JP2010536868A - Etb受容体アゴニストを用いた脳卒中または脳血管障害の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する、2007年8月21日に出願された米国仮特許出願第60/965,591号の優先権を主張する。
なし
本願発明は、例えば、血栓症、塞栓症、または、出血に起因する脳卒中および脳血管障害の治療のために、IRL-1620などのエンドセリン(ETB)受容体アゴニストを用いる方法に関する。 このETB受容体アゴニストは、それ単独でも使用することができ、あるいは、組織プラスミノゲン活性化因子などの血栓溶解剤、または、ETAアンタゴニスト、または、エリスロポエチン、ダーベポエチン、および、エポエチンアルファなどの赤血球生成刺激剤、または、ヘモグロビンを主成分とする代用血液、および、ペルフルオロカーボンを主成分とする代用血液などの酸素キャリアと組み合わせて使用することができる。 ETB受容体アゴニストと組み合わせて使用することができるその他の神経保護薬として、アルガトロバン、アルフィメプラーゼ、テネクテプラーゼ、アンクロッド、シルデナフィル、インスリン、および、その増殖因子、硫酸マグネシウム、ヒト血清アルブミン、カフェイノール(カフェインとアルコールとの組み合わせ)、ミクロプラスミン、スタチン、エプチフィバチド、チンザパリン、エネカジン、シチコリン、エダラボン、シロスタゾール、または、ハイポサーミアなどがある。 ETB受容体アゴニストをそれ単独で用いるか、あるいは、公知の神経保護薬と組み合わせて用いることで、脳細胞に対して血液供給および酸素供給が行われ、そして、脳細胞の損傷が軽減される。
エンドセリンなどのIRL-1620は、血管拡張と血管収縮の双方をもたらすことができる。 内皮細胞に存在するETB受容体とIRL-1620との相互作用によって、血管拡張が起こるが、平滑筋細胞に存在するETB受容体との相互作用では、血管収縮が起こる。 さらに、IRL-1620によるETB受容体の第一次活性化によって、オートクリン/パラクリンET-1放出を促し、次いで、ETA受容体とETB受容体の双方を活性化する(S. Noguchi, et al. (1996) Br J Pharmacol 118(6): 1397-402)。 よって、IRL-1620が奏する実質的な効果は、組織のタイプ、生物種、そして、生理学的条件などの多数の要因に関係している。 IRL-1620が、ETB受容体の高選択性アゴニストであり、そして、所定の生理学的条件下でのETB受容体の役割を明からにするためによく利用されていることもあって、IRL-1620の薬理学的効果に関しては多くの研究が行われている。 これらの研究の内で後述するものにあって、IRL-1620の血管収縮作用は、ET-1の血管収縮作用ほどは、明確に言及されていない。 当業者に周知のその他のETB受容体アゴニストの薬理学的効果は、IRL-1620が奏する薬理学的効果と同様であり、また、その実質的な作用も、ETB受容体に対して選択的に作用する特定の化合物の性質と関連している。
IRL-1620は、麻酔したラット(B. Palacios et al. (1997) Br J Pharmacol 122(6):993-8、および、S.W. Leung et al. (2002) J Cardiovasc Pharmacol 39(4):533-43)、開胸したラットのモデル(M.E. Beyer et al. (1995) J Cardiovasc Pharmacol 26 Suppl 3 :S 150-2)、および、健常なハムスターと心筋症のハムスター(J.C. Honore et al. (2002) Clin Sci (Lond) 103 Suppl 48:280S-283S)において、一過性の血管拡張や持続性の血管収縮などの全身性血流力学効果を示す。 IRL-1620の血管収縮作用は、ET-1の血管収縮作用と比較して、さほど言及がされておらず(Palacios et al. (1997) Br J Pharmacol 122(6):993-8; J.C. Honore et al. (2002) Clin Sci (Lond) 103 Suppl 48:280S-283S; および、S.W. Leung et al. (2002) J Cardiovasc Pharmacol 39(4):533-43)、また、IRL-1620は、陽性変力作用を有していた(M.E. Beyer et al. (1995) J Cardiovasc Pharmacol 26 Suppl 3:S150-2)。
