JP7402300B2 - NotchシグナリングのエンハンサーならびにNotchのアップレギュレーションにより治療可能ながんおよび悪性腫瘍の治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、Notchシグナリングのエンハンサーであり、かつがんなどのNotch関連悪性腫瘍、変性筋疾患、乾癬およびアトピー性皮膚炎のような皮膚疾患、および免疫学的障害の治療、ならびにがんの免疫療法における使用のために役立つ化合物に関する。
Notchシグナリングは、胚発生および成体組織のホメオスタシスにおいて決定的な役割を果たす近距離細胞間シグナリング経路である。細胞文脈に応じて、Notchシグナリングは細胞運命の決定、分化、アポトーシスおよび増殖の制御だけではなく、幹細胞の維持にも関与している。細胞の枠組み内でのNotchシグナリングの存在と強度は時間空間的に厳密にコントロールされている。その結果、Notch活性の異常はさまざまな疾患状態を引き起こす。Notchは歴史的にはがん遺伝子として同定されたが、最近の10年以内の研究によりNotchシグナリングの腫瘍抑制作用も示されている(Koch and Radtke, 2010) (South et al., 2012)。特に、皮膚および神経内分泌器官のようなNotchシグナリングが分化を誘導する組織においては、Notchは腫瘍抑制因子として機能する。よって、皮膚および肺の扁平上皮癌(Wang et al., 2011)、頭頸部がん(Agrawal et al., 2011; Stransky et al., 2011)、甲状腺癌(Yu et al., 2013)または神経内分泌小細胞癌(Sriuranpong et al., 2001)およびカルチノイド腫瘍(Greenblatt et al., 2007)などの神経内分泌腫瘍を含むがそれらに限定されないがんにおけるNotchシグナリングの活性化または増加は、分化を誘導しがん細胞の増殖をブロックする。
WO 2013/093885は、がんの治療用および/または予防用の、Notchシグナリング経路阻害性を有する6-(4-tert-ブチルフェノキシ)ピリジン-3-アミンおよびその誘導体を開示しており、該がんはNotch依存性がんであり、該Notch依存性がんは、好ましくは、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍、腫瘍血管新生、および結腸直腸がんを含む群より選択されるものである。
WO 98/42328、PCT/US98/06037:
「Di-aryl ethers and their derivatives as anti-cancer agents」
WO 93/24442、PCT/JP93/00710::
「Medicine containing benzoic acid derivative as testosterone 5-reductase inhibitor and novel benzoic acid derivative」この出願は、テストステロン5-レダクターゼ阻害剤として役立ちかつとりわけ前立腺がん(前立腺癌)の治療に使用可能ないくつかの安息香酸誘導体を開示している。
WO 94/05153、PCT/US93/08096:
「Herbicidal benzene compounds」
US 5438033、PCT/US92/04644、WO 92/22203:
「Substituted pyridine herbicides」
特定の分子構造を開示するさらなる特許出願および特許はNotchレポーターアッセイにおいて試験された構造という節に挙げられている。
Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1999, 47, 8, 1073-1080, S. Igarashi et al:
「A novel class of inhibitors for human steroid 5-reductase: phenoxybenzoic acid derivatives. I」
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, 4215-4219, C. De Savi et al.:「Selective non zinc binding inhibitors of MMP13」
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 1788-1792, T. Nakamura et al.:「Discovery of CS-2100, a potent, orally active and S1P3-sparing S1P3 agonist」
本発明のさらなる目的は、Notchシグナリングのエンハンサーとして作用する化合物であって、上記の疾患を治療することができかつ好ましくは公知の化合物の欠点を示さない化合物を提供することである。
本発明は、一般式(I)を示す化合物および/またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルの、個体内でのNotchシグナリングを増強するための使用に関わる:
式中、
Xはフェニレン環C6H4から選択される芳香族環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;またはXは1つまたは2つのN原子を含有する6員芳香族ヘテロ環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;
R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C16アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルキニル;置換および非置換のC3-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
R2~R5は互いに独立に、H、F、Cl、Br、I;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C4アルキル、C2-C4アルケニルおよびC2-C4アルキニル、シクロプロピルならびにシクロブチルから選択され、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロプロピルおよびシクロブチルと表記された基の置換基はF、Cl、BrおよびIから選択され;
YはOまたはSであり;
ZはF、Cl、Br、I、直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、シクロプロピルならびにシクロブチルから選択され、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロプロピルおよびシクロブチルと表記された基の置換基はF、Cl、BrおよびIから選択され得;
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され;
R7はHならびに直鎖および分岐のC1-C6アルキルから選択され;
R8およびR9は互いに独立に、Hならびに直鎖および分岐のC1-C6アルキルから選択される。
R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C16アルキル;直鎖および分岐、置換および非置換のC4-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルキニル;置換および非置換のC4-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよい。
B1:フェニレン環Xは置換されていないかまたは一置換されている(すなわち、H以外に0または1つの置換基Zを含有する);かつ/または
B2:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B3:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてBr(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B4:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B5:フェニレン環XはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B6:フェニレン環XはF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつまたは
B6:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B7:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9(置換基Z)により置換されていない;
