KR101418941B1 - 엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 허혈성질환 치료용 조성물 - Google Patents

엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 허혈성질환 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 허혈성질환 치료용 조성물에 관한 것으로 더욱 자세하게는, 심근경색, 협심증, 하지동맥 허혈성 질환, 사지말단부 허혈성 질환 등의 허혈성 질환 부위의 근육에 직접 주사되는 것을 특징으로 하는 엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 근육주사용 허혈성 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 지금까지 심혈관 질병 유도 인자로 인식되어 왔던 엔도텔린-1을 허혈성 질환의 환부에 근육주사 함으로써, 허혈진행, 섬유화 및 조직괴사를 늦추고, 혈관을 신생시켜 허혈성 질환을 치료할 수 있다.

Description

엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 허혈성질환 치료용 조성물{Therapeutic Composion Containing Endothelin as an Active Component}
본 발명은 엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 허혈성질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는, 심근경색, 협심증, 하지동맥 허혈성 질환, 사지말단부 허혈성 질환 등의 허혈성 질환 부위의 근육에 직접 주사되는 것을 특징으로 하는 엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 근육주사용 허혈성 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
엔도텔린(Endothelin, ET)은 혈관내피세포에서 생성되는 펩타이드로, 21개의 아미노산 잔기로 구성되며, 혈관수축펩티드로 알려져 있다. 엔도텔린은 한 분자에 2개의 S-S결합을 갖고 있으며, ET 변환효소로 ET전구체가 변형됨으로써 생성된다. 엔도텔린-1은 1988년 돼지의 혈관내피세포배양액에서 처음 분리하되었으며, 대부분의 포유류에는 3종류의 이소펩티드(ET-1, ET-2, ET-3)가 존재한다.
엔도텔린은 일과성 혈관 확장과 이어지는 지속적인 혈관수축을 일으키는데, 일과성 혈관확장작용에 관해서는 3종류의 이소펩티드가 거의 비슷한 효력을 나타내는 데에 비해, 혈관수축작용에 관해서는 ET-3의 효력은 ET-1과 ET-2의 100분의 1정도 밖에 안 된다. ET수용체에는 2종류의 아형(subtype)이 알려져 있으며, 그 중 ETA는 혈관수축작용, ETB는 혈관확장작용에 관여한다.
또한, 혈관 평활근에 존재하는 수용체와 엔도텔린이 결합하면 혈관수축이 일어나며(Nature, 332:411, 1988, FEBS Letters, 231:440, 1988), 엔도텔린-1은 트롬빈, 안지오텐신 II, 바소프레신, TGF-β, TNF-α, 하이폭시아 및 산화 LDL 등에 의해 생성이 촉진되며, DERF(혈관내피 유래 relaxing factor, nitric oxide)에 의하여 억제된다.
생체 내에서, 엔도텔린은 혈압 및 심장 혈액 박출량에 상당한 영향을 미친다. 엔도텔린(0.1 내지 3nmol/kg)을 쥐에 정맥내 거환 주사하면 투약량에 의존하는 일시적 감압 반응(0.5 내지 2 분간 지속)에 이어서 투약량 의존적인 지속적 동맥 혈압 상승을 유발한다.
엔도텔린은 신장 혈관층에 우선적인 영향을 미치는 것으로 보인다. 엔도텔린은 신장 혈액 흐름의 장기 지속적인 현저한 감소를 일으키며, 이것은 GFR, 뇨의 부피, 뇨의 나트륨 및 칼륨 배출의 상당한 감소를 수반한다. 엔도텔린은 동맥의 나트륨뇨 펩티드가 현저하게 상승하더라도 지속적인 항나트륨뇨 효과를 발생시킨다. 또한, 엔도텔린은 혈장 레닌 활성을 자극한다. 이 발견은 ET가 신장 기능 조절에 포함되고, 급성 신장 부전증, 시클로스포린 신장 독성, 방사선 콘트라스트(contrast) 유발 신장 부전중 및 만성신장 부전증을 포함하는 각종 신장 기능 장애에 포함된다는 사실을 제시한다.
