JP2016523969A - エンドセリンb受容体アゴニストを用いた、神経精神疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより2013年7月8日に出願された米国仮特許出願第61/843,702号、及び、2013年11月12日に出願された米国仮特許出願第61/902,935号の優先権を主張する(それら開示物は、参照により本明細書にその全体が援用される)。
本出願は、本開示の一部として、コンピューターで読み取り可能な形態の配列表(ファイル名48812_SeqListing.txt;2014年7月8日作製、659バイト−ASCIIテキストファイル)を含有し、それは、その全体で参照により援用される。
誕生時にETB受容体が欠損することにより、神経前駆細胞の減少と、ラットの出生後の歯状回及び小脳内のアポトーシスが増加することが示されている(非特許文献32、非特許文献116)。さらに、ラットのETBノックアウトモデルにより、消化管内の先天性神経節細胞欠損及び関連CNSの攪乱がもたらされる(非特許文献26)。これらETBノックアウトラットは、4週齢の出生後4週齢で死亡しており、ヒトのヒルシュスプルング病のモデルとして利用されている。従前の研究により、脳のETB受容体発現は、誕生直後が特に高いが、出生後21日で低レベルまで落ちることが示されている(非特許文献15)。これら極めて重要な発生段階の間の、これら受容体の位置と、CNS増殖因子とのその相互関係、またはその欠落の場合の相互関係は、まだ判明していない。
神経変性は、ニューロンの死を含む、ニューロン構造または機能の進行性の喪失を表す用語である。多くの神経変性性疾患(筋委縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病が挙げられる)は、神経変性プロセスの結果として発生する。研究が進むにつれ、細胞内レベルで、これら疾患に互いに関連した多くの類似性が見出されている。これら類似性の発見により、多くの疾患を同時に改善することが出来るような治療法の進展に希望がもたらされた。非定型なタンパク質アセンブリならびに誘導性細胞死を含む様々な神経変性性疾患の間には多くの類似点がある(非特許文献10、非特許文献101)。
脳卒中は、脳への血液供給が攪乱されることによる、脳機能の急速な消失であり、虚血及び出血に起因するものである(非特許文献106)。世界で、第二の死因であり、身体障害の第四の原因となっている(非特許文献77、非特許文献109)。また、てんかん、転倒、及びうつ病の素因であり(非特許文献36)、及び、機能障害の最大原因であり、生存者のうち20%が、3か月後に組織的なケアを必要としており、及び、15〜30%が永続的に身体障害者となっている (非特許文献108)。
本開示の方法及び組成物に有用な抗うつ剤、CNS興奮剤、及び神経安定剤の例としては、限定されないが、アビリファイ(Abilify)、アダピン(Adapin)、アデロール(Adderall)、アレパム(Alepam)、アレルテック(Alertec)、アロペリジン(Aloperidin)、アルプラックス(Alplax)、アルプラックス(Alprax)、アルプラゾラム(Alprazolam)、アルビズ(Alviz)、アルゾラム(Alzolam)、アマンタジン(Amantadine)、アンビエン(Ambien)、アミスルピリド(Amisulpride)、アミトリプチリン(Amitriptyline)、アモキサピン(Amoxapine)、アムフェブタモン(Amfebutamone)、アナフラニル(Anafranil)、アナテンソル(Anatensol)、アンシアル(Ansial)、アンシセド(Ansiced)、アンタブス(Antabus)、アンタブセ(Antabuse)、アンチデプリン(Antideprin)、アンキシロン(Anxiron)、アポ−アルプラッツ(Apo−Alpraz)、アポ−プリミドン(Apo−Primidone)、アポ−セルトラル(Apo−Sertral)、アポナル(Aponal)、アポゼパム(Apozepam)、アリピプラゾール(Aripiprazole)、アロパックス(Aropax)、アルタン(Artane)、アセンジン(Asendin)、アセンジス(Asendis)、アセントラ(Asentra)、アチバン(Ativan)、アトモキセチン(Atomoxetine)、アウロリックス(Aurorix)、アベンチル(Aventyl)、アキソレン(Axoren)、バクロフェン(Baclofen)、ベネフィキャット(Beneficat)、ベンペリドール(Benperidol)、ビマラン(Bimaran)、ビオペリドロ(Bioperidolo)、ビストン(Biston)、ブロトポン(Brotopon)、ベスパル(Bespar)、ブプロピオン(Bupropion)、バスパー(Buspar)、ブスピメン(Buspimen)、ブスピノール(Buspinol)、ブスピロン(Buspirone)、ブスピサル(Buspisal)、カバサール(Cabaser)、カベルゴリン(Cabergoline)、カレプシン(Calepsin)、炭酸カルシウム(Calcium carbonate)、カルシウムカルビミド(Calcium carbimide)、カルマックス(Calmax)、カルバマゼピン(Carbamazepine)、カルバトロール(Carbatrol)、カルボリス(Carbolith)、セレキサ(Celexa)、クロラルデュラット(Chloraldurat)、クロラルヒドラット(Chloralhydrat)、クロルジアゼポキシド(Chlordiazepoxide)、クロルプロマジン(Chlorpromazine)、シバリス−S(Cibalith−S)、シプラレックス(Cipralex)、シタロプラム(Citalopram)、クロミプラミン(Clomipramine)、クロナゼパム(Clonazepam)、クロザピン(Clozapine)、クロザリル(Clozaril)、コンサータ(Concerta)、コンスタン(Constan)、コンブレックス(Convulex)、サイラート(Cylert)、シムバルタ(Cymbalta)、ダポツム(Dapotum)、ダキラン(Daquiran)、ダイトラナ(Daytrana)、デファニル(Defanyl)、ダルマン(Dalmane)、ダミキサン(Damixane)、デモロックス(Demolox)、デパド(Depad)、デパケン(Depakene)、デパコテ(Depakote)、デピキソール(Depixol)、デシレール(Desyrel)、ドスチネックス(Dostinex)、デキストロアムフェタミン(dextroamphetamine)、デキセドリン(Dexedrine)、ジアゼパム(Diazepam)、ジドレックス(Didrex)、ジバルプロエクス(Divalproex)、ドグマチル(Dogmatyl)、ドロフィン(Dolophine)、ドロペリドール(Droperidol)、デソキシン(Desoxyn)、エドロナックス(Edronax)、エフェクチン(Effectin)、エフェキソール(Effexor (Efexor))、エグロニル(Eglonyl)、エイナロン S(Einalon S)、エラビル(Elavil)、エロントリル(Elontril)、エンデプ(Endep)、エパヌチン(Epanutin)、エピトール(Epitol)、エクエトロ(Equetro)、エスシタロプラム(Escitalopram)、エスカリス(Eskalith)、エスカジニル(Eskazinyl)、エスカジン(Eskazine)、エトラホン(Etrafon)、ユーキストロール(Eukystol)、ユーネルパム(Eunerpan)、ファベリン(Faverin)、ファザクロ(Fazaclo)、フェバリン(Fevarin)、フィンレプシン(Finlepsin)、フルデケート(Fludecate)、フルナンサート(Flunanthate)、フルオキセチン(Fluoxetine)、フルフェナジン(Fluphenazine)、フルラゼパム(Flurazepam)、フルスピリレン(Fluspirilene)、フルボキサミン(Fluvoxamine)、フォカリン(Focalin)、ガバペンチン、ゲオドン(Gabapentin、Geodon)、グラデム(Gladem)、グリアニモン、グアンファシン(Glianimon、Guanfacine)、ハルシオン(Halcion)、ハロモンス(Halomonth)、ハルドール(Haldol)、ハロペリドール(Haloperidol)、ハロステン(Halosten)、アイマップ(Imap)、イミプラミン(Imipramine)、イモバン(Imovane)、ジャニミン(Janimine)、ジャトロノイラール(Jatroneural)、カルマ(Kalma)、ケセラン(Keselan)、クロノピン(Klonopin)、ラモトリギン(Lamotrigine)、ラーガクチル(Largactil)、レボメプロマジン(Levomepromazine)、レボプロム(Levoprome)、レポネックス(Leponex)、レキサプロ(Lexapro)、リボトリプ リブリタブ(Libotryp Libritabs)、リブリウム(Librium)、リントン(Linton)、リスカンチン(Liskantin)、リタン(Lithane)、リチウム(Lithium)、リチジン(Lithizine)、リソビド(Lithobid)、リソネート(Lithonate)、リソタブ(Lithotabs)、ロラゼパム(Lorazepam)、ロキサパク(Loxapac)、ロキサピン(Loxapine)、ロキシタン(Loxitane)、ルジオミル(Ludiomil)、ルネスタ(Lunesta)、ルストラル(Lustral)、ルボックス(Luvox)、リリカ(Lyrica)、リオゲン(Lyogen)、マネガン(Manegan)、マネリクス(Manerix)、マプロチリン(Maprotiline)、メラリル(Mellaril)、メレレッテン(Melleretten)、メレリル(Melleril)、メルネウリン(Melneurin)、メルペロン(Melperone)、メレサ(Meresa)、メソリダジン(Mesoridazine)、メタデート(Metadate)、メタンフェタミン(Methamphetamine)、メトトリメプラジン(Methotrimeprazine)、メチリン(Methylin)、メチルフェニデート(Methylphenidate)、ミニトラン(Minitran)、ミラペックス(Mirapex)、ミラペキシン(Mirapexine)、モクロベミド(Moclobemide)、モダフィニル(Modafinil)、モダリナ(Modalina)、モデケート(Modecate)、モジテン(Moditen)、モリパキシン(Molipaxin)、モキサジル(Moxadil)、ムレラクス(Murelax)、ミドン(Myidone)、ミレプシナム(Mylepsinum)、及び、ミソリン(Mysoline)が挙げられる。
抗炎症作用を有する任意の剤を本発明に用いても良い。当該抗炎症剤は、ステロイド性の抗炎症剤、非ステロイド性の抗炎症剤、または、それらの組み合わせであっても良い。一部の実施形態において、抗炎症剤として、限定されないが、アルクロフェナク(alclofenac)、アルクロメタゾン ジプロピオネート(alclometasone dipropionate)、アルゲストン アセトニド(algestone acetonide)、アルファ アミラーゼ(alpha amylase)、アムシナファル(amcinafal)、アムシナフィド(amcinafide)、アムフェナク ナトリウム(amfenac sodium)、アミプリローズ塩酸塩(amiprilose hydrochloride)、アナキンラ(anakinra)、アニロラク(anirolac)、アニトラザフェン(anitrazafen)、アパゾン(apazone)、バルサラジド二ナトリウム(balsalazide disodium)、ベンダザク(bendazac)、ベノキサプロフェン(benoxaprofen)、ベンジダミン塩酸塩(benzydamine hydrochloride)、ブロメライン(bromelains)、ブロペラモール(broperamole)、ブデソニド(budesonide)、カルプロフェン(carprofen)、シクロプロフェン(cicloprofen)、シンタゾン(cintazone)、クリプロフェン(cliprofen)、プロピオン酸クロベタゾール(clobetasol propionate)、ブチル化クロベタゾン(clobetasone butyrate)、クロピラク(clopirac)、プロピオン酸クロチカゾン(cloticasone propionate)、酢酸コルメタゾン(cormethasone acetate)、コルトドキソン(cortodoxone)、デフラザコート(deflazacort)、デソニド(desonide)、デソキシメタゾン(desoximetasone)、ジプロピオン酸デキサメタゾン(dexamethasone dipropionate)、ジクロフェナクカリウム(diclofenac potassium)、ジクロフェナクナトリウム(diclofenac