JP7385924B2 - エンドセリンｂ受容体アゴニストを用いた、神経精神疾患を治療するための組成物 - Google Patents

エンドセリンｂ受容体アゴニストを用いた、神経精神疾患を治療するための組成物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の定めにより２０１３年７月８日に出願された米国仮特許出願第６１／８４３，７０２号、及び、２０１３年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／９０２，９３５号の優先権を主張する（それら開示物は、参照により本明細書にその全体が援用される）。
電子的に提出された物体の参照による援用
本出願は、本開示の一部として、コンピューターで読み取り可能な形態の配列表（ファイル名４８８１２＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ；２０１４年７月８日作製、６５９バイト－ＡＳＣＩＩテキストファイル）を含有し、それは、その全体で参照により援用される。
本発明は、脊椎動物及びヒトにおける神経精神疾患を治療するための組成物及び方法に関するものである。より具体的には、本発明により、神経保護剤及び神経再生剤としてのエンドセリンＢ受容体アゴニストの使用が開示される。
エンドセリン（ＥＴ）は、身体内の多くの生理学的現象及び病理学的現象に関与する内因性ペプチドである。２つの異なる受容体、ＥＴＡ及びＥＴＢに作用すると、ＥＴは、広範囲のプロセス（血圧の制御から、神経伝達物質及びホルモンまで）に影響を与える（非特許文献５９、非特許文献６８、非特許文献１０２、非特許文献１０４）。それらの作用に関して最も広く研究されているのは、心血管系に対してだが、ＥＴ受容体は脳を含む身体中に広く存在している。ＥＴＢ受容体は、特に、ニューロン及びグリア細胞、ならびに脳血管系の内膜に豊富に存在している（非特許文献１０３）。脳内のこれら受容体の正確な機能、特に、その発生中における機能は、まだあまり解明されていない。
中枢神経系の発生
誕生時にＥＴＢ受容体が欠損することにより、神経前駆細胞の減少と、ラットの出生後の歯状回及び小脳内のアポトーシスが増加することが示されている（非特許文献３２、非特許文献１１６）。さらに、ラットのＥＴＢノックアウトモデルにより、消化管内の先天性神経節細胞欠損及び関連ＣＮＳの攪乱がもたらされる（非特許文献２６）。これらＥＴＢノックアウトラットは、４週齢の出生後４週齢で死亡しており、ヒトのヒルシュスプルング病のモデルとして利用されている。従前の研究により、脳のＥＴＢ受容体発現は、誕生直後が特に高いが、出生後２１日で低レベルまで落ちることが示されている（非特許文献１５）。これら極めて重要な発生段階の間の、これら受容体の位置と、ＣＮＳ増殖因子とのその相互関係、またはその欠落の場合の相互関係は、まだ判明していない。
ＥＴＢ受容体は正常なＣＮＳの発生に必要であることははっきりしているが、それらが保護作用または増殖作用を発揮するのはどの細胞またはどの経路なのかは、不明である。従前の研究により、ＥＴＢ受容体の選択的刺激により、酸化ストレスに対する神経保護作用が生じ、及び、脳虚血に曝された成ラットの脳の梗塞体積が顕著に減少することが示されている（非特許文献６４、非特許文献６５）。また、虚血状態からの保護及び回復は少なくとも部分的に、梗塞及びＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０を用いた処置後、７日以内の血管新生及び神経発生の増加によるものであったことが判明した（非特許文献６７）。ＩＲＬ－１６２０で処置された梗塞動物の脳内の血管増殖因子及び神経成長因
子の増加は、ＥＴＢ受容体のレベルの増加と同時に発生していた。
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、通常、新生児及び成人の両方の神経組織ならびに脳微小血管で発現している（非特許文献５１）。胎児のヒトの脳におけるＶＥＧＦは、神経上皮細胞、神経芽細胞、放射状グリア細胞、及び内皮細胞に位置しており、その発現は、発生的に制御され、血管新生と相関していると考えられている（非特許文献１１８）。ＶＥＧＦは血管の増殖に必要であることがよく知られている一方で、最近の研究では、神経新生、神経パターニング、及び、神経細胞移動にも重要な役割を果たしていることが示唆されている（非特許文献１００）。発生中の脳において、ＶＥＧＦ、神経成長因子（ＮＧＦ）、及びＥＴＢ受容体の間には相関関係があることが示されている。たとえばＩＲＬ－１６２０等のＥＴＢ受容体アゴニストを投与することによりＥＴＢ受容体を刺激することができ、ＣＮＳが損傷を受け、または適切に成長していないＣＮＳ処置疾患の成長が促進される。
神経変性疾患
神経変性は、ニューロンの死を含む、ニューロン構造または機能の進行性の喪失を表す用語である。多くの神経変性性疾患（筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病が挙げられる）は、神経変性プロセスの結果として発生する。研究が進むにつれ、細胞内レベルで、これら疾患に互いに関連した多くの類似性が見出されている。これら類似性の発見により、多くの疾患を同時に改善することが出来るような治療法の進展に希望がもたらされた。非定型なタンパク質アセンブリならびに誘導性細胞死を含む様々な神経変性性疾患の間には多くの類似点がある（非特許文献１０、非特許文献１０１）。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知機能の進行性の衰退をもたらす、脳血管系の機能障害及び神経機能障害により特徴付けられる神経変性性疾患である。ＡＤの神経病理学的な特徴としては、ベータアミロイド（Ａβ）プラーク及び神経原線維変化が挙げられる（非特許文献５４）。脳血管系の機能障害によってＡＤが発生するのではないかと長年疑われてきた。Ａβは、筋原性反応を低下させ、脳血流量（ＣＢＦ）を減少させ、及び、血管拡張反応を低下させることが示されている（非特許文献４６、非特許文献８６、非特許文献９３、非特許文献１０５）。Ａβの脳内レベルが高いトランスジェニックマウスにおいて、ＣＢＦの制御が損なわれている傾向にある（非特許文献８７）。合成Ａβは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏにおいて、エンドセリン（ＥＴ）依存性の血管収縮の弛緩及び増強を損なうことが示されている（非特許文献８６、非特許文献８８）。
いくつかの研究により、ＡＤにおけるＥＴの関与が示されている。ＥＴは、２つの主要な受容体、ＥＴＡ及びＥＴＢを標的とする内因性の血管調節ペプチドである。ＥＴＡ受容体は、主に、血管平滑筋細胞に存在し、血管収縮を調節しており、一方、ＥＴＢ受容体は、主に、血管内皮細胞に存在し、血管拡張を調節している（非特許文献４１、非特許文献１１４）。ＥＴは、脳に存在しており、脳及び全身の血液循環の制御に重要な役割を果たしていることが示されている（非特許文献４２、非特許文献４３、非特許文献４４、非特許文献９６）。当初、ＡＤ患者の脳脊髄液中のＥＴ－１濃度が、対照と比較し低下していることが示されたが（非特許文献１２２）、その後の研究で、ＥＴ－１様の免疫反応が、対照の脳と比較し、ＡＤ罹患患者の大脳皮質（前頭葉及び後頭葉）で有意に増加していたことが示されている（非特許文献８０）。死後に得られたＡＤ患者の脳サンプルでは、星状細胞においてＥＴ－１免疫反応性の発現増加が示された（非特許文献１２４）。星状細胞から放出されたＥＴ－１が血管平滑筋細胞に到達し、血管収縮を誘導するのではないかと推測されている。ＡＤを有するヒトの脳におけるＥＴ結合部位は、大脳皮質におけるニューロンの喪失により、減少していることが判明している（非特許文献５８）。
可溶性Ａβが血管機能に干渉するメカニズムは完全には解明されていない。可溶性Ａβの血管機能への干渉のメカニズムは、心血管系機能及び局所血流の制御に中心的な役割を果たすＥＴ－１を介して調節されると推測されている（非特許文献４２、非特許文献４３、非特許文献４４）。従前に、特異的ＥＴＡ受容体アンタゴニスト（ＢＭＳ１８２８７４及びＢＱ１２３）がＡβ誘導性の酸化ストレス及び認知障害を予防することが判明している（非特許文献１６）。特異的ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、逃避潜時を低下させ、また、標的四分円選好を増加させる。他方で、非特異的ＥＴＡ／ＥＴＢ受容体アンタゴニスト（ＴＡＫ－０４４）は、空間記憶障害の改善または標的四分円選好欠落の改善のいずれももたらさなかった（非特許文献１６）。非特異的ＥＴＡ／ＥＴＢアンタゴニストで改善が見られなかったことから、ＡＤにおけるＥＴＢ受容体の特異的な関与が示唆される。
脳におけるＥＴ結合部位は、主にＥＴＢ受容体であり、ＥＴＢ受容体アゴニストは、Ａβの神経毒性に対し抗アポトーシス作用があることが示されている（非特許文献１２０）。ＥＴＢ受容体の完全な欠落または阻害により、虚血性脳障害の憎悪がもたらされるが、これは、ＥＴ血管運動性バランスのシフトによるものと推測される（非特許文献２０、非特許文献３０）。高い選択性を有するＥＴＢアゴニストであるＩＲＬ－１６２０の静脈内注射を用いたＥＴＢ受容体の活性化により、正常なラットにおいて、ＣＢＦの有意な上昇がもたらされ、ならびに、脳卒中を起こしたラットの梗塞体積及び神経学的欠損の低下がもたらされた（非特許文献６４、非特許文献６６）。さらに、脳卒中のラットモデルにおけるＩＲＬ－１６２０の効果は、ＢＱ７８８により完全に拮抗されることが判明したことから、ＥＴＢ受容体の関与が示唆された （非特許文献６４、非特許文献６５）。
脳卒中及び心血管系障害
脳卒中は、脳への血液供給が攪乱されることによる、脳機能の急速な消失であり、虚血及び出血に起因するものである（非特許文献１０６）。世界で、第二の死因であり、身体障害の第四の原因となっている（非特許文献７７、非特許文献１０９）。また、てんかん、転倒、及びうつ病の素因であり（非特許文献３６）、及び、機能障害の最大原因であり、生存者のうち２０％が、３か月後に組織的なケアを必要としており、及び、１５～３０％が永続的に身体障害者となっている （非特許文献１０８）。
脳卒中は、２つの広義のカテゴリーに分類される：虚血性脳卒中は、脳に血液を供給している動脈の突然の閉塞に起因し、閉塞部位の血栓または他の循環部位に形成された血栓のいずれかが原因である。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより公表された最近のデータによると、脳卒中の８７％が虚血性に分類される（非特許文献２５、非特許文献３５、非特許文献９９）。出血性脳卒中は、脳動脈のうちの１つからの脳組織への出血（くも膜下出血）、または、髄膜腔における動脈出血（脳内出血）に起因する。
脳卒中後の転帰は、脳損傷の部位及び重篤度に依存する。非常に重篤な脳卒中は突然死をもたらす。脳卒中の影響を受けた脳の領域は機能することができず、それにより、身体の一方の側の１以上の手足が動かせなくなり、理解したり、系統だてて話したりすることが出来なくなり、または、視野の一方の側が見えなくなる（非特許文献８、非特許文献２９）。脳卒中を早期に認識することが、診断テスト及び治療を促すために最も重要である。
虚血性脳卒中の重篤度にも拘らず、ＦＤＡが承認した現在利用可能な医薬治療は、組換え組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｒｔＰＡ）（凝結塊を溶解し、脳の血流を回復させる）のみである。この治療法は、梗塞と治療の間に比較的短時間しかなく（３～４時間）、及び、くも膜下出血のリスクを上げるという点で困難がある（非特許文献７９）。神経保護作用に広く分類され、脳卒中後の虚血カスケードに関連した二次障害を減速また
は防止することを目的とする多くの他の剤は、研究の初期段階では効果を期待されたが、現在のところ、臨床試験で有効性を示すことができていない（非特許文献７４）。それゆえ、新たなアプローチ法が必要とされており、その１つは、血流の回復と境界域の二次損傷の減弱の両方に取り組むものである。
虚血性脳卒中後及びくも膜下出血後の両方とも、血液中のＥＴレベルと、組織中のＥＴ免疫反応性は上昇する（非特許文献３、非特許文献９７、非特許文献１１７）。実験的に脳卒中を起こした後、脳の虚血領域における局所血流の低下と、ＥＴレベルの上昇は同時に発生しており、このことから、限局性虚血性脳卒中の治療における数種のＥＴアンタゴニストの研究が行われた（非特許文献９４）。一部のＥＴＡ特異的、及びＥＴＡ／Ｂ非特異的アンタゴニストは、実験的脳卒中モデルにおいて期待されるものがあったが、他は無かった（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献４５、非特許文献５６、非特許文献１２３、非特許文献１２５）。全体として、この方法はあまり有用ではなかった。脳におけるＶＥＧＦ及びＮＧＦを上昇させるＥＴＢ受容体は、誕生時に過剰発現され、脳の成熟と共にその発現は減少することが示されている（非特許文献１５）。ＥＴＢ受容体はＣＮＳに多く存在し、その発生に重要な役割を果たしていると考えられている。この基本的情報から、脳虚血後に損傷を受けた脳の神経血管の可塑性を生成する、脳の発達におけるＥＴＢ受容体の関与の可能性が示唆される。高い選択性ＥＴＢアゴニストであるＩＲＬ－１６２０の静脈内注射を用いて、ＥＴＢ受容体を刺激することにより、正常なラットにおいて脳血流量の有意な上昇がもたらされることが判明している（非特許文献６６）。さらに、機能性ＥＴＢ受容体は、神経前駆細胞の増殖を増強すること、ならびに、歯状回、嗅上皮、及び皮質ニューロンにおけるアポトーシスを防ぐことが示されている（非特許文献３２、非特許文献６２、非特許文献６３、非特許文献１２１）。ＥＴＢ受容体の欠落により、脳虚血後の転帰が悪化し（非特許文献２０）、及び、ＥＴＢ受容体が完全に欠落または阻害されることにより、虚血による脳損傷が憎悪する（非特許文献３０）ということの証明があり、このことから、虚血性脳卒中モデルにおけるＥＴＢ受容体の役割に関する研究が行われた。ＥＴ及び脳卒中に関する主要な研究が過剰な血管収縮を防ぐための選択的または非選択的ＥＴＡ受容体拮抗に焦点が当てられていたときに、限局性脳卒中モデルにおけるＥＴＢ受容体の選択的活性化の効果は検証されていた（非特許文献６４、非特許文献６５、非特許文献６７）。
Ａｈｍｅｄ Ｔ， Ｅｎａｍ ＳＡ ａｎｄ Ｇｉｌａｎｉ ＡＨ （２０１０） Ｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ ｅｎｈａｎｃｅ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ａｎ ａｍｙｌｏｉｄ－ｉｎｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １６９：１２９６－１３０６． Ａｎｄｒｅｓ ＲＨ， Ｈｏｒｉｅ Ｎ， Ｓｌｉｋｋｅｒ Ｗ， Ｋｅｒｅｎ－Ｇｉｌｌ Ｈ， Ｚｈａｎ Ｋ， Ｓｕｎ Ｇ， Ｍａｎｌｅｙ ＮＣ， Ｐｅｒｅｉｒａ ＭＰ， Ｓｈｅｉｋｈ ＬＡ， ＭｃＭｉｌｌａｎ ＥＬ， Ｓｃｈａａｒ ＢＴ， Ｓｖｅｎｄｓｅｎ ＣＮ， Ｂｌｉｓｓ ＴＭ ａｎｄ Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ ＧＫ （２０１１） Ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｅｎｈａｎｃｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ ａｘｏｎａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ． Ｂｒａｉｎ ： ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３４：１７７７－１７８９． Ａｓａｎｏ Ｔ， Ｉｋｅｇａｋｉ Ｉ， Ｓａｔｏｈ Ｓ， Ｓｕｚｕｋｉ Ｙ， Ｓｈｉｂｕｙａ Ｍ， Ｓｕｇｉｔａ Ｋ ａｎｄ Ｈｉｄａｋａ Ｈ （１９９０） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ： ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｓｐａｓｍ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９０：３６５－３７２． Ｂａｃｉｇａｌｕｐｐｉ Ｍ， Ｐｌｕｃｈｉｎｏ Ｓ， Ｐｅｒｕｚｚｏｔｔｉ－Ｊａｍｅｔｔｉ Ｌ， Ｋｉｌｉｃ Ｅ， Ｋｉｌｉｃ Ｕ， Ｓａｌａｎｉ Ｇ， Ｂｒａｍｂｉｌｌａ Ｅ， Ｗｅｓｔ ＭＪ， Ｃｏｍｉ Ｇ， Ｍａｒｔｉｎｏ Ｇ ａｎｄ Ｈｅｒｍａｎｎ ＤＭ （２００９） Ｄｅｌａｙｅｄ ｐｏｓｔ－ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． Ｂｒａｉｎ ： ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３２：２２３９－２２５１． Ｂａｑｕｅｒ ＮＺ， Ｔａｈａ Ａ， Ｋｕｍａｒ Ｐ， ＭｃＬｅａｎ Ｐ， Ｃｏｗｓｉｋ ＳＭ， Ｋａｌｅ ＲＫ， Ｓｉｎｇｈ Ｒ ａｎｄ Ｓｈａｒｍａ Ｄ （２００９） Ａ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｂｒａｉｎ ａｇｉｎｇ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｂｉｏｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ １０：３７７－４１３． Ｂａｒｏｎｅ ＦＣ， Ｏｈｌｓｔｅｉｎ ＥＨ， Ｈｕｎｔｅｒ ＡＪ， Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＣＡ， Ｈａｄｉｎｇｈａｍ ＳＨ， Ｐａｒｓｏｎｓ ＡＡ， Ｙａｎｇ Ｙ ａｎｄ Ｓｈｏｈａｍｉ Ｅ （２０００） Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－Ａ－ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｂｏｔｈ ｈｅａｄ ｔｒａｕｍａ ａｎｄ ｆｏｃａｌ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ ｒａｔ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３６：Ｓ３５７－３６１． Ｂａｒｏｎｅ ＦＣ， Ｗｈｉｔｅ ＲＦ， Ｅｌｌｉｏｔｔ ＪＤ， Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ ＧＺ ａｎｄ Ｏｈｌｓｔｅｉｎ ＥＨ （１９９５） Ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＳＢ ２１７２４２ ｒｅｄｕｃｅｓ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｆｏｃａｌ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２６ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ４０４－４０７． Ｂａｔｈ ＰＭ ａｎｄ Ｌｅｅｓ ＫＲ （２０００） ＡＢＣ ｏｆ ａｒｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ｖｅｎｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｃｕｔｅ ｓｔｒｏｋｅ． ＢＭＪ ３２０：９２０－９２３． Ｂｅｌｌ ＲＤ ａｎｄ Ｚｌｏｋｏｖｉｃ ＢＶ （２００９） Ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｃｔａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ １１８：１０３－１１３． Ｂｒｅｄｅｓｅｎ ＤＥ， Ｒａｏ ＲＶ ａｎｄ Ｍｅｈｌｅｎ Ｐ （２００６） Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３：７９６－８０２． Ｂｒｅｉｅｒ Ｇ ａｎｄ Ｒｉｓａｕ Ｗ （１９９６） Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ６：４５４－４５６． Ｂｒｉｙａｌ Ｓ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （２０１０） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＢＱ１２３ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６４４：７３－７９． Ｂｒｉｙａｌ Ｓ， Ｇｕｌａｔｉ Ａ ａｎｄ Ｇｕｐｔａ ＹＫ （２００７） Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ （ＴＡＫ－０４４） ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｉｎ ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２９：２５７－２６３． Ｂｒｉｙａｌ Ｓ， Ｇｕｌａｔｉ Ｋ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （２０１２） Ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｅｎｄｉｎ－４ ｒｅｄｕｃｅｓ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ １４２７：２３－３４． Ｂｒｉｙａｌ Ｓ， Ｌａｖｈａｌｅ ＭＳ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （２０１２） Ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｈａｑｕｉｎ ｔｏ ｐｒｅｇｎａｎｔ ｒａｔｓ ｄｉｄ ｎｏｔ ａｆｆｅｃｔ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ， ｈｅａｒｔ ｏｒ ｋｉｄｎｅｙ ｏｆ ｐｕｐｓ． Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ－Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ６２：６７０－６７６． Ｂｒｉｙａｌ Ｓ， Ｐｈｉｌｉｐ Ｔ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （２０１１） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｐｒｅｖｅｎｔ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ＥＴＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ， ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ： ＪＡＤ ２３：４９１－５０３． Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ ＳＴ （２００６） Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｒｅｐａｉｒ ａｆｔｅｒ ｓｔｒｏｋｅ： ｍａｋｉｎｇ ｗａｖｅｓ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５９：７３５－７４２． Ｃａｓａｄｅｓｕｓ Ｇ， Ｍｏｒｅｉｒａ ＰＩ， Ｎｕｎｏｍｕｒａ Ａ， Ｓｉｅｄｌａｋ ＳＬ， Ｂｌｉｇｈ－Ｇｌｏｖｅｒ Ｗ， Ｂａｌｒａｊ Ｅ， Ｐｅｔｏｔ Ｇ， Ｓｍｉｔｈ ＭＡ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ Ｇ （２００７） Ｉｎｄｉｃｅｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２：７１７－７２２． Ｃｈｅｎ Ｊ， Ｃｕｉ Ｘ， Ｚａｃｈａｒｅｋ Ａ， Ｊｉａｎｇ Ｈ， Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｃ， Ｚｈａｎｇ Ｃ， Ｌｕ Ｍ， Ｋａｐｋｅ Ａ， Ｆｅｌｄｋａｍｐ ＣＳ ａｎｄ Ｃｈｏｐｐ Ｍ （２００７） Ｎｉａｓｐａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｆｔｅｒ ｓｔｒｏｋｅ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２：４９－５８． Ｃｈｕｑｕｅｔ Ｊ， Ｂｅｎｃｈｅｎａｎｅ Ｋ， Ｔｏｕｔａｉｎ Ｊ， ＭａｃＫｅｎｚｉｅ ＥＴ， Ｒｏｕｓｓｅｌ Ｓ ａｎｄ Ｔｏｕｚａｎｉ Ｏ （２００２） Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｂｒａｉｎ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｓｔｒｏｋｅ； ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ３３：３０１９－３０２５． Ｃｉｒｒｉｔｏ ＪＲ， Ｙａｍａｄａ ＫＡ， Ｆｉｎｎ ＭＢ， Ｓｌｏｖｉｔｅｒ ＲＳ， Ｂａｌｅｓ ＫＲ， Ｍａｙ ＰＣ， Ｓｃｈｏｅｐｐ ＤＤ， Ｐａｕｌ ＳＭ， Ｍｅｎｎｅｒｉｃｋ Ｓ ａｎｄ Ｈｏｌｔｚｍａｎ ＤＭ （２００５） Ｓｙｎａｐｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｎｅｕｒｏｎ ４８：９１３－９２２． Ｃｕｔｌｅｒ ＲＧ， Ｋｅｌｌｙ Ｊ， Ｓｔｏｒｉｅ Ｋ， Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ＷＡ， Ｔａｍｍａｒａ Ａ， Ｈａｔａｎｐａａ Ｋ， Ｔｒｏｎｃｏｓｏ ＪＣ ａｎｄ Ｍａｔｔｓｏｎ ＭＰ （２００４） Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｃｅｒａｍｉｄｅ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｂｒａｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ １０１：２０７０－２０７５． ｄｅ ｌａ Ｔｏｒｒｅ ＪＣ （１９９４） Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｂｒａｉｎ ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｍａｙ ｔｒｉｇｇｅｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ １８：３９７－４０１． ｄｅ ｌａ Ｔｏｒｒｅ ＪＣ， Ｐａｐｐａｓ ＢＡ， Ｐｒｅｖｏｔ Ｖ， Ｅｍｍｅｒｌｉｎｇ ＭＲ， Ｍａｎｔｉｏｎｅ Ｋ， Ｆｏｒｔｉｎ Ｔ， Ｗａｔｓｏｎ ＭＤ ａｎｄ Ｓｔｅｆａｎｏ ＧＢ （２００３） Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｅｃｅｄｅｓ ｍｅｍｏｒｙ ｌｏｓｓ ａｎｄ Ａ ｂｅｔａ １－４０ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｂｒａｉｎ ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５：６３５－６４１． Ｄｅｂ Ｐ， Ｓｈａｒｍａ Ｓ ａｎｄ Ｈａｓｓａｎ ＫＭ （２０１０） Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ： Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ． Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １７：１９７－２１８． Ｄｅｍｂｏｗｓｋｉ Ｃ， Ｈｏｆｍａｎｎ Ｐ， Ｋｏｃｈ Ｔ， Ｋａｍｒｏｗｓｋｉ－Ｋｒｕｃｋ Ｈ， Ｒｉｅｄｅｓｅｌ Ｈ， Ｋｒａｍｍｅｒ ＨＪ， Ｋａｕｐ ＦＪ ａｎｄ Ｅｈｒｅｎｒｅｉｃｈ Ｈ （２０００） Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ， ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ， ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ ａｎｄ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ （ｓｐｏｔｔｉｎｇ ｌｅｔｈａｌ） ｒａｔｓ． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｓｕｒｇ ３５：４８０－４８８． Ｄｉｍｙａｎ ＭＡ ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ ＬＧ （２０１１） Ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ｍｏｔｏｒ ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｓｔｒｏｋｅ． Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７：７６－８５． Ｄｉｎｇ Ｇ， Ｊｉａｎｇ Ｑ， Ｌｉ Ｌ， Ｚｈａｎｇ Ｌ， Ｚｈａｎｇ ＺＧ， Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ ＫＡ， Ｐａｎｄａ Ｓ， Ｄａｖａｒａｎｉ ＳＰ， Ａｔｈｉｒａｍａｎ Ｈ， Ｌｉ Ｑ， Ｅｗｉｎｇ ＪＲ ａｎｄ Ｃｈｏｐｐ Ｍ （２００８） Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｅｍｂｏｌｉｃ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－ｔｒｅａｔｅｄ ｒａｔｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２８：１４４０－１４４８． Ｄｏｎｎａｎ ＧＡ， Ｆｉｓｈｅｒ Ｍ， Ｍａｃｌｅｏｄ Ｍ ａｎｄ Ｄａｖｉｓ ＳＭ （２００８） Ｓｔｒｏｋｅ． Ｌａｎｃｅｔ ３７１：１６１２－１６２３． Ｅｈｒｅｎｒｅｉｃｈ Ｈ （１９９９） Ｔｈｅ ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｓｙｓｔｅｍ： ｔｏｗａｒｄ ｓｏｌｖｉｎｇ ａ ｍｙｓｔｅｒｙ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ''ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＥＴ－１ ａｎｄ ＥＴ－３ ｏｎ ａｓｔｒｏｇｌｉａｌ ｇａｐ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｃａ（２＋） ｓｉｇｎａｌｉｎｇ''． Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２７７：Ｃ６１４－６１５． Ｅｈｒｅｎｒｅｉｃｈ Ｈ， Ｎａｕ ＴＲ， Ｄｅｍｂｏｗｓｋｉ Ｃ， Ｈａｓｓｅｌｂｌａｔｔ Ｍ， Ｂａｒｔｈ Ｍ， Ｈａｈｎ Ａ， Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ Ｌ， Ｓｉｒｅｎ ＡＬ ａｎｄ Ｂｒｕｃｋ Ｗ （２０００） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒａｔｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｎｔａｔｅ ｇｙｒｕｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ９５：９９３－１００１． Ｅｈｒｅｎｒｅｉｃｈ Ｈ， Ｏｌｄｅｎｂｕｒｇ Ｊ， Ｈａｓｓｅｌｂｌａｔｔ Ｍ， Ｈｅｒｍｓ Ｊ， Ｄｅｍｂｏｗｓｋｉ Ｃ， Ｌｏｆｆｌｅｒ ＢＭ， Ｂｒｕｃｋ Ｗ， Ｋａｍｒｏｗｓｋｉ－Ｋｒｕｃｋ Ｈ， Ｇａｌｌ Ｓ， Ｓｉｒｅｎ ＡＬ ａｎｄ Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ Ｌ （１９９９） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｒａｔｓ ａｓ ａ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｓｙｓｔｅｍ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ９１：１０６７－１０７５． Ｅｌｌｍａｎ ＧＬ （１９５９） Ｔｉｓｓｕｅ ｓｕｌｆｈｙｄｒｙｌ ｇｒｏｕｐｓ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ８２：７０－７７． Ｅｔｈｅｌｌ ＤＷ （２０１０） Ａｎ ａｍｙｌｏｉｄ－ｎｏｔｃｈ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｊｏｕｒｎａｌ ｂｒｉｎｇｉｎｇ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １６：６１４－６１７． Ｆｅｉｇｉｎ ＶＬ， Ｌａｗｅｓ ＣＭ， Ｂｅｎｎｅｔｔ ＤＡ， Ｂａｒｋｅｒ－Ｃｏｌｌｏ ＳＬ ａｎｄ Ｐａｒａｇ Ｖ （２００９） Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｃａｓｅ ｆａｔａｌｉｔｙ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｉｎ ５６ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｉｅｓ： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ． Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ８：３５５－３６９． Ｆｉｓｈｅｒ Ｍ ａｎｄ Ｎｏｒｒｖｉｎｇ Ｂ （２０１１） Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｄａ ｆｏｒ Ｓｔｒｏｋｅ， ｉｎ １ｓｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅｓ ａｎｄ Ｎｏｎｃｏｍｍｕｎｉｃａｂｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ （Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＡＨ ｅｄ）， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｍｏｓｃｏｗ． Ｆｏｎｔ ＭＡ， Ａｒｂｏｉｘ Ａ ａｎｄ Ｋｒｕｐｉｎｓｋｉ Ｊ （２０１０） Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ， ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｒｅｖｉｅｗｓ ６：２３８－２４４． Ｇｉｌ－Ｍｏｈａｐｅｌ Ｊ， Ｂｏｅｈｍｅ Ｆ， Ｋａｉｎｅｒ Ｌ ａｎｄ Ｃｈｒｉｓｔｉｅ ＢＲ （２０１０） Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｃｅｌｌ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｆｅｔａｌ ａｌｃｏｈｏｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ６４：２８３－３０３． Ｇｏｌｉｇｏｒｓｋｙ ＭＳ， Ｂｕｄｚｉｋｏｗｓｋｉ ＡＳ， Ｔｓｕｋａｈａｒａ Ｈ ａｎｄ Ｎｏｉｒｉ Ｅ （１９９９） Ｃｏ－ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２６：２６９－２７１． Ｇｏｒａ－Ｋｕｐｉｌａｓ Ｋ ａｎｄ Ｊｏｓｋｏ Ｊ （２００５） Ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ （ＶＥＧＦ）． Ｆｏｌｉａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ ／ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｉｓｈ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅ， Ｐｏｌｉｓｈ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４３：３１－３９． Ｇｏｔｏ Ｋ， Ｋａｓｕｙａ Ｙ， Ｍａｔｓｕｋｉ Ｎ， Ｔａｋｕｗａ Ｙ， Ｋｕｒｉｈａｒａ Ｈ， Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ， Ｋｉｍｕｒａ Ｓ， Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ ａｎｄ Ｍａｓａｋｉ Ｔ （１９８９） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ， ｖｏｌｔａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃａ２＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ８６：３９１５－３９１８． Ｇｕｌａｔｉ Ａ， Ｋｕｍａｒ Ａ， Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｓ ａｎｄ Ｓｈａｈａｎｉ ＢＴ （１９９７） Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎｄ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｂｌｏｏｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ： ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ． Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ３１：３０１－３０９． Ｇｕｌａｔｉ Ａ， Ｋｕｍａｒ Ａ ａｎｄ Ｓｈａｈａｎｉ ＢＴ （１９９６） Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ． Ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５８：４３７－４４５． Ｇｕｌａｔｉ Ａ， Ｒｅｂｅｌｌｏ Ｓ， Ｒｏｙ Ｓ ａｎｄ Ｓａｘｅｎａ ＰＲ （１９９５） Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２６ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ２４４－２４６． Ｇｕｐｔａ ＹＫ， Ｂｒｉｙａｌ Ｓ， Ｓｈａｒｍａ Ｕ， Ｊａｇａｎｎａｔｈａｎ ＮＲ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （２００５） Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ （ＴＡＫ－０４４） ｏｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｖｏｌｕｍｅ， ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ７７：１５－２７． Ｈａｎ ＢＨ， Ｚｈｏｕ ＭＬ， Ａｂｏｕｓａｌｅｈ Ｆ， Ｂｒｅｎｄｚａ ＲＰ， Ｄｉｅｔｒｉｃｈ ＨＨ， Ｋｏｅｎｉｇｓｋｎｅｃｈｔ－Ｔａｌｂｏｏ Ｊ， Ｃｉｒｒｉｔｏ ＪＲ， Ｍｉｌｎｅｒ Ｅ， Ｈｏｌｔｚｍａｎ ＤＭ ａｎｄ Ｚｉｐｆｅｌ ＧＪ （２００８） Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ： ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｄ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ ｐｅｐｔｉｄｅ， ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｖｉａ ｇａｍｍａ－ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ： ｔｈｅ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２８：１３５４２－１３５５０． Ｈａｒｄｙ Ｊ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ ＤＪ （２００２） Ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｏａｄ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９７：３５３－３５６． Ｈａｗｋｉｎｓ ＢＴ ａｎｄ Ｄａｖｉｓ ＴＰ （２００５） Ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ／ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｕｎｉｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ５７：１７３－１８５． Ｈｅｎｓｌｅｙ Ｋ， Ｃａｒｎｅｙ ＪＭ， Ｍａｔｔｓｏｎ ＭＰ， Ａｋｓｅｎｏｖａ Ｍ， Ｈａｒｒｉｓ Ｍ， Ｗｕ ＪＦ， Ｆｌｏｙｄ ＲＡ ａｎｄ Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ ＤＡ （１９９４） Ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｐｅｐｔｉｄｅ： ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ９１：３２７０－３２７４． Ｈｅｒｍａｎｎ ＤＭ ａｎｄ Ｚｅｃｈａｒｉａｈ Ａ （２００９） Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２９：１６２０－１６４３． Ｈｏｅｈｎ ＢＤ， Ｈａｒｉｋ ＳＩ ａｎｄ Ｈｕｄｅｔｚ ＡＧ （２００２） ＶＥＧＦ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓ ｏｆ ｎｅｏｎａｔａｌ ａｎｄ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １０１：１０３－１０８． Ｉａｄｅｃｏｌａ Ｃ， Ｐａｒｋ Ｌ ａｎｄ Ｃａｐｏｎｅ Ｃ （２００９） Ｔｈｒｅａｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍｉｎｄ： ａｇｉｎｇ， ａｍｙｌｏｉｄ， ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｓｔｒｏｋｅ； ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ４０：Ｓ４０－４４． Ｊａｎｓｏｎ Ｊ， Ｌａｅｄｔｋｅ Ｔ， Ｐａｒｉｓｉ ＪＥ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｐ， Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ＲＣ ａｎｄ Ｂｕｔｌｅｒ ＰＣ （２００４） Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５３：４７４－４８１． Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＫ， Ｓｔｏｒａｎｄｔ Ｍ， Ｍｏｒｒｉｓ ＪＣ， Ｌａｎｇｆｏｒｄ ＺＤ ａｎｄ Ｇａｌｖｉｎ ＪＥ （２００８） Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ： Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｖｓ ｈｅａｌｔｈｙ ｂｒａｉｎ ａｇｉｎｇ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７１：１７８３－１７８９． Ｋａｋｋａｒ Ｐ， Ｄａｓ Ｂ ａｎｄ Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ ＰＮ （１９８４） Ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｏｆ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ． Ｉｎｄｉａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２１：１３０－１３２． Ｋａｕｎｄａｌ ＲＫ， Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ ＴＡ， Ｇｕｌａｔｉ Ａ ａｎｄ Ｓｈａｒｍａ ＳＳ （２０１２） Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ： ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｃｅｎａｒｉｏ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ １７：７９３－８０４． Ｋｉｔａｚｏｎｏ Ｔ， Ｈｅｉｓｔａｄ ＤＤ ａｎｄ Ｆａｒａｃｉ ＦＭ （１９９５） Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｓｉｌａｒ ａｒｔｅｒｙ ｔｏ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｓｔｒｏｋｅ－ｐｒｏｎｅ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２５：４９０－４９４． Ｋｏｈｚｕｋｉ Ｍ， Ｏｎｏｄｅｒａ Ｈ， Ｙａｓｕｊｉｍａ Ｍ， Ｉｔｏｙａｍａ Ｙ， Ｋａｎａｚａｗａ Ｍ， Ｓａｔｏ Ｔ ａｎｄ Ａｂｅ Ｋ （１９９５） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｂｒａｉｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２６ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ３２９－３３１． Ｋｏｊｉｍａ Ｔ， Ｉｓｏｚａｋｉ－Ｆｕｋｕｄａ Ｙ， Ｔａｋｅｄａｔｓｕ Ｍ， Ｈｉｒａｔａ Ｙ ａｎｄ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｙ （１９９２） Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｎｄ ａｔｒｉａｌ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｄｕｒｉｎｇ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｌｉｆｅ． Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ ８１：６７６－６７７． Ｋｏｙａｍａ Ｙ， Ｍａｅｂａｒａ Ｙ， Ｈａｙａｓｈｉ Ｍ， Ｎａｇａｅ Ｒ， Ｔｏｋｕｙａｍａ Ｓ ａｎｄ Ｍｉｃｈｉｎａｇａ Ｓ （２０１２） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｓ ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅ ＶＥＧＦ－Ａ ａｎｄ ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－１ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｒａｔ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｎ ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ． Ｇｌｉａ ６０：１９５４－１９６３． Ｋｏｙａｍａ Ｙ， Ｎａｇａｅ Ｒ， Ｔｏｋｕｙａｍａ Ｓ ａｎｄ Ｔａｎａｋａ Ｋ （２０１１） Ｉ．ｃ．ｖ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ＥＴ（Ｂ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－Ａ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９２：６８９－６９８． Ｌａｚｉｚ Ｉ， Ｌａｒｂｉ Ａ， Ｇｒｅｂｅｒｔ Ｄ， Ｓａｕｔｅｌ Ｍ， Ｃｏｎｇａｒ Ｐ， Ｌａｃｒｏｉｘ ＭＣ， Ｓａｌｅｓｓｅ Ｒ ａｎｄ Ｍｅｕｎｉｅｒ Ｎ （２０１１） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７２：２０－２９． Ｌｅｅ ＨＯ， Ｌｅｖｏｒｓｅ ＪＭ ａｎｄ Ｓｈｉｎ ＭＫ （２００３） Ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｂ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｃｒｅｓｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ａｎｄ ｅｎｔｅｒｉｃ ｎｅｕｒｏｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ． Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ ２５９：１６２－１７５． Ｌｅｏｎａｒｄ ＭＧ， Ｂｒｉｙａｌ Ｓ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （２０１１） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ， ＩＲＬ－１６２０， ｒｅｄｕｃｅｓ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄａｍａｇｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｐｅｒｍａｎｅｎｔ ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ １４２０：４８－５８． Ｌｅｏｎａｒｄ ＭＧ， Ｂｒｉｙａｌ Ｓ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （２０１２） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ， ＩＲＬ－１６２０， ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ １４６４：１４－２３． Ｌｅｏｎａｒｄ ＭＧ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （２００９） Ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＴ（Ｂ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ， ＩＲＬ－１６２０， ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｔａｃｈｙｐｈｙｌａｘｉｓ ｏｎｌｙ ｔｏ ｉｔｓ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ： ｔｈｅ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｔａｌｉａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ６０：４０２－４１０． Ｌｅｏｎａｒｄ ＭＧ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （２０１３） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ， ＩＲＬ－１６２０， ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ １５２８：２８－４１． Ｌｅｖｉｎ ＥＲ （１９９５） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｓ． Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３３３：３５６－３６３． Ｌｉ Ｌ， Ｘｉｏｎｇ Ｙ， Ｑｕ Ｙ， Ｍａｏ Ｍ， Ｍｕ Ｗ， Ｗａｎｇ Ｈ ａｎｄ Ｍｕ Ｄ （２００８） Ｔｈｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １ ａｌｐｈａ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ａｆｔｅｒ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｓｃｈｅｍｉａ． Ａｃｔａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ １１５：２９７－３０３． Ｌｉｕ Ｚ， Ｌｉ Ｙ， Ｚｈａｎｇ Ｘ， Ｓａｖａｎｔ－Ｂｈｏｎｓａｌｅ Ｓ ａｎｄ Ｃｈｏｐｐ Ｍ （２００８） Ｃｏｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ ａｘｏｎａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｒｔｉｃｏｓｐｉｎａｌ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｔｓ ａｆｔｅｒ ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｓｔｒｏｋｅ； ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ３９：２５７１－２５７７． Ｌｏｏ ＬＳ， Ｎｇ ＹＫ， Ｚｈｕ ＹＺ， Ｌｅｅ ＨＳ ａｎｄ Ｗｏｎｇ ＰＴ （２００２） Ｃｏｒｔｉｃａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ Ａ ａｎｄ Ｂ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｍｉｄｄｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｙ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １１２：９９３－１０００． Ｌｏｐｅｓ ＪＰ， Ｏｌｉｖｅｉｒａ ＣＲ ａｎｄ Ａｇｏｓｔｉｎｈｏ Ｐ （２０１０） Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ Ａｂｅｔａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃｄｋ５． Ａｇｉｎｇ ｃｅｌｌ ９：６４－７７． Ｌｏｗｒｙ ＯＨ， Ｒｏｓｅｂｒｏｕｇｈ ＮＪ， Ｆａｒｒ ＡＬ ａｎｄ Ｒａｎｄａｌｌ ＲＪ （１９５１） Ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｆｏｌｉｎ ｐｈｅｎｏｌ ｒｅａｇｅｎｔ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９３：２６５－２７５． Ｌｙ ＪＶ， Ｚａｖａｌａ ＪＡ ａｎｄ Ｄｏｎｎａｎ ＧＡ （２００６） Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ： ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈａｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ７：１５７１－１５８１． Ｍａｌｉｋ Ｓ， Ｖｉｎｕｋｏｎｄａ Ｇ， Ｖｏｓｅ ＬＲ， Ｄｉａｍｏｎｄ Ｄ， Ｂｈｉｍａｖａｒａｐｕ ＢＢ， Ｈｕ Ｆ， Ｚｉａ ＭＴ， Ｈｅｖｎｅｒ Ｒ， Ｚｅｃｅｖｉｃ Ｎ ａｎｄ Ｂａｌｌａｂｈ Ｐ （２０１３） Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｃｏｎｔｉｎｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ ｔｒｉｍｅｓｔｅｒ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ａｎｄ ｉｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｂｉｒｔｈ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ： ｔｈｅ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ３３：４１１－４２３． Ｍａｒｋ ＲＪ， Ｌｏｖｅｌｌ ＭＡ， Ｍａｒｋｅｓｂｅｒｙ ＷＲ， Ｕｃｈｉｄａ Ｋ ａｎｄ Ｍａｔｔｓｏｎ ＭＰ （１９９７） Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ， ａｎ ａｌｄｅｈｙｄｉｃ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ， ｉｎ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｉｏｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｅａｔｈ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ－ｐｅｐｔｉｄｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６８：２５５－２６４． Ｍａｔｈｅｒｓ ＣＤ， Ｂｏｅｒｍａ Ｔ ａｎｄ Ｍａ Ｆａｔ Ｄ （２００９） Ｇｌｏｂａｌ ａｎｄ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｄｅａｔｈ． Ｂｒ Ｍｅｄ Ｂｕｌｌ ９２：７－３２． Ｍｅｉｅｒ－Ｒｕｇｅ Ｗ， Ｂｅｒｔｏｎｉ－Ｆｒｅｄｄａｒｉ Ｃ ａｎｄ Ｉｗａｎｇｏｆｆ Ｐ （１９９４） Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｓ ａ ｋｅｙ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ ４０：２４６－２５２． Ｍｉｃｉｅｌｉ Ｇ， Ｍａｒｃｈｅｓｅｌｌｉ Ｓ ａｎｄ Ｔｏｓｉ ＰＡ （２００９） Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｌｔｅｐｌａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ． Ｖａｓｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ ５：３９７－４０９． Ｍｉｎａｍｉ Ｍ， Ｋｉｍｕｒａ Ｍ， Ｉｗａｍｏｔｏ Ｎ ａｎｄ Ａｒａｉ Ｈ （１９９５） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ－ｔｙｐｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏ－ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９：５０９－５１３． Ｍｏｒｒｉｓ Ｒ （１９８４） Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｏｆ ａ ｗａｔｅｒ－ｍａｚｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｓｐａｔｉａｌ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｍｅｔｈｏｄｓ １１：４７－６０． Ｍｕｒｐｈｙ ＴＨ ａｎｄ Ｃｏｒｂｅｔｔ Ｄ （２００９） Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔｒｏｋｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ： ｆｒｏｍ ｓｙｎａｐｓｅ ｔｏ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ． Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １０：８６１－８７２． Ｍｕｒｒａｙ ＩＶ， Ｌｉｕ Ｌ， Ｋｏｍａｔｓｕ Ｈ， Ｕｒｙｕ Ｋ， Ｘｉａｏ Ｇ， Ｌａｗｓｏｎ ＪＡ ａｎｄ Ａｘｅｌｓｅｎ ＰＨ （２００７） Ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｌｉｐｉｄ ｄａｍａｇｅ ｂｙ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８２：９３３５－９３４５． Ｍｕｒｒａｙ ＩＶ， Ｓｉｎｄｏｎｉ ＭＥ ａｎｄ Ａｘｅｌｓｅｎ ＰＨ （２００５） Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｌｉｐｉｄ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｄａｍａｇｅ ｂｙ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４：１２６０６－１２６１３． Ｎｉｔｔａ Ａ， Ｉｔｏｈ Ａ， Ｈａｓｅｇａｗａ Ｔ ａｎｄ Ｎａｂｅｓｈｉｍａ Ｔ （１９９４） ｂｅｔａ－Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ １７０：６３－６６． Ｎｉｗａ Ｋ， Ｃａｒｌｓｏｎ ＧＡ ａｎｄ Ｉａｄｅｃｏｌａ Ｃ （２０００） Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ Ａ ｂｅｔａ１－４０ ｒｅｐｒｏｄｕｃｅｓ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０：１６５９－１６６８． Ｎｉｗａ Ｋ， Ｋａｚａｍａ Ｋ， Ｙｏｕｎｋｉｎ Ｌ， Ｙｏｕｎｋｉｎ ＳＧ， Ｃａｒｌｓｏｎ ＧＡ ａｎｄ Ｉａｄｅｃｏｌａ Ｃ （２００２） Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｓ ｐｒｏｆｏｕｎｄｌｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎ ｍｉｃｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８３：Ｈ３１５－３２３． Ｎｉｗａ Ｋ， Ｐｏｒｔｅｒ ＶＡ， Ｋａｚａｍａ Ｋ， Ｃｏｒｎｆｉｅｌｄ Ｄ， Ｃａｒｌｓｏｎ ＧＡ ａｎｄ Ｉａｄｅｃｏｌａ Ｃ （２００１） Ａ ｂｅｔａ－ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｅｎｈａｎｃｅ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ． Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８１：Ｈ２４１７－２４２４． Ｎｏｗａｃｋａ ＭＭ ａｎｄ Ｏｂｕｃｈｏｗｉｃｚ Ｅ （２０１２） Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ （ＶＥＧＦ） ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ： ａ ｎｅｗ ｅｌｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ． Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ４６：１－１０． Ｎｕｎｏｍｕｒａ Ａ， Ｐｅｒｒｙ Ｇ， Ａｌｉｅｖ Ｇ， Ｈｉｒａｉ Ｋ， Ｔａｋｅｄａ Ａ， Ｂａｌｒａｊ ＥＫ， Ｊｏｎｅｓ ＰＫ， Ｇｈａｎｂａｒｉ Ｈ， Ｗａｔａｙａ Ｔ， Ｓｈｉｍｏｈａｍａ Ｓ， Ｃｈｉｂａ Ｓ， Ａｔｗｏｏｄ ＣＳ， Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ＲＢ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ ＭＡ （２００１） Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄａｍａｇｅ ｉｓ ｔｈｅ ｅａｒｌｉｅｓｔ ｅｖｅｎｔ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６０：７５９－７６７． Ｏｇｕｎｓｈｏｌａ ＯＯ， Ｓｔｅｗａｒｔ ＷＢ， Ｍｉｈａｌｃｉｋ Ｖ， Ｓｏｌｌｉ Ｔ， Ｍａｄｒｉ ＪＡ ａｎｄ Ｍｅｎｔ ＬＲ （２０００） Ｎｅｕｒｏｎａｌ ＶＥＧＦ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｒａｔ ｂｒａｉｎ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ １１９：１３９－１５３． Ｏｈｋａｗａ Ｈ， Ｏｈｉｓｈｉ Ｎ ａｎｄ Ｙａｇｉ Ｋ （１９７９） Ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ｂｙ ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ． Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ９５：３５１－３５８． Ｐａｒｉｓ Ｄ， Ｑｕａｄｒｏｓ Ａ， Ｈｕｍｐｈｒｅｙ Ｊ， Ｐａｔｅｌ Ｎ， Ｃｒｅｓｃｅｎｔｉｎｉ Ｒ， Ｃｒａｗｆｏｒｄ Ｆ ａｎｄ Ｍｕｌｌａｎ Ｍ （２００４） Ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ ｂｏｔｈ Ａｂｅｔａ ｖａｓｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ａｒｔｅｒｉｅｓ， ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ＡＰＰｓｗ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ９９９：５３－６１． Ｐａｔｅｌ ＴＲ， Ｇａｌｂｒａｉｔｈ ＳＬ， ＭｃＡｕｌｅｙ ＭＡ， Ｄｏｈｅｒｔｙ ＡＭ， Ｇｒａｈａｍ ＤＩ ａｎｄ ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ Ｊ （１９９５） Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｒｏｋｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２６ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ４１２－４１５． Ｑｕｉｎｎ Ｒ （２００５） Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｒａｔ’ｓ ｔｏ ｈｕｍａｎ’ｓ ａｇｅ： ｈｏｗ ｏｌｄ ｉｓ ｍｙ ｒａｔ ｉｎ ｐｅｏｐｌｅ ｙｅａｒｓ？ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２１：７７５－７７７． Ｒｅｂｅｌｌｏ Ｓ， Ｒｏｙ Ｓ， Ｓａｘｅｎａ ＰＲ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （１９９５） Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ａｎｄ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ＥＴＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ６７６：１４１－１５０． Ｒｅｂｅｌｌｏ Ｓ， Ｓｉｎｇｈ Ｇ ａｎｄ Ｇｕｌａｔｉ Ａ （１９９５） Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ－ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｆａｓｅｂ Ｊｏｕｒｎａｌ ９：Ａ９３７－Ａ． Ｒｉｅｃｈｅｒｓ ＣＣ， Ｋｎａｂｅ Ｗ， Ｓｉｒｅｎ ＡＬ， Ｇａｒｉｅｐｙ ＣＥ， Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ ａｎｄ Ｅｈｒｅｎｒｅｉｃｈ Ｈ （２００４） Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒｅｓｃｕｅ ｒａｔｓ： ａ ｒｅｓｃｕｅ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２４：７１９－７２３． Ｒｏｇｅｒ ＶＬ， Ｇｏ ＡＳ， Ｌｌｏｙｄ－Ｊｏｎｅｓ ＤＭ， Ｂｅｎｊａｍｉｎ ＥＪ， Ｂｅｒｒｙ ＪＤ， Ｂｏｒｄｅｎ ＷＢ， Ｂｒａｖａｔａ ＤＭ， Ｄａｉ Ｓ， Ｆｏｒｄ ＥＳ， Ｆｏｘ ＣＳ， Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ ＨＪ， Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ Ｃ， Ｈａｉｌｐｅｒｎ ＳＭ， Ｈｅｉｔ ＪＡ， Ｈｏｗａｒｄ ＶＪ， Ｋｉｓｓｅｌａ ＢＭ， Ｋｉｔｔｎｅｒ ＳＪ， Ｌａｃｋｌａｎｄ ＤＴ， Ｌｉｃｈｔｍａｎ ＪＨ， Ｌｉｓａｂｅｔｈ ＬＤ， Ｍａｋｕｃ ＤＭ， Ｍａｒｃｕｓ ＧＭ， Ｍａｒｅｌｌｉ Ａ， Ｍａｔｃｈａｒ ＤＢ， Ｍｏｙ ＣＳ， Ｍｏｚａｆｆａｒｉａｎ Ｄ， Ｍｕｓｓｏｌｉｎｏ ＭＥ， Ｎｉｃｈｏｌ Ｇ， Ｐａｙｎｔｅｒ ＮＰ， Ｓｏｌｉｍａｎ ＥＺ， Ｓｏｒｌｉｅ ＰＤ， Ｓｏｔｏｏｄｅｈｎｉａ Ｎ， Ｔｕｒａｎ ＴＮ， Ｖｉｒａｎｉ ＳＳ， Ｗｏｎｇ ＮＤ， Ｗｏｏ Ｄ ａｎｄ Ｔｕｒｎｅｒ ＭＢ （２０１２） Ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ－－２０１２ ｕｐｄａｔｅ： ａ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １２５：ｅ２－ｅ２２０． Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉｎ ＪＭ， Ｋｒｕｍ ＪＭ ａｎｄ Ｒｕｈｒｂｅｒｇ Ｃ （２０１０） ＶＥＧＦ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ． Ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ６：１０７－１１４． Ｒｕｂｉｎｓｚｔｅｉｎ ＤＣ （２００６） Ｔｈｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ ４４３：７８０－７８６． Ｓｃｈｉｆｆｒｉｎ ＥＬ， Ｉｎｔｅｎｇａｎ ＨＤ， Ｔｈｉｂａｕｌｔ Ｇ ａｎｄ Ｔｏｕｙｚ ＲＭ （１９９７） Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌ １２：３５４－３６７． Ｓｃｈｉｎｅｌｌｉ Ｓ （２００６） Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｓｙｓｔｅｍ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ． Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １３：６２７－６３８． Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＭＰ， Ｂｏｅｓｅｎ ＥＩ ａｎｄ Ｐｏｌｌｏｃｋ ＤＭ （２００７） Ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎｇ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ＥＴ（Ａ） ａｎｄ ＥＴ（Ｂ） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ４７：７３１－７５９． Ｓｈｉｎ ＨＫ， Ｊｏｎｅｓ ＰＢ， Ｇａｒｃｉａ－Ａｌｌｏｚａ Ｍ， Ｂｏｒｒｅｌｌｉ Ｌ， Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＳＭ， Ｂａｃｓｋａｉ ＢＪ， Ｆｒｏｓｃｈ ＭＰ， Ｈｙｍａｎ ＢＴ， Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ ＭＡ ａｎｄ Ａｙａｔａ Ｃ （２００７） Ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ． Ｂｒａｉｎ ： ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３０：２３１０－２３１９． Ｓｉｍｓ ＮＲ ａｎｄ Ｍｕｙｄｅｒｍａｎ Ｈ （２００９） Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ， ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｓｔｒｏｋｅ， ｉｎ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ ａｃｔａ ｐｐ ８０－９１． Ｓｍｉｔｈ ＣＣ， Ｓｔａｎｙｅｒ Ｌ ａｎｄ Ｂｅｔｔｅｒｉｄｇｅ ＤＪ （２００４） Ｓｏｌｕｂｌｅ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ （Ａ ｂｅｔａ） ４０ ｃａｕｓｅｓ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｍｐｌｏｙｅｄ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ ３６７：１２９－１３２． Ｓｔｅｉｎｗａｃｈｓ ＤＭ， Ｃｏｌｌｉｎｓ－Ｎａｋａｉ ＲＬ， Ｃｏｈｎ ＬＨ， Ｇａｒｓｏｎ Ａ， Ｊｒ． ａｎｄ Ｗｏｌｋ ＭＪ （２０００） Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ： ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｓｔｓ ｏｆ ｃａｒｅ． Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ３５：９１Ｂ－９８Ｂ． Ｓｔｒｏｎｇ Ｋ， Ｍａｔｈｅｒｓ Ｃ ａｎｄ Ｂｏｎｉｔａ Ｒ （２００７） Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｓｔｒｏｋｅ： ｓａｖｉｎｇ ｌｉｖｅｓ ａｒｏｕｎｄ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ． Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ６：１８２－１８７． Ｓｕｏ Ｚ， Ｈｕｍｐｈｒｅｙ Ｊ， Ｋｕｎｄｔｚ Ａ， Ｓｅｔｈｉ Ｆ， Ｐｌａｃｚｅｋ Ａ， Ｃｒａｗｆｏｒｄ Ｆ ａｎｄ Ｍｕｌｌａｎ Ｍ （１９９８） Ｓｏｌｕｂｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｓ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ ２５７：７７－８０． Ｔｉｒａｐｅｌｌｉ ＣＲ， Ｃａｓｏｌａｒｉ ＤＡ， Ｙｏｇｉ Ａ， Ｍｏｎｔｅｚａｎｏ ＡＣ， Ｔｏｓｔｅｓ ＲＣ， Ｌｅｇｒｏｓ Ｅ， Ｄ’Ｏｒｌｅａｎｓ－Ｊｕｓｔｅ Ｐ ａｎｄ ｄｅ Ｏｌｉｖｅｉｒａ ＡＭ （２００５） Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｒａｔ ｃａｒｏｔｉｄ ａｒｔｅｒｙ： ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ， ａ ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｏｐｅｎｉｎｇ ｏｆ Ｋ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ＥＴＢ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ． Ｂｒｉｔｉｓｈ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４６：９０３－９１２． Ｔｏｄａ Ｎ， Ａｙａｊｉｋｉ Ｋ ａｎｄ Ｏｋａｍｕｒａ Ｔ （２００９） Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ： ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ６１：６２－９７． Ｔｒｏｌｌｍａｎｎ Ｒ， Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｊ， Ｋｅｌｌｅｒ Ｓ， Ｓｔｒａｓｓｅｒ Ｋ， Ｗｅｎｚｅｌ Ｄ， Ｒａｓｃｈｅｒ Ｗ， Ｏｇｕｎｓｈｏｌａ ＯＯ ａｎｄ Ｇａｓｓｍａｎｎ Ｍ （２００８） ＨＩＦ－１－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ａｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｈｙｐｏｘｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｏｆ ｎｅｗｂｏｒｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ａｒｅ ｎｏｔ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ １１９９：２７－３６． Ｔｓｕｋａｈａｒａ Ｈ， Ｅｎｄｅ Ｈ， Ｍａｇａｚｉｎｅ ＨＩ， Ｂａｈｏｕ ＷＦ ａｎｄ Ｇｏｌｉｇｏｒｓｋｙ ＭＳ （１９９４） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎ－ｉｓｏｐｅｐｔｉｄｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＥＴＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｔｏ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６９：２１７７８－２１７８５． Ｔｓｕｋｕｄａ Ｋ， Ｍｏｇｉ Ｍ， Ｉｗａｎａｍｉ Ｊ， Ｍｉｎ ＬＪ， Ｓａｋａｔａ Ａ， Ｊｉｎｇ Ｆ， Ｉｗａｉ Ｍ ａｎｄ Ｈｏｒｉｕｃｈｉ Ｍ （２００９） Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔ ｉｎ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ－ｉｎｊｅｃｔｅｄ ｍｉｃｅ ｗａｓ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｙ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｌｏｗ ｄｏｓｅ ｏｆ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ ｐａｒｔｌｙ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｇａｍｍａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ５４：７８２－７８７． Ｖｉｄｏｖｉｃ Ｍ， Ｃｈｅｎ ＭＭ， Ｌｕ ＱＹ， Ｋａｌｌｏｎｉａｔｉｓ ＫＦ， Ｍａｒｔｉｎ ＢＭ， Ｔａｎ ＡＨ， Ｌｙｎｃｈ Ｃ， Ｃｒｏａｋｅｒ ＧＤ， Ｃａｓｓ ＤＴ ａｎｄ Ｓｏｎｇ ＺＭ （２００８） Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｒａｔ ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ． Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２８：１１２９－１１３８． Ｖｉｏｓｓａｔ Ｉ， Ｄｕｖｅｒｇｅｒ Ｄ， Ｃｈａｐｅｌａｔ Ｍ， Ｐｉｒｏｔｚｋｙ Ｅ， Ｃｈａｂｒｉｅｒ ＰＥ ａｎｄ Ｂｒａｑｕｅｔ Ｐ （１９９３） Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｃｏｎｔｅｎｔ ｄｕｒｉｎｇ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２ Ｓｕｐｐｌ ８：Ｓ３０６－３０９． Ｖｉｒｇｉｎｔｉｎｏ Ｄ， Ｅｒｒｅｄｅ Ｍ， Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｄ， Ｇｉｒｏｌａｍｏ Ｆ， Ｍａｓｃｉａｎｄａｒｏ Ａ ａｎｄ Ｂｅｒｔｏｓｓｉ Ｍ （２００３） ＶＥＧＦ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １１９：２２７－２３２． Ｗｅｌｌｅｒ ＲＯ， Ｍａｓｓｅｙ Ａ， Ｎｅｗｍａｎ ＴＡ， Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ Ｍ， Ｋｕｏ ＹＭ ａｎｄ Ｒｏｈｅｒ ＡＥ （１９９８） Ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ： ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｓ ｉｎ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ ｄｒａｉｎａｇｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １５３：７２５－７３３． Ｙａｇａｍｉ Ｔ， Ｕｅｄａ Ｋ， Ａｓａｋｕｒａ Ｋ， Ｋｕｒｏｄａ Ｔ， Ｈａｔａ Ｓ， Ｓａｋａｅｄａ Ｔ， Ｋａｍｂａｙａｓｈｉ Ｙ ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ Ｍ （２００２） Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｐｒｏｔｅｉｎ （２５－３５）－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ９４８：７２－８１． Ｙａｇａｍｉ Ｔ， Ｕｅｄａ Ｋ， Ｓａｋａｅｄａ Ｔ， Ｏｋａｍｕｒａ Ｎ， Ｎａｋａｚａｔｏ Ｈ， Ｋｕｒｏｄａ Ｔ， Ｈａｔａ Ｓ， Ｓａｋａｇｕｃｈｉ Ｇ， Ｉｔｏｈ Ｎ， Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｙ ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ Ｍ （２００５） Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｎ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２－ＩＩＡ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４８：２９１－３００． Ｙｏｓｈｉｚａｗａ Ｔ， Ｉｗａｍｏｔｏ Ｈ， Ｍｉｚｕｓａｗａ Ｈ， Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ， Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｈ ａｎｄ Ｋａｎａｚａｗａ Ｉ （１９９２） Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｔｙｐｅ． Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ２２：８５－８８． Ｚｈａｎｇ ＲＬ， Ｚｈａｎｇ Ｃ， Ｚｈａｎｇ Ｌ， Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｃ， Ｌｕ Ｍ， Ｋａｐｋｅ Ａ， Ｃｕｉ Ｙ， Ｎｉｎｏｍｉｙａ Ｍ， Ｎａｇａｆｕｊｉ Ｔ， Ａｌｂａｌａ Ｂ， Ｚｈａｎｇ ＺＧ ａｎｄ Ｃｈｏｐｐ Ｍ （２００８） Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｔｙｐｅ Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， Ｓ－０１３９， ｗｉｔｈ ｒｔＰＡ ｏｎ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｅｍｂｏｌｉｃ ｓｔｒｏｋｅ． Ｓｔｒｏｋｅ； ａ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ３９：２８３０－２８３６． Ｚｈａｎｇ ＷＷ， Ｂａｄｏｎｉｃ Ｔ， Ｈｏｏｇ Ａ， Ｊｉａｎｇ ＭＨ， Ｍａ ＫＣ， Ｎｉｅ ＸＪ ａｎｄ Ｏｌｓｓｏｎ Ｙ （１９９４） Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｔｈｅ ｖａｓｏ－ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ １２２：９０－９６． Ｚｈａｎｇ Ｙ， Ｂｅｌａｙｅｖ Ｌ， Ｚｈａｏ Ｗ， Ｉｒｖｉｎｇ ＥＡ， Ｂｕｓｔｏ Ｒ ａｎｄ Ｇｉｎｓｂｅｒｇ ＭＤ （２００５） Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ＥＴ（Ａ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ＳＢ ２３４５５１， ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｐｅｒｍａｎｅｎｔ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ １０４５：１５０－１５６． Ｚｈａｎｇ ＺＧ ａｎｄ Ｃｈｏｐｐ Ｍ （２００９） Ｎｅｕｒｏｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｓｔｒｏｋｅ： ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ． Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ８：４９１－５００． Ｚｌｏｋｏｖｉｃ ＢＶ （２００８） Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ： ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ＮｅｕｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５：４０９－４１４．