IRL-1620は、麻酔したイヌに対して腎内動脈灌流を行うことで、腎臓血管を拡張させ(T. Yukimura et al. (1994) Eur J Pharmacol 264(3):399-405)、また、新生子ヒツジに対して肺内動脈注射を行うことで、肺血管を拡張させる(J. Wong et al. (1995) J Cardiovasc Pharmacol 25(2):207-l 5)。 灌流を行ってから摘出をしたラットの肺でも、IRL-1620による肺血管の拡張効果が認められた(M. Muramatsu et al. (1999) Am J Physiol 276(2 Pt l):L358-64)。 麻酔したヤギの回旋冠状動脈にIRL-1620を注射しても、冠状動脈の血管収縮は認められなかったが、同様にしてET-1を投与をしたところ、冠状動脈の血管収縮が認められた(J.L. Garcia et al. (1996) Eur J Pharmacol 315(2):179-86)。
麻酔をかけられ、そして、人工呼吸器につながれたモルモットに対してIRL-1620の静脈内投与を行ったところ、二相性の気管支収縮が認められた(S. Noguchi et al. (1996) Br J Pharmacol 118(6): 1397-402)。 IRL-1620によるETB受容体の活性化に起因すると考えられる第二段階の気管支収縮は、ET-1のオートクリン/パラクリン放出を招き、そして、ETA受容体とETB受容体の双方を活性化した(S. Noguchi et al. (1996) Br J Pharmacol 1 18(6): 1397-402)。
IRL-1620は、in vitroで、ヒトの内胸動脈部分に収縮を起こすが、ヒトの橈骨動脈部分には収縮を起こさない(J. J. Liu et al. (1996) Clin Sci (Lond) 90(2) :91-6)。 内胸動脈でのIRL-1620の収縮効果は、最大でも、ET-1またはノルアドレナリンで認められる収縮効果の20%でしかなかった。 さらに、IRL-1620の濃度が増大することで、収縮した動脈が弛緩した。 また、IRL-1620は、ヒトの気管支リングに関して、二相性の収縮効果を示した(T. Takahashi et al. (1997) Eur J Pharmacol 324(2-3):219-22)。
今日までに、IRL-1620は、ヒトに対して投与されたことはない。 しかしながら、再発性癌または進行性癌を患った患者でのIRL-1620についての第一相試験、非盲検試験、それに、安全性についての漸増用量、許容性、薬物動態、および、薬力学に関する一連の試験(NCT00613691)が行われている最中である。 さらに、IRL-1620よりも強力な血管収縮剤であることが動物実験において実証されているET-1を、ヒトに対して適用した研究が多数ある(B. Palacios et al. (1997) Br J Pharmacol 122(6):993-8、および、S.W. Leung et al. (2002) J Cardiovasc Pharmacol 39(4):533-43)。 1〜20ng/kg/分の範囲の用量を灌流させてヒトにET-1を投与すると、用量依存的な全身性血管収縮に続いて、血行動態パラメーターに変化が生じる(D. Kiely et al. (1997) Cardiovasc Res 33(2):378-86; A. Franco-Cereceda et al. (1999) Scand Cardiovasc J 33(3):151-6; および、F. Kiefer et al. (2000) Exp Clin Endocrinol Diabetes 108(5):378-81)が、重篤な副作用は認められなかった。