sodium)、二酢酸ジフロラゾン(diflorasone diacetate)、ジフルミドンナトリウム(diflumidone sodium)、ジフルニサル(diflunisal)、ジフルプレドネート(difluprednate)、ジフタロン(diftalone)、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)、ドロシノニド(drocinonide)、エンドリゾン(endrysone)、エンリモマブ(enlimomab)、エノリカムナトリウム(enolicam sodium)、エピリゾール(epirizole)、エトドラク(etodolac)、エトフェナメート(etofenamate)、フェルビナク(felbinac)、フェナモール(fenamole)、フェンブフェン(fenbufen)、フェンクロフェナク(fenclofenac)、フェンクロラク(fenclorac)、フェンドサル(fendosal)、フェンピパロン(fenpipalone)、フェンチアザク(fentiazac)、フラザロン(flazalone)、フルアザコート(fluazacort)、フルフェナム酸(flufenamic acid)、フルミゾール(flumizole)、酢酸フルニソリド(flunisolide acetate)、フルニキシン(flunixin)、フルニキシン メグルミン(flunixin meglumine)、フルオコルチンブチル(fluocortin butyl)、酢酸フルオロメトロン(fluorometholone acetate)、フルキアゾン(fluquazone)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、フルレトフェン(fluretofen)、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone propionate)、フラプロフェン(furaprofen)、フロブフェン(furobufen)、ハルシノニド(halcinonide)、プロピオン酸ハロベタゾール(halobetasol propionate)、酢酸ハロプレドン(halopredone acetate)、イブフェナク(ibufenac)、イブプロフェン(ibuprofen)、イブプロフェンアルミニウム(ibuprofen aluminum)、イブプロフェンピコノール(ibuprofen piconol)、イロニダプ(ilonidap)、インドメタシン(indomethacin)、インドメタシンナトリウム(indomethacin sodium)、インドプロフェン(indoprofen)、インドキソール(indoxole)、イントラゾール(intrazole)、酢酸イソフルプレドン(isoflupredone acetate)、イソキセパク(isoxepac)、イソキシカム(isoxicam)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ロフェミゾール塩酸塩(lofemizole hydrochloride)、ロモキシカム(lomoxicam)、エタボン酸ロテプレドノール(loteprednol etabonate)、メクロフェナメートナトリウム(meclofenamate sodium)、メクロフェナム酸(meclofenamic acid)、メクロリゾン二酪酸(meclorisone dibutyrate)、メフェナム酸(mefenamic acid)、メサラミン(mesalamine)、メセクラゾン(meseclazone)、メチルプレドニゾロンスレプタネート(methylprednisolone suleptanate)、モルニフルメート(morniflumate)、ナブメトン(nabumetone)、ナプロキセン(naproxen)、ナプロキセンナトリウム(naproxen sodium)、ナプロキソール(naproxol)、ニマゾン(nimazone)、オルサラジンナトリウム(olsalazine sodium)、オルゴテイン(orgotein)、オルパノキシン(orpanoxin)、オキサプロジン(oxaprozin)、オキシフェンブタゾン(oxyphenbutazone)、パラニリン塩酸塩(paranyline hydrochloride)、ペントサンポリサルフェートナトリウム(pentosan polysulfate sodium)、フェンブタゾンナトリウムグリセレート(phenbutazone sodium glycerate)、ピルフェニドン(pirfenidone)、ピロキシカム(piroxicam)、ピロキシカム桂皮酸塩(piroxicam cinnamate)、ピロキシカムオラミン(piroxicam olamine)、ピルプロフェン(pirprofen)、プレドナゼート(prednazate)、プリフェロン(prifelone)、プロドール酸(prodolic acid)、プロキアゾン(proquazone)、プロキサゾール(proxazole)、クエン酸プロキサゾール(proxazole citrate)、リメキソロン(rimexolone)、ロマザリト(romazarit)、サルコレクス(salcolex)、サルナセジン(salnacedin)、サルサレート(salsalate)、サングイナリウム塩化物(sanguinarium chloride)、セクラゾン(seclazone)、セルメタシン(sermetacin)、スドキシカム(sudoxicam)、スリンダク(sulindac)、スプロフェン(suprofen)、タルメタシン(talmetacin)、タルニフルメート(talniflumate)、タロサレート(talosalate)、テブフェロン(tebufelone)、テニダプ(tenidap)、テニダプナトリウム(tenidap sodium)、テノキシカム(tenoxicam)、テシカム(tesicam)、テシミド(tesimide)、テトリダミン(tetrydamine)、チオピナク(tiopinac)、チキソコルトールピバレート(tixocortol pivalate)、トルメチン(tolmetin)、トルメチンナトリウム(tolmetin sodium)、トリクロニド(triclonide)、トリフルミデート(triflumidate)、ジドメタシン(zidometacin)、ゾメピラクナトリウム(zomepirac sodium)、アスピリン(アセチルサリチル酸)(aspirin (acetylsalicylic acid))、サリチル酸(salicylic acid)、コルチコステロイド(corticosteroids)、グルココルチコイド(glucocorticoids)、タクロリムス(tacrolimus)、ピメコルリムス(pimecorlimus)、それらのプロドラッグ、それらの共剤(co−drug)、及び、それらの組み合わせ、が挙げられる。