現在のところ、臨床現場においては、２つの基礎的な治療である、脳卒中リスクを低下させるための抗血栓剤または抗凝固剤の長期使用による保護的治療、または、線維素溶解による急性治療が行われている。しかしながら、２％未満の患者のみが線維素溶解を受けることができる（非特許文献３７）。脳卒中の急性期における、神経保護剤の使用の可能性を探索するため、及び、脳卒中後期の神経修復に使用することができる剤を探索するために、広範な研究が行われている。
本発明は、脊椎動物及びヒトにおける、神経精神疾患を治療するための組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明により、神経保護剤及び神経再生剤である、エンドセリンＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０の適切な用量での使用が開示される。
従って、本開示の１つの態様において、エンドセリンＢ受容体アゴニストの治療有効量を、その必要のある患者に投与して神経精神疾患を治療することを含む、神経精神疾患を治療するための方法が開示される。
一部の実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、神経精神疾患を治療するための追加の剤と共に投与される。一部の実施形態において、追加の剤は、抗鬱剤、抗炎症剤、ＣＮＳ興奮剤、神経安定剤、及び抗増殖剤からなる群から選択される。
さらなる実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、ＩＲＬ－１６２０、ＢＱ－３０２０、［Ａｌａ１，３，１１，１５］－エンドセリン、サラホトキシンＳ６ｃ、エンドセリン３、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
本開示から、さらなる実施形態において神経精神疾患が、脳血管疾患、脳卒中、脳虚血、脳出血、頭部外傷、脳外傷、脳腫瘍、多発性硬化症及び脱髄疾患、認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動失調、運動ニューロン疾患、筋委縮側索硬化症、薬物中毒、アルコール依存症、慢性脳感染、脳膿瘍、白質疾患、ビンスワンゲル病、モヤモヤ病、周生期低酸素症、脳仮死、頭蓋内分娩時損傷、脳の先天性奇形、気分障害、及びうつ病からなる群から選択されることが予期される。
一部の実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、０．０００１～０．５ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与される。さらなる実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストが、２～５日毎後、１～６時間の間隔で繰り返し投与される。
本開示の任意の実施形態において、患者は、哺乳類であることが予期される。一部の実施形態において、当該哺乳類はヒトである。
他の態様において、本開示により、（ａ）エンドセリンＢ受容体アゴニスト、（ｂ）神経精神疾患の治療に用いられる剤、及び、任意選択的に、（ｃ）賦形剤を含有する組成物が提示される。
本開示はまた、さらなる態様において、（ａ）エンドセリンＢ受容体アゴニスト、及び神経精神疾患のための剤を含有する、パッケージ化された組成物；（ｂ）エンドセリンＢ受容体アゴニストと神経精神疾患のための、その必要のある患者を治療する剤を、同時投与、または逐次投与するための説明を提示する挿入物；ならびに、（ｃ）（ａ）及び（ｂ）のための容器、を含有する製品が提示される。一部の実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、ＩＲＬ－１６２０である。
ＩＲＬ－１６２０の構造（Ｓｕｃ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｔｙｒ－Ｐｈｅ－Ａｌａ－Ｈｉｓ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ｉｌｅ－Ｉｌｅ－Ｔｒｐ；配列番号１） 出生後のラット脳の血管における、血管内皮増殖因子とエンドセリンＢ受容体の発現。Ａ）出生後１、７、１４及び２８日目のラット皮質における血管の代表的な画像（ＶＥＧＦ（赤）及びＥＴＢ受容体（緑）で染色。スケールバー＝１０μｍ）。 出生後のラット脳の血管における、血管内皮増殖因子とエンドセリンＢ受容体の発現。Ｂ）出生後１、７、１４及び２８日目のラット脳血管におけるＶＥＧＦの強度。 出生後のラット脳の血管における、血管内皮増殖因子とエンドセリンＢ受容体の発現。Ｃ）出生後１、７、１４及び２８日目での、２０μｍの厚さのラット脳切片当たりのＶＥＧＦ陽性血管の数。 出生後のラット脳の血管における、血管内皮増殖因子とエンドセリンＢ受容体の発現。Ｄ）出生後１、７、１４及び２８日目でのラット脳血管におけるＥＴＢ受容体の強度。１日目に対し、＊Ｐ＜０．０５；７日目に対し、＃Ｐ＜０．０１。値は、平均±ＳＥＭとして表されている。３０匹のオスの子供を以下の群に分けた：１日目（Ｎ＝１０）；７日目（Ｎ＝１０）；１４日目（Ｎ＝５）；２８日目（Ｎ＝５）。 出生後のラット脳の皮質及び脳室下帯における神経成長因子とエンドセリンＢ受容体の発現。Ａ）出生後１、７、１４及び２８日目のラット皮質における代表的な画像（ＮＧＦ（赤）及びＥＴＢ受容体（緑）で染色。スケールバー＝１００μｍ）。 出生後のラット脳の皮質及び脳室下帯における神経成長因子とエンドセリンＢ受容体の発現。Ｂ）出生後１、７、１４及び２８日目のラットＳＶＺの代表的な画像（ＮＧＦ（赤）及びＥＴＢ受容体（緑）で染色。スケールバー＝１００μｍ）。 出生後のラット脳の皮質及び脳室下帯における神経成長因子とエンドセリンＢ受容体の発現。Ｃ）出生後１、７、１４及び２８日目での、ラット脳の皮質及びＳＶＺにおけるＮＧＦの強度。 出生後のラット脳の皮質及び脳室下帯における神経成長因子とエンドセリンＢ受容体の発現。Ｄ）出生後１、７、１４及び２８日目でのラット脳の皮質及びＳＶＺにおける、１００ｃｍ２あたりのＮＧＦ陽性細胞数。 出生後のラット脳の皮質及び脳室下帯における神経成長因子とエンドセリンＢ受容体の発現。Ｅ）出生後１、７、１４及び２８日目での、ラット脳の皮質及びＳＶＺにおけるＥＴＢ受容体の強度。１日目に対し、＊Ｐ＜０．００１；７日目に対し、＃Ｐ＜０．０１。値は、平均±ＳＥＭとして表されている。３０匹のオスの子供を以下の群に分けた：１日目（Ｎ＝１０）；７日目（Ｎ＝１０）；１４日目（Ｎ＝５）；２８日目（Ｎ＝５）。 出生後ラットの脳における血管内皮増殖因子及びＥＴＢ発現に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。ラットの子供に対し、出生後２１日目に、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与した。次いで、出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ａ）出生後２８日目の、対照処置ラット及びＩＲＬ－１６２０処置ラットの皮質における血管の代表的な画像（ＶＥＧＦ（赤）及びＥＴＢ受容体（緑）で染色。スケールバー＝１０μｍ）。 出生後ラットの脳における血管内皮増殖因子及びＥＴＢ発現に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。ラットの子供に対し、出生後２１日目に、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与した。次いで、出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｂ）出生後２８日目のラット脳血管系におけるＶＥＧＦの強度。 出生後ラットの脳における血管内皮増殖因子及びＥＴＢ発現に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。ラットの子供に対し、出生後２１日目に、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与した。次いで、出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｃ）出生後２８日目の、２０μｍの厚さのラット脳切片当たりのＶＥＧＦ陽性血管の数。 出生後ラットの脳における血管内皮増殖因子及びＥＴＢ発現に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。ラットの子供に対し、出生後２１日目に、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与した。次いで、出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｄ）出生後２８日目のラット脳血管系におけるＥＴＢ受容体の強度。対照に対し、＊Ｐ＜０．０５。値は平均±ＳＥＭとして表されている。 出生後ラットの脳における神経成長因子及びＥＴＢ発現に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。子ラットは、出生後２１日目、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与された。次いで、出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ａ）出生後２８日目の、対照処置ラット脳及びＩＲＬ－１６２０処置ラット脳の皮質の代表的な画像（ＮＧＦ（赤）及びＥＴＢ受容体（緑）で染色。スケールバー＝１００μｍ）。 出生後ラットの脳における神経成長因子及びＥＴＢ発現に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。子ラットは、出生後２１日目、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与された。次いで、出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｂ）出生後２８日目の対照処置ラット脳及びＩＲＬ－１６２０処置ラット脳のＳＶＺの代表的な画像（ＮＧＦ（赤）及びＥＴＢ受容体（緑）で染色。スケールバー＝１００μｍ）。 出生後ラットの脳における神経成長因子及びＥＴＢ発現に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。子ラットは、出生後２１日目、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与された。次いで、出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｃ）出生後２８日目のラット脳の皮質及びＳＶＺにおけるＮＧＦの強度。 出生後ラットの脳における神経成長因子及びＥＴＢ発現に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。子ラットは、出生後２１日目、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与された。次いで、出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｄ）出生後２８日目のラット脳の皮質及びＳＶＺにおける、１００μｍ２あたりのＮＧＦ陽性細胞数。 出生後ラットの脳における神経成長因子及びＥＴＢ発現に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。子ラットは、出生後２１日目、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与された。次いで、出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｅ）出生後２８日目のラット脳の皮質及びＳＶＺにおける、ＥＴＢ受容体の強度。対照に対し、＊Ｐ＜０．０５。値は平均±ＳＥＭとして表されている。 出生後ラット脳における、血管増殖因子、神経成長因子、及びＥＴＢ受容体のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。子ラットは、出生後２１日目、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与された。出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ａ）出生後２８日の、対照処置ラット脳及びＩＲＬ－１６２０処置ラット脳における、ＶＥＧＦ、ＥＴＢ及びＮＧＦタンパク質発現の代表的なブロット図（タンパク質ローディング対照は、βチューブリンまたはβアクチンのいずれか）。レーン１＝対照；レーン２＝ＩＲＬ‐１６２０。 出生後ラット脳における、血管増殖因子、神経成長因子、及びＥＴＢ受容体のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。子ラットは、出生後２１日目、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与された。出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｂ）出生後２８日目のラット脳におけるＶＥＧＦの発現における倍数変化。 出生後ラット脳における、血管増殖因子、神経成長因子、及びＥＴＢ受容体のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。子ラットは、出生後２１日目、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与された。出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｃ）出生後２８日目のラット脳におけるＥＴＢ受容体の発現における倍数変化。 出生後ラット脳における、血管増殖因子、神経成長因子、及びＥＴＢ受容体のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０の効果。子ラットは、出生後２１日目、生理食塩水（対照；Ｎ＝５）またはＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ；Ｎ＝５）のいずれかを投与された。出生後２８日目に子ラットを殺処分し、解析のために脳を回収した。Ｄ）出生後２８日目のラット脳におけるＮＧＦの発現における倍数変化。対照に対し、＊Ｐ＜０．０５。値は平均±ＳＥＭとして表されている。 ラット脳における、Ａβ誘導性酸化ストレス下での（Ａ）マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のレベルに対する、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。値は平均±ＳＥＭとして表されている。対照と比較し、＊ｐ＜０．０００１；Ａβ＋ビヒクルと比較し、＃ｐ＜０．００１（Ｎ＝６）。 ラット脳における、Ａβ誘導性酸化ストレス下での（Ｂ）還元グルタチオン（ＧＳＨ）のレベルに対する、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。値は平均±ＳＥＭとして表されている。対照と比較し、＊ｐ＜０．０００１；Ａβ＋ビヒクルと比較し、＃ｐ＜０．００１（Ｎ＝６）。 ラット脳における、Ａβ誘導性酸化ストレス下での（Ｃ）スーパーオキソジムスターゼ（ＳＯＤ）のレベルに対する、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。値は平均±ＳＥＭとして表されている。対照と比較し、＊ｐ＜０．０００１；Ａβ＋ビヒクルと比較し、＃ｐ＜０．００１（Ｎ＝６）。 非糖尿病ラットにおける、水迷路タスクの各訓練日での、逃避潜時（Ａ）に対する、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。動物は、４訓練日の間、隠されたプラットフォームを発見するために、毎日４回のトライアルを受けた。値は平均±ＳＥＭとして表されている。対照と比較し、＊ｐ＜０．００１；Ａβ＋ビヒクルと比較し、＃ｐ＜０．００１（Ｎ＝６）。 非糖尿病ラットにおける、水迷路タスクの各訓練日での、経路長（Ｂ）に対する、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。動物は、４訓練日の間、隠されたプラットフォームを発見するために、毎日４回のトライアルを受けた。値は平均±ＳＥＭとして表されている。対照と比較し、＊ｐ＜０．００１；Ａβ＋ビヒクルと比較し、＃ｐ＜０．００１（Ｎ＝６）。 水迷路探索トライアルタスクにおける、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。非糖尿病ラットにおける、探索トライアルの各四分円において過ごした時間（Ａ）。値は平均±ＳＥＭとして表されている。対照と比較し、＊ｐ＜０．００１；Ａβ＋ビヒクルと比較し、＃ｐ＜０．００１（Ｎ＝６）。 水迷路探索トライアルタスクにおける、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。水迷路タスクにおける探索トライアルの間の各群の代表的な軌跡（Ｂ）。 糖尿病ラットにおける水迷路タスクの各訓練日での、逃避潜時（Ａ）に対する、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。動物は、４訓練日の間、隠されたプラットフォームを発見するために、毎日４回のトライアルを受けた。値は平均±ＳＥＭとして表されている。対照と比較し、＊ｐ＜０．００１；Ａβ＋ビヒクルと比較し、＃ｐ＜０．００１（Ｎ＝６）。 糖尿病ラットにおける水迷路タスクの各訓練日での、経路長（Ｂ）に対する、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。動物は、４訓練日の間、隠されたプラットフォームを発見するために、毎日４回のトライアルを受けた。値は平均±ＳＥＭとして表されている。対照と比較し、＊ｐ＜０．００１；Ａβ＋ビヒクルと比較し、＃ｐ＜０．００１（Ｎ＝６）。 水迷路探索トライアルタスクにおける、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。糖尿病ラットにおける、探索トライアルの各四分円で過ごした時間（Ａ）。値は平均±ＳＥＭとして表されている。対照と比較し、＊ｐ＜０．００１；Ａβ＋ビヒクルと比較し、＃ｐ＜０．００１（Ｎ＝６）。 水迷路探索トライアルタスクにおける、ＢＱ７８８（ＥＴＢ受容体アンタゴニスト）の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。水迷路タスクにおける探索トライアルの間の各群の代表的な軌跡（Ｂ）。 中大脳動脈閉塞の７日後の梗塞領域を可視化するためにＴＴＣで染色された脳の２ｍｍの冠状断面（赤色は、正常組織を示し、白色は、梗塞組織を示す）。群由来の代表的な切片を示す。ＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ＩＶ）または等張生理食塩水（１ｍｌ／ｋｇ、ＩＶ）を、ＭＣＡＯの２、４及び６時間後に注入した。ＢＱ－７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を、ＩＲＬ－１６２０またはビヒクルの最初の注入の１５分前に一回投与した。 偽外科手術または中大動脈閉塞のいずれかを受けたラットの７日生存率に対する、ＢＱ７８８の存在下、及び非存在下での、ＩＲＬ－１６２０（ＥＴＢ受容体アゴニスト）の効果。 オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの、左及び右大脳半球における、ＥＴＢ受容体の結合アフィニティ（Ｋｄ）及び受容体密度（Ｂｍａｘ）（ＭＣＡＯ後２４時間（Ａ）。値は、平均±ＳＥＭとして表されている。各群、Ｎ＝４。偽手術（対照）群及び脳卒中（ＭＣＡＯ）群の両群の左及び右半球の間で、ＫｄまたはＢｍａｘにおける有意な変化は無かった。 オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの、左及び右大脳半球における、ＥＴＢ受容体の結合アフィニティ（Ｋｄ）及び受容体密度（Ｂｍａｘ）（ＭＣＡＯ後７日（Ｂ））。値は、平均±ＳＥＭとして表されている。各群、Ｎ＝４。偽手術（対照）群及び脳卒中（ＭＣＡＯ）群の両群の左及び右半球の間で、ＫｄまたはＢｍａｘにおける有意な変化は無かった。 中大脳動脈閉塞後の、グリア細胞線維性酸性タンパク質に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）、及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。ＥＴＢ受容体（緑）及びＧＦＡＰ（赤）に対して染色された、３０μｍの厚さの虚血脳の代表的な切片。スケールバー＝２０００μｍ。一番下のパネルは、梗塞後２４時間での、中大脳動脈閉塞ラットの皮質、線条体及び脳室下帯における、１００μｍ２あたりの反応性星状細胞（ＧＦＡＰ＋細胞）の数を示す。対照に対しては、＊ｐ＜０．００１。ＭＣＡＯ＋ビヒクルに対しては、＃Ｐ＜０．０００１。ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０に対しては、＠Ｐ＜０．０１；及び、梗塞後、１週での中大脳動脈閉塞ラットの皮質、線条体、及び脳室下帯における、１００μｍ２あたりの反応性星状細胞（ＧＦＡＰ＋細胞）の数。値は、平均±ＳＥＭとして表されている（ｎ＝５／群）。対照に対し、＊Ｐ＜０．００１。 中大脳動脈閉鎖後の神経核（ＮｅｕＮ）に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後２、４及び６時間後に、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。（Ａ）ＭＣＡＯの１週後のＩＲＬ－１６２０処置動物の皮質の代表的画像（ＥＴＢ受容体（緑）及びＮｅｕＮ（赤）で染色）。スケールバー＝１００μｍ。 中大脳動脈閉鎖後の神経核（ＮｅｕＮ）に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後２、４及び６時間後に、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。（Ｂ）ＭＣＡＯの１週後のＩＲＬ－１６２０処置動物の線条体の代表的な画像（ＥＴＢ受容体（緑）及びＮｅｕＮ（赤）で染色）。 中大脳動脈閉鎖後の神経核（ＮｅｕＮ）に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後２、４及び６時間後に、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。（Ｃ）梗塞２４時間後の中大脳動脈閉塞ラットの皮質、線条体、及び脳室下帯における、１００μｍ２あたりの神経核の数。対照に対しては、＊ｐ＜０．０５。ＭＣＡＯ＋ビヒクルに対しては、＃Ｐ＜０．０１。ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０に対しては、＠Ｐ＜０．０００１。 中大脳動脈閉鎖後の神経核（ＮｅｕＮ）に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後２、４及び６時間後に、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。（Ｄ）梗塞後１週での中大脳動脈閉塞ラットの皮質、線条体、及び脳室下帯における、１００μｍ２あたりの神経核の数。値は、平均±ＳＥＭとして表されている（ｎ＝５／群）。対照に対しては、＊ｐ＜０．０００１。ＭＣＡＯ＋ビヒクルに対しては、＃Ｐ＜０．０００１。ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０に対しては、＠Ｐ＜０．０００１。 中大脳動脈閉塞後の、増殖細胞に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）、及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。ＭＣＡＯ１週後のＩＲＬ－１６２０処置動物の皮質の代表的な画像（ＥＴＢ受容体（緑）及びＢｒｄＵ（赤）に対して染色され、脳血管を示す）。スケールバー＝１００μｍ。一番下のパネルは、梗塞後１週での、中大脳動脈閉塞ラットの皮質、線条体及び脳室下帯における、１００μｍ２あたりの増殖細胞（ＢｒｄＵ＋）の数を示す。値は、平均±ＳＥＭとして表されている（ｎ＝５／群）。対照に対しては、＊ｐ＜０．０１。ＭＣＡＯ＋ビヒクルに対しては、＃Ｐ＜０．０００１。ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０に対しては、＠Ｐ＜０．０００１。 中大脳動脈閉塞後の、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）、及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。（ａ）ＭＣＡＯ２４時間後のラット皮質における血管の代表的な画像（ＥＴＢ受容体（緑）及びＶＥＧＦ（赤）で染色）。矢印：１．対照；２．ＭＣＡＯ＋ビヒクル；３．ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０；４．ＭＣＡＯ＋ＢＱ７８８＋ビヒクル；５．ＭＣＡＯ＋ＢＱ７８８＋ＩＲＬ－１６２０。スケールバー＝１０μｍ。（ｂ）ＭＣＡＯ１週後のラット皮質における血管の代表的な画像（ＥＴＢ受容体（緑）及びＶＥＧＦ（赤）で染色）。矢印は、（Ａ ２４時間）と同じ。スケールバー＝１０μｍ。 中大脳動脈閉塞後の、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）、及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。上のパネルは、梗塞後２４時間での中大動脈閉塞ラットの３０μｍ脳切片当たりのＶＥＧＦ＋血管の数を示す。対照に対しては、＊ｐ＜０．０５。ＭＣＡＯ＋ビヒクルに対しては、＃Ｐ＜０．０１。ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０に対しては、＠Ｐ＜０．０５。下のパネルは、梗塞後１週での中大動脈閉塞ラットの３０μｍ脳切片当たりのＶＥＧＦ＋血管の数を示す。値は、平均±ＳＥＭとして表されている（ｎ＝５／群）。対照に対しては、＊ｐ＜０．０１。ＭＣＡＯ＋ビヒクルに対しては、＃Ｐ＜０．０１。ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０に対しては、＠Ｐ＜０．０５。 中大脳動脈閉塞後の、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）の効果。Ａ．ＭＣＡＯ後２４時間のラット脳におけるＶＥＧＦタンパク質レベルの代表的なブロット（ローディング対照としてβチューブリンを用いた）。レーン１－対照（ＬＨ）、レーン２－対照（ＲＨ）、レーン３－ＭＣＡＯ＋ビヒクル（ＬＨ）、レーン４－ＭＣＡＯ＋ビヒクル（ＲＨ）、レーン５－ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０（ＬＨ）、レーン６－ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０（ＲＨ）。ＬＨ＝左脳半球、ＲＨ＝右脳半球。 中大脳動脈閉塞後の、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）の効果。Ｂ．ＭＣＡＯ後１週のラット脳におけるＶＥＧＦタンパク質レベルの代表的なブロット（ローディング対照としてβチューブリンを用いて、（Ａ）と同じレーン配置）。 中大脳動脈閉塞後の、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）の効果。Ｃ．ＭＣＡＯ後２４時間のラット脳におけるＶＥＧＦタンパク質レベルの発現。 中大脳動脈閉塞後の、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）の効果。Ｄ．ＭＣＡＯ後１週のラット脳におけるＶＥＧＦタンパク質レベルの発現。値は、平均±ＳＥＭとして表されている（ｎ＝５／群）。対照に対しては、＊ｐ＜０．００１。ＭＣＡＯ＋ビヒクルに対しては、＃Ｐ＜０．０１。 中大脳動脈閉塞後の神経成長因子（ＮＧＦ）に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）、及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。Ａ．ＭＣＡＯ後、１週のＩＲＬ－１６２０処置動物の皮質の代表的な画像（ＥＴＢ受容体（緑）及びＮＧＦ（赤）で染色）。スケールバー＝１０μｍ。 中大脳動脈閉塞後の神経成長因子（ＮＧＦ）に対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）、及びアンタゴニストであるＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の効果。Ｂ．梗塞後１週での中大脳動脈閉塞ラットの皮質、線条体及び脳室下帯における、１００μｍ２あたりのＮＧＦ＋細胞の数。値は、平均±ＳＥＭとして表されている（ｎ＝５／群）。ＭＣＡＯ＋ビヒクルに対しては、＃Ｐ＜０．０００１。ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０に対しては、＠Ｐ＜０．０００１。 中大脳動脈閉塞後の、神経成長因子（ＮＧＦ）のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）の効果。Ａ．ＭＣＡＯ後２４時間のラット脳におけるＮＧＦタンパク質レベルの代表的なブロット（ローディング対照としてβチューブリンを用いた）。レーン１－対照（ＬＨ）、レーン２－対照（ＲＨ）、レーン３－ＭＣＡＯ＋ビヒクル（ＬＨ）、レーン４－ＭＣＡＯ＋ビヒクル（ＲＨ）、レーン５－ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０（ＬＨ）、レーン６－ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０（ＲＨ）。ＬＨ＝左脳半球、ＲＨ＝右脳半球。 中大脳動脈閉塞後の、神経成長因子（ＮＧＦ）のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）の効果。Ｂ．ＭＣＡＯ後１週のラット脳におけるＮＧＦタンパク質レベルの代表的なブロット（ローディング対照としてβチューブリンを用いて、（Ａ）と同じレーン配置）。 中大脳動脈閉塞後の、神経成長因子（ＮＧＦ）のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）の効果。Ｃ．ＭＣＡＯ後２４時間のラット脳におけるＮＧＦタンパク質レベルの発現。 中大脳動脈閉塞後の、神経成長因子（ＮＧＦ）のタンパク質レベルに対する、ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０（虚血後、２、４及び６時間で、５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．の３回投与）の効果。Ｄ．ＭＣＡＯ後１週のラット脳におけるＮＧＦタンパク質レベルの発現。値は、平均±ＳＥＭとして表されている（ｎ＝５／群）。対照に対しては、＊ｐ＜０．０１。