B8:フェニレン環Xは-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9により置換されていない。
Xはフェニレン環C6H4から選択される芳香族環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;またはXは1つまたは2つのN原子を含有する6員芳香族ヘテロ環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;
R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C12アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルキニル;置換および非置換のC3-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく(すなわち、該表記された基が置換されている場合、それらは該表記された置換基を1つ、2つ、またはいくつか保持している);
R2~R5は互いに独立に、H、F、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2アルケニル、C2アルキニルから選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基はFにより置換されていてもよく(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである);
YはOまたはSであり;
ZはF、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2アルケニル、C2アルキニルから選択され、かつアルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである);
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され;
R7はHならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択され;
かつここで、R1、R2~R5、およびZのうち少なくとも1つはH以外の置換基であり、
R8およびR9は互いに独立に、Hならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択される。
R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C12アルキル;直鎖および分岐、置換および非置換のC4-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルキニル;置換および非置換のC4-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよい。
B1:フェニレン環Xは置換されていないかまたは一置換されている(すなわち、H以外に0または1つの置換基Zを含有する);かつ/または
B2:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B3:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてBr(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B4:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B5:フェニレン環XはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B6:フェニレン環XはF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B6:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B7:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9(置換基Z)により置換されていない;
B8:フェニレン環Xは-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9により置換されていない。
Xはフェニレン環C6H4から選択される芳香族環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;またはXは1つまたは2つのN原子を含有する6員芳香族ヘテロ環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;
R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C8アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C6アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C6アルキニル;置換および非置換のC3-C6シクロアルキル;置換および非置換のC5-C6シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく(すなわち、該表記された基が置換されている場合、それらは該表記された置換基を1つ、2つ、またはいくつか保持している);
R2~R5は互いに独立に、H、F、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2アルケニル、およびC2アルキニルから選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである);
YはOまたはSであり;
ZはF、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2アルケニル、およびC2アルキニルから選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである);
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され;
R7はHならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択され;
R8およびR9は互いに独立に、Hならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択される。
R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルキル;直鎖および分岐、置換および非置換のC4-C6アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C6アルキニル;置換および非置換のC4-C6シクロアルキル;置換および非置換のC5-C6シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよい(すなわち、該表記された基が置換されている場合、それらは該表記された置換基を1つ、2つ、またはいくつか保持している)。
B1:フェニレン環Xは置換されていないかまたは一置換されている(すなわち、H以外に0または1つの置換基Zを含有する);かつ/または
B2:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B3:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてBr(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B4:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B5:フェニレン環XはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B6:フェニレン環XはF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B6:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B7:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9(置換基Z)により置換されていない;
B8:フェニレン環Xは-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9により置換されていない。
Xはフェニレン環C6H4から選択される芳香族環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;またはXは1つのN原子を含有する6員芳香族ヘテロ環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;