抗増殖作用を有する任意の剤を本発明に用いても良い。抗増殖剤は、たとえば、細胞毒素等の天然のタンパク質の剤、または合成分子であっても良い。一部の実施形態において、当該活性剤としては、抗増殖性物質(たとえば、アクチノマイシンDまたはその誘導体及びアナログ(アクチノマイシンDの類義語としては、ダクチノマイシン、アクチノマイシンIV、アクチノマイシンI1、アクチノマイシンX1、及びアクチノマイシンCOが挙げられる)、すべてのタキソイド類(たとえば、タキソール、ドセタキセル、及びパクリタキセル、パクリタキセル誘導体等)、すべてのオリムス(olimus)薬剤(たとえば、マクロリド抗生物質、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造誘導体及び機能性アナログ、エベロリムスの構造性誘導体及び機能性アナログ、FKBP−12介在性mTOR阻害剤、バイオリムス)、それらのプロドラッグ、それらの共薬剤、ならびに、それらの組み合わせ)が挙げられる。代表的なラパマイシン誘導体としては、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、または、40−O−テトラゾール−ラパマイシン、40−エピ−(N−1−テトラゾリル)−ラパマイシン(ABT−578(Abbot Laboratories, Abbot Park, Ill.により製造)、それらのプロドラッグ、それらの共薬剤、及び、それらの組み合わせが挙げられる。
出生後28日で、子ラットの脳におけるETB受容体の発現が低下する(免疫ブロッティング法を用いて測定)ことが報告されている(Briyal et al., 2012b)。成長中の脳における、これら受容体の局在、及び、血管成長因子及び神経成長因子との関連の可能性を測定するために、ETB受容体、VEGF及びNGFに対する抗体で、出生後1、7、14及び28日目で、子ラットの脳を免疫蛍光標識した。血管内でのETB受容体染色の強度は、出生後1日齢及び7日齢と比較し、14日齢で有意に高かった(図2)。対照的に、成長中のラットの脳の皮質及び脳室下帯のETB染色の強度は、出生後1日齢及び7日齢と比較して、14日齢で有意に低下していた(P<0.0001;図3)。ETBの強度は、出生後14日齢及び28日齢では類似であることが判明した。これらの結果から、成長中のラット脳の神経組織内ではETB受容体の発現が確かに減少しているが、神経血管系では減少していないことが示唆される。
免疫蛍光標識を介して、出生後1、7、14及び28日齢で、出生後ラット脳の血管系におけるVEGFを評価した。図2に示されているように、神経血管系のVEGF染色の強度は、出生後1〜14日齢で着実に増加していた。同様に、20μmの厚さの脳切片当たりの、VEGF陽性血管の数は、出生後1日齢の2.22±0.36から、14日齢の5.69±0.74に有意に増加していた(P<0.0001)(図2)。成長中のラット脳の脳血管系内のVEGF及びETBの両方の強度及び発現が、齢と共に増加した一方で、その2つの間に有意な相関はなかった(r2=0.8279;P=0.0901)。
1、7、14及び28日目の出生後ラット脳におけるNGFの発現及び分布を測定するために、免疫蛍光標識法を用いた。成長中のラット脳の皮質におけるNGFの染色強度は、出生後1日齢〜7日齢で有意に低下し(P<0.001)、及び、7日齢〜14日齢で再度有意に低下した(P<0.01)。出生後14日齢〜28日齢ではNGF強度に有意差は無かった(図3)。出生後ラット脳の脳室下帯内のNGF強度は、出生後7日齢〜14日齢で低下し(P<0.01)たが、14日齢と28日齢の間では、さらなる低下は無かった(図3)。興味深いことに、皮質またはSVZのいずれかにおいて、NGF陽性染色の細胞の平均数は、実験の経過中、有意に変化しなかった。しかしながら、成長中のラット脳の皮質におけるETB受容体及びNGFにおける低下と、年齢の間には有意な相関があった(r2=0.9742;P=0.0130)。これらの結果から、ラットの脳が成熟するにつれ、NGFの全体的な発現が低下することが示唆される。この低下は、神経組織内のETB受容体の低下と相関している可能性がある。
出生後21日目でETB受容体アゴニストであるIRL−1620を投与することにより、対照群と比較し、28日齢のラット脳において、ETB受容体の有意な増加がもたらされた。全体として、ETB受容体のタンパク質発現(免疫ブロッティング法を用いて測定した)は、IRL−1620を投与された動物において増加していた(図6)。脳切片の免疫蛍光標識では、対照群と比較し、IRL−1620を処置した動物の脳血管系(図2)及び皮質(図3)の両方において、ETB受容体染色の強度が有意に高かった(P<0.05)。これら結果から、出生後の成長の間にETB受容体の選択的刺激を行うことにより、これら受容体の上方制御がもたらされることが推測される。
図2に示されているように、ラットの成長中、脳血管系においてVEGFが増加している。アゴニストIRL−1620を用いてETB受容体を選択刺激することにより、同齢の対照動物と比較し、出生後ラット脳内のVEGF陽性血管の数及びVEGF染色の強度の両方がさらに増加する(P<0.05;図4)。これらの結果は免疫ブロティング法を用いて確認され、IRL−1620で処置されたラットの出生後の脳内で、VEGF発現全体が有意に増強されることが示された(P<0.05;図6)。これらの結果から、成長中のETB受容体の選択刺激により、脳血管系の血管新生が増強されることが推測される。
出生後14日までに、ラット脳において、免疫蛍光標識されたNGFが有意に減少する。出生後21日目でETB受容体アゴニストであるIRL−1620を投与しても、対照群と比較し、ラットの皮質または脳室下帯内のNGF陽性細胞数及びNGF染色強度のいずれも変化しなかった(図5)。同様に、出生後ラット脳内のNGFの全体的な発現(免疫ブロッティング法を用いて測定)は、対照群と処置群の両方で同等であった(図6)。選択的ETB受容体刺激は、出生後の成長の間、ラット脳内のNGFレベルに有意な影響を与えないと考えられる。
動物
