくつかの例では、サーバ２０４は、Ａｍａｚｏｎ（登録商標）ＡＷＳ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ａｚｕｒｅ、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ｃｌｏｕｄ、及びＩＢＭ（登録商標）Ｗａｔｓｏｎ等のサードパーティ機械学習プラットフォームを含むか、又はそれにアクセスすることができる。
サーバ２０４は、機械学習モジュール２１８と、検証済みトレーニングデータのデータベースを格納し、トレーニングされたニューラルネットワークを格納するためのメモリ２１６とを含むことができる。サーバ２０４は、メモリ２１６に格納された命令を実行するように構成された１つ以上のコントローラ又はプロセッサ（図示せず）を含むことができる。
ＥＭＲサーバ２１４は、患者の電子医療記録を格納、蓄積、及び検索するために使用することができる。ＥＭＲサーバ２１４は、患者データのためのデータリポジトリであるメモリを含むことができる。ＥＭＲサーバ２１４は、一例では、サードパーティサーバであり得る。ＥＭＲサーバ２１４は、患者の医療、人口統計、及び身体情報を含むことができる。ＥＭＲサーバ２１４は、いくつかの例では、検証済みトレーニングデータを含むことができる。
メモリ２１６又はＥＭＲサーバ２１４は、特定の患者の以前のハイパースペクトル撮像情報又はラマン分光情報を含むことができ、それにより、以前のハイパースペクトル撮像情報又はラマン分光情報は、他の時に取得された患者の他のラマン分光情報と比較されることができ、コンピュータ６又はサーバ２０４は、特定の患者に対してＡＤの結論を実行できるようになる。例えば、時間で区切られたハイパースペクトル撮像情報又は同じＲＯＩの同じ患者のラマン分光情報を、同じ患者の個人履歴と比較して、進行（退行）を確認できる。患者の進行（退行）は、他の集団コホート及びその履歴的な進行（退行）と比較することもできる。
サーバ２０４は、１つ以上のニューラルネットワークによって機械学習アルゴリズムを実施することができる。機械学習アルゴリズムには、ロジスティック回帰、変分オートエンコーディング、畳み込みニューラルネットワーク、又はＡＤ関連の病状を特定及び区別するために使用される他の統計的手法を含めることができる。機械学習アルゴリズムは、事前に検証されたラマン散乱モデル、他の散乱モデル、又は光学物理モデルを使用することもできる。ニューラルネットワークは、複数の層を含むことができ、それらのいくつかは定義され、いくつかは未定義である（又は、隠されている）。ニューラルネットワークは、教師あり学習ニューラルネットワークである。
いくつかの例では、ニューラルネットワークは、ニューラルネットワーク入力層、１つ以上のニューラルネットワーク中間隠れ層、及びニューラルネットワーク出力層を含み得る。ニューラルネットワーク層の各々は、複数のノード（又はニューロン）を含む。ニューラルネットワーク層のノードは、通常は直列に接続されている。所定のニューラルネットワーク層の各ノードの出力は、後続のニューラルネットワーク層の１つ以上のノードの入力に接続される。
各ノードは、入力、重み（存在する場合）、及びバイアス係数（存在する場合）に基づいてデータを変換又は操作し、出力を生成するためのアクティブ化関数（伝達関数とも呼ばれる）を実行する論理プログラミングユニットである。各ノードのアクティブ化機能により、特定の入力、重み、バイアス係数に応じて特定の出力が生成される。
各ノードの入力は、スカラ、ベクトル、行列、オブジェクト、データ構造、及び／又は他のアイテム、又はそれらへの参照であり得る。各ノードは、他のノードから独立して、それぞれのアクティブ化関数、重み（存在する場合）、及びバイアス係数（存在する場合）を格納できる。いくつかの例示的な実施形態では、ニューラルネットワーク出力層の１つ以上の出力ノードの決定は、当技術分野で理解されているように、以前に決定された重み及びバイアス係数を使用して、スコアリング関数及び／又は決定ツリー関数を使用して計算又は決定することができる。
サーバ２０４は、施術者によるクライアントステーション２０６への入力として、検証済みトレーニングデータ２０８を使用してニューラルネットワークをトレーニングすることができる。追加のトレーニングデータセットは、ＥＭＲサーバ２１４から、又は検出装置１００自体の動作から取得することができる。
例えば、検出装置１００の動作から、ハイパースペクトル反射率情報及びラマン分光情報を取得し、これらは、サーバ２０４又はＥＭＲサーバ２１４に格納される。後続する追加のラマンキャプチャを後で実行して、より多くのラマン分光情報を取得できる。ハイパースペクトル反射率情報及びラマン分光情報の履歴的傾向は、後日、ＡＤを示すものとして、又はＡＤの前駆体として検証される可能性がある。例えば、数年後又は数十年後、被験者はＡＤを有すると診断され、この診断は、以前のハイパースペクトル反射率情報及びラマン分光情報をＡＤ又は事前ＡＤとして分類することができる。
同様に、一部の被験者では、ＥＭＲ情報が後の年に更新される場合があり、ＡＤがないと示される場合がある。いくつかの例では、死後の組織診断を使用して、患者のＡＤ情報を検証できる。組織診断は、顕微鏡又は他の撮像装置を使用して実行できる。
いくつかの例では、サーバ２０４は、２つのニューラルネットワークを実施することができる。当技術分野で理解されているように、各ニューラルネットワークは、それ自体、並列、直列、又は他の構成で、１つ以上のニューラルネットワークを有することができる。第１のニューラルネットワークは、第１のニューラルネットワークへの入力として、ハイパースペクトル反射率情報に基づいて、第１のニューラルネットワークの出力として、１つ以上のＲＯＩを特定するために使用される。
第２のニューラルネットワークは、これらの特定のＲＯＩの検査から返されたラマンスペクトルを、第２のニューラルネットワークへの入力としてラマン分光情報とともに分類するために使用される。第２のニューラルネットワークの出力は、ＲＯＩの各々に、タンパク質凝集体等の１つ以上の関心のあるＡＤ関連の病状が含まれているか否かの分類である。