R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C6アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C6アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C6アルキニル;置換および非置換のC3-C6シクロアルキル;置換および非置換のC5-C6シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基はFにより置換されていてもよく(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである)、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく(すなわち、該表記された基が置換されている場合、それらは1つ、2つ、またはそれ以上のFを保持している);
R2~R5は互いに独立に、H;F、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2アルケニル、およびC2アルキニルから選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである);
YはOまたはSであり;
ZはF、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2アルケニル、およびC2アルキニルから選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである);
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され;
R7はHならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択され;
R8およびR9は互いに独立に、Hならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択される。
R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC4、C5、およびC6アルキル;直鎖および分岐、置換および非置換のC4、C5、およびC6アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4、C5、およびC6アルキニル;置換および非置換のC4、C5、およびC6シクロアルキル;置換および非置換のC5およびC6シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよい(すなわち、該表記された基が置換されている場合、それらは該表記された置換基を1つ、2つ、またはいくつか保持している)。
B1:フェニレン環Xは置換されていないかまたは一置換されている(すなわち、H以外に0または1つの置換基Zを含有する);かつ/または
B2:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B3:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてBr(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B4:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B5:フェニレン環XはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B6:フェニレン環XはF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B6:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B7:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9(置換基Z)により置換されていない;
B8:フェニレン環Xは-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9により置換されていない。
Xはフェニレン環C6H4から選択される芳香族環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;またはXは1つのN原子を含有する6員芳香族ヘテロ環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;
R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C6アルキル;置換および非置換のC3-C6シクロアルキル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、Fであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである)、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく(すなわち、該表記された基が置換されている場合、それらは1つ、2つ、またはいくつかのFを保持している);
R2~R5は互いに独立に、H;F;非置換および置換のC1-C2アルキルから選択され、かつアルキルと表記された基の置換基はFであり得(すなわち、アルキルと表記された基が置換されている場合、置換基はFである);
YはOであり;
ZはF、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキルから選択され、かつアルキルと表記された基はFにより置換されていてもよく(すなわち、アルキルと表記された基が置換されている場合、置換基はFである);
R6はOR7、NR8R9から選択され;
R7はHならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択され;
R8およびR9は互いに独立に、Hならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択される。
R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C6アルキル;置換および非置換のC3-C6シクロアルキル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、Fであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである)、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよい(すなわち、該表記された基が置換されている場合、それらは1つ、2つ、またはいくつかのFを保持している)。
R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC4、C5、およびC6アルキル;置換および非置換のC4、C5、およびC6シクロアルキル;アダマンチルおよびノルボルニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アダマンチルならびにノルボルニルと表記された基の置換基は、Fであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである)、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよい、すなわち、該表記された基は1つ、2つ、またはいくつかのFを保持し得る(一番好ましい態様)か;または
R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC4、C5、およびC6アルキル;置換および非置換のC4、C5、およびC6シクロアルキル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、Fであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである)、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよい(すなわち、該表記された基は1つ、2つ、またはいくつかのFを保持し得る) (二番目に好ましい態様)。
上に定義された最も一般的な態様の範囲内のさらなる態様において、Xがフェニレン環である場合、以下の態様Bが好ましい:
B1:フェニレン環Xは置換されていないかまたは一置換されている(すなわち、H以外に0または1つの置換基Zを含有する);かつ/または