指定齢の妊娠したメスのSprague−Dawleyラット(Harlan,Indianapolis,IN)は、気温(23±1度)、湿度(50±10%)及び12時間の明暗サイクル(6:00 am‐6:00 pm)に制御された部屋で、1匹ずつ飼育された。餌と水は、不断給餌とした。実験のための全ての動物のケアと使用は、Midwestern Universityのthe Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)により承認された。ホルモン変化による変動を避けるために、オスの子ラットのみを分け、本実験に用いた。子ラットは、出生後1、7、14及び28日目に、断頭術により安楽死させた。脳を無菌状態で回収し、ETB受容体、VEGF及びNGFの免疫蛍光標識または免疫ブロット解析のいずれかのために処理した。
妊娠21日目の後、10匹の妊娠したメスのラットから、70匹のオスの子ラットと65匹のメスの子ラットが生まれた。30匹のオスの子ラットを、実験Iのためにランダムに選択し、以下のように4群に分けた:1群=オスの子ラット、出生後1日目に安楽死(N=10);2群=オスの子ラット、出生後7日目に安楽死(N=10);3群=オスの子ラット、出生後14日目に安楽死(N=5);4群=オスの子ラット、出生後28日目に安楽死(N=5)。さらに20匹のオスの子ラットを、実験IIのためにランダムに連宅し、2群に分けた:対照(N=10)とIRL−1620処置群(N=10)。実験IIの子ラットは、等張生理食塩水(1ml/kg)またはETB受容体アゴニストIRL−1620(5μg/kg、American Peptide Co, Inc., Sunnyvale, CA)のいずれかを、出生後21日目に投与された。投与は、2時間の間隔で、静脈内注射で行われた。出生後1、7、14及び28日目で、全ての子ラットの重量を計測し、発育及び行動の特徴を評価した。発育及び行動の特徴としては、活発な振る舞いと不活発な振る舞い、健康な毛皮と抜け落ちた毛皮、舐める行動、グルーミング、攻撃的行動、排便、排尿及び激しい震えが挙げられる。
免疫蛍光標識された抗体を用いて、成長中のラット脳におけるETB受容体、VEGF及びNGFの発現を測定した。出生後1、7、14及び28日目でオスの子ラットを断頭術により安楽死させ、脳を採取した。脳を等張生理食塩水で洗浄し、4%パラホルムアルデヒド(PFA)/NaPO4緩衝溶液に移し、2時間、組織を固定し、次いで、20%スクロース/4%PFA溶液に4℃で48時間、浮遊させた。次いで、クリオスタット(Microtome cryostat HM 505 E; Walldorf, Germany)を用いて、‐30℃で、脳を20μmの厚さの冠状断面に切り出した。切片を、Looら(非特許文献71)(若干の修正は加えた)に記述されているように、免疫蛍光染色のために処理した。ETB受容体に対する1次抗体は、ラットETB受容体(1:200;ab50658;Abcam, Cambridge, MA)のカルボキシ末端ペプチドに対しヒツジで誘導された抗ETB受容体抗体であった。血管新生及び神経発生のマーカーの測定は、VEGF(抗VEGF; 1:500; ab46154; Abcam)及び神経成長因子(抗NGF;ab6199; Abcam)に対する抗体を用いて行われた。切片はPBS中で洗浄され、次いで、0.3%TritonX−100を含有するPBS中で、1時間、10%v/v血清を用いてブロッキングされた。切片を、一晩、4℃で1次抗体と共にインキュベートし、再度PBSで洗浄し、適切な二次抗体と共に2時間、室温でインキュベートした。共局在性のための二重染色を連続して行った。切片をPBSでリンスし、Vectashield(Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA)を用いてガラススライド上にマウントした。蛍光は倒立蛍光顕微鏡(Nikon Eclipse TiE, Melville, NY)を用いて検出された。全ての解析画像は、NIS Elements BRイメージングソフトウェア(Nikon Instruments, Inc., Melville, NY)を用いて、マルチチャンネルND取得と共に、同じ露出(VEGF及びNGFに対しては300ミリ秒;ETBに対しては800ミリ秒)及び対物(Plan Fluor 10x Ph1DL)のセッティングで撮影された。
NGFに対する解析は、ラット脳の皮質及びSVZにおいて特に行われた。各画像上の100×100μm2のグリッドをオーバーレイし、各領域の脳切片当たり、6つのランダムに選択された、一致しない100μm2セクションで、NGFに対して陽性染色された細胞の数を測定した。当該100μm2領域の内側に少なくとも50%収まっている全ての細胞を計数した。血管新生に対しては、VEGF陽性血管の総数を、脳切片毎に計測した。各マーカーに対する蛍光強度は、NIS Elements BRイメージングソフトウェア(Nikon Instruments, Inc., Melville, NY)と共に、非改変の画像を用いて測定した。
実験II動物の出生後ラットの脳における、VEGF、NGF及びETB受容体のタンパク質レベルを、免疫ブロッティング法を用いて算出した。動物に断頭術を施し、出生後28日目(生理食塩水またはETB受容体アゴニストのIRL−1620のいずれかの投与後7日目である)で脳を採取した。10%(w/v)RIPA溶解緩衝液中で、組織をホモジナイズし、Lowry法に従い、ウシ血清アルブミンを標準として用いて、タンパク質濃度を測定した(非特許文献73)。Laemmliサンプル緩衝液中で、タンパク質(60μg)を変性させ、10%SDS−PAGE中に溶解し、次いで、マイクロセルロース膜上に移した。ブロッキング後、ウサギポリクローナル抗VEGF(1:1000;Abcam, Cambridge, MA)、抗NGF(1:500;Abcam, Cambridge, MA)、または抗ETB抗体(1:1000; Sigma−Aldrich)と共に、4℃で一晩インキュベートし、次いで、HRP連結二次抗体(1:2000;Cell Signaling Technology, Inc., MA)と共に、室温で1.5時間、インキュベートした。β‐チューブリン(1:2000;Cell Signaling Technology, Inc. MA)またはβアクチン(1:10000;Sigma−Aldrich)は、ローディング対照として用いた。標識されたタンパク質は、Kodak Gel Logic 1500イメージングシステム(Carestream Health Inc., New Haven, CT)を用いた、SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Scientific)で、可視化させた。タンパク質発現は、Image J(NIH)ソフトウェアを用いて解析した。