本開示により、神経精神疾患の治療のための組成物及び方法が開示される。本明細書において、エンドセリンＢ受容体アゴニストが、神経保護剤及び神経再生剤として機能することが開示される。本開示の組成物及び方法は、概して、その必要のある患者にエンドセリンＢ受容体アゴニストを投与して神経精神疾患を治療することに関する。
従って、本開示の１つの態様において、エンドセリンＢ受容体アゴニストの治療有効量を、その必要のある患者に投与して神経精神疾患を治療することを含む、神経精神疾患を治療する方法が開示される。
一部の実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、ＩＲＬ－１６２０、ＢＱ－３０２０、［Ａｌａ１，３，１１，１５］－エンドセリン、サラホトキシンＳ６ｃ、エンドセリン３、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態において、本開示から、たとえばＩＲＬ－１６２０（図１）等のＥＴＢ受容体アゴニストが、様々な神経精神疾患（たとえば、脳血管疾患、脳卒中、脳虚血、脳出血、頭部外傷、脳外傷、脳腫瘍、多発性硬化症及び脱髄疾患、認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動失調、運動ニューロン疾患、筋委縮側索硬化症、薬物中毒、アルコール依存症、慢性脳感染、脳膿瘍、白質疾患、ビンスワンゲル病、モヤモヤ病、周生期低酸素症、脳仮死、頭蓋内分娩時損傷、脳の先天性奇形、気分障害、及びうつ病等）を治療するために用いられうることが予期される。
一部の実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、神経精神疾患を治療するための追加の剤と共に投与される。一部の実施形態において、追加の剤は、抗鬱剤、抗炎症剤、ＣＮＳ興奮剤、神経安定剤、及び抗増殖剤からなる群から選択される。
一般的な追加の剤
本開示の方法及び組成物に有用な抗うつ剤、ＣＮＳ興奮剤、及び神経安定剤の例としては、限定されないが、アビリファイ（Ａｂｉｌｉｆｙ）、アダピン（Ａｄａｐｉｎ）、アデロール（Ａｄｄｅｒａｌｌ）、アレパム（Ａｌｅｐａｍ）、アレルテック（Ａｌｅｒｔｅｃ）、アロペリジン（Ａｌｏｐｅｒｉｄｉｎ）、アルプラックス（Ａｌｐｌａｘ）、アルプラックス（Ａｌｐｒａｘ）、アルプラゾラム（Ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、アルビズ（Ａｌｖｉｚ）、アルゾラム（Ａｌｚｏｌａｍ）、アマンタジン（Ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、アンビエン（Ａｍｂｉｅｎ）、アミスルピリド（Ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、アミトリプチリン（Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（Ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、アムフェブタモン（Ａｍｆｅｂｕｔａｍｏｎｅ）、アナフラニル（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、アナテンソル（Ａｎａｔｅｎｓｏｌ）、アンシアル（Ａｎｓｉａｌ）、アンシセド（Ａｎｓｉｃｅｄ）、アンタブス（Ａｎｔａｂｕｓ）、アンタブセ（Ａｎｔａｂｕｓｅ）、アンチデプリン（Ａｎｔｉｄｅｐｒｉｎ）、アンキシロン（Ａｎｘｉｒｏｎ）、アポ－アルプラッツ（Ａｐｏ－Ａｌｐｒａｚ）、アポ－プリミドン（Ａｐｏ－Ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、アポ－セルトラル（Ａｐｏ－Ｓｅｒｔｒａｌ）、アポナル（Ａｐｏｎａｌ）、アポゼパム（Ａｐｏｚｅｐａｍ）、アリピプラゾール（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、アロパックス（Ａｒｏｐａｘ）、アルタン（Ａｒｔａｎｅ）、アセンジン（Ａｓｅｎｄｉｎ）、アセンジス（Ａｓｅｎｄｉｓ）、アセントラ（Ａｓｅｎｔｒａ）、アチバン（Ａｔｉｖａｎ）、アトモキセチン（Ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、アウロリックス（Ａｕｒｏｒｉｘ）、アベンチル（Ａｖｅｎｔｙｌ）、アキソレン（Ａｘｏｒｅｎ）、バクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）、ベネフィキャット（Ｂｅｎｅｆｉｃａｔ）、ベンペリドール（Ｂｅｎｐｅｒｉｄｏ
ｌ）、ビマラン（Ｂｉｍａｒａｎ）、ビオペリドロ（Ｂｉｏｐｅｒｉｄｏｌｏ）、ビストン（Ｂｉｓｔｏｎ）、ブロトポン（Ｂｒｏｔｏｐｏｎ）、ベスパル（Ｂｅｓｐａｒ）、ブプロピオン（Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、バスパー（Ｂｕｓｐａｒ）、ブスピメン（Ｂｕｓｐｉｍｅｎ）、ブスピノール（Ｂｕｓｐｉｎｏｌ）、ブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、ブスピサル（Ｂｕｓｐｉｓａｌ）、カバサール（Ｃａｂａｓｅｒ）、カベルゴリン（Ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、カレプシン（Ｃａｌｅｐｓｉｎ）、炭酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、カルシウムカルビミド（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｉｍｉｄｅ）、カルマックス（Ｃａｌｍａｘ）、カルバマゼピン（Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、カルバトロール（Ｃａｒｂａｔｒｏｌ）、カルボリス（Ｃａｒｂｏｌｉｔｈ）、セレキサ（Ｃｅｌｅｘａ）、クロラルデュラット（Ｃｈｌｏｒａｌｄｕｒａｔ）、クロラルヒドラット（Ｃｈｌｏｒａｌｈｙｄｒａｔ）、クロルジアゼポキシド（Ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロルプロマジン（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、シバリス－Ｓ（Ｃｉｂａｌｉｔｈ－Ｓ）、シプラレックス（Ｃｉｐｒａｌｅｘ）、シタロプラム（Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロナゼパム（Ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、クロザリル（Ｃｌｏｚａｒｉｌ）、コンサータ（Ｃｏｎｃｅｒｔａ）、コンスタン（Ｃｏｎｓｔａｎ）、コンブレックス（Ｃｏｎｖｕｌｅｘ）、サイラート（Ｃｙｌｅｒｔ）、シムバルタ（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、ダポツム（Ｄａｐｏｔｕｍ）、ダキラン（Ｄａｑｕｉｒａｎ）、ダイトラナ（Ｄａｙｔｒａｎａ）、デファニル（Ｄｅｆａｎｙｌ）、ダルマン（Ｄａｌｍａｎｅ）、ダミキサン（Ｄａｍｉｘａｎｅ）、デモロックス（Ｄｅｍｏｌｏｘ）、デパド（Ｄｅｐａｄ）、デパケン（Ｄｅｐａｋｅｎｅ）、デパコテ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、デピキソール（Ｄｅｐｉｘｏｌ）、デシレール（Ｄｅｓｙｒｅｌ）、ドスチネックス（Ｄｏｓｔｉｎｅｘ）、デキストロアムフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、デキセドリン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、ジドレックス（Ｄｉｄｒｅｘ）、ジバルプロエクス（Ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、ドグマチル（Ｄｏｇｍａｔｙｌ）、ドロフィン（Ｄｏｌｏｐｈｉｎｅ）、ドロペリドール（Ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、デソキシン（Ｄｅｓｏｘｙｎ）、エドロナックス（Ｅｄｒｏｎａｘ）、エフェクチン（Ｅｆｆｅｃｔｉｎ）、エフェキソール（Ｅｆｆｅｘｏｒ （Ｅｆｅｘｏｒ））、エグロニル（Ｅｇｌｏｎｙｌ）、エイナロン Ｓ（Ｅｉｎａｌｏｎ Ｓ）、エラビル（Ｅｌａｖｉｌ）、エロントリル（Ｅｌｏｎｔｒｉｌ）、エンデプ（Ｅｎｄｅｐ）、エパヌチン（Ｅｐａｎｕｔｉｎ）、エピトール（Ｅｐｉｔｏｌ）、エクエトロ（Ｅｑｕｅｔｒｏ）、エスシタロプラム（Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスカリス（Ｅｓｋａｌｉｔｈ）、エスカジニル（Ｅｓｋａｚｉｎｙｌ）、エスカジン（Ｅｓｋａｚｉｎｅ）、エトラホン（Ｅｔｒａｆｏｎ）、ユーキストロール（Ｅｕｋｙｓｔｏｌ）、ユーネルパム（Ｅｕｎｅｒｐａｎ）、ファベリン（Ｆａｖｅｒｉｎ）、ファザクロ（Ｆａｚａｃｌｏ）、フェバリン（Ｆｅｖａｒｉｎ）、フィンレプシン（Ｆｉｎｌｅｐｓｉｎ）、フルデケート（Ｆｌｕｄｅｃａｔｅ）、フルナンサート（Ｆｌｕｎａｎｔｈａｔｅ）、フルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルフェナジン（Ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルラゼパム（Ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ）、フルスピリレン（Ｆｌｕｓｐｉｒｉｌｅｎｅ）、フルボキサミン（Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、フォカリン（Ｆｏｃａｌｉｎ）、ガバペンチン、ゲオドン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ、Ｇｅｏｄｏｎ）、グラデム（Ｇｌａｄｅｍ）、グリアニモン、グアンファシン（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ、Ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）、ハルシオン（Ｈａｌｃｉｏｎ）、ハロモンス（Ｈａｌｏｍｏｎｔｈ）、ハルドール（Ｈａｌｄｏｌ）、ハロペリドール（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ハロステン（Ｈａｌｏｓｔｅｎ）、アイマップ（Ｉｍａｐ）、イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イモバン（Ｉｍｏｖａｎｅ）、ジャニミン（Ｊａｎｉｍｉｎｅ）、ジャトロノイラール（Ｊａｔｒｏｎｅｕｒａｌ）、カルマ（Ｋａｌｍａ）、ケセラン（Ｋｅｓｅｌａｎ）、クロノピン（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、ラモトリギン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ラーガクチル（Ｌａｒｇａｃｔｉｌ）、レボメプロマジン（Ｌｅｖｏｍｅｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、レボプロム（Ｌｅｖｏｐｒｏｍｅ）、レポネックス（Ｌｅｐｏｎｅｘ）、レキサプロ（Ｌｅｘａｐｒｏ）、リボトリプ リブリタブ（Ｌｉｂｏｔｒｙｐ Ｌｉ
ｂｒｉｔａｂｓ）、リブリウム（Ｌｉｂｒｉｕｍ）、リントン（Ｌｉｎｔｏｎ）、リスカンチン（Ｌｉｓｋａｎｔｉｎ）、リタン（Ｌｉｔｈａｎｅ）、リチウム（Ｌｉｔｈｉｕｍ）、リチジン（Ｌｉｔｈｉｚｉｎｅ）、リソビド（Ｌｉｔｈｏｂｉｄ）、リソネート（Ｌｉｔｈｏｎａｔｅ）、リソタブ（Ｌｉｔｈｏｔａｂｓ）、ロラゼパム（Ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ロキサパク（Ｌｏｘａｐａｃ）、ロキサピン（Ｌｏｘａｐｉｎｅ）、ロキシタン（Ｌｏｘｉｔａｎｅ）、ルジオミル（Ｌｕｄｉｏｍｉｌ）、ルネスタ（Ｌｕｎｅｓｔａ）、ルストラル（Ｌｕｓｔｒａｌ）、ルボックス（Ｌｕｖｏｘ）、リリカ（Ｌｙｒｉｃａ）、リオゲン（Ｌｙｏｇｅｎ）、マネガン（Ｍａｎｅｇａｎ）、マネリクス（Ｍａｎｅｒｉｘ）、マプロチリン（Ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、メラリル（Ｍｅｌｌａｒｉｌ）、メレレッテン（Ｍｅｌｌｅｒｅｔｔｅｎ）、メレリル（Ｍｅｌｌｅｒｉｌ）、メルネウリン（Ｍｅｌｎｅｕｒｉｎ）、メルペロン（Ｍｅｌｐｅｒｏｎｅ）、メレサ（Ｍｅｒｅｓａ）、メソリダジン（Ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メタデート（Ｍｅｔａｄａｔｅ）、メタンフェタミン（Ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、メトトリメプラジン（Ｍｅｔｈｏｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、メチリン（Ｍｅｔｈｙｌｉｎ）、メチルフェニデート（Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、ミニトラン（Ｍｉｎｉｔｒａｎ）、ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ミラペキシン（Ｍｉｒａｐｅｘｉｎｅ）、モクロベミド（Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、モダフィニル（Ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、モダリナ（Ｍｏｄａｌｉｎａ）、モデケート（Ｍｏｄｅｃａｔｅ）、モジテン（Ｍｏｄｉｔｅｎ）、モリパキシン（Ｍｏｌｉｐａｘｉｎ）、モキサジル（Ｍｏｘａｄｉｌ）、ムレラクス（Ｍｕｒｅｌａｘ）、ミドン（Ｍｙｉｄｏｎｅ）、ミレプシナム（Ｍｙｌｅｐｓｉｎｕｍ）、及び、ミソリン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）が挙げられる。
本開示の方法及び組成物に有用な抗うつ剤、ＣＮＳ興奮剤、及び神経安定剤の例としては、ナルジル（Ｎａｒｄｉｌ）、ナロール（Ｎａｒｏｌ）、ナバン（Ｎａｖａｎｅ）、ネファゾドン（Ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、ネオペリドール（Ｎｅｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ネウロンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、ニポレプト（Ｎｉｐｏｌｅｐｔ）、ノレボクス（Ｎｏｒｅｂｏｘ）、ノルミソン（Ｎｏｒｍｉｓｏｎ）、ノルプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（Ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ノボドルム（Ｎｏｖｏｄｏｒｍ）、ニトラゼパム（Ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、オランザピン（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、オムカ（Ｏｍｃａ）、オプリメア（Ｏｐｒｙｍｅａ）、オラプ（Ｏｒａｐ）、オキサゼパム（Ｏｘａｚｅｐａｍ）、パメロール（Ｐａｍｅｌｏｒ）、パルネート（Ｐａｒｎａｔｅ）、パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、パキシル（Ｐａｘｉｌ）、ペルセス（Ｐｅｌｕｃｅｓ）、ペモリン（Ｐｅｍｏｌｉｎｅ）、ペルゴリド（Ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、ペルマックス（Ｐｅｒｍａｘ）、ペルミチル（Ｐｅｒｍｉｔｉｌ）、ペルフェナジン（Ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ペルトフラン（Ｐｅｒｔｏｆｒａｎｅ）、フェネルジン（Ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、フェニトイン（Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、ピモジド（Ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ピポルチル（Ｐｉｐｏｒｔｉｌ）、ピポチアジン（Ｐｉｐｏｔｉａｚｉｎｅ）、プラグマレル（Ｐｒａｇｍａｒｅｌ）、プラミペキソール（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、プリミドン（Ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、プロリフト（Ｐｒｏｌｉｆｔ）、プロリキシン（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、プロメタジン（Ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、プロチペンジル（Ｐｒｏｔｈｉｐｅｎｄｙｌ）、プロトリプチリン（Ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、プロビジル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）、プロザック（Ｐｒｏｚａｃ）、プリソリン（Ｐｒｙｓｏｌｉｎｅ）、サイミオン（Ｐｓｙｍｉｏｎ）、クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ラロザム（Ｒａｌｏｚａｍ）、レボキセチン（Ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、レデプチン（Ｒｅｄｅｐｔｉｎ）、レシマチル（Ｒｅｓｉｍａｔｉｌ）、レストリル（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ）、レスチル（Ｒｅｓｔｙｌ）、ロトリミン（Ｒｈｏｔｒｉｍｉｎｅ）、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、リスペルダル（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、リスポレプト（Ｒｉｓｐｏｌｅｐｔ）、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）、リボトリル（Ｒｉｖｏｔｒｉｌ）、ルビフェン（Ｒｕｂｉｆｅｎ）、ロゼレム（Ｒｏｚｅｒｅｍ）、セジテン（Ｓｅｄｉｔｅｎ）、セズキセン（Ｓ
ｅｄｕｘｅｎ）、セレクテン（Ｓｅｌｅｃｔｅｎ）、セラックス（Ｓｅｒａｘ）、セレネース（Ｓｅｒｅｎａｃｅ）、セレパクス（Ｓｅｒｅｐａｘ）、セレナーゼ（Ｓｅｒｅｎａｓｅ）、セレンチル（Ｓｅｒｅｎｔｉｌ）、セレスタ（Ｓｅｒｅｓｔａ）、セルライン（Ｓｅｒｌａｉｎ）、セルリフト（Ｓｅｒｌｉｆｔ）、セロクエル（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、セロキサット（Ｓｅｒｏｘａｔ）、セルタン（Ｓｅｒｔａｎ）、セルトラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、セルゾン（Ｓｅｒｚｏｎｅ）、セビノール（Ｓｅｖｉｎｏｌ）、シデリル（Ｓｉｄｅｒｉｌ）、シフロール（Ｓｉｆｒｏｌ）、シガペリドール（Ｓｉｇａｐｅｒｉｄｏｌ）、シネクアン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、シンクアロン（Ｓｉｎｑｕａｌｏｎｅ）、シンクアン（Ｓｉｎｑｕａｎ）、シルタール（Ｓｉｒｔａｌ）、ソラナクス（Ｓｏｌａｎａｘ）、ソリアン（Ｓｏｌｉａｎ）、ソルベックス（Ｓｏｌｖｅｘ）、ソンガル（Ｓｏｎｇａｒ）、スタゼピン（Ｓｔａｚｅｐｉｎ）、ステラジン（Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ）、スチルノクス（Ｓｔｉｌｎｏｘ）、スチムロトン（Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ）、ストラッテラ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、スルピリド（Ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、スルピリド ラチオファーム（Ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ Ｒａｔｉｏｐｈａｒｍ）、スルピリド ノイラズファーム（Ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ Ｎｅｕｒａｚｐｈａｒｍ）、スルモンチル（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）、シンビアクス（Ｓｙｍｂｙａｘ）、シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、タフィル（Ｔａｆｉｌ）、タボール（Ｔａｖｏｒ）、タキサゴン（Ｔａｘａｇｏｎ）、テグレトール（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、テレスミン（Ｔｅｌｅｓｍｉｎ）、テマゼパム（Ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、テメスタ（Ｔｅｍｅｓｔａ）、テムポシル（Ｔｅｍｐｏｓｉｌ）、テルフルジン（Ｔｅｒｆｌｕｚｉｎｅ）、チオリダジン（Ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、チオチキセン（Ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、トムブラン（Ｔｈｏｍｂｒａｎ）、トラジン（Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、チモニル（Ｔｉｍｏｎｉｌ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔｉｓｓｕｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ （ｔＰＡ））、トフラニル（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、トラドン（Ｔｒａｄｏｎ）、トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）、トラマル（Ｔｒａｍａｌ）、トランシン（Ｔｒａｎｃｉｎ）、トラナクス（Ｔｒａｎａｘ）、トランキマジン（Ｔｒａｎｋｉｍａｚｉｎ）、トランキナール（Ｔｒａｎｑｕｉｎａｌ）、トラニルシプロミン（Ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、トラザロン（Ｔｒａｚａｌｏｎ）、トラゾドン（Ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾニル（Ｔｒａｚｏｎｉｌ）、トリアロジン（Ｔｒｉａｌｏｄｉｎｅ）、トレビロル（Ｔｒｅｖｉｌｏｒ）、トリアゾラム（Ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、トリフルオペラジン（Ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、トリヘキサン（Ｔｒｉｈｅｘａｎｅ）、トリヘキシフェニジル（Ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、トリラホン（Ｔｒｉｌａｆｏｎ）、トリミプラミン（Ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリプチル（Ｔｒｉｐｔｉｌ）、トリッチコ（Ｔｒｉｔｔｉｃｏ）、トロキサール（Ｔｒｏｘａｌ）、トリプタノール、トリプトメル（Ｔｒｙｐｔａｎｏｌ，Ｔｒｙｐｔｏｍｅｒ）、ウルトラム（Ｕｌｔｒａｍ）、ベリウム（Ｖａｌｉｕｍ）、バルプロエート（Ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、バルプロン酸（Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）、バルレレアーゼ（Ｖａｌｒｅｌｅａｓｅ）、バシプラックス（Ｖａｓｉｐｒａｘ）、ベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ベストラ（Ｖｅｓｔｒａ）、ビジセル（Ｖｉｇｉｃｅｒ）、ビバクチル（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）、ウエルブトリン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）、キサナクス（Ｘａｎａｘ）、キサノール（Ｘａｎｏｒ）、キシデプ（Ｘｙｄｅｐ）、ザレプロン（Ｚａｌｅｐｌｏｎ）、ザムヘキサル（Ｚａｍｈｅｘａｌ）、ゼルドクス（Ｚｅｌｄｏｘ）、ジモバン（Ｚｉｍｏｖａｎｅ）、ジスピン（Ｚｉｓｐｉｎ）、ジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、ゾラレム（Ｚｏｌａｒｅｍ）、ゾルダック（Ｚｏｌｄａｃ）、ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）、ゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ゾナロン（Ｚｏｎａｌｏｎ）、ゾピクロン（Ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ）、ゾテピン（Ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、ザイジス（Ｚｙｄｉｓ）、及び、ザイプレキサ（Ｚｙｐｒｅｘａ）も挙げられる。
抗炎症剤
抗炎症作用を有する任意の剤を本発明に用いても良い。当該抗炎症剤は、ステロイド性の抗炎症剤、非ステロイド性の抗炎症剤、または、それらの組み合わせであっても良い。
一部の実施形態において、抗炎症剤として、限定されないが、アルクロフェナク（ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ）、アルクロメタゾン ジプロピオネート（ａｌｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ
ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、アルゲストン アセトニド（ａｌｇｅｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、アルファ アミラーゼ（ａｌｐｈａ ａｍｙｌａｓｅ）、アムシナファル（ａｍｃｉｎａｆａｌ）、アムシナフィド（ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ）、アムフェナク