B2:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B3:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてBr(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B4:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位においてF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B5:フェニレン環XはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B6:フェニレン環XはF、Cl、Br、もしくはI(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B6:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3(置換基Z)により置換されていない;かつ/または
B7:フェニレン環Xはエーテル基(位置oおよびo’)に対して2位および6位において-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9(置換基Z)により置換されていない;
B8:フェニレン環Xは-CH3、-C2H5、C3H7、および/もしくはC4H9により置換されていない。
R1はH、直鎖および分岐、非置換および置換のC4、C5、およびC6アルキル;置換および非置換のC4、C5、およびC6シクロアルキル、好ましくはC5およびC6シクロアルキル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、Fであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである)、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく(すなわち、該表記された基は1つ、2つ、またはいくつかのFを保持し得る);かつR2~R5、X、Y、Z、R6、R7、ならびにR8およびR9は、前記好ましい、前記より好ましい、前記更により好ましい、前記一番好ましい、または前記二番目に好ましい態様において定義されている意味を有し;フェニレン環Xの置換基および置換パターンは、態様B1、B2、B3、B4、B5、B6、およびB7に記載のとおりである。
R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC4、C5、およびC6アルキル;置換および非置換のC4、C5、およびC6シクロアルキル、好ましくはC5およびC6シクロアルキル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、Fであり得(すなわち、該表記された基が置換されている場合、置換基はFである)、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく(すなわち、該表記された基は1つ、2つ、またはいくつかのFを保持し得る);かつR2~R5、X、Y、Z、R6、R7、ならびにR8およびR9は、前記一般的な、前記好ましい、前記より好ましい、前記更により好ましい、前記一番好ましい、または前記二番目に好ましい態様において定義されている意味を有し;フェニレン環Xの置換基および置換パターンは、態様B1、B2、B3、B4、B5、B6、およびB7に記載のとおりである。
・Journal of Materials Chemistry C: Materials for Optical and Electronic Devices (2013), 1 (34), 5315-5321, Hachisuga et al.:「Flying-seed-like liquid crystals 3: new guideline for the induction of mesomorphism by using bulky groups instead of long alkyl chains.」
・Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2012), JP 2012056851 A 20120322, Ito et al.:「Photochemical preparation of aromatic carboxylic acids from aromatic compounds using anthraquinone compounds.」
・WO 93/24442, PCT/JP93/00710:「Medicine containing benzoic acid derivative as testosterone 5-reductase inhibitor and novel benzoic acid derivative.」
非置換または少なくとも一置換のアルキル、好ましくはC1-C10アルキル、アルケニル、好ましくはC2-C10アルケニル、アルキニル、好ましくはC3-C10アルキニル、および3~6個のC原子を有する、非置換または少なくとも一置換の、飽和または不飽和の、非芳香族または芳香族環であって、環にN、S、またはOの群からの一つまたは複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ複数のヘテロ原子が存在する際はヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい、環。さらに置換されていてもよい、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、N、S、O、カルボキシ、スルホニルなどからなる群より選択される前記置換基。
一般的な手順A
式中、HalはFおよびClから選択される。
式中、R6はアルコキシ基、好ましくはOC2H5である。
式中、R6はアルコキシ基、好ましくはOC2H5である。
一般的な手順A:6-クロロニコチン酸エチル(840 mg、4.53 mmol、1.00当量)、4-(tert-ブチル)フェノール(875 mg、5.82 mmol、1.29当量)、およびK2CO3 (958 mg、6.93 mmol、1.53当量)をDMSO (5 mL)中で24時間100℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1/15)による精製から所望の生成物を無色固体として得た(1.23 g、4.10 mmol、90%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C18H22NO3 + [M+H]+ 300.1594, 実測値: 300.1589; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.88-8.79 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H)。
一般的な手順B:6-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)ニコチン酸エチル(V042) (1.22 g、4.08 mmol、1.00当量)をEtOH (12 mL)および0.5 M NaOH (12 mL)の混合物中で2時間80℃で撹拌した。酸性化された粗生成物をDCMを用いて綿ろ過し、さらなる精製無しで無色固体として純粋な所望の生成物を得た(1.10 g、4.05 mmol、99%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C16H16NO3 - [M-H]- 270.1136, 実測値: 270.1134; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 11.38 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)。
一般的な手順A:6-クロロニコチン酸エチル(205 mg、1.10 mmol、1.00当量)、4-(tert-ペンチル)フェノール(238 mg、1.45 mmol、1.31当量)、およびK2CO3 (240 mg、1.73 mmol、1.57当量)をDMSO (2 mL)中で4日間80℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1:20)による精製から所望の生成物を無色油として得た(332 mg、1.06 mmol、96%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C19H24NO3 + [M+H]+ 314.1751, 実測値: 314.1753; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