いくつかの例では、分類（第２のニューラルネットワークの出力）は、被験者がＡＤを有しているか、又はＡＤの前駆体を有しているか、又は潜在的なＡＤについて事前にスクリーニングされ、さらに調査が必要かどうかに関する１つ以上のＡＤの結論である場合がある。
そのようなＡＤの結論は、第２のニューラルネットワークによって分類され、例えば、組み合わされた加重スコア、スコアカード、又は確率的決定を使用して決定又は計算される１つ以上のＡＤの病状に基づくことができる。例えば、アミロイドベータとタウとの両方の神経原線維変化の存在又は確率的分類は、より高い確率のＡＤの結論につながる可能性がある。
いくつかの例では、ＡＤの結論は、例えば患者の以前のラマン分光法情報と比較することにより、患者の生理機能の経時的な変化に基づくこともできる。いくつかの例では、ハイパースペクトル反射率情報は、ＡＤの病状の分類をさらに支援する第２のニューラルネットワークへの入力情報としても使用される。
次に、サーバ２０４を使用するニューラルネットワークのトレーニングについて、より詳細に説明する。検証済みトレーニングデータ２０８は、クライアントステーション２０６に入力され、その後、クライアントステーション２０６によってサーバ２０４に送信される。
例示的な実施形態では、検証済みトレーニングデータ２０８は、被験者の隣接するエキソビボの組織スライスを比較することによって取得され、１つのスライスが分析されてハイパースペクトル反射率情報及びラマン分光情報が取得され、隣接するスライスが組織診断によって検証され、検証されたハイパースペクトル反射率情報と、検証されたラマン分光情報とが得られる。
第１のニューラルネットワークのトレーニングのために、検証されたハイパースペクトル反射率情報２１０は、クライアントステーション２０６に入力される。例えば、検証されたハイパースペクトル反射率情報２１０は、ハイパースペクトル反射率マップの特定の波長のカウントを、１つ以上のＡＤ関連の病状に相関させる。第２のニューラルネットワークのトレーニングのために、検証されたラマン分光情報２１２が、クライアントステーション２０６に入力される。一例として、検証されたラマン分光情報２１２は、ＲＯＩ又はラマンマップの特定の波長のカウントを、１つ以上のＡＤ関連の病状に相関させる。
いくつかの例では、ハイパースペクトル反射率情報は、ＲＯＩを決定するために、単に、第１のニューラルネットワークのトレーニングにとどまらずに、使用することができる。例えば、ハイパースペクトル反射率情報は、特定のＡＤ関連の病状の分類を支援するために、第２のニューラルネットワークのトレーニングにも使用できる。ハイパースペクトル反射率情報は、ラマン分光法情報とともに使用でき、特定のＡＤ関連の病状を分類するときに、重み付け又は追加の保証が与えられる。
同様に、機械学習アルゴリズムは、特定のＡＤ関連の病状を分類するために、ハイパースペクトル情報とラマン分光情報の間の相関及び関係を決定できる。コンピュータ６が、トレーニングされたニューラルネットワークを実行し、分類のためにハイパースペクトル反射率情報とラマン分光情報との両方を使用するとき、同じＲＯＩを整列させるために、ハイパースペクトル反射率情報とラマン分光情報とに対して、コンピュータ６によってコレジストレーション（co-registration）をデジタルで実行することができる。
いくつかの例では、ＲＯＩは、プラークをカバーするピクセルのグループを含むことができる。一例では、プラークのサイズ（例えば、半径によって示される円形領域、又はＭ×Ｎのピクセルによって示される長方形領域）は、ＡＤ関連の病状を分類するために使用される。いくつかの例では、ラマン分光情報２１２は、ＲＯＩの中心で特定の波長についてより高いカウントを有し、ＲＯＩの周辺でより少ないカウントを有し得る（しかし、依然として背景組織よりも高い）。
いくつかの例では、ＲＯＩ内の異なるピクセルにおける個々のカウントは、ＡＤ関連の病状の分類に使用できる。他の例では、ＲＯＩ内のピクセルのグループの凝集（統合）特性を使用して、例えば１つのラマンキャプチャでプラークを分類することができる。
したがって、プラークのＲＯＩのサイズは、プラークを分類するための追加情報として使用される、第２のニューラルネットワークのトレーニングの一部でもある場合がある。
いくつかの例では、被験者の背景組織のラマン分光情報２１２も、検証済みトレーニングデータ２０８に含まれる。所定の患者の背景組織のラマン分光情報を使用して、その患者のＲＯＩのラマン分光情報と比較できる。背景組織とＲＯＩとの比較は、ＡＤ関連の病状を分類するための第２のニューラルネットワークのトレーニングの一部である場合がある。ロジスティック回帰、変分自動エンコード、畳み込みニューラルネットワーク、及び他の統計的アプローチを含む他のアルゴリズム又は計算が、第２のニューラルネットワークの教師ありトレーニングに使用できる。
サーバ２０４がニューラルネットワークをトレーニングした後、サーバ２０４は、コンピュータ６によってトレーニングされたニューラルネットワークを実行するために、トレーニングされたニューラルネットワークを検出装置１００に送信することができる。これで、コンピュータ６に、関心のあるＡＤ関連の病状を評価するために使用すべき基準が通知される。
ニューラルネットワークへのトレーニングの更新は、サーバ２０４によって定期的に、リアルタイムで、又はより多くの利用可能なトレーニングデータがあるときはいつでも実行でき、それらの更新されたニューラルネットワークは検出装置１００に送信され得る。
他の例では、ニューラルネットワークの少なくともいくつか又は全てがサーバ２０４によって実行され、検出されたハイパースペクトル反射率情報、検出されたラマン分光情報、及び制御情報が、サーバ２０４とコンピュータ６との間で通信される。そのような例では、サーバ２０４は、コンピュータ６からハイパースペクトル反射率情報を受信し、ラマン分光部のＲＯＩが何であるかについてコンピュータ６に命令することにより、ニューラルネットワークを実行する。サーバ２０４は、コンピュータ６からラマン分光情報を受信し、ＡＤ関連の病状又はＡＤの結論を分類する。
図１１は、例示的な実施形態による、被験者の眼球におけるＡＤ関連の病状を検出するために、検出装置１００によって実施される方法１１００のフロー図を示す。例示的な実施形態では、検出装置１００のコンピュータ６は、方法１１００の少なくともいくつかに対してニューラルネットワークを使用する。