検出力分析は、GraphPad Instat−2.00を用いて行われた。検出力は、80%に設定され(ベータ=0.8)、及び、用いられた有意レベル(アルファ)は0.05であった。検出力分析から、群当たり5のサンプルサイズで、所望の検出力を得るには十分であったことが示唆された。データは、平均±SEMとして表されている。一元配置分散分析(ANOVA)の後、Tukeyの事後比較検証を群間比較に用いた。対応の無いt検定を、出生後28日の対照群とIRL−1620群の比較に用いた。0.05未満のP値は、有意であるとみなされた。統計解析は、GraphPad Prism 6.02(GraphPad, San Diego, CA)を用いて処理された。
オスのSprague−Dawleyラット(Harlan, Indianapolis,IN)(体重は280−310g)は、使用する前に少なくとも4日間、順応させた。動物は、温度(23±1度)、湿度(50±10%)、及び光源(6:00 A.M.〜6:00 P.M.)に制御された部屋で飼育された。食物と水は継続的に与えた。動物のケアと使用に関する実験手順は、Midwestern Universityのthe Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)により承認された。すべての麻酔及び外科手技は、Midwestern UniversityのIACUCにより確立されたガイドラインに準拠した。
アミロイドβ(Tocris Bioscience, Ellisville, MO, USA)、IRL−1620[N−スクシニル−[Glu9、Ala11、15]エンドセリン1](American Peptide Co, Inc., Sunnyvale, CA, USA)及び、BQ788(American Peptide Co, Inc., Sunnyvale, CA, USA)は、滅菌生理食塩水に溶解させ、全ての溶液は、注射の前に新たに調製された。ケタミン(Butler Animal Health Supply, Dublin, OH, USA)は、腹腔内(i.p.)に100mg/kgの投与量で投与され、及び、キシラジン(Lloyd Laboratories, Shenandoah, IA, USA)は、10mg/kgの投与量で、i.p.投与された。ラットはケタミン(100mg/kg)及びキシラジン(10mg/kg)を用いて麻酔され、定位固定装置(David Kopf Instruments, Tujunga, California, USA)に、ラットを置き、カニューレを固定することにより(前項に対して1.00mm側方、1.5mm尾側、及び、骨から4.00mmの深さに調節)、側脳室にカニューレを挿管した。カニューレ(プラスチック製、Roanoke, VA, USA)は、頭がい骨内に置かれた3つのねじに歯科用アクリルを用いて固定された。動物は、少なくとも7日間、手術から回復させた。7日後、ラットは、移植カニューレを用いて側脳室内に、ビヒクル、Aβ(1〜40)、ETB受容体アゴニスト、及び/または、アンタゴニストが処置された。ビヒクル、Aβ、またはETB受容体アゴニスト及びアンタゴニストは、5分間にわたり、5μlの体積で注入された。Aβ(1〜40)は、Aβ(1〜42)と比較し可溶性が高く、記憶障害に加え、脳の血管と全身の血管の両方の内皮の機能障害を誘導することから用いられた(非特許文献85、非特許文献85、非特許文献107、非特許文献119)。剤は、10μlのHamiltonシリンジを用いて送達され、剤の処置は、別々の10μlシリンジを用いて個々に行われた。IRL−1620は、Aβ注入の1時間後に投与され、一方で、BQ788は、IRL−1620注入の15分前に投与された。実験の最後に、カニューレ挿管を、メチレンブルー色素(5μl)の注入により確認し、染色部位と範囲を観察した。全ての実験は、15日目に行われた(非特許文献16)。水迷路検査は15〜19日目に行われ、その後、動物は安楽死させた。酸化ストレス測定に用いられた動物は、いずれの行動検査も行わずに15日目に安楽死させた。2型糖尿病は、新たに調製されたストレプトゾトシンを45mg/kg、i.p.の投与量で投与することにより、糖尿病群に属するラットに誘導された。ストレプトゾロ新は、pH4.3の0.01M クエン酸ナトリウム緩衝液中に溶解させた。3日目に、血中グルコースを、ラットの尾から得て、SureStep Complete Blood Glucoseモニターキットを用いて高血糖症を検査した。11.1mMを超える血中グルコースレベルを有するラットは、糖尿病とみなした。糖尿病及び非糖尿病動物をランダムに5群に分けた(一群当たり6匹のラット)(i)対照、(ii)Aβ+ビヒクル、(iii)Aβ+IRL−1620、(iv)Aβ+BQ788、(v)Aβ+BQ788+IRL−1620が、1、7及び14日目に脳室内投与(i.c.v.)された(20μgが、3分割された。すなわち、6.67μgが3回投与され、トータルで20μgの投与量)。特異的ETB受容体アゴニストのIRL−1620(3μg)、及び、特異的ETB受容体アンタゴニストであるBQ788(10μg)が、Aβ注射の1日目から始まり、14日間、毎日i.c.v.投与された。IRL−1620とBQ788の投与量は、我々の研究室で過去に行われた実験を基に選択された(非特許文献64)。
ラット脳内のマロンジアルデヒド(MDA)、還元グルタチオン(GSH)、及び、スーパーオキシドジムスターゼ(SOD)が、15日目に評価された。ラットを断頭術で処置し、すばやく脳を取り出し、冷却した生理食塩水で洗浄し、−80℃で保存した。生化学的分析は48時間以内に行われた。
脂質過酸化反応のマーカーであるMDAを、分光光度法で測定した(非特許文献92)。簡潔に述べると、各動物の全脳を別々に採取し、10倍(w/v)の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)中でホモジナイズした。酢酸1.5ml(20%)、pH3.5、1.5mlチオバルビツール酸(0.8%)及び0.2mlドデシル硫酸ナトリウム(8.1%)を、0.1mlの処理した組織サンプルに加えた。次いで、混合物を60分間、100℃で加熱した。混合物を冷却し、5mlのブタノール:ピリジン(15:1 %v/v)及び1mlの滅菌水を加えた。4,000rpmで10分間遠心した後、有機層を引き出し、分光光度計を用いて532nmで吸光度を測定した。