생체 내에서 대뇌 혈관계는 엔토텔린의 혈관 확장 효과 및 혈관 수축 효과 모두에 대해 매우 민감한 것으로 보여져 왔다. 따라서, ET는 종종 지망막 출혈의 치명적 결과를 낳는 대뇌 혈관 경련의 중요한 조정기가 될 수 있다. ET는 또한 심각한 무호흡 및 허혈 병변과 같이 중추 신경계에 직접적인 영향을 미치며, 이는 ET가 심근 경색 및 신경성 사망의 유발에 기여할 수 있다는 사실을 제시한다.
또한, 엔도텔린은 심근 허혈(Nichols et. al, Br.. JPharm., 99:597, 1989; Clozed and Clozel, Circ. Res., 65:1193, 1989), 관상 혈관 경련(Fukuda et al.,r. Pharm. 165:301, 1989; L'scher, Circ, 83:701, 1991), 심부전, 혈관 평활근 세포 증식 (Takagi, Biochem & Biophys. Res. Commun, 168:537, 1990; Bobek et al., Am. J. Physiol. 258:.408, 1990) 및 동맥 경화증(Nakaki et al., Biophys. Res. Commun. 158:880, 1989; Lerman et al., New Eng.J. Med,.., 325:997, 1991)에서 확인되었다.
지금까지의 연구에서는 엔도텔린이 고혈압, 허혈, 혈관경련 및 협심증과 같은 순환계 장애에 밀접한 관련이 있으며, 이들 질환에서 엔도텔린의 농도가 증가한다는 보고가 있어 왔다 (WO 1996/19455).
상기 보고된 바와 같이, 엔도텔린은 심혈관계 질환에 있어서, 질환의 원인이 되어, 이의 생성을 억제하거나, 엔도텔린 길항제를 이용하여, 엔도텔린의 효과를 억제하여 질병을 완화시키고자 하는 시도(US5622971)가 있어 왔으며, 엔도텔린 자체를 허혈질환의 치료를 위하여 사용한 경우는 찾아 볼 수 없었다.
이에, 본 발명자들은 허혈성 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 방법을 찾고자 예의 노력한 결과, 엔도텔린-1을 허혈 모델 동물의 근육에 직접 주사할 경우, 투여한 부위의 허혈성 증상들이 완화되는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 허혈성 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 허혈성질환 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 허혈성질환 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 지금까지 심혈관 질병 유도 인자로 인식되어 왔던 엔도텔린-1을 허혈성 질환의 환부에 근육주사 함으로써, 허혈진행, 섬유화 및 조직괴사를 늦추고, 혈관을 신생시켜 허혈성 질환을 치료할 수 있다.
도 1은 허혈성 심혈관 랫트 모델에서의 ET-1 투여 및 심전도 측정의 시간의 흐름을 나타낸 것이다.
도 2는 허혈성 심혈관 랫트 모델에서의 Echo(심초음파) 결과를 나타낸 것으로, a)는 좌심실 분획단축(LVFS: Left ventricular end-Fractional Shortening)을 나타내며, b)는 좌심실 구혈률(LVEF:Left ventricular end-Ejection fraction)을 나타낸 것이다.
도 3은 ET-1이 투여된 허혈성 심혈관 랫트 모델의 섬유화 표지 염색 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 하지 허혈 마우스 모델에 ET-1을 주사한 후 14일 째의 하지괴사 모양을 나타낸 사진이다.
도 5는 하지 허혈 마우스 모델에 ET-1을 주사한 후 14일 째의 LDPI(Laser Doppler Perfusion Imaging) 결과 및 혈관형성을 육안으로 관찰한 사진이다.