ステップ１１０２において、検出装置１００は、ハイパースペクトル反射率撮像部（図１）を制御し、ハイパースペクトル反射率撮像部からハイパースペクトル反射率情報を受信することにより、被験者の眼底の広視野撮像を実行する。
ステップ１１０４において、コンピュータ６は、ハイパースペクトル反射率撮像部及び第１のニューラルネットワークからのハイパースペクトル反射率情報を使用して、さらなる検査を必要とする被験者の１つ以上のＲＯＩの場所及びサイズを決定する。
ステップ１１０６において、検出装置１００は、ラマン分光部（図１）を制御して、決定された場所及びサイズでＲＯＩを１回のキャプチャで刺激し、ラマン分光部からラマン分光情報を受信することにより、ＲＯＩに対してラマン分光を実行する。
ステップ１１０８において、第２のニューラルネットワークは、ＲＯＩのラマン分光部から得られたラマン分光情報と、ハイパースペクトル反射率撮像部からのハイパースペクトル反射率情報とを使用して、１つ以上のＡＤ関連の病状又はＡＤの結論を分類する。
ステップ１１１０において、検出装置１００は、分類を出力装置（例えば、表示画面）、メモリ、又は別のコンピュータに出力する。他のいくつかの例では、ステップ１１０８，１１１０は、サーバ２０４によって実行される。
例示的な実施形態において、複数のＡＤ関連の病状が検出されることに関心がある場合、方法１１００では、１つ以上のＲＯＩ上で全てのＡＤ関連の病状に対して実行され（並行決定）、関心のある全てのＡＤ関連の病状を検出することができる。同じサンプルの施術者、組織診断者、病状学者等による肯定的な診断がある場合、クライアントステーション２０６は、そのような施術者によって、被験者が１つ以上のＡＤ関連の病状又はＡＤを有していることを肯定的に（及び、独立して）検証するために使用され得る。そのような検証は、機械学習アルゴリズムを改善するために、さらなるトレーニングデータとして機械学習アルゴリズム（第１及び第２のニューラルネットワーク）で使用できる。
いくつかの例では、ステップ１１０６の後、検出装置１００は、ラマン分光部によるさらなる調査を必要とし得るハイパースペクトル反射率撮像部によって特定された別のＲＯＩのラマン分光法を決定するために、ステップ１１０２に戻るループ１１１２を有するように構成され得る。
ループ１１１２は、同じセッションで、例えば、ユーザが、まだ顎当て５に当てている間の連続時間内に実行することができる。例えば、ステップ１１０４において、コンピュータ６は、さらなる検査を必要とし得る被験者の２つ以上のＲＯＩを決定する場合があるので、ループ１１１２は、それら他のＲＯＩを調査するために実行される。
ステップ１１０８における分類は、ハイパースペクトル反射率撮像部及びラマン分光部によって取られた、同じ被験者の複数の異なる個々のキャプチャに基づく結論を提供することができる。
他の例では、ループ１１１２は実行されず、ハイパースペクトル反射率撮像情報から決定された特定の位置及びサイズを有する１つのＲＯＩに対して１つのラマンキャプチャのみが実行される。
いくつかの例では、コンピュータ６は、ハイパースペクトル反射率撮像部からのハイパースペクトル反射率情報を使用して、（機械学習アルゴリズム又はデフォルトの位置を使用して、）潜在的なＡＤ関連の病状ではない眼球の部分に関連するベースラインＲＯＩを決定する。ベースラインＲＯＩは、ラマン分光法を使用して分析できる。
ステップ１１０８において、コンピュータ６は、１つ以上のＡＤ関連の病状又はＡＤの結論を分類するために、ベースラインＲＯＩを、ラマン分光法を使用して分析されるＲＯＩの１つ以上と比較することができる。
いくつかの例では、ステップ１１０４において、コンピュータ６は、その特定の（又は、既知の患者集団から検証された）患者に関して、関心のある１つ以上の潜在的なＡＤ関連の病状（又は特定のＲＯＩ）を事前に保存した。
例えば、検出装置１００を使用して、以前のセッションは、１つ以上の潜在的なＡＤ関連の病状を事前に保存していた。特定のランドマークを使用して、動脈血管、視神経等の特定の患者における１つ以上の潜在的なＡＤ関連の病状を見つけることができる。
ハイパースペクトル反射率撮像部及び第１のニューラルネットワークからのハイパースペクトル反射率情報を使用して、コンピュータ６は、患者の事前に保存された潜在的なＡＤ関連の病状（又は特定のＲＯＩ）を特定し、適切なＲＯＩを決定し、その後、コンピュータ６はさらに、ユーザが、顎当て５に当てている間、全て同じセッション中に、ラマン分光部を使用して適切なＲＯＩを調査する。
図１２は、例示的な実施形態による、ニューラルネットワークの検証済みトレーニングデータ２０８を決定するための方法１２００のフロー図を示す。一般に、検証済みトレーニングデータ２０８は、被験者からの隣接する体外組織スライスを、ハイパースペクトル反射率撮像部及びラマン分光部によって分析された１つのスライス、及び組織診断によって検証された隣接するスライスと比較することで取得できる。
方法１２００の例示的な結果は、図４から図９に示されるラマン分光情報２１２、及び図１０に示されるハイパースペクトルマップ１０００に示されるハイパースペクトル反射率情報２１０である。
さらに、いくつかの例では、検出装置１００の動作からの生体内撮像を使用して、さらなるトレーニングデータを取得することもできる。
方法１２００では、死亡した、確認されたＡＤ患者からの体外ヒト脳組織（皮質）が得られた。サンプルとして、新鮮凍結と、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）との両方が使用された。
ステップ１２０２において、サンプルはスライスされ、スライド上に配置される。ミクロトーム又はクライオスタットを使用して、サンプルの厚さ１２μｍのスライスが切り取られた。一系列に隣接するようにスライスが切り取られ、顕微鏡のスライドに配置された。
ステップ１２０４において、一系列のうちで２つおきのスライスが、アミロイドベータに結合するコンゴレッドで染色されるか、又は、例えば免疫染色等の同様の染色手順で染色される。残りの中間スライドは未染色のままである。