エンドセリンは、くも膜下出血(R. Suzuki et al. (1992) J Neurosurg 77(l):96-100)や虚血性脳卒中(I. Ziv et al. (1992) Stroke 23(7): 1014-6)などの幾つかの脳血管障害と関係があるとされてきた。 ETA受容体アンタゴニストが、慢性脳血管痙攣を緩和することが知られている(M. Clozel et al. (1993) Life Sci 52(9):825-34; S. Itoh et al. (1993) Biochem Biophys Res Commun 195(2):969-75; H. Nirei et al. (1993) Life Sci 52(23): 1869-74; および、R.N. Willette et al. (1994) Stroke 25(12):2450-5; discussion 2456)。 脳血管でのエンドセリン受容体の特徴を突き止めるための研究が行われてきた。 ETA受容体が、ヒトの脳、髄膜、および、側頭部の動脈の収縮を調節することが知られており(M. Adner et al. (1994) J Anton Nerv Syst 49 Suppl:Sl 17-21)、また、予め収縮させておいたヒトの側頭部動脈において、FR139317(IUPAC名称:(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-(アゼパン-1-カルボニルアミノ)-4-メチルペンタノイル]アミノ]-3-(1-メチルインドール-3-イル)プロパノイル]アミノ]-3-ピリジン-2-イルプロパン酸)を用いてETA受容体の活性をブロックした場合に、ET-3を用いて、ETB受容体の調節を受けて顕著な緩和作用が出現することも知られている(G. A.Lucas, et al. (1996). Peptides 17(7): 1139-44)。
高選択性ETB受容体アゴニストであるIRL-1620は、腫瘍血流を一時的に増大するものであり、そして、抗癌剤の腫瘍送達と有効性を高めることが示されている。 最近になって、再発癌または進行癌を患った患者でのIRL-1620の使用に関する第1相臨床試験が始められている。
体重が323±4グラム(g)のオスのスプラーグドーリーラットを、等張食塩水(0.9% NaCl、ホスピーラ社、レイクフォレスト、イリノイ州)に溶解したウレタン(カルバミン酸エチル、シグマアルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州)で麻酔した。 0.15g/100g体重の用量で腹腔内(i.p.)注射して、ラットに対して投与を行った。
様々な研究に供するべく、ラットを無作為に選別した。 外科処置に続いて、30分間にわたってラットを安静にさせ、そして、前処置に続いて、IRL-1620(Suc-[Glu9, Ala11,15]、アメリカンペプチド社、サニービル、カリフォルニア州)、または、ET-1(Ala 1,3,11,15、RBIシグマ社、ナティック、マサチューセッツ州)を投与する前に、15分間にわたって、すべてのパラメーター(血圧、心拍数、脳血液の血流、および、腎臓血液の血流)の基準値を取得した。 選択性ETB受容体アンタゴニストであるBQ788とは、N-シス-2,6-ジメチルピペリジノカルボニル-L-γ-メチルロイシル-D-1-メトキシカルボニルトリプトファニル-DNIe(Proc. Natl. Acad. Sci USA, 91, pp.4892-4896 (1994)を参照されたい)のナトリウム塩である。 BMSとは、BMS182,874であり、すなわち、以下の構造式で表される選択性エンドセリンAアンタゴニストのBMS182,874である。
グループ1:IRL-1620(5μg/kg、静脈内投与(iv))の投与に先駆けて、動物(n=4)を、生理食塩水で、15分間かけて前処置をした。
グループ1:ET-1(0.75μg/kg、静脈内投与(iv))の投与に先駆けて、動物(n=4)を、生理食塩水で、15分間かけて前処置をした。
<223> 合成ポリペプチド
<222> (1)..(1)
<223> N末端のスクシニル基
<210> 2
<223> 合成ポリペプチド
<222> (1)..(15)
<223> 第1位の残基と第15位の残基との間のジスルフィド架橋
<222> (3)..(11)
<223> 第3位の残基と第11位の残基との間のジスルフィド架橋
<210> 3
<223> 合成ポリペプチド
<222> (1)..(15)
<223> 第1位の残基と第15位の残基との間のジスルフィド架橋
<222> (3)..(11)
<223> 第3位の残基と第11位の残基との間のジスルフィド架橋
<210> 4
<223> 合成ポリペプチド
<222> (1)..(1)
<223> N末端のアセチル基
<210> 5
<223> 合成ポリペプチド
Claims (23)
- 脳卒中または脳血管障害の治療を必要とする個体に対して、治療有効量のETB受容体アゴニストを投与することを含む、脳卒中または脳血管障害の治療方法。