ナトリウム（ａｍｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、アミプリローズ塩酸塩（ａｍｉｐｒｉｌｏｓｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、アニロラク（ａｎｉｒｏｌａｃ）、アニトラザフェン（ａｎｉｔｒａｚａｆｅｎ）、アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）、バルサラジド二ナトリウム（ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ベンダザク（ｂｅｎｄａｚａｃ）、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ベンジダミン塩酸塩（ｂｅｎｚｙｄａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ブロメライン（ｂｒｏｍｅｌａｉｎｓ）、ブロペラモール（ｂｒｏｐｅｒａｍｏｌｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、シクロプロフェン（ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ）、シンタゾン（ｃｉｎｔａｚｏｎｅ）、クリプロフェン（ｃｌｉｐｒｏｆｅｎ）、プロピオン酸クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ブチル化クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ ｂｕｔｙｒａｔｅ）、クロピラク（ｃｌｏｐｉｒａｃ）、プロピオン酸クロチカゾン（ｃｌｏｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、酢酸コルメタゾン（ｃｏｒｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、コルトドキソン（ｃｏｒｔｏｄｏｘｏｎｅ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジクロフェナクカリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、ジクロフェナクナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、二酢酸ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ジフルミドンナトリウム（ｄｉｆｌｕｍｉｄｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ジフルプレドネート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、ジフタロン（ｄｉｆｔａｌｏｎｅ）、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ドロシノニド（ｄｒｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、エンドリゾン（ｅｎｄｒｙｓｏｎｅ）、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エノリカムナトリウム（ｅｎｏｌｉｃａｍ ｓｏｄｉｕｍ）、エピリゾール（ｅｐｉｒｉｚｏｌｅ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、エトフェナメート（ｅｔｏｆｅｎａｍａｔｅ）、フェルビナク（ｆｅｌｂｉｎａｃ）、フェナモール（ｆｅｎａｍｏｌｅ）、フェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロラク（ｆｅｎｃｌｏｒａｃ）、フェンドサル（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、フェンピパロン（ｆｅｎｐｉｐａｌｏｎｅ）、フェンチアザク（ｆｅｎｔｉａｚａｃ）、フラザロン（ｆｌａｚａｌｏｎｅ）、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルフェナム酸（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、フルミゾール（ｆｌｕｍｉｚｏｌｅ）、酢酸フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルニキシン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ）、フルニキシン メグルミン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、酢酸フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルキアゾン（ｆｌｕｑｕａｚｏｎｅ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、フルレトフェン（ｆｌｕｒｅｔｏｆｅｎ）、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ
ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フラプロフェン（ｆｕｒａｐｒｏｆｅｎ）、フロブフェン（ｆｕｒｏｂｕｆｅｎ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、酢酸ハロプレドン（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、イブフェナク（ｉｂｕｆｅｎａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェンアルミニウム（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ａｌｕｍｉｎｕｍ）、イブプロフェンピコノール（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ｐｉｃｏｎｏｌ）、イロニダプ（ｉｌｏｎｉｄａｐ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、インドメタシンナトリウム（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、インドプロフェ
ン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、インドキソール（ｉｎｄｏｘｏｌｅ）、イントラゾール（ｉｎｔｒａｚｏｌｅ）、酢酸イソフルプレドン（ｉｓｏｆｌｕｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、イソキセパク（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ロフェミゾール塩酸塩（ｌｏｆｅｍｉｚｏｌｅ
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ロモキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、エタボン酸ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、メクロフェナメートナトリウム（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、メクロフェナム酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メクロリゾン二酪酸（ｍｅｃｌｏｒｉｓｏｎｅ ｄｉｂｕｔｙｒａｔｅ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）、メセクラゾン（ｍｅｓｅｃｌａｚｏｎｅ）、メチルプレドニゾロンスレプタネート（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｕｌｅｐｔａｎａｔｅ）、モルニフルメート（ｍｏｒｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ナプロキセンナトリウム（ｎａｐｒｏｘｅｎ ｓｏｄｉｕｍ）、ナプロキソール（ｎａｐｒｏｘｏｌ）、ニマゾン（ｎｉｍａｚｏｎｅ）、オルサラジンナトリウム（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ）、オルゴテイン（ｏｒｇｏｔｅｉｎ）、オルパノキシン（ｏｒｐａｎｏｘｉｎ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、パラニリン塩酸塩（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ペントサンポリサルフェートナトリウム（ｐｅｎｔｏｓａｎ ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、フェンブタゾンナトリウムグリセレート（ｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｅｒａｔｅ）、ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカム桂皮酸塩（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ ｃｉｎｎａｍａｔｅ）、ピロキシカムオラミン（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ ｏｌａｍｉｎｅ）、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、プレドナゼート（ｐｒｅｄｎａｚａｔｅ）、プリフェロン（ｐｒｉｆｅｌｏｎｅ）、プロドール酸（ｐｒｏｄｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、プロキアゾン（ｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、プロキサゾール（ｐｒｏｘａｚｏｌｅ）、クエン酸プロキサゾール（ｐｒｏｘａｚｏｌｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、ロマザリト（ｒｏｍａｚａｒｉｔ）、サルコレクス（ｓａｌｃｏｌｅｘ）、サルナセジン（ｓａｌｎａｃｅｄｉｎ）、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、サングイナリウム塩化物（ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セクラゾン（ｓｅｃｌａｚｏｎｅ）、セルメタシン（ｓｅｒｍｅｔａｃｉｎ）、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、タルメタシン（ｔａｌｍｅｔａｃｉｎ）、タルニフルメート（ｔａｌｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、タロサレート（ｔａｌｏｓａｌａｔｅ）、テブフェロン（ｔｅｂｕｆｅｌｏｎｅ）、テニダプ（ｔｅｎｉｄａｐ）、テニダプナトリウム（ｔｅｎｉｄａｐ ｓｏｄｉｕｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、テシカム（ｔｅｓｉｃａｍ）、テシミド（ｔｅｓｉｍｉｄｅ）、テトリダミン（ｔｅｔｒｙｄａｍｉｎｅ）、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、チキソコルトールピバレート（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ ｐｉｖａｌａｔｅ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、トルメチンナトリウム（ｔｏｌｍｅｔｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、トリクロニド（ｔｒｉｃｌｏｎｉｄｅ）、トリフルミデート（ｔｒｉｆｌｕｍｉｄａｔｅ）、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ゾメピラクナトリウム（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、アスピリン（アセチルサリチル酸）（ａｓｐｉｒｉｎ （ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ））、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ピメコルリムス（ｐｉｍｅｃｏｒｌｉｍｕｓ）、それらのプロドラッグ、それらの共剤（ｃｏ－ｄｒｕｇ）、及び、それらの組み合わせ、が挙げられる。
抗増殖剤
抗増殖作用を有する任意の剤を本発明に用いても良い。抗増殖剤は、たとえば、細胞毒
素等の天然のタンパク質の剤、または合成分子であっても良い。一部の実施形態において、当該活性剤としては、抗増殖性物質（たとえば、アクチノマイシンＤまたはその誘導体及びアナログ（アクチノマイシンＤの類義語としては、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ1、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣＯが
挙げられる）、すべてのタキソイド類（たとえば、タキソール、ドセタキセル、及びパクリタキセル、パクリタキセル誘導体等）、すべてのオリムス（ｏｌｉｍｕｓ）薬剤（たとえば、マクロリド抗生物質、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造誘導体及び機能性アナログ、エベロリムスの構造性誘導体及び機能性アナログ、ＦＫＢＰ－１２介在性ｍＴＯＲ阻害剤、バイオリムス）、それらのプロドラッグ、それらの共薬剤、ならびに、それらの組み合わせ）が挙げられる。代表的なラパマイシン誘導体としては、４０－Ｏ－（３－ヒドロキシ）プロピル－ラパマイシン、４０－Ｏ－［２－（２－ヒドロキシ）エトキシ］エチル－ラパマイシン、または、４０－Ｏ－テトラゾール－ラパマイシン、４０－エピ－（Ｎ－１－テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ－５７８（Ａｂｂｏｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ａｂｂｏｔ Ｐａｒｋ， Ｉｌｌ．により製造）、それらのプロドラッグ、それらの共薬剤、及び、それらの組み合わせが挙げられる。
本発明により、さらなる実施形態において、神経精神疾患は、脳血管疾患、脳卒中、脳虚血、脳出血、頭部外傷、脳外傷、脳腫瘍、多発性硬化症及び脱髄疾患、認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動失調、運動ニューロン疾患、筋委縮側索硬化症、薬物中毒、アルコール依存症、慢性脳感染、脳膿瘍、白質疾患、ビンスワンゲル病、モヤモヤ病、周生期低酸素症、脳仮死、頭蓋内分娩時損傷、脳の先天性奇形、気分障害、及びうつ病からなる群から選択されることが予期される。
本開示によると、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、０．０００１～０．５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与されても良い。さらなる実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、約０．０００１～約０．５ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０００１～約０．４ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０００１～約０．３ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０００１～約０．２ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０００１～約０．１ｍｇ／ｋｇ、または、約０．００１～約０．５ｍｇ／ｋｇ、または、約０．００１～約０．４ｍｇ／ｋｇ、または、約０．００１～約０．３ｍｇ／ｋｇ、または、約０．００１～約０．２ｍｇ／ｋｇ、または、約０．００１～約０．１ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０１～約０．５ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０１～約０．４ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０１～約０．３ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０１～約０．２ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０１～約０．１ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０００５～約０．５ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０００５～約０．４ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０００５～約０．３ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０００５～約０．２ｍｇ／ｋｇ、または、約０．０００５～約０．１ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。さらなる実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、少なくとも約０．０００１ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０００２ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．００２ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．００５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．００７ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０１ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０２ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０４ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０６ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０７ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０８ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．０９ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．２ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．３ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約０．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０００２ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．００１ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．００２ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．００５ｍｇ／ｋｇ未満、ま
たは、約０．００７ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０２ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０３ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０４ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０６ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０７ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０８ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．０９ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．１ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．２ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．３ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．４ｍｇ／ｋｇ未満、または、約０．５ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。
エンドセリンＢ受容体アゴニストは、様々な実施形態において、１～６時間の間隔で、繰り返し患者に投与される。一部の実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、１～５時間毎、または、１～４時間毎、または、１～２時間毎、または１時間毎、または２時間毎、または３時間毎、または４時間毎、または５時間毎、または６時間毎に、患者に投与される。さらなる実施形態において、エンドセリンＢ受容体アゴニストは、２～５日毎、または３～５日毎、または２日毎、または３日毎、または４日毎、または５日毎に患者に投与される。
出生後ラット脳におけるエンドセリンＢ受容体の存在
出生後２８日で、子ラットの脳におけるＥＴＢ受容体の発現が低下する（免疫ブロッティング法を用いて測定）ことが報告されている（Ｂｒｉｙａｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１２ｂ）。成長中の脳における、これら受容体の局在、及び、血管成長因子及び神経成長因子との関連の可能性を測定するために、ＥＴＢ受容体、ＶＥＧＦ及びＮＧＦに対する抗体で、出生後１、７、１４及び２８日目で、子ラットの脳を免疫蛍光標識した。血管内でのＥＴＢ受容体染色の強度は、出生後１日齢及び７日齢と比較し、１４日齢で有意に高かった（図２）。対照的に、成長中のラットの脳の皮質及び脳室下帯のＥＴＢ染色の強度は、出生後１日齢及び７日齢と比較して、１４日齢で有意に低下していた（Ｐ＜０．０００１；図３）。ＥＴＢの強度は、出生後１４日齢及び２８日齢では類似であることが判明した。これらの結果から、成長中のラット脳の神経組織内ではＥＴＢ受容体の発現が確かに減少しているが、神経血管系では減少していないことが示唆される。
出生後ラット脳における血管内皮増殖因子の存在
免疫蛍光標識を介して、出生後１、７、１４及び２８日齢で、出生後ラット脳の血管系におけるＶＥＧＦを評価した。図２に示されているように、神経血管系のＶＥＧＦ染色の強度は、出生後１～１４日齢で着実に増加していた。同様に、２０μｍの厚さの脳切片当たりの、ＶＥＧＦ陽性血管の数は、出生後１日齢の２．２２±０．３６から、１４日齢の５．６９±０．７４に有意に増加していた（Ｐ＜０．０００１）（図２）。成長中のラット脳の脳血管系内のＶＥＧＦ及びＥＴＢの両方の強度及び発現が、齢と共に増加した一方で、その２つの間に有意な相関はなかった（ｒ２＝０．８２７９；Ｐ＝０．０９０１）。
出生後ラット脳における神経成長因子の存在
１、７、１４及び２８日目の出生後ラット脳におけるＮＧＦの発現及び分布を測定するために、免疫蛍光標識法を用いた。成長中のラット脳の皮質におけるＮＧＦの染色強度は、出生後１日齢～７日齢で有意に低下し（Ｐ＜０．００１）、及び、７日齢～１４日齢で再度有意に低下した（Ｐ＜０．０１）。出生後１４日齢～２８日齢ではＮＧＦ強度に有意差は無かった（図３）。出生後ラット脳の脳室下帯内のＮＧＦ強度は、出生後７日齢～１４日齢で低下し（Ｐ＜０．０１）たが、１４日齢と２８日齢の間では、さらなる低下は無かった（図３）。興味深いことに、皮質またはＳＶＺのいずれかにおいて、ＮＧＦ陽性染色の細胞の平均数は、実験の経過中、有意に変化しなかった。しかしながら、成長中のラット脳の皮質におけるＥＴＢ受容体及びＮＧＦにおける低下と、年齢の間には有意な相関があった（ｒ２＝０．９７４２；Ｐ＝０．０１３０）。これらの結果から、ラットの脳が成熟するにつれ、ＮＧＦの全体的な発現が低下することが示唆される。この低下は、神経
組織内のＥＴＢ受容体の低下と相関している可能性がある。
出生後ラット脳におけるエンドセリンＢ受容体に対するＩＲＬ‐１６２０の効果
出生後２１日目でＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０を投与することにより、対照群と比較し、２８日齢のラット脳において、ＥＴＢ受容体の有意な増加がもたらされた。全体として、ＥＴＢ受容体のタンパク質発現（免疫ブロッティング法を用いて測定した）は、ＩＲＬ－１６２０を投与された動物において増加していた（図６）。脳切片の免疫蛍光標識では、対照群と比較し、ＩＲＬ－１６２０を処置した動物の脳血管系（図２）及び皮質（図３）の両方において、ＥＴＢ受容体染色の強度が有意に高かった（Ｐ＜０．０５）。これら結果から、出生後の成長の間にＥＴＢ受容体の選択的刺激を行うことにより、これら受容体の上方制御がもたらされることが推測される。
出生後ラット脳における血管内皮増殖因子に対するＩＲＬ－１６２０の効果
図２に示されているように、ラットの成長中、脳血管系においてＶＥＧＦが増加している。アゴニストＩＲＬ－１６２０を用いてＥＴＢ受容体を選択刺激することにより、同齢の対照動物と比較し、出生後ラット脳内のＶＥＧＦ陽性血管の数及びＶＥＧＦ染色の強度の両方がさらに増加する（Ｐ＜０．０５；図４）。これらの結果は免疫ブロティング法を用いて確認され、ＩＲＬ－１６２０で処置されたラットの出生後の脳内で、ＶＥＧＦ発現全体が有意に増強されることが示された（Ｐ＜０．０５；図６）。これらの結果から、成長中のＥＴＢ受容体の選択刺激により、脳血管系の血管新生が増強されることが推測される。
出生後ラット脳における神経成長因子に対するＩＲＬ－１６２０の効果
出生後１４日までに、ラット脳において、免疫蛍光標識されたＮＧＦが有意に減少する。出生後２１日目でＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ－１６２０を投与しても、対照群と比較し、ラットの皮質または脳室下帯内のＮＧＦ陽性細胞数及びＮＧＦ染色強度のいずれも変化しなかった（図５）。同様に、出生後ラット脳内のＮＧＦの全体的な発現（免疫ブロッティング法を用いて測定）は、対照群と処置群の両方で同等であった（図６）。選択的ＥＴＢ受容体刺激は、出生後の成長の間、ラット脳内のＮＧＦレベルに有意な影響を与えないと考えられる。
実験手順
動物
指定齢の妊娠したメスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）は、気温（２３±１度）、湿度（５０±１０％）及び１２時間の明暗サイクル（６：００ ａｍ‐６：００ ｐｍ）に制御された部屋で、１匹ずつ飼育された。餌と水は、不断給餌とした。実験のための全ての動物のケアと使用は、Ｍｉｄｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）により承認された。ホルモン変化による変動を避けるために、オスの子ラットのみを分け、本実験に用いた。子ラットは、出生後１、７、１４及び２８日目に、断頭術により安楽死させた。脳を無菌状態で回収し、ＥＴＢ受容体、ＶＥＧＦ及びＮＧＦの免疫蛍光標識または免疫ブロット解析のいずれかのために処理した。
実験デザイン及び剤の投与
妊娠２１日目の後、１０匹の妊娠したメスのラットから、７０匹のオスの子ラットと６５匹のメスの子ラットが生まれた。３０匹のオスの子ラットを、実験Ｉのためにランダムに選択し、以下のように４群に分けた：１群＝オスの子ラット、出生後１日目に安楽死（Ｎ＝１０）；２群＝オスの子ラット、出生後７日目に安楽死（Ｎ＝１０）；３群＝オスの子ラット、出生後１４日目に安楽死（Ｎ＝５）；４群＝オスの子ラット、出生後２８日目
に安楽死（Ｎ＝５）。さらに２０匹のオスの子ラットを、実験ＩＩのためにランダムに連宅し、２群に分けた：対照（Ｎ＝１０）とＩＲＬ－１６２０処置群（Ｎ＝１０）。実験ＩＩの子ラットは、等張生理食塩水（１ｍｌ／ｋｇ）またはＥＴＢ受容体アゴニストＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏ， Ｉｎｃ．， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ）のいずれかを、出生後２１日目に投与された。投与は、２時間の間隔で、静脈内注射で行われた。出生後１、７、１４及び２８日目で、全ての子ラットの重量を計測し、発育及び行動の特徴を評価した。発育及び行動の特徴としては、活発な振る舞いと不活発な振る舞い、健康な毛皮と抜け落ちた毛皮、舐める行動、グルーミング、攻撃的行動、排便、排尿及び激しい震えが挙げられる。