一般的な手順A:6-クロロニコチン酸エチル(206 mg、1.11 mmol、1.00当量)、4-シクロヘキシルフェノール(252 mg、1.43 mmol、1.29当量)、およびK2CO3 (243 mg、1.76 mmol、1.58当量)をDMSO (2 mL)中で4日間80℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1/20)による精製から所望の生成物を無色固体として得た(333 mg、1.02 mmol、92%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C20H24NO3 + [M+H]+ 326.1751, 実測値: 326.1757; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.89 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 7H), 1.33-1.23 (m, 1H)。
一般的な手順B:6-(4-シクロヘキシルフェノキシ)ニコチン酸エチル(V112) (172 mg、0.53 mmol、1.00当量)をEtOH (15 mL)および0.5 M NaOH (12 mL)の混合物中で6.5時間80℃で撹拌した。酸性化された粗生成物をDCMからの再結晶化により精製し、無色固体として所望の生成物を得た(72 mg、0.24 mmol、46%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C18H20NO3 + [M+H]+ 298.1438, 実測値: 298.1441; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 1.9-1.85 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 4H), 1.32-1.20 (m, 1H)。
一般的な手順B:6-(4-(tert-ペンチル)フェノキシ)ニコチン酸エチル(V111) (203 mg、0.65 mmol、1.00当量)をEtOH (2 mL)および0.5 M NaOH (2 mL)の混合物中で30分間80℃で撹拌した。酸性化された粗生成物をEtOAcを用いて綿ろ過し、さらなる精製無しで無色固体として純粋な所望の生成物を得た(185 mg、0.65 mmol、100%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H20NO3 + [M+H]+ 286.1438, 実測値: 286.1448; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.64 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.57 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
一般的な手順A:4-フルオロ安息香酸エチル(808 mg、4.80 mmol、1.00当量)、4-(tert-ブチル)フェノール(935 mg、6.22 mmol、1.30当量)、およびK2CO3 (2.22 g、16.05 mmol、3.34当量)をDMSO (5 mL)中で10日間100℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1:20)による精製から所望の生成物を無色油として得た(1.01 g、3.39 mmol、71%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C19H23O3 + [M+H]+ 299.1642, 実測値: 299.1648; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H)。
一般的な手順C:MeOH (0.5 mL)中の塩化カルシウム六水和物(82 mg、0.37 mmol、1.11当量)および6-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)ニコチン酸エチル(V042) (101 mg、0.34 mmol、1.00当量)をMeOH中の7 M NH3 (0.5 mL、3.50 mmol、10当量)と共に21時間80℃で撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 4%)による精製から所望の生成物を無色固体として得た(64 mg、0.24 mmol、70%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C16H19N2O2 + [M+H]+ 271.1441, 実測値: 271.1456; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)。
一般的な手順B:4-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)安息香酸エチル(V122) (727 mg、2.44 mmol、1.00当量)をEtOH (7.5 mL)および0.5 M NaOH (7.5 mL)の混合物中で1時間80℃で撹拌した。酸性化された粗生成物をDCMを用いて綿ろ過し、さらなる精製無しで無色固体として純粋な所望の生成物を得た(614 mg、2.27 mmol、93%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H19O3 + [M+H]+ 271.1329, 実測値: 271.1330; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H)。
一般的な手順A:6-クロロニコチン酸エチル(207 mg、1.12 mmol、1.00当量)、p-クレゾール(164 mg、1.52 mmol、1.36当量)、およびK2CO3 (235 mg、1.70 mmol、1.53当量)をDMSO (1.5 mL)中で4日間80℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1:10)による精製から所望の生成物を無色固体として得た(271 mg、1.05 mmol、94%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C15H16NO3 + [M+H]+ 258.1125, 実測値: 258.1131; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.82 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
一般的な手順A:6-クロロニコチン酸エチル(210 mg、1.13 mmol、1.00当量)、4-(tert-ブチル)-2-メチルフェノール(245 mg、1.49 mmol、1.32当量)、およびK2CO3 (247 mg、1.79 mmol、1.58当量)をDMSO (2 mL)中で3日間80℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1:20)による精製から所望の生成物を無色油として得た(259 mg、0.83 mmol、73%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C19H24NO3 + [M+H]+ 314.1751, 実測値: 314.1759; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.92-8.78 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H)。
一般的な手順B:6-(4-(tert-ブチル)-2-メチルフェノキシ)ニコチン酸エチル(V131) (160 mg、0.51 mmol、1.00当量)をEtOH (4 mL)および0.5 M NaOH (2 mL)の混合物中で1.5時間80℃で撹拌した。酸性化された粗生成物をDCMを用いて綿ろ過し、さらなる精製無しで無色固体として純粋な所望の生成物を得た(146 mg、0.51 mmol、100%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H20NO3 + [M+H]+ 286.1438, 実測値: 286.1435; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 9.76 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。