ステップ１２０６において、標準的な偏光顕微鏡法又は他の組織診断の方法を使用して、アミロイドベータプラークが、染色されたスライド上で特定される。組織診断は、臨床医によって手動で、コンピュータによって自動的に、又はその両方で実行することができる。脳プラークの一般的なサイズは、直径が２０μｍを超える。したがって、所定のプラークは、複数の１２μｍのスライスにまたがる可能性が高くなる。
ステップ１２０８で、１つ以上のプラークを有する染色されたスライドは、各々、それらの隣接する未染色のスライドとコレジスタされる。コレジストレーションは、コンピュータを使用して自動的に行なうか、手動で行なうか、又はその両方で行なうことができる。隣接するスライドのコレジストレーションにより、未染色のスライド上のプラークの位置を特定できる。
様々なサイズスケールの複数の特徴を確認することで、コレジストレーションが達成される。皮質のひだは、２つの隣接するスライスの一般的な配向のために使用される大規模な特徴を提供する。血管は、隣接するスライスをより細かいサイズスケールでコレジスタするために使用される小さな特徴を構成する。画像内で複数の血管を使用し、これらを隣接するスライス内の同じ場所に配置すると、所定のプラークを数マイクロメートル以内に配置することが容易になる。２つの隣接するスライスの画像を重ね合わせることにより、血管の位置合わせは、一例において画像のコレジストレーションを可能にする。
ステップ１２１０において、染色されたスライドの対応する場所で、隣接する未染色のスライドのコレジスタされた場所に対して撮像装置が作動され、ＡＤ関連の病状の撮像特性が決定される。他の例では、隣接する未染色のスライド全体が、例えば、背景組織、他のＡＤ関連の病状、マクロ構造等に関する追加情報を取得するために、撮像装置を使用して撮像される。例示的な実施形態では、撮像装置は、本明細書で詳細に説明するように、ハイパースペクトル反射率撮像又はラマン分光法とすることができる。
ステップ１２１２において、プラークの撮像情報が取得された後、撮像情報（又は処理された撮像情報）は、プラークとして分類される。検証されたハイパースペクトル反射率情報２１０は、この例では、アミロイドベータプラークと相関している。検証されたハイパースペクトル反射率情報２１０の例は、図１６に示されるハイパースペクトル画像である。検証されたラマン分光情報２１２は、この例ではアミロイドベータプラークとも相関している。図７を参照されたい。ラマン分光情報２１２の例は、図４及び図８にそれぞれ示されるラマン分光情報５００，８００である。
検証済みトレーニングデータ２０８は、クライアントステーション２０６に入力され、ニューラルネットワークのトレーニングのためにサーバ２０４に送信することができる。
方法１２００は、さらに検証済みトレーニングデータ２０８を得るために、タウパシ、他のタンパク質凝集体、及び血管特性等の他のＡＤ関連の病状について繰り返すことができる。撮像装置を使用して検出された背景組織のプラーク以外の領域は、ニューラルネットワークのトレーニング用の制御情報又は負の分類情報として使用できる。背景組織は、ＲＯＩをプラークであると分類するために、ＲＯＩのカウントからの減算又は除算にも使用できる。他の非プラーク領域は、例えば、被験者内の関心のある部分の相対的な場所情報のためのような、コレジストレーションのためのマクロ構造を有することができる。背景組織の検出は、ニューラルネットワークのトレーニングにも使用できる。
方法１２００は、例えば、１人の被験者からの脳組織と眼球組織との両方のように、１人の被験者からの複数の組織サンプルについて繰り返すことができる。方法１２００は、異なる被験者からの組織サンプルについて繰り返すことができる。複数の組織サンプルを使用することにより、機械学習アルゴリズムの検証済みトレーニングデータ２０８を決定するために十分なサンプルセットが使用される。ベースライン又は制御トレーニングデータは、ハイパースペクトル反射率情報２１０及びラマン分光情報２１２を取得することによって、及び健康な（非ＡＤ）被験者から取得することもできる。
図１４は、図４のラマンマップ４００に対応するプラーク１４０２（例えば、染色された赤い点）を含む偏光顕微鏡画像１４００を示す。偏光顕微鏡画像１４００を使用して、ラマンマップ７００が、同じＲＯＩでプラーク１４０２を含むラマン分光情報を含むことを確認することができる。
図１５は、染色されたスライドの偏光顕微鏡画像の２つの異なる倍率（１０倍、左、及び４０倍、右）を示し、図７（鏡像）のラマンマップ７００に対応する、血管の隣のプラーク１５０２，１５０４（例えば、染色された赤い点）を示す。偏光顕微鏡画像を使用して、ラマンマップ７００が、同じＲＯＩでプラーク１５０２，１５０４を含むラマン分光情報を含むことを確認できる。
図１６は、隣接するスライスに図１５に見られるのと同じ血管１６０２を含む未染色スライド（左）のハイパースペクトル画像１６００と、同じ隣接スライスにおいて同じ血管１６０４を示す、同じ（右）の偏光顕微鏡画像とを示す。
ラマン分光部１は、白色光画像を撮るように構成することもできる。図１７Ａは、ラマン分光部によって撮られた、図１６に示されるものと同じ未染色スライド（同じ隣接スライス）の白色光画像１７００を示す。図１７Ａは、図１６に示されるものと同じ血管１７０２が、ラマン分光部を使用して検出装置１００によって位置決め及びキャプチャされ得ることを示す。
図１７Ｂは、図１７Ａの白色光画像１７００を示し、ラマン分光法を使用してキャプチャされた血管１７０２の領域１７０４を示している。領域１７０４は、ハイパースペクトル画像１６００によって決定されるような特定の位置及びサイズを有することができ、ラマン分光部による１回のキャプチャで撮ることができる。他の例では、領域１７０４は、マップを生成するか、又は特定の波長の統合されたカウントを計算するために、ラマン分光部を使用してピクセル毎に走査することができる。
再び図１を参照すると、いくつかの例では、検出装置１００は、ＲＯＩにおける潜在的なＡＤの病状の化学成分の特徴である特定の波長を決定するために、他のタイプの撮像装置を実施することができる。例では、撮像装置は、一方の光源を、広帯域光源とし、第２の光源を、特定の波長のコヒーレント単一波長光源として、逆ラマン効果を使用して実施される。