免疫蛍光標識
免疫蛍光標識された抗体を用いて、成長中のラット脳におけるＥＴＢ受容体、ＶＥＧＦ及びＮＧＦの発現を測定した。出生後１、７、１４及び２８日目でオスの子ラットを断頭術により安楽死させ、脳を採取した。脳を等張生理食塩水で洗浄し、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）／ＮａＰＯ４緩衝溶液に移し、２時間、組織を固定し、次いで、２０％スクロース／４％ＰＦＡ溶液に４℃で４８時間、浮遊させた。次いで、クリオスタット（Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅ ｃｒｙｏｓｔａｔ ＨＭ ５０５ Ｅ； Ｗａｌｌｄｏｒｆ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、‐３０℃で、脳を２０μｍの厚さの冠状断面に切り出した。切片を、Ｌｏｏら（非特許文献７１）（若干の修正は加えた）に記述されているように、免疫蛍光染色のために処理した。ＥＴＢ受容体に対する１次抗体は、ラットＥＴＢ受容体（１：２００；ａｂ５０６５８；Ａｂｃａｍ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）のカルボキシ末端ペプチドに対しヒツジで誘導された抗ＥＴＢ受容体抗体であった。血管新生及び神経発生のマーカーの測定は、ＶＥＧＦ（抗ＶＥＧＦ； １：５００； ａｂ４６１５４；
Ａｂｃａｍ）及び神経成長因子（抗ＮＧＦ；ａｂ６１９９； Ａｂｃａｍ）に対する抗体を用いて行われた。切片はＰＢＳ中で洗浄され、次いで、０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００を含有するＰＢＳ中で、１時間、１０％ｖ／ｖ血清を用いてブロッキングされた。切片を、一晩、４℃で１次抗体と共にインキュベートし、再度ＰＢＳで洗浄し、適切な二次抗体と共に２時間、室温でインキュベートした。共局在性のための二重染色を連続して行った。切片をＰＢＳでリンスし、Ｖｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ， ＣＡ）を用いてガラススライド上にマウントした。蛍光は倒立蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＴｉＥ， Ｍｅｌｖｉｌｌｅ， ＮＹ）を用いて検出された。全ての解析画像は、ＮＩＳ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ＢＲイメージングソフトウェア（Ｎｉｋｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．， Ｍｅｌｖｉｌｌｅ， ＮＹ）を用いて、マルチチャンネルＮＤ取得と共に、同じ露出（ＶＥＧＦ及びＮＧＦに対しては３００ミリ秒；ＥＴＢに対しては８００ミリ秒）及び対物（Ｐｌａｎ Ｆｌｕｏｒ １０ｘ Ｐｈ１ＤＬ）のセッティングで撮影された。
免疫蛍光解析
ＮＧＦに対する解析は、ラット脳の皮質及びＳＶＺにおいて特に行われた。各画像上の１００×１００μｍ２のグリッドをオーバーレイし、各領域の脳切片当たり、６つのランダムに選択された、一致しない１００μｍ２セクションで、ＮＧＦに対して陽性染色された細胞の数を測定した。当該１００μｍ２領域の内側に少なくとも５０％収まっている全ての細胞を計数した。血管新生に対しては、ＶＥＧＦ陽性血管の総数を、脳切片毎に計測した。各マーカーに対する蛍光強度は、ＮＩＳ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ ＢＲイメージングソフトウェア（Ｎｉｋｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．， Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，
ＮＹ）と共に、非改変の画像を用いて測定した。
免疫ブロッティング
実験ＩＩ動物の出生後ラットの脳における、ＶＥＧＦ、ＮＧＦ及びＥＴＢ受容体のタンパク質レベルを、免疫ブロッティング法を用いて算出した。動物に断頭術を施し、出生後
２８日目（生理食塩水またはＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０のいずれかの投与後７日目である）で脳を採取した。１０％（ｗ／ｖ）ＲＩＰＡ溶解緩衝液中で、組織をホモジナイズし、Ｌｏｗｒｙ法に従い、ウシ血清アルブミンを標準として用いて、タンパク質濃度を測定した（非特許文献７３）。Ｌａｅｍｍｌｉサンプル緩衝液中で、タンパク質（６０μｇ）を変性させ、１０％ＳＤＳ－ＰＡＧＥ中に溶解し、次いで、マイクロセルロース膜上に移した。ブロッキング後、ウサギポリクローナル抗ＶＥＧＦ（１：１０００；Ａｂｃａｍ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）、抗ＮＧＦ（１：５００；Ａｂｃａｍ，
Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）、または抗ＥＴＢ抗体（１：１０００； Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）と共に、４℃で一晩インキュベートし、次いで、ＨＲＰ連結二次抗体（１：２０００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．， ＭＡ）と共に、室温で１．５時間、インキュベートした。β‐チューブリン（１：２０００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． ＭＡ）またはβアクチン（１：１００００；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）は、ローディング対照として用いた。標識されたタンパク質は、Ｋｏｄａｋ Ｇｅｌ Ｌｏｇｉｃ １５００イメージングシステム（Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ， ＣＴ）を用いた、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で、可視化させた。タンパク質発現は、Ｉｍａｇｅ Ｊ（ＮＩＨ）ソフトウェアを用いて解析した。
統計解析
検出力分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｉｎｓｔａｔ－２．００を用いて行われた。検出力は、８０％に設定され（ベータ＝０．８）、及び、用いられた有意レベル（アルファ）は０．０５であった。検出力分析から、群当たり５のサンプルサイズで、所望の検出力を得るには十分であったことが示唆された。データは、平均±ＳＥＭとして表されている。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の後、Ｔｕｋｅｙの事後比較検証を群間比較に用いた。対応の無いｔ検定を、出生後２８日の対照群とＩＲＬ－１６２０群の比較に用いた。０．０５未満のＰ値は、有意であるとみなされた。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ
６．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を用いて処理された。
本実験の目的は、出生後のラット脳におけるＥＴＢ受容体、ＶＥＧＦ及びＮＧＦの存在の測定、ならびに、出生後の成長の間にＥＴＢ受容体を選択刺激することにより、受容体または成長因子のいずれかの発現に変化が生じるか否かを調べることであった。従前の研究（非特許文献１５）を確認すると、ＥＴＢ受容体は、出生後の齢と共に神経組織において低下すると考えられることが判明した。興味深いことに、ＥＴＢ受容体とＶＥＧＦの両方の強度が、出生後１日目～１４日目まで、脳血管系内で増加していた。他方で、ＮＧＦは、出生後１～１４日目まで、ラット脳の皮質及びＳＶＺにおいては、ＥＴＢ受容体と同時に低下していた。出生後２１日目に静脈内注射でＩＲＬ－１６２０を投与することにより、ＥＴＢ受容体が選択的に刺激され、ＥＴＢ受容体とＶＥＧＦの有意な増加がもたらされるが、ＮＧＦは増加しなかった。これらの結果から、ＥＴＢ受容体の存在は、成長中の脳内で、血管増殖因子及び神経成長因子の両方と関連している可能性がある一方で、出生後の成長の間にＥＴＢ受容体を刺激することにより、神経発生よりも血管新生のほうにより影響を与えることが推測される。
存在論的研究にラットモデルが普遍的に用いられている一方で、妊娠期間及び発生（特に、脳に関して）は、げっ歯類とヒトの間で異なることを認識することが重要である。ラットの１６．７日は、ヒトの１年に相当すると報告されている（非特許文献９５）。この事実を本発明実験のタイムラインに当てはめると、以下のような事実となる：出生後１日＝ヒトの２１日；出生後７日＝ヒトの５か月；出生後１４日＝ヒトの１０か月；及び、出生後２８日＝ヒトの２０か月。ヒトは、妊娠の第二期の最後で急速に脳が成長し、誕生時
にピークを迎え、その後、数年の間に低下することから、これは意義深い。しかしながら、ラットの妊娠期間は２１日のみであり、脳の最も急速な成長と発生は出生後の最初の１０日以内に起こる（非特許文献３８）。この期間はおよそ、ヒトの脳の発生の第三期に相当する。
本実験により評価された期間（ラット出生後１～２８日）は、相当するヒト脳の発生の最初の２年と一致する。予測されたように、ＥＴＢ受容体と連動した最も高レベルの神経成長因子は、誕生後１日目で皮質及びＳＶＺで記録された。これらのレベルは、１～１４日にかけて脳の成熟度が増加するにつれ、有意に低下した。１４～２８日の間は、有意な変化は記録されなかった。出生後２１日までのラット脳全体でのＥＴＢ受容体タンパク質発現の低下が報告されている（非特許文献１５）。本発明のデータは、ＥＴＢ欠損子ラットにおける、低レベルの神経前駆体とＣＮＳ攪乱の増加に関する早期の報告を明らかにする（非特許文献３１、非特許文献９８、非特許文献１１６）。成長中の脳の脳皮質における、ＮＧＦとＥＴＢ受容体の染色強度における低下の間に有意な相関があったが、ＥＴＢ受容体を刺激するためにＩＲＬ－１６２０を出生後２１日目に投与した場合、この相関は消失し、脳皮質におけるＥＴＢ受容体染色の増加は、ＮＧＦ染色の増加と一致しなかった。脳が成熟するにつれ、ＥＴＢ受容体とＮＧＦ染色を低下させる制御メカニズムが存在し、及び、この制御メカニズムによって、ほぼ成熟している脳の、ＩＲＬ－１６２０によるＥＴＢ受容体とＮＧＦ染色の薬理学的誘導性の増加が生じない可能性がある。
それゆえ、ＥＴＢ受容体刺激は、後期ＣＮＳ発生の間の神経発生を増加させるとは思われないが、このプロセスは大人の神経血管系の修復プロセスを増強することが示されており（非特許文献６７）、このことから、脳虚血後に制御メカニズムが消失することが示唆される。しかしながら、ＥＴＢ受容体の選択刺激により、脳全体内のＥＴＢの発現全体が増加し（免疫ブロッティング法により測定）、同様に、成長中のラット脳の脳血管系のＥＴＢ受容体染色の強度画像化することから、当該刺激は、出生後後期の間の血管新生を増強することが示唆される。
全体として、本研究期間の間、脳血管系内のＶＥＧＦとＥＴＢの両方の強度が増加した。ＶＥＧＦは、ＣＮＳの血管新生、発生及び修復に必須な、強力な血管新生因子である。従前の研究により、ＶＥＧＦは、発生の初期において主に皮質ニューロンに制限されているが、その後、血管床が安定化し始めるにつれ、血管周囲のグリア細胞の成熟にスイッチする（非特許文献９１）。神経組織内のＶＥＧＦ発現を特異的に測定していないが、結果から、脳が発達するにつれ、血管周囲のＶＥＧＦが増加することが示されている。ＣＮＳ発生の初期段階において、ＮＧＦのレベルが高い場合、ＶＥＧＦは神経発生、神経移動、及び神経保護のプロモーターとして機能する可能性がある（非特許文献１００）。同様の効果が、虚血損傷後の成人の脳において見られ、ＶＥＧＦレベルの増加により、脳血管系の修復が促進される（非特許文献４０、非特許文献８９）。実際のところ、従前の研究により、永続的な脳虚血後にＥＴＢ受容体を選択的に刺激することにより、ＶＥＧＦとＥＴＢの両方の発現の増加がもたらされ、同時に、神経が保護され、脳血管系が修復したことが示されている（非特許文献６７）。本実験において、出生後２１日でのＥＴＢ受容体の選択刺激により、脳血管系及び脳全体において、ＶＥＧＦとＥＴＢの発現の両方の増加がもたらされた。これらの結果から、ＥＴＢ受容体とＶＥＧＦの間の関係性が確認され、及び、脳の発生における、それらの重要性が強く認識された。
新生児期の低酸素性虚血による脳のダメージは、脳機能障害の主要な原因の１つである（非特許文献６９）。特に、未熟児はしばしば低酸素性虚血の症状が現れ、これにより、皮質の成長と発達の低下がもたらされうる。これら障害は、幼児期及び青年期を通じて継続し、神経の微小回路内の機能不全を生じさせ、てんかん、神経発達障害、及び精神病をもたらす（非特許文献７５）。脳内の低酸素性虚血の症状発現により、低酸素誘導性転写
因子－１が増加することが知られており、これにより、次いで、ＶＥＧＦが上方制御される（非特許文献１１３）。選択的ＥＴＢ受容体刺激により、正常な新生児ラットと、脳虚血を受けた成ラットの両方の脳において、ＥＴＢ受容体とＶＥＧＦの両方が上方制御されることが示されている。選択的ＥＴＢ受容体アゴニストで早期治療を行うことにより、ＶＥＧＦ及び神経保護が増強され、それによって、低酸素性損傷を受けた乳児の脳の神経損傷の回復が可能となる。
本実験により、ＥＴＢ受容体の選択的刺激により、成長中のラットの脳内のＶＥＧＦが増強されることが示された。ＮＧＦは、同様な著しい上方制御は本実験において見られなかったが、ＥＴＢ受容体とＮＧＦの存在に相関が、出生後の子ラットの皮質及びＳＶＺ内で観察された。ＥＴＢ受容体とＮＧＦの両方が、発生初期のＣＮＳに重要であると考えられる。実験において、虚血後の成獣の脳における脳血管系修復は、選択的ＥＴＢ受容体刺激によって増強することが出来ることが示されたことから、類似の処置によって、虚血を受けた成長中の脳内の修復メカニズムを著しく改善することができるかどうか、非常に興味深い。
アルツハイマー病の動物モデルにおける実験
オスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（体重は２８０－３１０ｇ）は、使用する前に少なくとも４日間、順応させた。動物は、温度（２３±１度）、湿度（５０±１０％）、及び光源（６：００ Ａ．Ｍ．～６：００ Ｐ．Ｍ．）に制御された部屋で飼育された。食物と水は継続的に与えた。動物のケアと使用に関する実験手順は、Ｍｉｄｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙのｔｈｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ （ＩＡＣＵＣ）により承認された。すべての麻酔及び外科手技は、Ｍｉｄｗｅｓｔｅｒｎ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＩＡＣＵＣにより確立されたガイドラインに準拠した。
剤、及び実験デザイン
アミロイドβ（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ， ＭＯ， ＵＳＡ）、ＩＲＬ－１６２０［Ｎ－スクシニル－［Ｇｌｕ９、Ａｌａ１１、１５］エンドセリン１］（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏ， Ｉｎｃ．， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ， ＵＳＡ）及び、ＢＱ７８８（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｃｏ， Ｉｎｃ．， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ， ＵＳＡ）は、滅菌生理食塩水に溶解させ、全ての溶液は、注射の前に新たに調製された。ケタミン（Ｂｕｔｌｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｐｐｌｙ， Ｄｕｂｌｉｎ， ＯＨ， ＵＳＡ）は、腹腔内（ｉ．ｐ．）に１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、及び、キシラジン（Ｌｌｏｙｄ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｓｈｅｎａｎｄｏａｈ， ＩＡ， ＵＳＡ）は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ｉ．ｐ．投与された。ラットはケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔され、定位固定装置（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｔｕｊｕｎｇａ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）に、ラットを置き、カニューレを固定することにより（前項に対して１．００ｍｍ側方、１．５ｍｍ尾側、及び、骨から４．００ｍｍの深さに調節）、側脳室にカニューレを挿管した。カニューレ（プラスチック製、Ｒｏａｎｏｋｅ， ＶＡ， ＵＳＡ）は、頭がい骨内に置かれた３つのねじに歯科用アクリルを用いて固定された。動物は、少なくとも７日間、手術から回復させた。７日後、ラットは、移植カニューレを用いて側脳室内に、ビヒクル、Ａβ（１～４０）、ＥＴＢ受容体アゴニスト、及び／または、アンタゴニストが処置された。ビヒクル、Ａβ、またはＥＴＢ受容体アゴニスト及びアンタゴニストは、５分間にわたり、５μｌの体積で注入された。Ａβ（１～４０）は、Ａβ（１～４２）と比較し可溶性が高く、記憶障害に加え、脳の血管と全身の血管の両方の内皮の機能障害を誘導することから用いられた（非特許文献８５、非特許文献８５、非特許文献１０７、非特許文
献１１９）。剤は、１０μｌのＨａｍｉｌｔｏｎシリンジを用いて送達され、剤の処置は、別々の１０μｌシリンジを用いて個々に行われた。ＩＲＬ－１６２０は、Ａβ注入の１時間後に投与され、一方で、ＢＱ７８８は、ＩＲＬ－１６２０注入の１５分前に投与された。実験の最後に、カニューレ挿管を、メチレンブルー色素（５μｌ）の注入により確認し、染色部位と範囲を観察した。全ての実験は、１５日目に行われた（非特許文献１６）。水迷路検査は１５～１９日目に行われ、その後、動物は安楽死させた。酸化ストレス測定に用いられた動物は、いずれの行動検査も行わずに１５日目に安楽死させた。２型糖尿病は、新たに調製されたストレプトゾトシンを４５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．の投与量で投与することにより、糖尿病群に属するラットに誘導された。ストレプトゾロ新は、ｐＨ４．３の０．０１Ｍ クエン酸ナトリウム緩衝液中に溶解させた。３日目に、血中グルコースを、ラットの尾から得て、ＳｕｒｅＳｔｅｐ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅモニターキットを用いて高血糖症を検査した。１１．１ｍＭを超える血中グルコースレベルを有するラットは、糖尿病とみなした。糖尿病及び非糖尿病動物をランダムに５群に分けた（一群当たり６匹のラット）（ｉ）対照、（ｉｉ）Ａβ＋ビヒクル、（ｉｉｉ）Ａβ＋ＩＲＬ－１６２０、（ｉｖ）Ａβ＋ＢＱ７８８、（ｖ）Ａβ＋ＢＱ７８８＋ＩＲＬ－１６２０が、１、７及び１４日目に脳室内投与（ｉ．ｃ．ｖ．）された（２０μｇが、３分割された。すなわち、６．６７μｇが３回投与され、トータルで２０μｇの投与量）。特異的ＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０（３μｇ）、及び、特異的ＥＴＢ受容体アンタゴニストであるＢＱ７８８（１０μｇ）が、Ａβ注射の１日目から始まり、１４日間、毎日ｉ．ｃ．ｖ．投与された。ＩＲＬ－１６２０とＢＱ７８８の投与量は、我々の研究室で過去に行われた実験を基に選択された（非特許文献６４）。
酸化ストレスマーカーの推定
ラット脳内のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、還元グルタチオン（ＧＳＨ）、及び、スーパーオキシドジムスターゼ（ＳＯＤ）が、１５日目に評価された。ラットを断頭術で処置し、すばやく脳を取り出し、冷却した生理食塩水で洗浄し、－８０℃で保存した。生化学的分析は４８時間以内に行われた。
脂質過酸化反応の測定
脂質過酸化反応のマーカーであるＭＤＡを、分光光度法で測定した（非特許文献９２）。簡潔に述べると、各動物の全脳を別々に採取し、１０倍（ｗ／ｖ）の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。酢酸１．５ｍｌ（２０％）、ｐＨ３．５、１．５ｍｌチオバルビツール酸（０．８％）及び０．２ｍｌドデシル硫酸ナトリウム（８．１％）を、０．１ｍｌの処理した組織サンプルに加えた。次いで、混合物を６０分間、１００℃で加熱した。混合物を冷却し、５ｍｌのブタノール：ピリジン（１５：１ ％ｖ／ｖ）及び１ｍｌの滅菌水を加えた。４，０００ｒｐｍで１０分間遠心した後、有機層を引き出し、分光光度計を用いて５３２ｎｍで吸光度を測定した。
グルタチオンの測定
グルタチオンは、分光時計で測定した（非特許文献３３）。簡潔に述べると、全脳を、１０倍（ｗ／ｖ）の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。このホモジネートを、次いで、５％トリクロロ酢酸を用いて遠心し、タンパク質を分離させた。０．１ｍｌの上清に、２ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ ８．４）、０．５ｍｌの５´５ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）及び０．４ｍｌの二重滅菌水を加えた。混合物をボルテックスし、吸光度を１５分以内に４１２ｎｍで読み取った。
スーパーオキシドジムスターゼの測定
ＳＯＤは、Ｋａｋｋａｒら（非特許文献５５）により記述されたように評価した。簡潔に述べると、全脳を、１０倍（ｗ／ｖ）の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。ピロリン酸ナトリウム緩衝液試薬１．２ｍｌ（０．０５２Ｍ）
ｐＨ８．３、０．１ｍｌフェナジンメトサルフェート（１８６μＭ）、０．３ｍｌニトロブルーテトラゾリウム（３００μＭ）及び０．２ｍｌ ＮＡＤＨ（７８０μＭ）を、０．１ｍｌの処理した組織サンプルに加えた。次いで、混合物を９０分間、３０℃でインキュベートした。次いで、４ｍｌのｎ－ブタノール及び１ｍｌの酢酸を加えた。混合物をしっかりと振とうさせた。４，０００ｒｐｍで１０分間遠心した後、有機層を引き出し、分光光度計を用いて吸光度を５６０ｎｍで測定した。タンパク質は、ローリー法（非特許文献７３）を用いて推定した。
認知機能障害に対するＭｏｒｒｉｓの水迷路（ＭＷＭ）検査
動物の空間学習及び記憶を、ＭＷＭ（非特許文献８１）で検査した。循環水タンク（直径１３２ｃｍ、高さ６０ｃｍ）は白で塗られ、水（２５±２℃）で４０ｃｍの深さまで満たされ、無脂肪ミルクを加えることにより水を不透明にした。プールを４つの等しい四分円に分け、東西南北と標識した。円状の白いエスケーププラットフォーム（直径１０ｃｍ）を、水面のおよそ２ｃｍ下、四分円ＩＩ（標的四分円）と指定された位置で、タンクのヘリから１０ｃｍ離れた場所に沈めた。ビデオカメラをプールの中心の天井部分に設置した。逃避潜時及び泳経路長は、Ｖｉｄｅｏｍｅｘトラッキングシステムを用いてモニターし、データは、Ｖｉｄｅｏｍｅｘ Ｗａｔｅｒ Ｍａｚｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｏｈｉｏ， ＵＳＡ）を用いて集められた。
すべての取得段階実験の間、同じ四分位にプラットフォームが置かれ、および、探索トライアルで取り除かれた。取得トライアル（４日間、１日あたり４回のトライアル）は、タンクの壁に面するようにラットをプールに置き、別々のランダムに選択されたスタート位置から開始させ、見えないプラットフォームを発見するために必要な時間を記録した。トライアルは、ラットがプラットフォームを発見するまで、または、６０秒が経過するまで続けられ、トライアルの間には、およそ３０秒のインターバルを置いた。もしラットが６０秒以内にプラットフォームを発見しなかった場合、プラットフォームまで誘導し、６０秒間そこに置いた。プラットフォームまで到達する時間（秒での潜時）及び泳いだ経路長（センチメーター）を計測した。各日、４回目のトライアルが完了した後、ラットを乾かし、ホームケージに戻した。最後の取得トライアルを行った２４時間後、プラットフォームをプールから取り除き、６０秒継続する探索トライアルを行った；標的四分円で過ごした時間を記録した。標的四分位で過ごした時間は、学習後に発生した記憶の固定を示した。
統計解析
結果は、平均±ＳＥＭとして表された。Ｍｏｒｒｉｓの水迷路の取得トライアルにおいて、以下のパラメーターが記録された：逃避潜時（放出点からプラットフォームに到達するまでに必要とした時間、秒）及び経路長（放出点からプラットフォームに到達するまでにラットが動いた距離、センチメーター）。被験者間因子の群、及び、被験者因子内としての反復測定（たとえば、トライアル及び日）と共に、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、これらデータに行った。Ｐｏｓｔ ｈｏｃ解析（Ｔｕｋｅｙの検定）を用いて、群間の有意差を決定した。探索トライアルデータに関しては、四分円ＩＩで過ごした時間を記録し、一元配置ＡＮＯＶＡ及び、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定によるｐｏｓｔ ｈｏｃ解析により解析した。酸化ストレス計測は、一元配置ＡＮＯＶＡにより解析され、次いで、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定を用いたｐｏｓｔ ｈｏｃ解析が行われた。全ての解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（５．００バージョン）（ＧｒａｐｈＰａｄ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用いて行われた。Ｐ＜０．０５は有意レベルを表す。
ラットに対する２型糖尿病の影響
糖尿病ラットは、非糖尿病ラットと比較し、不活発で動きが低下している。しかしなが
ら、Ｍｏｒｒｉｓの水迷路検査において、糖尿病ラット及び非糖尿病ラットの行動は類似していた（図８～１１）。図７において、糖尿病ラットと非糖尿病ラットの間に、酸化ストレスパラメータの差は無かったことが示されている。
Ａβ処置した非糖尿病ラットと糖尿病ラットにおける、酸化ストレスパラメータに対するＥＴＢ受容体アゴニスト及びアンタゴニストの作用
Ａβ誘導性の酸化ストレスパラメータ変化における、ＥＴＢ受容体の関与を測定するために、対照処置ラット及びＡβ処置ラットの脳におけるマロンジアルデヒド、還元グルタチオン、及びスーパーオキシドジムスターゼのレベルをビヒクル、ＩＲＬ－１６２０またはＢＱ７８８＋ＩＲＬ－１６２０を投与した後に測定した（図１）。
脳マロンジアルデヒドレベルに対する効果
マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の脳レベルを測定し、Ａβ処置後の脂質過酸化に対するＥＴＢ受容体刺激の効果を決定した（図７）。予測したとおり、ＭＤＡのレベルは、対照群と比較し、非糖尿病群及び糖尿病群の両方に対し、Ａβ処置ラットにおいて有意に高かった（ｐ＜０．０００１）。非糖尿病Ａβ処置動物のＭＤＡレベルは、５１６．１３±１４．０２ｎｍｏｌ／ｇ湿組織であり、対照動物（１１２．１±１．８４ｎｍｏｌ／ｇ湿組織）と比較し高かった。糖尿病ラットにおいては、ＭＤＡレベルは、Ａβ処置で、５３１．５８±９．０２ｎｍｏｌ／ｇ湿組織であった一方、対照動物においては、１１４．３２±２．０５ｎｍｏｌ／ｇ湿組織であった。ＭＤＡレベルは、非糖尿病動物（２７８．４７±８．５５ｎｍｏｌ／ｇ湿組織）及び糖尿病動物（３１５．０９±５．２５ｎｍｏｌ／ｇ湿組織）の両方に対し、ビヒクルを処置されたＡβラットと比較して、ＩＲＬ－１６２０処置されたラットにおいて有意に低下していた（Ｐ＜０．００１）。ＩＲＬ－１６２０の前にＢＱ７８８を投与することにより、ＩＲＬ－１６２０誘導性のＭＤＡレベルの変化が阻害され、当該レベルは、ビヒクル処理ラットにおいて確認されたレベルと類似していた。
脳還元グルタチオンレベルに対する効果
Ａβ処置された非糖尿病動物と糖尿病動物における、還元グルタチオン（ＧＳＨ）のレベルは、対照処置動物よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０００１）。Ａβを処置された非糖尿病群及び糖尿病群の平均ＧＳＨレベルは、それぞれ、１０２．５±５．９６及び８１．２±４．３３μｇ／ｇ湿組織であった一方で、対照ラットにおいては、２３９．１±８．０μｇ／ｇ湿組織であった。ＩＲＬ－１６２０で処置することにより、Ａβ処置された非糖尿病ラット及び糖尿病ラットの脳におけるＧＳＨのレベルは有意に上昇した（Ｐ＜０．００１）（それぞれ、１９２．７４±６．２６及び１６６．４２±６．６３μｇ／ｇ湿組織）（図７Ｂ）。前もってＢＱ７８８で処置することにより、ＧＳＨレベルに対するＩＲＬ－１６２０処置の正の効果が阻害された（８１．２±５．４９μｇ／ｇ湿組織；Ｐ＜０．００１）。
脳スーパーオキシドジムスターゼレベルに対する効果