一般的な手順A:3,4-ジフルオロ安息香酸エチル(348 mg、1.87 mmol、1.00当量)、4-(tert-ブチル)フェノール(336 mg、2.24 mmol、1.20当量)、およびK2CO3 (388 mg、2.80 mmol、1.50当量)をDMSO (2 mL)中で22時間100℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1/40)による精製から所望の生成物を無色油として得た(451 mg、1.43 mmol、76%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C19H22O3F+ [M+H]+ 317.1547, 実測値: 317.1549; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.85 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 3H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H)。
一般的な手順B:4-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)-3-フルオロ安息香酸エチル(V138) (341 mg、1.08 mmol、1.00当量)をEtOH (3 mL)および0.5 M NaOH (2 mL)の混合物中で1.5時間80℃で撹拌した。酸性化された粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 5%)により精製し、無色固体として所望の生成物を得た(207 mg、0.72 mmol、67%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H16O3F- [M-H]- 287.1089, 実測値: 287.1084; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 7.91 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H)。
一般的な手順A:4-フルオロ安息香酸エチル(308 mg、1.83 mmol、1.00当量)、4-(tert-ペンチル)フェノール(380 mg、2.32 mmol、1.26当量)、およびK2CO3 (383 mg、2.77 mmol、1.51当量)をDMSO (4 mL)中で1日80℃で、次いで2日間120℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1:20)による精製から所望の生成物を無色油として得た(476 mg、1.52 mmol、83%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C20H25O3 + [M+H]+ 313.1798, 実測値: 313.1808; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.06-7.98 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
一般的な手順A:4-フルオロ安息香酸エチル(311 mg、1.85 mmol、1.00当量)、4-(3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)フェノール(522mg、2.29 mmol、1.24当量)、およびK2CO3 (394 mg、2.85 mmol、1.54当量)をDMSO (4 mL)中で1日80℃で、次いで2日間120℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1:20)による精製から所望の生成物を無色固体として得た(551 mg、1.46 mmol、79%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C25H29O3 +
[M+H]+ 377.2111, 実測値: 377.2122; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.06-7.98 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (m, 3H), 1.93 (m, 6H), 1.83-1.75 (m, 6H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
一般的な手順B:4-(4-(tert-ペンチル)フェノキシ)安息香酸エチル(V149) (265 mg、0.85 mmol、1.00当量)をEtOH (2.5 mL)および0.5 M NaOH (2.5 mL)の混合物中で9時間80℃で撹拌した。酸性化された粗生成物をEtOAcからの再結晶化により精製し、無色固体として所望の生成物を得た(210 mg、0.74 mmol、87%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C18H19O3 - [M-H]- 283.1340, 実測値: 283.1343; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.12-8.01 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
一般的な手順B:4-(4-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)フェノキシ)安息香酸エチル(V150) (314 mg、0.83 mmol、1.00当量)をEtOH (2.5 mL)および0.5 M NaOH (2.5 mL)の混合物中で1日80℃で撹拌した。酸性化された粗生成物をEtOAcからの再結晶化により精製し、無色固体として所望の生成物を得た(227 mg、0.65 mmol、78%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C23H23O3 - [M-H]- 347.1653, 実測値: 347.1648; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.06-8.03 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 1.93 (m, 6H), 1.78 (m, 6H)。
一般的な手順A:4-フルオロ安息香酸エチル(316 mg、1.88 mmol、1.00当量)、4-シクロヘキシルフェノール(412 mg、2.34 mmol、1.24当量)、およびK2CO3 (418 mg、3.03 mmol、1.61当量)をDMSO (4 mL)中で2日間120℃で撹拌した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル 1/20)による精製から所望の生成物を無色油として得た(483 mg、1.49 mmol、79%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C21H25O3 + [M+H]+ 325.1798, 実測値: 325.1801; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.07-7.96 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 4H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31-1.21 (m, 1H)。
一般的な手順B:4-(4-シクロヘキシルフェノキシ)安息香酸エチル(V168) (236 mg、0.73 mmol、1.00当量)をEtOH (3 mL)および0.5 M NaOH (3 mL)の混合物中で5時間80℃で撹拌した。酸性化された粗生成物をEtOAcからの再結晶化により精製し、無色固体として所望の生成物を得た(158 mg、0.53 mmol、73%)。HRMS (ESI) m/z calcd. for C19H19O3 - [Μ-Η]- 295.1340, 実測値: 295.1339; 1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24-6.98 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 4H), 1.31-1.21 (m, 1H)。
Notch1により駆動されるルシフェラーゼアッセイにおける、上に図示した好ましい分子それぞれのNotchシグナリング増強活性は図1に示されている。このNotchレポーターアッセイの簡単な説明が図1のキャプションにある。V126という誘導体がさらなる実験において代表的な化合物として試験された。
Claims (14)
- 一般式(I)を示す化合物および/またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって:
式中、