別の例では、撮像装置は、特定の波長で２つのコヒーレントレーザを用いた誘導ラマン効果を使用して実施される。別の例では、パルス光コヒーレント照明源を使用して、いくつかの異なる波長で自動蛍光測定を使用することにより、撮像装置が実施される。
いくつかの例では、白色光非ハイパースペクトル眼底カメラ等の別の撮像装置を使用することができる。この追加の撮像装置は、ハイパースペクトル反射率撮像部の広視野の位置決めを導くために使用できる。このような位置決めは、この追加の撮像装置からの画像情報を使用してコンピュータ６によって自動的に実行することができ、及び／又は、操作する臨床医が手動で実行することができる。コンピュータ６は、機械学習及び１つ以上のニューラルネットワークを使用して、位置決めを自動的に実行することができる。
例示的な実施形態では、システム２００のいくつかの構成要素は、相対的な動き、振動を低減し、システム２００に入る外来電磁放射線の量を低減するために、取り付けられ、締め付けられ、包囲される。
例示的な実施形態では、コンピュータ６、サーバ２０４、及びシステム２００の任意の装置は、１つ以上の通信サブシステム（ワイヤ又はワイヤレス）及び１つ以上のコントローラを含むことができる。コントローラは、特定のアプリケーション、構成要素、又は機能に応じて、ハードウェア、ソフトウェア、又はハードウェアとソフトウェアとの組合せを備えることができる。
いくつかの例示的な実施形態では、１つ以上のコントローラは、アナログ又はデジタルの構成要素を含むことができ、１つ以上のプロセッサ、１つ以上のプロセッサによって実行可能な命令を格納したメモリ等の１つ以上の不揮発性の記憶媒体、及び／又は、１つ以上のアナログ回路構成要素を含むことができる。
例示的な実施形態は、被験者の眼球からの１つ以上のＡＤ関連の病状を検出するための非侵襲性の生体内眼光に基づく検出装置であって、広帯域光源及びハイパースペクトルカメラを含むハイパースペクトル反射率撮像部と、レーザ及び分光計を含むラマン分光部と、メモリと、メモリに格納された以下の命令を実行するように構成された１つ以上のプロセッサとを備え、プロセッサは、ハイパースペクトル反射率撮像部を制御して、広帯域光源を使用して、眼球の眼底の広視野を照明し、ハイパースペクトル反射率情報を決定するために、ハイパースペクトルカメラを使用して、眼球からの反射光及び／又は後方散乱光を検出し、ハイパースペクトル反射率情報から、１つ以上のＲＯＩを、潜在的なＡＤ関連の病状として判定し、レーザを使用して１つ以上のＲＯＩの各々を照明するようにラマン分光部を制御し、ラマン分光情報を決定するために、分光計を使用して、レーザから得られる眼球からのラマン散乱光を検出し、ハイパースペクトル反射率情報及びラマン分光情報を使用して、被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類し、１つ以上のＡＤ関連の病状は、タンパク質凝集体を含み、タンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化、アミロイドベータ沈着物、可溶性アミロイドベータ凝集体、又はアミロイド前駆体タンパク質のうち少なくとも１つを含む。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することは、ハイパースペクトル反射率情報にさらに基づいている。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することは、メモリ又は別の装置に格納されている被験者の以前のハイパースペクトル反射率情報及び／又はラマン分光情報にさらに基づいている。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することは、経時的な被験者のハイパースペクトル反射率情報及び／又はラマン分光情報の変化にさらに基づいている。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することは、被験者を複数のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することを含む。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のプロセッサはさらに、ハイパースペクトル撮像情報からのベースラインＲＯＩを、潜在的なＡＤ関連の病状を含まない背景組織であるとして判定し、ラマン分光部を制御して、レーザを使用して眼球のベースラインＲＯＩを照明し、背景組織のラマン分光情報を決定するために、分光計を使用して、レーザから生じた眼球からの光を検出するように構成され、分類することはさらに、潜在的なＡＤ関連の病状のラマン分光情報を、背景組織のラマン分光情報と比較することに基づく。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のＡＤ関連の病状は、タウ神経原線維変化を含むＡＤ関連の病状の２つ以上を含む。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のＡＤ関連の病状は、被験者の眼球の神経炎又はグリア細胞病状、又は被験者の眼球の血管又は脈絡膜の血管特性を含む。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のＡＤ関連の病状にアミロイドベータ沈着が含まれる場合、分類することは、アルファヘリックス及びベータプリーツシートのラマン振動共鳴に対応する１６００ｃｍ－１から１７００ｃｍ－１の範囲の波数シフトでラマン分光情報を分析することに基づく。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のＡＤ関連の病状がタウ神経原線維変化を含む場合、分類することは、リン酸化されたタウのラマン振動共鳴に対応する１６００ｃｍ－１から１７００ｃｍ－１の範囲の波数シフトでラマン分光情報を分析することに基づく。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のプロセッサは、１つ以上のＲＯＩを決定すること、又は、被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することのうちの１つ又は両方に対して機械学習アルゴリズムを使用する。