ビヒクル処置された非糖尿病Ａβラット（１３．２３±０．５３Ｕ／ｍｇタンパク質）及び糖尿病Ａβラット（１１．０７±．５４Ｕ／ｍｇタンパク質）の脳におけるスーパーオキシドジムスターゼ（ＳＯＤ）レベルは、対照処置群（３５．２２±１．４３Ｕ／ｍｇタンパク質）よりも有意に低かった（Ｐ＜０．０００１）。ＩＲＬ－１６２０の投与により、非糖尿病ラット及び糖尿病ラットにおけるＳＯＤが有意に改善された（それぞれ、２２．２６±１．１６及び２１．４±１．６５Ｕ／ｍｇタンパク質）（図７Ｃ）。非糖尿病Ａβ動物及び糖尿病Ａβ動物を、ＩＲＬ－１６２０投与の前にＢＱ７８８で処置した場合、ＧＳＨと同様に、ＳＯＤレベルも有意に低下した（Ｐ＜０．００１）（それぞれ、１５．３２±０．４４及び１６．５２±０．４５Ｕ／ｍｇタンパク質）。
Ａβ処置された非糖尿病ラット及び糖尿病ラットの記憶障害に対するＥＴＢ受容体アゴニスト及びアンタゴニストの効果
水迷路取得（図８及び１０）及び探索トライアル検査（図９及び１１）において、非糖尿病ラットと糖尿病ラットの間に有意差は認められなかった。Ａβで処置されたラットは、プラットフォームを発見するまでの時間（逃避潜時）が有意に長かった（Ｐ＜０．０００１）。対照群は、隠しプラットフォーム検査における行動が改善され（連日にわたる逃避潜時の低下により示される）（日の効果、Ｆ（３，１００）＝３．９６８、ｐ＜０．００１）。対照と比較して、ビヒクルで処置されたＡβラットにおける、１、２、３及び４日目の逃避潜時の間の有意差があった（Ｆ（３，５９）＝８．２７３、ｐ＜０．０００１）。しかしながら、ＥＴ-Ｂ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０をＡβ処置ラットに投
与した場合、逃避潜時は、ビヒクルで処置されたＡβラットと比較して、訓練の３日目及び４日目に有意に低下した（Ｆ（４，５９）＝１９．６０２、ｐ＜０．００１）。ＩＲＬ－１６２０により、Ａβ処置によるラットの認知障害が有意に改善された。他方で、ＥＴ-Ｂ受容体アンタゴニストであるＢＱ７８８の投与で、ＡβラットにおいてＩＲＬ－１６
２０により生じた逃避潜時の改善が阻害された（図８及び１０）。逃避潜時における差異は、水迷路タスクにおける取得トライアルの間にも各群の代表的な軌跡において認められる（図８及び１０）。プラットフォームにたどり着くまでにラットが移動した距離（経路長）は、何日にもわたり低下し（Ｆ（３，５１）＝７６．３、ｐ＜０．０００１）、日×群の有意な相関関係があった（Ｆ（１２，１００）＝８．８８、ｐ＜０．０００１）ことから、各トライアル日内の群間の際が示唆される。対照、ビヒクルで処置されたＡβラットとＩＲＬ－１６２０で処置されたＡβラットの間に有意差があった（Ｆ（２，５７）＝２４．２、ｐ＜０．０１）；ｐｏｓｔ ｈｏｃ解析から、ビヒクル処置されたＡβラットは、対照群と比較して、より長い経路長を泳いだことが示された（ｐ＜０．００１）。ＩＲＬ－１６２０で処置されたＡβラットは、ビヒクル群と比較して、有意に短い経路長を泳いだ（ｐ＜０．００１）ことから、ＩＲＬ－１６２０処置による有益な効果が示唆される（図８及び９）。Ａβによって、ラットに著しい認知機能の障害がもたらされるが、それはＥＴＢ受容体アゴニストで改善することができ、及び、特異的ＥＴＢ受容体アンタゴニストにより阻害される。
標的四分円（四分円ＩＩ）からプラットフォームを除去することにより、他の四分円とは対照的に標的四分円を優先的に泳ぐ傾向が全体的に見られた（探索トライアル）。それゆえ、四分円ＩＩで過ごした時間を、全ての群に対して比較し、記憶維持に対する剤の効果を観察した。他の四分円で過ごした時間は、明確には記憶固定の程度を反映せず、それゆえ、解析はなされなかった。探索トライアルにおいて、標的四分円で過ごした時間は、対照処置ラットと比較し、Ａβで処置されたラットにおいて有意に減少したことから、Ａβ処置ラットにおける記憶障害が示唆される。ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ１６２０を投与することにより、ビヒクル処置Ａβラットと比較し、標的四分円で過ごす時間が有意に増加した（図９及び１１）（ｐ＜０．０００１）。ＥＴＢ受容体アンタゴニストであるＢＱ７８８をＡβ処置ラットに投与することにより、標的四分で過ごす時間における改善は何も認められなかった。標的四分円で過ごした時間における差異は、水迷路タスクの探索トライアルの間、各群の代表的な軌跡で示されている（図９及び１１）。Ａβにより、ラットにおいて著しい記憶障害が生じたが、それはＥＴＢ受容体アゴニスト処置で有意に改善され、しかし、ＥＴＢ受容体アンタゴニストにより阻害された。
本実験の目的は、糖尿病成ラット及び非糖尿病成ラットにおける、Ａβの脳室内注射によって実験的に誘導された認知障害後の機能回復に対する、ＩＲＬ－１６２０による選択的ＥＴＢ受容体刺激の効果を測定することであった。現在までの結果から、ＩＲＬ－１６２０によって、糖尿病ラット及び非糖尿病ラットの両方において、Ａβ誘導性認知障害における有意な保護効果が生じたことが示唆される。ＩＲＬ－１６２０の効果が、ＥＴＢ受容体の刺激に特異的であったことを確かめるために、ＥＴＢ受容体選択的アンタゴニスト
のＢＱ７８８を用いて、ＩＲＬ‐１６２０の効果を阻害した。Ａβ処置により、非糖尿病ラット及び糖尿病ラットにおいて、酸化ストレスマーカーが有意に増加し、及び、選択的ＥＴＢ受容体アゴニストであるＩＲＬ‐１６２０を用いた処置により、有意に酸化ストレスマーカーが低下した。ＩＲＬ－１６２０による酸化ストレスマーカーの低下は、Ａβ非糖尿病ラット及び糖尿病ラットにおいて、ＥＴＢ受容体特異的アンタゴニストであるＢＱ７８８を用いた前処置により阻害された。
糖尿病及びＡＤの発生は年齢と共に増加し、ＡＤの発生は、糖尿病を有する患者において有意に高い(非特許文献５３)。病理学的には、両方とも、グルコースのホメオスタシスの変化、及びアミロイドタンパク質の細胞外蓄積と関連している。このことから、共通して存在するメカニズム（たとえば、アミロイドタンパク質の交雑または代謝不全当）が示唆される。それゆえ、ＩＲＬ－１６２０の効果は、Ａβで処置された非糖尿病ラットと糖尿病ラットの両方で実験された。
認知症、特にＡＤ型の認知症の患者数が増加しており、高齢者において最も顕著な神経変性性疾患の１つである。近年の研究から、代謝不全及び血管機能不全が、ＡＤの病態及び進行に関与していることが証明されている。グルコース利用の障害と血流の変化を伴う血管の変化が、ＡＤ診断と同時、及びＡＤ診断の前に発生する（非特許文献５、非特許文献１８、非特許文献７８）。これらの変化は、認知障害に先んじ、根本的なＡＤの病態を悪化させる。血管機能不全の発見と予防は、ＡＤの進行を防ぐ、または進行を止めるための新たな戦略となるだろう。Ａβは、ＡＤにおける血管の変化と緊密に関係しており、ＡＤの脳における老人斑の主要なタンパク質成分である。脳でＡβのレベルが増加することは、ＡＤの顕著な特徴の１つである（非特許文献４７）。ほとんどのＡβを産生する組織は、脳及び骨格筋であり、それら両方ともが、高い代謝と、良く発達した血管ネットワークを有している（非特許文献２１、非特許文献３４）。血管損傷と反応性神経膠症は、ＡＤ脳のアミロイド沈着と同じ場所に位置していることから、血管は、ＡＤ病態の臨床的に重要な部位であることが示唆される（非特許文献１１０）。
ＥＴシステムは、脳血液循環の制御に重要な役割を果たすことが長い間知られていた。いくつかの研究により、ＡＤにＥＴが関与していることが示されている。ＥＴＡ受容体を介した、ＥＴ－１に起因する高度に強力な血管収縮作用により、ＥＴアンタゴニストの投与により、ＡＤと関連したダメージが低下するのではないかと推測されていた。ＥＴＡ受容体アンタゴニストのＢＱ１２３及びＢＭＳ１８２８７４は、ラットにおいてＡβ処置後の酸化ストレスを低下させ、学習障害と記憶障害を改善することが示されている。しかしながら、ＥＴＡ／Ｂ受容体アンタゴニストを組み合わせても有益な効果は無かった（非特許文献１６）。このことから、我々は、ＡＤにおけるＥＴＢ受容体の関与を研究することとした。事実、脳のＥＴ結合部位は主にＥＴＢ受容体であり、ＥＴＢ受容体アゴニストは、Ａβの神経毒性に対する抗アポトーシス因子として作用する（非特許文献１２０）。Ａβの上昇は、血管病態に直接関与し、ＡＤにおける血管の機能不全は、毛細血管密度の低下と血流の低下を含む、血管構造の破壊により特徴付けられる（非特許文献９、非特許文献２３、非特許文献５２、非特許文献１２７）。逆に、内皮ＥＴＢ受容体の活性化は、血管拡張を惹起することが知られており、我々の研究室の従前の研究により、正常なラットにおいてＣＢＦの増加が生じることが示されており （非特許文献６６）、このことから、ＡＤの治療及び予防に、ＥＴＢアゴニストが何らかの役割を果たすことが示唆される。
本実験において、Ａβ処置ラットは、１４日間、ビヒクルまたはＩＲＬ－１６２０のいずれかの投与を受けた。１５日目に、動物は認知障害を評価され、酸化ストレスマーカーの解析のために脳が採取された。ＩＲＬ－１６２０の処置により、ビヒクル処置群と比較して、酸化ストレスが効果的に低下した（マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のレベル低下、還元グルタチオン（ＧＳＨ）のレベル増加、及びスーパーオキシドジムスターゼ（ＳＯＤ
）のレベル増加により測定）。他方で、ＢＱ７８８を用いたＥＴＢ受容体のブロックにより、酸化ストレスが増加した。抗酸化物質ＧＳＨとＳＯＤレベルの低下と連動したＭＤＡのレベル増加はすべて、ＡＤ病態の初期事象として発生する、酸素フリーラジカル生成の顕著な特徴である（非特許文献２２、非特許文献９０）。ＡＤの病因は複雑であると考えられており、過剰な細胞内Ｃａ２＋、グルタミン酸興奮毒性、反応性酸素種の産生、及び最終的にはアポトーシスをもたらす様々な生化学的反応が始まる。不可逆的な損傷を遅らせる、または防ぐための、これら事象を標的とする剤は、神経保護剤と識別される。酸化ストレスとＡβは互いに関連している（非特許文献４９、非特許文献７６）。酸化ストレスは血管機能不全にも寄与している。ＡＤ発病の間の酸素ダメージは、直接、Ａβによるものであることが報告されている（非特許文献８３、非特許文献８４）。本明細書において、ＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０が、Ａβにより上昇した酸化ストレスマーカーを低下させたことが開示される。Ａβは血管を収縮させ、及び、酸化ストレスを上昇させ、それら両方ともがＥＴを介して調節されていると考えられている。内皮ＥＴＢ受容体アゴニストの刺激により、血管拡張が惹起されることが知られており、我々の研究室の従前の研究により、このことによって、ＣＢＦの増加がもたらされることが示されている。ゆえに、ＥＴＢ受容体アゴニストは、ＡＤにおいて、Ａβによるダメージの予防に非常に有効である可能性がある。
ゆえに、本明細書において、Ａβ処置後のＥＴＢ受容体刺激により、機能回復がもたらされることが開示される。行動実験は、ＭＷＭを用いて行われ、ＥＴＢ受容体アゴニストが、Ａβによる学習障害と記憶障害を改善することができるかどうかを測定した。Ａβにより、空間認識に著しい障害が生じる（有意に長い逃避潜時、及び、探索トライアルにおいて、プラットフォームが以前に含有されていた四分位に対する優位性が無いことにより証明される）ことが判明した。他の研究者もまた、Ａβによる学習障害と記憶障害を示している（非特許文献１、非特許文献７２、非特許文献１１５）。特異的ＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０が、Ａβ処置により生じた空間記憶障害を有意に改善したことが、本明細書において示された。他方で、ビヒクルまたはＩＲＬ－１６２０のいずれかの前に投与された、ＥＴＢ受容体アンタゴニストのＢＱ７８８により、学習と記憶障害は、ビヒクル群と同等となった。これらの結果から、ＩＲＬ－１６２０において見られた改善は、ＥＴＢ受容体の選択的刺激によるものであることが示唆される。観察された機能障害は、酸化ストレスマーカーにおいて観察された変化と同時に発生していた。
ＩＲＬ－１６２０を用いたＥＴＢ受容体の活性化により、脳の血管拡張が生じ、一酸化窒素（ＮＯ）の放出を介した血流の増加が発生することが知られている（非特許文献５７、非特許文献６６、非特許文献１１１）。従前の発見から、内皮ＮＯにより形成されるＮＯの生体利用効率に関連した、脳神経血管機能障害は、ＡＤにおける認知機能の低下と神経変性に寄与する（非特許文献２４）。ＮＯは、ＣＢＦの制御、及び、細胞活性の制御、及び、ＡＤにおける神経細胞の保護に必須な役割を果たす（非特許文献１１２）。近年の研究によって、薬理学的手段を介した内皮ＮＯ刺激及びＣＢＦの増加によって、血管新生が増強されることが示されている（非特許文献１９、非特許文献２８）。この推測に沿って、ＥＴＢ受容体が、ｅＮＯＳを介して、新たな血管の形成を増強することが示されている（非特許文献３９）。ＥＴＢ受容体欠損モデルを用いた従前の報告において、この受容体は、海馬、歯状回、及び嗅上皮における神経の生存を促進し、アポトーシスを減少させることが示されている（非特許文献３２、非特許文献６２、非特許文献９８）。ｅＮＯＳの誘導、及び、ＥＴＢ受容体活性化の直接的な抗アポトーシス神経効果の両方が、ＡＤ後の行動回復における、酸化ストレスの低減及び改善に重要な役割を果たしている。
結論として、本実験における、ＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０を受けた、酸化ストレスの低減及び認知障害の改善、ならびに、特異的ＥＴＢ受容体アンタゴニストのＢＱ７８８による、これら効果の減弱から、ＥＴＢ受容体が、ＡＤにおける神経保護の
新たな治療標的となりうる可能性が示される。
脳卒中の動物モデルにおける実験
中大脳動脈閉塞ラットにおける、脳エンドセリン受容体レベルに対するＩＲＬ-１６２
０の効果：ＥＴＢ受容体は、ＣＮＳに多数存在しており、その発生に重要な役割を果たしていると考えられている。脳のＥＴＢ受容体は誕生寺に過剰発現されており、その発現は、脳が成熟するにつれて以下することが示されている（非特許文献１５）。また、急性虚血期の後、神経の成長と可塑性のための環境を作り出すためのグリア細胞の活性化（非特許文献５０、非特許文献１２６）とともに、神経及び毛細血管の激しい発芽が続く（非特許文献１７、非特許文献８２）。虚血した脳において、ＥＴＢ受容体を刺激することにより、再生反応が薬理学的に活性化される。ＩＲＬ－１６２０によるＥＴＢ受容体の刺激は、ＭＣＡＯラットにおいて、神経保護作用をもたらすことが示されている（非特許文献６４、非特許文献６５、非特許文献６７）。ＥＴＡ受容体は、虚血後２４時間で、梗塞脳半球において増加し、次いで、１週までに正常レベルに戻る。他方で、ＩＲＬ－１６２０で処置されたラットの梗塞脳半球においてのみ、ＥＴＢ受容体発現の著しい増加が、１週後に発生する（非特許文献６５）。ＩＲＬ－１６２０がＥＴＢ受容体を刺激するだけでなく、これらの受容体の数及びアフィニティをより長期間増加することが予期される。
局所的脳虚血後の神経障害に対するＩＲＬ－１６２０の効果：予備実験において、ラットにおける永続的な中大脳動脈閉塞後のＩＲＬ－１６２０による、選択的ＥＴＢ受容体の活性化の効果を測定した。中大脳動脈閉塞の２４時間後、対照操作のラットと比較し、有意に高い（Ｐ＜０．００１）神経障害と、運動機能の障害が存在することから、脳虚血誘導後の神経障害が示唆される。ビヒクル処置と比較し、すべての神経機能及び運動機能において、ＩＲＬ－１６２０処置された動物は、有意な改善を示した。より長期の実験において、脳虚血により明らかな運動協調性の喪失が生じた（梗塞後、１、４、及び７日目のフットフォールトエラー及びロータロッドテストにより測定）。ビヒクル処置された閉塞ラットが各評価で悪化した一方で、ＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０で処置された動物は、閉塞後１日目で最小の障害を示し、７日間の経過中、改善を示した。ＥＴＢ受容体アンタゴニストのＢＱ７８８で前処置した後にビヒクルまたはＩＲＬ－１６２０で処置すると、対照操作（Ｐ＜０．００１）またはＩＲＬ－１６２０処置（Ｐ＜０．０５）の両方よりも有意に高い障害が生じたことから、ＩＲＬ－１６２０で観察された改善は、ＥＴＢ受容体の刺激に特異的なものであることが示唆される（非特許文献６４、非特許文献６５）。
局所脳虚血後のＥＴＢ受容体の結合特性に対するＩＲＬ－１６２０の効果：ＥＴＢ受容体の結合特性の変化を、ＭＣＡＯ後１日目及び７日目の脳において測定した。ラットにＭＣＡＯが行われ、結合実験は、放射性リガンドとして［１２５Ｉ］－ＩＲＬ－１６２０（特異的活性 ２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、ディスプレーサーとしてＩＲＬ－１６２０（０－３２ｎＭ）を用いて行われた。非特異的結合は、１μＭ濃度のＩＲＬ－１６２０を用いて測定された。Ｋｄ及びＢｍａｘ値は、ウィンドウズ（登録商標）向けのＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン５．００）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を用いて算出された。結合特性（Ｋｄ及びＢｍａｘ）は、ＭＣＡＯ後２４時間で変化しなかった。しかしながら、ＭＣＡＯ後７日目で、左半球及び右半球の両方における、ＥＴＢ受容体結合のＫｄ値の有意な低下が観察された。右（虚血）半球におけるＫｄの低下は、左（非虚血）半球と比較し、有意に高かった（Ｐ＜０．００１）。Ｂｍａｘは、左右の半球の両方で上昇し、未知半球は、左半球と比較し、有意に高い上昇を示した（Ｐ＜０．００１）（図１４）。脳虚血後７日目のＥＴＢ受容体の密度及びアフィニティの増加は、虚血した脳が神経を保護しようとする作用であると結論づけることができる。
中大脳動脈閉塞ラットにおける梗塞体積に対するＩＲＬ－１６２０の効果：ビヒクル処置ラットにおいて、７日間、中大脳動脈が閉塞されることにより、１７７．０６ ± １３．２１ ｍｍ３の梗塞体積が生じた。ビヒクルと比較し、ＩＲＬ－１６２０を投与することにより、有意に梗塞体積が低下した（５４．０６±１４．１２ｍｍ３；Ｐ＜０．０５）。ＥＴＢ受容体アンタゴニストのＢＱ-７８８が、ビヒクルまたはＩＲＬ－１６２０の
いずれかと共に投与された場合には、梗塞体積は低下しなかった（図１２）。かなりの浮腫がビヒクル処置動物に記録され、梗塞半球は、反対側の半球よりも、９．７３ ± １．２６％大きかった一方で、ＩＲＬ－１６２０処置動物は、目立った浮腫は示さず、梗塞半球は、非梗塞半球よりも、１．５１ ± １．８１％のみ大きかった。逆に、ＢＱ－７８８でＥＴＢ受容体をブロックし、その後にビヒクルまたはＩＲＬ－１６２０で処置することにより、浮腫が有意に増加した（それぞれ、１７．０２±３．１７及び１７．９７ ± ５．１７％、Ｐ＜０．０１）（非特許文献６５）。
局所脳虚血後のラットの７日生存率に対するＩＲＬ－１６２０の効果：また、中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）のラットにおけるＥＴＢ受容体刺激の効果を測定するために、選択アゴニストのＩＲＬ－１６２０を用いて実験を行った。７日間の観察期間を通じて、対照処置ラットでは、死亡率は０％であったことが判明した。しかし、ビヒクル処置群のＭＣＡＯラットは、７日目までに３８％の死亡率を示した。他方で、ＩＲＬ－１６２０で処置されたＭＣＡＯラットは、7日間、０％の死亡率を示した。しかし、ＥＴＢ受容体アンタゴ
ニストのＢＱ－７８８+ビヒクル、または、ＢＱ－７８８+ＩＲＬ－１６２０で処置されたＭＣＡＯラットは、７日の観察期間の間、２５％の死亡率を示した（図１３）（Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。予備的な結果及び、それを証明する文献から、脳虚血ラットにおける、ＥＴＢ受容体刺激の神経保護効果及び神経再生効果に関与するメカニズムの解明が促される。
ラットにおける、脳虚血後の血管新生及び神経発生に対するＩＲＬ－１６２０に対する効果：血管新生及び神経発生は、正常な脳機能回復のために脳卒中後に必須の、神経血管再構築の駆動力である（非特許文献４８）。ＶＥＧＦは、血管新生を促し、血管透過性を増強させる能力が知られている内因性タンパク質である。たとえば脳虚血等の低酸素条件下で、低酸素誘導性因子－１（ＨＩＦ－１）を介して、ニューロン、正常細胞及び内皮細胞においてＶＥＧＦ発現が誘導される（非特許文献１１）。発現されると、ＶＥＧＦにより、直接及び間接両方の神経保護作用、アポトーシスの阻害、神経発生及び血管新生の刺激、グルコース取り込みの増加、及び、抗酸化物質の活性化が開始される（非特許文献４０）。正常ラットにおいて、ＥＴＢ受容体アゴニストの脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）投与が行われると、脳においてＶＥＧＦの産生が刺激され、ＶＥＧＦ受容体が活性化される一方で、培養星状細胞においては、このアゴニストにより、ＶＥＧＦ－ＡのｍＲＮＡならびにＢｒｄＵ取り込みが増加する（非特許文献６０、非特許文献６１）。ＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０は、我々の以前の研究において、永続的な脳虚血後２４時間及び１週の両方で、有意な神経保護作用をもたらすことが示されている。それゆえ、脳虚血ラットにおいて、ＥＴＢ受容体刺激後の神経保護作用及び神経修復作用が研究された（非特許文献６７）。閉塞後２４時間で、ＩＲＬ－１６２０処置により、虚血ラット脳の皮質、線条体、及び脳室下帯（ＳＶＺ）のＥＴＢ受容体発現と保存ニューロン数が増加することが判明した（図１５～２２）。また、ＩＲＬ－１６２０により、ビヒクル処置と比較して、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）で標識された血管の数が増加する（図１８～２０）。ＭＣＡＯ後１週までに、ＩＲＬ－１６２０群の３０μｍ脳切片当たりのＶＥＧＦ陽性血管数は、１１．３３±２．１３に達する一方で、ビヒクル群は、４．１９±０．７９であった（Ｐ＜０．０１）ことから、血管新生が増加したことが示唆される。さらに、ＩＲＬ－１６２０を投与された動物は、梗塞脳において、増殖細胞数の増加を示し（Ｐ＜０．０００１）、及び、ＮＧＦ染色陽性細胞数の増加を示した（Ｐ＜０．０００１）。ＩＲＬ－１６２０処置動物の皮質、線条体及びＳＶＺのＮＧＦ陽性細胞は、１００μｃｍ２当たり、それ
ぞれ、２．２９±０．３１、２．０８±０．２６、及び、３．０５±０．３８に達していたことから、ビヒクル群（１００μｍ２あたり、ＮＧＦ陽性細胞は平均１未満）と比較し、神経発生が著しく増加したことが示される（図２１及び２２）。ＥＴＢアンタゴニストのＢＱ－７８８で前処置することにより、ＩＲＬ－１６２０処置の効果がブロックされたことから、ＩＲＬ－１６２０の神経血管再構築作用におけるＥＴＢ受容体の役割が確認された。本実験の結果から、梗塞当時に投与されたＩＲＬ－１６２０が、神経保護作用を有し、脳虚血後の血管及び神経の再構築を増強することが示された（非特許文献６７）。
虚血性脳卒中の治療における、ＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０：本明細書において、特異的ＥＴＡ受容体アンタゴニストが、Ａβ誘導性のＥＴＡ受容体の発現増加、酸化ストレス、及び認識障害を阻害することが開示された。しかしながら、ＥＴＡ／Ｂ受容体アンタゴニストを組み合わせて用いた場合、その有益な効果は消失したことが観察された（非特許文献１６）。これらの発見から、ＣＮＳ疾患におけるＥＴＢ受容体の役割に関する研究が導かれた。ＥＴＢ受容体は、ＣＮＳに多数存在し、その発生に重要な役割を果たしていると考えられている。脳のＥＴＢ受容体は、誕生寺に過剰発現され、脳が成熟するにつれその発現は低下することが示されている（非特許文献１５）。また、損傷を受けた脳は、個体発生時のような幼児期の組織パターンの再出現を示し、修復へと向かうことが示されている。しかしながら、ＣＮＳの内因性の再構築は、神経機能の回復には不十分である。ＥＴＢ受容体のアゴニストであるＩＲＬ－１６２０［Ｓｕｃ－［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］－エンドセリン－１（８－１２）］が、ＣＮＳにおいて、ＥＴＢ受容体の発現を増強させることが判明した。ＥＴＢ受容体の増加により、アポトーシスが低下し、血管新生と神経発生が促される。ＥＴＢ受容体の発現は、虚血後のニューロン、グリア、及びマクロファージにおいて増加することが示されている。さらに、研究から、ＥＴＢ受容体活性は、ニューロンの増殖を増強し、アポトーシスを阻害することが示されている。再生反応は、ＥＴＢ受容体を刺激することにより、損傷を受けた脳で薬理学的に活性化された。ラットにおいて、選択的ＥＴＢアゴニストのＩＲＬ－１６２０を介したＥＴＢ受容体刺激により、虚血後の神経障害、運動機能、及び酸化ストレスマーカーが有意に改善され、及び、梗塞体積が低下した（非特許文献６４、非特許文献６５）。ＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０により、永続的な脳虚血後２４時間 （非特許文献６４）及び１週（非特許文献６５）の両方での有意な神経保護が生じ、及び、急性実験の梗塞体積が８３．６６％まで低下し、慢性実験で６９．４９％まで低下した。ＩＲＬ－１６２０処置により、虚血ラットの脳の皮質、線条体、及び脳室下帯（ＳＶＺ）におけるＥＴＢ受容体の発現が増加し、神経の数が保全された。また、ＩＲＬ－１６２０により、ビヒクル処置と比較し、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）で標識された血管の数が増加した（非特許文献６７）。ゆえに、ＩＲＬ－１６２０の静脈内投与は、脳卒中後の損傷の防御に非常に有効であり、血管新生及び神経発生による虚血脳の神経血管再構築に役立つことが判明した（非特許文献６７）。さらに、ＩＲＬ－１６２０によるＥＴＢ受容体の刺激により、神経が保護されること（非特許文献６４、非特許文献６５）、及び、アルツハイマー病の治療剤として用いることができること（非特許文献１６）が実験から示された。Ａβにより誘導された認識障害及び酸化ストレスをＩＲＬ－１６２０が防御することが示されている（非特許文献１６）。ＩＲＬ－１６２０によるＥＴＢ受容体の刺激を介した、推定される生存メカニズムを増強することにより、脳虚血後のさらなる回復がもたらされることが予期される。脳卒中患者のほとんどが、かなりの神経改善を示す（非特許文献２７）ことから、内因性の回復メカニズムが示唆される。ゆえに、これらメカニズムを刺激し、増幅することができる薬剤を開発できる可能性がある。脳虚血治療に用いられる２つの主要な方法は、神経保護（急性期の治療介入が必要とされる）及び神経回復（脳卒中回復期の間に設定される）である（非特許文献２、非特許文献４、非特許文献７０）。たとえばアンフェタミン、メチルフェニデート、レボドパ、シルデナフィル、セロトニン取り込み阻害剤、エリスロポエチン、スタチン、及び顆粒球コロニー刺激因子等の薬剤を用いたいくつかの試みが行われ、または、進行中であるが、ＥＴＢ受容体を刺激するものは含まれていな
い。本明細書から、様々な実施態様において、ＥＴＢ受容体の刺激により、神経保護、神経再生、またはその両方がもたらされることが予期される。
表１は、中大脳動脈閉塞後の神経障害及び運動機能に対するＥＴＢ受容体アゴニストのＩＲＬ－１６２０及びアンタゴニストのＢＱ７８８の効果を示す。ＩＲＬ－１６２０（５μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）または生理食塩水（１ｍｌ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を、ＭＣＡＯ後、２、４、及び６時間で注射した。ＢＱ７８８（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）は、ＩＲＬ－１６２０またはビヒクルの第一の注射の１５分前に投与された。値は平均±ＳＥＭとして表されている（ｎ＝５～８／群）。対照に対しては＊Ｐ＜０．０５。ＭＣＡＯ＋ビヒクルに対しては、＃Ｐ＜０．０５。ＭＣＡＯ＋ＩＲＬ－１６２０に対しては、＠Ｐ＜０．０５。
Figure 0007385924000001

Claims (8)

  1. エンドセリンＢ受容体アゴニストを含有し、周生期低酸素症及び脳仮死からなる群から選択される神経精神疾患に罹患した新生児患者における神経損傷の回復用の医薬組成物であって、
    前記エンドセリンＢ受容体アゴニストは、ＩＲＬ－１６２０、ＢＱ－３０２０、［Ａｌａ １，３，１１，１５ ］－エンドセリン、サラホトキシンＳ６ｃ、エンドセリン３、及びそれらの混合物からなる群から選択される、医薬組成物。
  2. 前記エンドセリンＢ受容体アゴニストが、神経精神疾患を治療するための追加の薬剤と共に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記追加の薬剤が、抗うつ剤、抗炎症剤、ＣＮＳ興奮剤、神経安定剤、及び抗増殖剤からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記エンドセリンＢ受容体アゴニストが、０．０００２～０．０００５ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記エンドセリンＢ受容体アゴニストが、２～５日毎後、１～６時間の間隔で繰り返し投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記エンドセリンＢ受容体アゴニストが、ＩＲＬ－１６２０である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. ＩＲＬ－１６２０を３回投与する、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記エンドセリンＢ受容体アゴニストが、０．０００１～０．５ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
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