- 前記脳卒中または脳血管障害が、血栓症、塞栓症、または、出血に起因する請求項1に記載の方法。
- 前記ETB受容体アゴニストが、N-スクシニル-[Glu9、Ala11、15] エンドセリン 1、ET-3、サラホトキシン 6c、N-Ac-Ala(11,15)-エンドセリン-1 (6-21)、Ala(1、3、11、15)ET-1、および、これらの混合物からなるグループから選択される請求項1に記載の方法。
- 前記ETB受容体アゴニストが、N-スクシニル-[Glu9、Ala11、15] エンドセリン 1を含む請求項1に記載の方法。
- 脳卒中または脳血管障害の治療において有用な治療有効量の第二治療薬をさらに投与することを含む請求項1に記載の方法。
- 前記第二治療薬が、神経保護薬を含む請求項5に記載の方法。
- 前記神経保護薬が、血栓溶解剤、赤血球生成刺激剤、ETAアンタゴニスト、酸素キャリア、および、これらの混合物からなるグループから選択される請求項6に記載の方法。
- 前記血栓溶解剤が、組織プラスミノゲン活性化因子を含む請求項7に記載の方法。
- 前記赤血球生成刺激剤が、エリスロポエチン、ダーベポエチン、エポエチンアルファ、および、これらの混合物からなるグループから選択される請求項7に記載の方法。
- 前記酸素キャリアが、ヘモグロビンを主成分とする代用血液、ペルフルオロカーボンを主成分とする代用血液、または、これらの混合物である請求項7に記載の方法。
- 前記ETAアンタゴニストが、スルフォソキサゾール、クラゾセンタン、アトラセンタン、テゾセンタン、ボセンタン、シタクスセンタン、エンラセンタン、BMS 207940、BMS 193884、BMS 182874、J 104132、VML 588/Ro 61 1790、T-0115、TAK 044、BQ 788、TBC2576、TBC3214、PD180988、ABT 546、SB247083、RPR118031A、BQ123、および、これらの混合物から選択される請求項7に記載の方法。
- 前記神経保護薬が、アルガトロバン、アルフィメプラーゼ、テネクテプラーゼ、アンクロッド、シルデナフィル、インスリン、インスリン増殖因子、硫酸マグネシウム、ヒト血清アルブミン、カフェイノール、ミクロプラスミン、スタチン、エプチフィバチド、チンザパリン、エネカジン、シチコリン、エダラボン、シロスタゾール、ハイポサーミア、および、これらの混合物からなるグループから選択される請求項5に記載の方法。
- 前記ETBアゴニストと第二治療薬が、同時に投与される請求項5に記載の方法。
- 前記ETBアゴニストと第二治療薬が、単一の組成物から投与される請求項13に記載の方法。
- 前記ETBアゴニストと第二治療薬が、別個の組成物から投与される請求項13に記載の方法。
- 前記ETBアゴニストと第二治療薬が、別個に投与される請求項5に記載の方法。
- 前記ETBアゴニストが、前記第二治療薬に先駆けて投与される請求項16に記載の方法。
- 前記ETBアゴニストが、前記第二治療薬の後に投与される請求項16に記載の方法。
- 前記ETBアゴニストが、約0.005〜約500μg/用量の量で投与される請求項1に記載の方法。
- 前記ETBアゴニストが、約0.005〜約50μg/kg/点滴時間(分)の量で投与される請求項1に記載の方法。
- 以下の要素、すなわち;
(a) ETBアゴニストを含む包装された組成物、
(b) 脳卒中またはその他の脳血管障害の治療において有用な第二治療薬を含む任意の包装された組成物、
(c) ヒトの脳卒中またはその他の脳血管障害を治療するための、(a)、または、(a)および(b)の同時投与または連続投与に関する指示を記した添付文書、および
(d) (a)、(b)、および、(c)のための容器、を含むキット。 - 以下の要素、すなわち;
(a) ETBアゴニスト、および、脳卒中またはその他の脳血管障害の治療において有用な第二治療薬を含む包装された組成物、
(b) ヒトの脳卒中またはその他の脳血管障害を治療するための、(a)の投与に関する指示を記した添付文書、および
(c) (a)、および、(b)のための容器、を含むキット。 - 以下の要素、すなわち;
(a) ETBアゴニスト、
(b) 神経保護薬、および、
(c) 任意の賦形剤、および/または、薬学的に許容可能な担体、を含む組成物。
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