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、機械学習アルゴリズムは、検証済みトレーニングデータを使用する。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、検証済みトレーニングデータは、被験者からのエキソビボの組織サンプルをスライスして組織スライスにし、組織スライスをスライドに配置し、組織スライスのうちの１つの組織スライスの第１のスライドを染色し、エキソビボの組織サンプル内の第１の組織スライスに隣接しており、未染色の別の組織スライスを有する第２のスライドを提供し、組織診断を使用して、第１のスライドが１つ以上のＡＤ関連の病状を有することを検証し、第２のスライドにおいて少なくとも１つの撮像装置を作動させて、撮像情報を取得し、撮像情報を、１つ以上のＡＤ関連の病状として分類することによって取得される。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、少なくとも１つの撮像装置は、ラマン分光部、ハイパースペクトル反射率撮像部、又はその両方である。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、機械学習アルゴリズムは、１つ以上のニューラルネットワークを使用する。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のプロセッサはさらに、（ｉ）１つ以上のＡＤ関連の病状の分類と、（ｉｉ）１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとする被験者の独立した検証とを使用して、機械学習アルゴリズムをさらにトレーニングするように構成される。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のプロセッサは、ラマン分光法情報から、ＡＤ、又はＡＤに対する前駆体、又はさらに調査が必要な潜在的なＡＤの事前にスクリーニングされた分類、又は治療又は介入への応答性を有するものとして被験者を分類するようにさらに構成される。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のＡＤ関連の病状の分類のためには、外因性蛍光剤、色素、又はトレーサは、不要である。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、検出装置は、さらに、分光計による検出の前にレーザの波長をフィルタリングして取り除くための１つ以上の光学フィルタを備える。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、１つ以上のプロセッサは、ハイパースペクトル反射率情報から１つ以上のＲＯＩの各々のそれぞれのサイズを決定し、ラマン分光部を制御して、それぞれのサイズを有する眼球のＲＯＩの各々にレーザを放射するように構成される。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、ラマン分光部は、ラマン分光情報の決定のために、１つ以上のＲＯＩの各々について、ラマン分光部のレーザを使用してそれぞれのＲＯＩの走査を実行するように、１つ以上のプロセッサによって制御される。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、ハイパースペクトルカメラは、各光センサが光の波長の範囲に敏感な光センサの２次元アレイと、個々の各フィルタが特定の波長の光を選択的に透過する光センサのアレイをオーバレイする２次元フィルタアレイとを含む。
別の例示的な実施形態は、被験者の眼球からの１つ以上のＡＤ関連の病状の非侵襲的生体内検出の方法であって、ハイパースペクトル反射率撮像部を制御して、広帯域光源を使用して眼球の眼底の広視野を照明することと、ハイパースペクトル反射率情報を決定するために、ハイパースペクトルカメラを使用して、広帯域光源から生じる眼球からの光を検出することと、１つ以上のプロセッサを使用して、ハイパースペクトル反射率情報から、１つ以上のＲＯＩの場所を、潜在的なＡＤ関連の病状として判定することと、レーザを使用して１つ以上のＲＯＩの各々を照明するようにラマン分光部を制御することと、ラマン分光情報を決定するために、分光計を使用して、レーザから得られる眼球からのラマン散乱光を検出することと、１つ以上のプロセッサを使用して、ハイパースペクトル反射率情報及びラマン分光情報を使用して、被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することとを備え、１つ以上のＡＤ関連の病状は、タンパク質凝集体を含み、タンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化、アミロイドベータ沈着物、可溶性アミロイドベータ凝集体、又はアミロイド前駆体タンパク質のうち少なくとも１つを含む。
別の例示的な実施形態は、機械学習トレーニングプロセスによるコンピュータプログラム製品であって、コンピュータプログラム製品は、不揮発性のコンピュータ可読媒体に格納され、コンピュータによって実行されると、コンピュータに対して、被験者の眼球から１つ以上のアルツハイマー病（ＡＤ）関連の病状の非侵襲的生体内検出を実行させる命令を備え、機械学習トレーニングプロセスは、１つ以上のプロセッサを使用して、検証済みトレーニングデータを使用してコンピュータプログラムをトレーニングすることを備え、検証済みトレーニングデータは、被験者からのエキソビボの組織サンプルをスライスして組織スライスにし、組織スライスをスライドに配置し、第１のスライドの第１の組織スライスを染色し、エキソビボの組織サンプル内の第１の組織スライスに隣接しており、未染色の第２の組織スライスを有する第２のスライドを提供し、組織診断を使用して、染色された第１の組織スライスが１つ以上のＡＤ関連の病状を有することを検証し、第２のスライドにおいて少なくとも１つの撮像装置を作動させて、撮像情報を取得し、撮像情報を、１つ以上のＡＤ関連の病状として分類することによって取得され、１つ以上のＡＤ関連の病状は、タンパク質凝集体を含み、タンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化、アミロイドベータ沈着物、可溶性アミロイドベータ凝集体、又はアミロイド前駆体タンパク質のうち少なくとも１つを含む。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、検証済みトレーニングデータは、第１の組織スライスと第２の組織スライスとをコレジスタすることによってさらに得られる。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、少なくとも１つの撮像装置は、ラマン分光部、ハイパースペクトル反射率撮像部、又はラマン分光部とハイパースペクトル反射率撮像部との両方である。