본 발명은 엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 허혈성질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
현재까지 알려진 엔도텔린의 기작에 대하여 살펴보면, 엔도텔린은 직접적 또는 간접적 (여러 가지 내인성 물질의 유리를 조절) 으로 혈관성 및 비혈관성 평활근을 지속적으로 수축시키는 생리활성 물질이며, 엔도텔린의 생성은 내피의 장해에 의해 증가한다. 엔도텔린의 과잉 생성은 고혈압증, 폐혈압증, 버거씨(Buerger)병, 레이노(Raynaud)병, 천식, 안저 (망막, 맥락막 등) 질환, 당뇨병, 동맥경화증, 신부전, 심근경색, 협심증, 뇌혈관 연축 및 뇌경색 등의 병인 중 하나라고 생각되고 있다. 또, 엔도텔린 쇽(shock) 등에 기인한 다장기부전, 산재성 혈관내 응고 등의 질환, 시클로스포린 등 유발의 신장 장애에 대하여 중요한 매개체라고 알려져 있다. 게다가, 간 이식 등의 장기 이식 후에 혈중 엔도텔린 농도가 상승하는 것도 알려져 있다(한국등록특허 제10-0648868호).
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 엔도텔린의 기작과는 정반대로, 엔도텔린의 혈관질환의 치료효과를 확인한 것으로, 엔도텔린을 허혈성 질환의 환부에 투여하였을 때, 허혈질환의 증상을 늦추고 치료하는 효과가 있다는 확인하였다.
본 발명에서 엔도텔린은 허혈성 심장 질환에서 호전도의 표지인 좌심실분획단축(LVFS) 및 좌심실 구혈률(LVEF)을 현저하게 높이는 효과가 있으며, 허혈성 심장질환에서 발생하는 심장조직의 섬유화를 억제하며, 심벽이 얇아지는 것을 억제하는 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명에서 엔도텔린은 하지허혈성 질환에서 하지의 혈류량을 증가시켜 조직괴사를 억제하고, 혈관신생을 촉진하는 효과를 나타낸다.
본 발명에서 상기 허혈성 질환 치료용 조성물은 근육주사용 조성물인 것을 특징으로 할 수 있다.
엔도텔린은 21 개의 아미노산으로 이루어지는 내재성 생리활성 펩티드로, 대부분의 포유류에서는 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3 의 3종류의 이소펩티드 존재한다.
본 발명에서, 엔도텔린은 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 허혈성 질환은 허혈성 심장질환, 심근경색, 협심증, 하지동맥 허혈성 질환 및 사지말단부 허혈성 질환으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 허혈성 심장질환 모델 랫트에 엔도텔린-1을 0.25㎍/60㎕/rat의 농도로 심장근육에 주사한 후, 14일째에 심장초음파를 수행한 결과, 허혈성 심장질환 모델 랫트의 좌심실분획단축(LVFS) 및 좌심실 구혈률(LVEF)이 대조군에 비하여 현저하게 높아진 것을 확인하였으며, 심장조직의 섬유화가 억제되고, 심벽이 얇아지는 것이 억제되는 것을 확인하였으며, 운동성 상실 및 부피 활장 등과 같은 현상이 상대적으로 현저히 줄어든 것을 확인하였다.
본 발명의 또다른 실시예에서는 하지허혈성 질환모델 마우스에 엔도텔린-1을 0.25㎍/60㎕/mouse농도로 대퇴근에 근육주사한 결과, 대조군에 비하여, 엔도텔린-1 투여군에서 혈류량이 많고, 하지괴사가 지연되고 있었으며, 신규혈관의 생성도 관찰되었다.
본 발명에서 엔도텔린-1(ET-1)은 동물 및 인체용 약제로서 사용할 수 있고, 보통 국소적으로 근육주사 등의 방법으로 투여된다. 투여량은 동물 또는 인간 등과 같은 대상의 종류, 연령, 체중, 처치해야 할 증상, 원하는 치료효과, 투여방법, 처치기간 등에 따라 변화하지만, 보통 국소투여인 경우 1~0.001㎍/kg의 투여량으로 보통 충분한 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 의한 근육투여를 위한 주사제로는 무균의 수성 또는 비수성 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성 액제, 현탁제용 매질로는 예를 들면 주사용 증류수, 생리식염수 및 링거액이 포함된다.