Xはフェニレン環C6H4から選択される芳香族環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;またはXは1つまたは2つのN原子を含有する6員芳香族ヘテロ環であり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;
ここで、Xがフェニレン環である場合、R1が直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C16アルキル;直鎖および分岐、置換および非置換のC4-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルキニル;置換および非置換のC4-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
Xが1つまたは2つのN原子を含有する6員芳香族ヘテロ環である場合、R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C16アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルキニル;置換および非置換のC3-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
R2~R5は互いに独立に、H、F、Cl、Br、I;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C4アルキル、C2-C4アルケニルおよびC2-C4アルキニル、シクロプロピルならびにシクロブチルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロプロピルおよびシクロブチルと表記された基の置換基はF、Cl、BrおよびIから選択され;
YはOまたはSであり;
ZはF、Cl、Br、直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C4アルキル、C2-C4アルキニル、シクロプロピルならびにシクロブチルから選択され、アルキル、アルキニル、シクロプロピルおよびシクロブチルと表記された基の置換基はF、Cl、BrおよびIから選択され;
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され;
R7はHならびに直鎖および分岐のC1-C6アルキルから選択され;
R8およびR9は互いに独立に、Hならびに直鎖および分岐のC1-C6アルキルから選択される、
扁平上皮癌、皮膚および肺の扁平上皮癌、頭頸部がん、非黒色腫皮膚がん、基底細胞癌および日光角化症、神経内分泌腫瘍、神経内分泌小細胞癌およびカルチノイド腫瘍、甲状腺癌の群より選択される、個体における疾患の治療のための、
医薬組成物。 - Xがフェニレン環である場合、フェニレン環Xは、エーテル基に対して2位および6位においてF、Cl、またはBr(置換基Z)により置換されていない、請求項1に記載の医薬組成物。
- Xが1つまたは2つのN原子を含有するヘテロ環である場合:
R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C12アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルキニル;置換および非置換のC3-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
R2~R5は互いに独立に、H、F、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2アルケニル、C2アルキニルから選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFであり;
ZはF、Cl、Br;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2アルキニルから選択され、アルキル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFであり;
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され;
R7はHならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択され;
R8およびR9 は互いに独立に、Hならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択される、
請求項1に記載の医薬組成物。 - Xがフェニレン環である場合、R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C6アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C6アルキニル;置換および非置換のC4-C6シクロアルキル;置換および非置換のC5-C6シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
Xが1つまたは2つのN原子を含有する6員芳香族ヘテロ環である場合、R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C8アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C6アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C6アルキニル;置換および非置換のC3-C6シクロアルキル;置換および非置換のC5-C6シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
R2~R5は互いに独立に、H、F、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2アルケニル、およびC2アルキニルから選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFである、
請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - Xはピリジンであり、ここで1つまたは複数のH原子は1つまたは複数の置換基Zにより独立に置換されていてもよく;
R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C6アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C6アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C6アルキニル;置換および非置換のC3-C6シクロアルキル;置換および非置換のC5-C6シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基はFであり、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよい、
請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - Xがフェニレン環である場合、R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C6アルキル;置換および非置換のC4-C6シクロアルキル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、シクロアルキル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基はFであり、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
Xが1つまたは2つのN原子を含有する6員芳香族ヘテロ環である場合、R1はH;直鎖および分岐、非置換および置換のC1-C6アルキル;置換および非置換のC3-C6シクロアルキル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、シクロアルキル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基はFであり、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
R2~R5は互いに独立に、H;F;非置換および置換のC1-C2アルキルから選択され、アルキルと表記された基の置換基はFであり;
YはOであり;
ZはF、Cl、Br;非置換および置換のC1-C2アルキルから選択され、アルキルと表記された基の置換基はFであり;
R6はOR7、NR8R9から選択される、
請求項1、2、4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 請求項1、2、4、5のいずれか一項に定義される化合物および/またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され、R7は直鎖および分岐のC1-C6アルキルから選択され、