上記の例示的な実施形態の何れかにおいて、少なくとも１つの撮像装置を作動させることは、撮像情報を１つ以上のＡＤ関連の病状として分類するために集合的に使用される少なくとも２つの撮像装置を作動させることを含む。
別の例示的な実施形態は、コンピュータによって実行されると、コンピュータに対して、被験者の眼球から１つ以上のＡＤ関連の病状の非侵襲的生体内検出を実行させる、メモリに格納されたコンピュータプログラムの機械学習トレーニングのための方法であって、この方法は、１つ以上のプロセッサを使用して、検証済みトレーニングデータを使用してコンピュータプログラムをトレーニングすることを備え、検証済みトレーニングデータは、被験者からのエキソビボの組織サンプルをスライスして組織スライスにし、組織スライスをスライドに配置し、第１のスライドの第１の組織スライスを染色し、エキソビボの組織サンプル内の第１の組織スライスに隣接しており、未染色の第２の組織スライスを有する第２のスライドを提供し、組織診断を使用して、染色された第１の組織スライスが１つ以上のＡＤ関連の病状を有することを検証し、第２のスライドにおいて少なくとも１つの撮像装置を作動させて、検出情報を取得し、検出情報を、１つ以上のＡＤ関連の病状として分類することによって取得され、１つ以上のＡＤ関連の病状は、タンパク質凝集体を含み、タンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化、アミロイドベータ沈着物、可溶性アミロイドベータ凝集体、又はアミロイド前駆体タンパク質のうち少なくとも１つを含み、方法はさらに、トレーニングされたコンピュータプログラムをメモリに格納することを備える。
本実施形態のいくつかは方法に関して説明されているが、当業者は、本実施形態が、ハードウェア構成要素、ソフトウェア、又はこの２つの任意の組合せ、又は他の方式で、適宜説明されている方法の態様及び特徴の少なくともいくつかを実行するための構成要素を含むプロセッサ、回路構成、及びコントローラのような様々な装置にも向けられることを理解するであろう。
図において、適宜、例示されたサブシステム又はブロックの少なくとも一部又は全ては、メモリ又は不揮発性のコンピュータ可読媒体に格納された命令を実行するプロセッサを含むか、又はプロセッサによって制御され得る。上記の何れかの組合せ及び部分的組合せを含み得る、いくつかの例示的な実施形態に変更を加えてもよい。上記の様々な実施形態は単なる例であり、本開示の範囲を限定することを決して意味しない。本明細書で説明されるイノベーションのバリエーションは、例示的な実施形態の利益を有する当業者には明らかであり、そのようなバリエーションは、本開示の意図された範囲内である。特に、上記の実施形態のうちの１つ又は複数からの特徴は、特徴の部分的組合せからなる代替実施形態を作成するために選択されてもよく、これは、上記で明示的に説明されなくてもよい。さらに、上記の実施形態の１つ又は複数からの特徴を選択し、組み合わせて、上記で明示的に説明されていない可能性がある特徴の組合せからなる代替実施形態を作成することができる。そのような組合せ及び部分的組合せに適した特徴は、本開示全体を検討すると、当業者に容易に明らかになるであろう。本明細書で説明する主題は、技術の全ての適切な変更を網羅し、包含することを意図している。
記載された実施形態の特定の適合及び変更を行なうことができる。したがって、上記の実施形態は、例示的であり、限定的ではないとみなされる。

Claims (22)

  1. 被験者の眼球からの１つ以上のアルツハイマー病（ＡＤ）関連の病状を検出するための非侵襲性の生体内眼光に基づく検出装置であって、
    広帯域光源及びハイパースペクトルカメラを含むハイパースペクトル反射率撮像部と、
    レーザ及び分光計を含むラマン分光部と、
    メモリと、
    前記メモリに格納された以下の命令を実行するように構成された１つ以上のプロセッサと、を備え、
    前記プロセッサは、
    前記ハイパースペクトル反射率撮像部を制御して、前記広帯域光源を使用して、前記眼球の眼底の広視野を照明し、ハイパースペクトル反射率情報を決定するために、前記ハイパースペクトルカメラを使用して、前記眼球からの反射光及び／又は後方散乱光を検出し、
    前記ハイパースペクトル反射率情報から、１つ以上の関心領域（ＲＯＩ）を、潜在的なＡＤ関連の病状として判定し、
    前記レーザを使用して前記１つ以上のＲＯＩの各々を照明するように前記ラマン分光部を制御し、ラマン分光情報を決定するために、前記分光計を使用して、前記レーザから得られる前記眼球からのラマン散乱光を検出し、
    前記ハイパースペクトル反射率情報及び前記ラマン分光情報を使用して、前記被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類し、
    前記１つ以上のＡＤ関連の病状は、タンパク質凝集体を含み、該タンパク質凝集体は、タウ神経原線維変化、アミロイドベータ沈着物、可溶性アミロイドベータ凝集体、又はアミロイド前駆体タンパク質のうち少なくとも１つを含む、検出装置。
  2. 前記被験者を前記１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することは、前記ハイパースペクトル反射率情報にさらに基づいている、請求項１に記載の検出装置。