비수성 액제, 현탁제용 매질로는 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 등이 있다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제와 같은 보조제를 더 함유하고 있어도 된다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합, 가스멸균 또는 방사선 멸균에 의해 무균화된다.
또한 이들은, 무균인 고체 조성물을 제조한 후 사용전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 엔도텔린은 인체 내에서 생성되는 성분이므로, 고농도로 투여될 경우를 제외하고는 특별한 독성이 없으며, 본 발명에서 사용되는 엔도텔린의 농도인 1~0.001㎍/kg를 사용할 경우는 생체 내에서 별다른 독성을 나타내지 않는다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 허혈성 심혈관 랫트 모델에서의 ET-1의 효과확인
ET-1의 심장근육 내에 주사하였을 때의 생체 내 활성도를 평가하기 위하여, 허혈성 심혈관 랫트(rat) 모델을 이용하였다. 상기 허혈성 심혈관 래트 모델은 심혈관의 관상동맥을 결찰시켜 허혈상태를 유도하여 만든 동물 허혈성 심혈관 질환모델을 사용하였다.
Sprague Dawley 종 래트(12 주령, 체중 240-290g, 오리엔트바이오, 한국)에 100 mg/kg의 케타민(ketamine) 10 mg/kg의 xylazine을 복강 내로 투여하여 전신마취를 시킨 후 기관지를 삽관하고, 소 동물용인공호흡기(Harvard rodent ventilator, model 683, Harvard Apparatus, USA)를 이용하여 호흡을 유지하였다. 좌측 제 4 늑간을 절개 한 후 심막을 절개하고 우심실 유출로와 좌심방이(left atrial appendage) 사이의 심근(관동맥을 포함한)을 6-0silk 수술사로'shoe string tie'를 이용하여 묶어서 좌관동맥을 결찰하여 심근 경색 모델을 유도하였다.
도 1은 본 실시예에서 수행한 실험을 시간의 흐름으로 나타낸 것으로, 질환 모델화 후 4일째에 베이스라인 심전도를 측정하였으며, 7일째에 ET-1(0.025㎍/60㎕/rat 및 0.25㎍/60㎕/rat 농도)을 insulin syringe 사용하여, 상기 질환 모델의 심장근육에 근육주사하였다. 3주째에 심전도를 측정하여 질환의 호전여부를 분석하였다.
이때, 허혈성 손상 유도 후 ET-1 처리군에 대한 대조군으로는 PBS를 주입한 군을 사용하였으며, 각 군당 5마리 이상의 허혈성 심혈관 질환 모델 랫트를 사용하였다.
Echo(심초음파) 결과를 도 2에 수치화하여 나타내었으며, 좌심실 분획단축(LVFS: Left ventricular end-Fractional Shortening)은LVEDD-LVESD/LVEDD로 정의되며, 좌심실 구혈률(LVEF:Left ventricular end-Ejection fraction)은 LVEDD2-LVESD2/LVEDD2로 정의된다.
여기서, LVEDD는 좌심실 확장기내경(LVEDD; Left ventricular end-diastolic dimension)을 나타내고, LVESD는 좌심실 수축기내경(LVESD; Left ventricular end-systolic dimension)을 나타낸다.
좌심실분획단축(LVFS) 및 좌심실 구혈률(LVEF)가 클수록 높은 호전도를 나타낸다고 해설되며, ET-1을 0.025㎍/60㎕/rat으로 주입한 군에 비해, 0.25㎍/60㎕/rat 주입군에서 호전도의 표지인 좌심실분획단축(LVFS) 및 좌심실 구혈률(LVEF)이 현저하게 높아졌다.