グルタチオンは、分光時計で測定した(非特許文献33)。簡潔に述べると、全脳を、10倍(w/v)の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)中でホモジナイズした。このホモジネートを、次いで、5%トリクロロ酢酸を用いて遠心し、タンパク質を分離させた。0.1mlの上清に、2mlのリン酸緩衝液(pH 8.4)、0.5mlの5´5ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)(DTNB)及び0.4mlの二重滅菌水を加えた。混合物をボルテックスし、吸光度を15分以内に412nmで読み取った。
SODは、Kakkarら(非特許文献55)により記述されたように評価した。簡潔に述べると、全脳を、10倍(w/v)の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)中でホモジナイズした。ピロリン酸ナトリウム緩衝液試薬1.2ml(0.052M)pH8.3、0.1mlフェナジンメトサルフェート(186μM)、0.3mlニトロブルーテトラゾリウム(300μM)及び0.2ml NADH(780μM)を、0.1mlの処理した組織サンプルに加えた。次いで、混合物を90分間、30℃でインキュベートした。次いで、4mlのn−ブタノール及び1mlの酢酸を加えた。混合物をしっかりと振とうさせた。4,000rpmで10分間遠心した後、有機層を引き出し、分光光度計を用いて吸光度を560nmで測定した。タンパク質は、ローリー法(非特許文献73)を用いて推定した。
動物の空間学習及び記憶を、MWM(非特許文献81)で検査した。循環水タンク(直径132cm、高さ60cm)は白で塗られ、水(25±2℃)で40cmの深さまで満たされ、無脂肪ミルクを加えることにより水を不透明にした。プールを4つの等しい四分円に分け、東西南北と標識した。円状の白いエスケーププラットフォーム(直径10cm)を、水面のおよそ2cm下、四分円II(標的四分円)と指定された位置で、タンクのヘリから10cm離れた場所に沈めた。ビデオカメラをプールの中心の天井部分に設置した。逃避潜時及び泳経路長は、Videomexトラッキングシステムを用いてモニターし、データは、Videomex Water Maze Software(Columbus Instruments, Ohio, USA)を用いて集められた。
結果は、平均±SEMとして表された。Morrisの水迷路の取得トライアルにおいて、以下のパラメーターが記録された:逃避潜時(放出点からプラットフォームに到達するまでに必要とした時間、秒)及び経路長(放出点からプラットフォームに到達するまでにラットが動いた距離、センチメーター)。被験者間因子の群、及び、被験者因子内としての反復測定(たとえば、トライアル及び日)と共に、分散分析(ANOVA)を、これらデータに行った。Post hoc解析(Tukeyの検定)を用いて、群間の有意差を決定した。探索トライアルデータに関しては、四分円IIで過ごした時間を記録し、一元配置ANOVA及び、Bonferroni検定によるpost hoc解析により解析した。酸化ストレス計測は、一元配置ANOVAにより解析され、次いで、Bonferroni検定を用いたpost hoc解析が行われた。全ての解析は、GraphPad Prism Statistical Software(5.00バージョン)(GraphPad, San Diego, CA, USA)を用いて行われた。P<0.05は有意レベルを表す。
糖尿病ラットは、非糖尿病ラットと比較し、不活発で動きが低下している。しかしながら、Morrisの水迷路検査において、糖尿病ラット及び非糖尿病ラットの行動は類似していた(図8〜11)。図7において、糖尿病ラットと非糖尿病ラットの間に、酸化ストレスパラメータの差は無かったことが示されている。
Aβ誘導性の酸化ストレスパラメータ変化における、ETB受容体の関与を測定するために、対照処置ラット及びAβ処置ラットの脳におけるマロンジアルデヒド、還元グルタチオン、及びスーパーオキシドジムスターゼのレベルをビヒクル、IRL−1620またはBQ788+IRL−1620を投与した後に測定した(図1)。
マロンジアルデヒド(MDA)の脳レベルを測定し、Aβ処置後の脂質過酸化に対するETB受容体刺激の効果を決定した(図7)。予測したとおり、MDAのレベルは、対照群と比較し、非糖尿病群及び糖尿病群の両方に対し、Aβ処置ラットにおいて有意に高かった(p<0.0001)。非糖尿病Aβ処置動物のMDAレベルは、516.13±14.02nmol/g湿組織であり、対照動物(112.1±1.84nmol/g湿組織)と比較し高かった。糖尿病ラットにおいては、MDAレベルは、Aβ処置で、531.58±9.02nmol/g湿組織であった一方、対照動物においては、114.32±2.05nmol/g湿組織であった。MDAレベルは、非糖尿病動物(278.47±8.55nmol/g湿組織)及び糖尿病動物(315.09±5.25nmol/g湿組織)の両方に対し、ビヒクルを処置されたAβラットと比較して、IRL−1620処置されたラットにおいて有意に低下していた(P<0.001)。IRL−1620の前にBQ788を投与することにより、IRL−1620誘導性のMDAレベルの変化が阻害され、当該レベルは、ビヒクル処理ラットにおいて確認されたレベルと類似していた。
Aβ処置された非糖尿病動物と糖尿病動物における、還元グルタチオン(GSH)のレベルは、対照処置動物よりも有意に低かった(P<0.0001)。Aβを処置された非糖尿病群及び糖尿病群の平均GSHレベルは、それぞれ、102.5±5.96及び81.2±4.33μg/g湿組織であった一方で、対照ラットにおいては、239.1±8.0μg/g湿組織であった。IRL−1620で処置することにより、Aβ処置された非糖尿病ラット及び糖尿病ラットの脳におけるGSHのレベルは有意に上昇した(P<0.001)(それぞれ、192.74±6.26及び166.42±6.63μg/g湿組織)(図7B)。前もってBQ788で処置することにより、GSHレベルに対するIRL−1620処置の正の効果が阻害された(81.2±5.49μg/g湿組織;P<0.001)。
ビヒクル処置された非糖尿病Aβラット(13.23±0.53U/mgタンパク質)及び糖尿病Aβラット(11.07±.54U/mgタンパク質)の脳におけるスーパーオキシドジムスターゼ(SOD)レベルは、対照処置群(35.22±1.43U/mgタンパク質)よりも有意に低かった(P<0.0001)。IRL−1620の投与により、非糖尿病ラット及び糖尿病ラットにおけるSODが有意に改善された(それぞれ、22.26±1.16及び21.4±1.65U/mgタンパク質)(図7C)。非糖尿病Aβ動物及び糖尿病Aβ動物を、IRL−1620投与の前にBQ788で処置した場合、GSHと同様に、SODレベルも有意に低下した(P<0.001)(それぞれ、15.32±0.44及び16.52±0.45U/mgタンパク質)。