扁平上皮癌、皮膚および肺の扁平上皮癌、頭頸部がん、非黒色腫皮膚がん、基底細胞癌および日光角化症、神経内分泌腫瘍、神経内分泌小細胞癌およびカルチノイド腫瘍、甲状腺癌の群より選択される、個体における疾患の治療のための、
医薬組成物。 - 請求項1に定義される化合物および/またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
ここで、Xがフェニレン環である場合、フェニレン環Xは、エーテル基に対して2位および6位においてF、Cl、またはBr(置換基Z)により置換されておらず、R1が直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C16アルキル;直鎖および分岐、置換および非置換のC4-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルキニル;置換および非置換のC4シクロアルキル、C5シクロアルキル、C7シクロアルキル、C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
Xが1つまたは2つのN原子を含有するヘテロ環である場合、R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C7アルキル、C8アルキル、C9アルキル、C10アルキル、C11アルキル、C12アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルキニル;置換および非置換のC3-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
R2~R5は互いに独立に、H、F、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2-アルケニルおよびC2-アルキニルから選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFであり;
ZはF、Cl、Br、非置換および置換のC1-C2アルキル、C2-アルキニルから選択され、アルキルおよびアルキニルと表記された基の置換基はFであり;
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され;
R7はHならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択され;
R8およびR9は互いに独立に、Hならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択され、
扁平上皮癌、皮膚および肺の扁平上皮癌、頭頸部がん、非黒色腫皮膚がん、基底細胞癌および日光角化症、神経内分泌腫瘍、神経内分泌小細胞癌およびカルチノイド腫瘍、甲状腺癌の群より選択される、個体における疾患の治療のための、
医薬組成物。 - 請求項1に定義される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC6アルキル、C7アルキル、C8アルキル、C9アルキル、C10アルキル、C11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキル、C16アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルキニル;置換および非置換のC4-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され;
R7は直鎖および分岐のC2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキルから選択され、
扁平上皮癌、皮膚および肺の扁平上皮癌、頭頸部がん、非黒色腫皮膚がん、基底細胞癌および日光角化症、神経内分泌腫瘍、神経内分泌小細胞癌およびカルチノイド腫瘍、甲状腺癌の群より選択される、個体における疾患の治療のための、
医薬組成物。 - 請求項1に定義される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
ここで、Xがフェニレン環である場合、フェニレン環Xは、Cl(置換基Z)により置換されておらず、R1が分岐、非置換および置換のC6アルキル、C7アルキル、C8アルキル、C9アルキル、C10アルキル、C11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキル、C16アルキル;直鎖および分岐、置換および非置換のC4-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルキニル;置換および非置換のC4シクロアルキル、C5シクロアルキル、C7シクロアルキル、C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
Xがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンから選択されるヘテロ環である場合、R1は直鎖および分岐、非置換および置換のC6アルキル、C7アルキル、C8アルキル、C9アルキル、C10アルキル、C11アルキル、C12アルキル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC2-C8アルキニル;置換および非置換のC3-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
R2~R5は互いに独立に、H、F、Cl、Br、I;非置換および置換のC1-C2アルキル、C2-アルケニルおよびC2-アルキニルから選択され、アルキル、アルケニル、およびアルキニルと表記された基の置換基はFであり;
ZはF、Cl、Br、非置換および置換のC1-C2アルキル、C2-アルキニルから選択され、アルキルおよびアルキニルと表記された基の置換基はFであり;
R7はHおよび直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択され;
R8およびR9は互いに独立に、Hならびに直鎖および分岐のC1-C4アルキルから選択され、
扁平上皮癌、皮膚および肺の扁平上皮癌、頭頸部がん、非黒色腫皮膚がん、基底細胞癌および日光角化症、神経内分泌腫瘍、神経内分泌小細胞癌およびカルチノイド腫瘍、甲状腺癌の群より選択される、個体における疾患の治療のための、
医薬組成物。 - 不活性担体と混合された、請求項1、2、4、5のいずれか一項に定義される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物であって、
R6はOR7、NR8R9、NHOHから選択され、R7は直鎖および分岐のC1-C6アルキルから選択され、
扁平上皮癌、皮膚および肺の扁平上皮癌、頭頸部がん、非黒色腫皮膚がん、基底細胞癌および日光角化症、神経内分泌腫瘍、神経内分泌小細胞癌およびカルチノイド腫瘍、甲状腺癌の群より選択される、個体における疾患の治療のための、
医薬組成物。 - 請求項1において定義される化合物、および/またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
R1が直鎖および分岐、非置換および置換のC6アルキル、C7アルキル、C8アルキル、C9アルキル、C10アルキル、C11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキル、C16アルキル;直鎖および分岐、置換および非置換のC4-C8アルケニル;直鎖および分岐、非置換および置換のC4-C8アルキニル;置換および非置換のC4-C8シクロアルキル;置換および非置換のC5-C8シクロアルケニル;アダマンチルならびにノルボルニルから選択され;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アダマンチルおよびノルボルニルと表記された基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NCO、-NCS、N3の群より選択され、かつ該表記された基は単置換または多置換されていてもよく;
R2、R3、R4、およびR5の1つまたは2つはHではない、
扁平上皮癌、皮膚および肺の扁平上皮癌、頭頸部がん、非黒色腫皮膚がん、基底細胞癌および日光角化症、神経内分泌腫瘍、神経内分泌小細胞癌およびカルチノイド腫瘍、甲状腺癌の群より選択される、個体における疾患の治療のための、
医薬組成物。 - 前記個体はヒトを含む哺乳動物である、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、Notchシグナリング活性の低減に関連する、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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