일반적으로, 심장이 허혈에 노출될 경우, 심장벽의 섬유화로 인해 심벽이 얇아지고, 운동성 상실과 부피 확장이 일어나며, 이때 좌심실분획단축(LVFS) 및 좌심실 구혈률(LVEF)이 감소된다는 점을 고려할 때, ET-1 주입시, 허혈에 노출되었음에도 통상의 허혈 진행과 같은 심벽의 얇아짐, 운동성 상실 및 부피 확장 등과 같은 현상이 상대적으로 현저히 줄어든 것을 알 수 있다. 이는 도 3의 섬유화 표지 염색을 진행한 심장조직을 통해서도 확인할 수 있었다.
심장조직의 섬유화정도를 확인하기 위하여, 질환모델 랫트의 흉곽을 절개하고 포화 KCl을 우심방에 주사하여 확장기에서 심정지시킨 다음, 18 G medicut을 복부 대동맥에 위치시키고 생리식염수로 100 mmHg의 압력 하에 5분 이상 관류시킨 후 10% formalin으로 관류 고정하였다. 심장을 적출하여 10% buffered formalin 용액에 24 시간 더 고정시킨 후 2개의 횡단면 절편을 만들어 paraffin에 embedding시킨 다음, 박절하여 슬라이드를 만들었다. 섬유화 표지는 준비된 슬라이드를 Masson's Trichrome(MT) 염색을 수행하고 (MT 는 섬유화인자인 결합조직 및 콜라겐을 염색함) 푸른색으로 염색된 부위로 판별하였다.
도 3에서 파란색 부분은 섬유화가 진행된 부분을 나타내며, 이 부분이 넓을수록, 심벽이 얇을수록 호전도가 낮은 것을 나타낸다.
실시예 2: 하지허혈 누드마우스 모델에서의 ET-1의 효과확인
하지허혈 모델에서 ET-1를 근육주사하였을 때의 생체 내 활성도를 확인하였다.
먼저, 8-10 주령 누드마우스(수컷 오리엔트바이오, 한국) 를 좌측 대퇴동맥의 주행을 따라 피부를 절개한 후, 외장 골동맥 기시부의 혈관을 분리하여, 3~0 실크 봉합사로 결찰하고, 대퇴동맥과 슬와동맥이 분지하는 지점까지 박리하여 대퇴동맥과 정맥을 결찰한 뒤 그 사이의 혈관을 잘라내어 하지 허혈질환 마우스 모델을 제작하였다.
마우스를 허혈질환 모델화한 당일 ET-1 0.25㎍/60㎕/mouse 또는 비히클(대조군)을 근육내주사(intramuscular injection)하였다. 질환 모델화 후 14일 째에 혈류 회복도를 LDPI(Laser Doppler Perfusion Imaging)과 혈관관찰로 질환의 호전여부를 확인하였다. 이때, 허혈모델화 후 ET-1 처리군에 대하여 허혈 손상 유도 후 비히클 주입군을 대조군으로 하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 하지 허혈모델에 ET-1을 주사한 후 14일 째의 마우스 외관이 대조군인 비히클 처리군에 비하여, 하지괴사가 지연되고 있다는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 도 5에 나타난 바와같이, LDPI 분석결과, 대조군의 경우 하지부분의 혈류가 전혀 없고(노란색 화살표) 육안상으로도 하지혈관이 관찰되지 않은 것에 비하여, ET-1 처리군에서는 혈류의 흐름이 호전되어 있고(붉은색 화살표) 육안상으로도 혈관이 모델화를 유도하지 않는 정상군과 거의 유사하게 좋아진 것을 관찰 할 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (4)

  1. 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3로 구성된 군으로부터 선택되는 엔도텔린을 유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환, 심근경색, 협심증, 하지동맥 허혈성 질환 및 사지말단부 허혈성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 허혈성 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 근육주사용 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 삭제
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