水迷路取得(図8及び10)及び探索トライアル検査(図9及び11)において、非糖尿病ラットと糖尿病ラットの間に有意差は認められなかった。Aβで処置されたラットは、プラットフォームを発見するまでの時間(逃避潜時)が有意に長かった(P<0.0001)。対照群は、隠しプラットフォーム検査における行動が改善され(連日にわたる逃避潜時の低下により示される)(日の効果、F(3,100)=3.968、p<0.001)。対照と比較して、ビヒクルで処置されたAβラットにおける、1、2、3及び4日目の逃避潜時の間の有意差があった(F(3,59)=8.273、p<0.0001)。しかしながら、ET-B受容体アゴニストのIRL−1620をAβ処置ラットに投与した場合、逃避潜時は、ビヒクルで処置されたAβラットと比較して、訓練の3日目及び4日目に有意に低下した(F(4,59)=19.602、p<0.001)。IRL−1620により、Aβ処置によるラットの認知障害が有意に改善された。他方で、ET-B受容体アンタゴニストであるBQ788の投与で、AβラットにおいてIRL−1620により生じた逃避潜時の改善が阻害された(図8及び10)。逃避潜時における差異は、水迷路タスクにおける取得トライアルの間にも各群の代表的な軌跡において認められる(図8及び10)。プラットフォームにたどり着くまでにラットが移動した距離(経路長)は、何日にもわたり低下し(F(3,51)=76.3、p<0.0001)、日×群の有意な相関関係があった(F(12,100)=8.88、p<0.0001)ことから、各トライアル日内の群間の際が示唆される。対照、ビヒクルで処置されたAβラットとIRL−1620で処置されたAβラットの間に有意差があった(F(2,57)=24.2、p<0.01);post hoc解析から、ビヒクル処置されたAβラットは、対照群と比較して、より長い経路長を泳いだことが示された(p<0.001)。IRL−1620で処置されたAβラットは、ビヒクル群と比較して、有意に短い経路長を泳いだ(p<0.001)ことから、IRL−1620処置による有益な効果が示唆される(図8及び9)。Aβによって、ラットに著しい認知機能の障害がもたらされるが、それはETB受容体アゴニストで改善することができ、及び、特異的ETB受容体アンタゴニストにより阻害される。
中大脳動脈閉塞ラットにおける、脳エンドセリン受容体レベルに対するIRL-1620の効果:ETB受容体は、CNSに多数存在しており、その発生に重要な役割を果たしていると考えられている。脳のETB受容体は誕生寺に過剰発現されており、その発現は、脳が成熟するにつれて以下することが示されている(非特許文献15)。また、急性虚血期の後、神経の成長と可塑性のための環境を作り出すためのグリア細胞の活性化(非特許文献50、非特許文献126)とともに、神経及び毛細血管の激しい発芽が続く(非特許文献17、非特許文献82)。虚血した脳において、ETB受容体を刺激することにより、再生反応が薬理学的に活性化される。IRL−1620によるETB受容体の刺激は、MCAOラットにおいて、神経保護作用をもたらすことが示されている(非特許文献64、非特許文献65、非特許文献67)。ETA受容体は、虚血後24時間で、梗塞脳半球において増加し、次いで、1週までに正常レベルに戻る。他方で、IRL−1620で処置されたラットの梗塞脳半球においてのみ、ETB受容体発現の著しい増加が、1週後に発生する(非特許文献65)。IRL−1620がETB受容体を刺激するだけでなく、これらの受容体の数及びアフィニティをより長期間増加することが予期される。
Claims (10)
- エンドセリンB受容体アゴニストの治療有効量を、その必要のある患者に投与して神経精神疾患を治療することを含む、神経精神疾患を治療する方法。
- 前記エンドセリンB受容体アゴニストが、神経精神疾患を治療するための追加の剤と共に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記追加の剤が、抗うつ剤、抗炎症剤、CNS興奮剤、神経安定剤、及び抗増殖剤からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記エンドセリンB受容体アゴニストは、IRL−1620、BQ−3020、[Ala1,3,11,15]−エンドセリン、サラホトキシンS6c、エンドセリン3、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経精神疾患が、脳血管疾患、脳卒中、脳虚血、脳出血、頭部外傷、脳外傷、脳腫瘍、多発性硬化症及び脱髄疾患、認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動失調、運動ニューロン疾患、筋委縮側索硬化症、薬物中毒、アルコール依存症、慢性脳感染、脳膿瘍、白質疾患、ビンスワンゲル病、モヤモヤ病、周生期低酸素症、脳仮死、頭蓋内分娩時損傷、脳の先天性奇形、気分障害、及びうつ病からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エンドセリンB受容体アゴニストが、0.0001〜0.5mg/kgの投与量範囲で投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エンドセリンB受容体アゴニストが、2〜5日毎後、1〜6時間の間隔で繰り返し投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- (a)エンドセリンB受容体アゴニスト、(b)神経精神疾患の治療に用いられる剤、及び、任意選択的に、(c)賦形剤、を含有する組成物。
- (a)エンドセリンb受容体アゴニスト及び神経精神疾患を治療するための剤を含有する、パッケージ化された組成物;
(b)エンドセリンB受容体アゴニストと、患者を治療する神経精神疾患のための剤を、同時投与、または逐次投与するための説明を提示する挿入物;ならびに、
(c)(a)及び(b)のための容器、
を含有する製品。 - 前記エンドセリンB受容体アゴニストが、IRL−1620である、請求項9に記載の方法。
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