  3. 前記被験者を前記１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することは、前記メモリ又は別の装置に格納されている前記被験者の以前のハイパースペクトル反射率情報及び／又はラマン分光情報にさらに基づいている、請求項１に記載の検出装置。
  4. 前記被験者を前記１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することは、経時的な前記被験者の前記ハイパースペクトル反射率情報及び／又は前記ラマン分光情報の変化にさらに基づいている、請求項１に記載の検出装置。
  5. 前記被験者を前記１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することは、前記被験者を複数のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することを含む、請求項１に記載の検出装置。
  6. 前記１つ以上のプロセッサは、さらに、
    ハイパースペクトル撮像情報からのベースラインＲＯＩを、前記潜在的なＡＤ関連の病状を含まない背景組織であるとして判定し、
    前記ラマン分光部を制御して、前記レーザを使用して前記眼球の前記ベースラインＲＯＩを照明し、前記背景組織のラマン分光情報を決定するために、前記分光計を使用して、前記レーザから生じた前記眼球からの光を検出するように構成され、
    前記分類することは、さらに、前記潜在的なＡＤ関連の病状の前記ラマン分光情報を、前記背景組織の前記ラマン分光情報と比較することに基づいて分類する、請求項１に記載の検出装置。
  7. 前記１つ以上のＡＤ関連の病状は、前記タウ神経原線維変化を含む前記ＡＤ関連の病状の２つ以上を含む、請求項１に記載の検出装置。
  8. 前記１つ以上のＡＤ関連の病状は、前記被験者の前記眼球の神経炎若しくはグリア細胞病状、又は、前記被験者の前記眼球の血管若しくは脈絡膜の血管特性を含む、請求項１に記載の検出装置。
  9. 前記１つ以上のＡＤ関連の病状に前記アミロイドベータ沈着物が含まれる場合、前記分類することは、アルファヘリックス及びベータプリーツシートのラマン振動共鳴に対応する１６００ｃｍ-1から１７００ｃｍ-1の範囲の波数シフトでラマン分光情報を分析することに基づく、請求項１に記載の検出装置。
  10. 前記１つ以上のＡＤ関連の病状が前記タウ神経原線維変化を含む場合、前記分類することは、リン酸化されたタウのラマン振動共鳴に対応する１６００ｃｍ-1から１７００ｃｍ-1の範囲の波数シフトでラマン分光情報を分析することに基づいている、請求項１に記載の検出装置。
  11. 前記１つ以上のプロセッサは、前記１つ以上のＲＯＩを判定すること、又は、前記被験者を１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとして分類することのうちの１つ又は両方に対して機械学習アルゴリズムを使用する、請求項１に記載の検出装置。
  12. 前記機械学習アルゴリズムは、検証済みトレーニングデータを使用する、請求項１１に記載の検出装置。
  13. 前記検証済みトレーニングデータは、
    被験者からのエキソビボの組織サンプルをスライスして組織スライスにし、
    前記組織スライスをスライドに配置し、
    前記組織スライスのうちの１つの組織スライスの第１のスライドを染色し、
    前記組織サンプル内の第１の組織スライスに隣接しており、未染色の別の組織スライスを有する第２のスライドを提供し、
    組織診断を使用して、前記第１のスライドが前記１つ以上のＡＤ関連の病状を有することを検証し、
    前記第２のスライドにおいて少なくとも１つの撮像装置を作動させて、撮像情報を取得し、
    前記撮像情報を、前記１つ以上のＡＤ関連の病状として分類することによって取得されるものである、請求項１２に記載の検出装置。
  14. 前記少なくとも１つの撮像装置は、前記ラマン分光部、前記ハイパースペクトル反射率撮像部、又はその両方である、請求項１３に記載の検出装置。
  15. 前記機械学習アルゴリズムは、１つ以上のニューラルネットワークを使用する、請求項１１に記載の検出装置。
  16. 前記１つ以上のプロセッサは、さらに、（ｉ）前記１つ以上のＡＤ関連の病状の分類と、（ｉｉ）前記１つ以上のＡＤ関連の病状を有するものとする前記被験者の独立した検証とを使用して、前記機械学習アルゴリズムをさらにトレーニングするように構成された、請求項１１に記載の検出装置。
  17. 前記１つ以上のプロセッサは、前記ラマン分光法情報から、ＡＤ若しくはＡＤに対する前駆体、又はさらに調査が必要な潜在的なＡＤの事前にスクリーニングされた分類、又は治療若しくは介入への応答性を有するものとして前記被験者を分類するようにさらに構成された、請求項１に記載の検出装置。
  18. 前記１つ以上のＡＤ関連の病状の分類のためには、外因性蛍光剤、色素、又はトレーサは、不要である、請求項１に記載の検出装置。
  19. 前記分光計による検出に先立って、前記レーザの波長をフィルタリングして取り除くための１つ以上の光学フィルタをさらに備えた、請求項１に記載の検出装置。
  20. 前記１つ以上のプロセッサは、前記ハイパースペクトル反射率情報から前記１つ以上のＲＯＩの各々のそれぞれのサイズを決定し、前記ラマン分光部を制御して、前記それぞれのサイズを有する前記眼球の前記ＲＯＩの各々に前記レーザを放射するように構成された、請求項１に記載の検出装置。
  21. 前記ラマン分光部は、前記ラマン分光情報の決定のために、前記１つ以上のＲＯＩの各々について、前記ラマン分光部の前記レーザを使用してそれぞれの前記ＲＯＩの走査を実行するように、前記１つ以上のプロセッサによって制御される、請求項１に記載の検出装置。
  22. 前記ハイパースペクトルカメラは、
    各光センサが光の波長の範囲に敏感な光センサの２次元アレイと、
    個々の各フィルタが特定の波長の光を選択的に透過する光センサのアレイをオーバレイする２次元フィルタアレイと、を含む、請求項１に記載の検出装置。
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