CN101888851A - 使用内皮缩血管肽b受体激动剂治疗中风或脑血管意外的组合物 - Google Patents

使用内皮缩血管肽b受体激动剂治疗中风或脑血管意外的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了使用ETB受体激动剂如IRL-1620治疗中风或脑血管意外的方法。ETB受体激动剂单独使用，或者其与用于治疗中风或其它脑血管意外的第二种药物组合使用。

Description

使用内皮缩血管肽B受体激动剂治疗中风或脑血管意外的组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求2007年8月21日申请的美国临时专利申请号60/965,591的权益，该临时申请通过引用结合到本文中。
联邦赞助的研究或开发
无。
发明领域
本发明涉及使用内皮缩血管肽B(ETB)受体激动剂如IRL-1620治疗例如由血栓形成、栓塞或出血引起的中风和脑血管意外的方法。ETB受体激动剂可以单独使用，或者与下列药物组合使用：溶栓剂(如组织纤溶酶原激活物)、ETA拮抗剂、促红细胞生成刺激剂(如促红细胞生成素、达贝泊汀和重组人红细胞生成素α)或氧载体(如血红蛋白型血液代用品和全氟烃型血液代用品)。可以与ETB受体激动剂组合使用的其它神经保护剂包括阿加曲班、阿非普酶(alfimeprase)、替奈普酶、安克洛酶、西地那非、胰岛素及其生长因子、硫酸镁、人血清白蛋白、caffeinol(咖啡因和酒精的混合)、微纤维蛋白溶酶、他汀类药物、依替巴肽、亭扎肝素、enecadin、胞二磷胆碱、依达拉奉、西洛他唑或低温。单独地或与现有的神经保护剂组合使用ETB受体激动剂提供了血液供应、加氧作用，并减少了对脑细胞的伤害。
发明背景
内皮缩血管肽-1(ET-1)是一种21个氨基酸的肽，其发现帮助提升了对血管局部调节血管紧张度的认知(M.Yanagisawa等人，(1988)Nature 332(6163)：411-5)。ET-1通过在内皮缩血管肽转化酶-1(ECE-1)存在下将前ET-1转变为ET-1在内皮细胞和血管平滑肌细胞中产生。由前ET-1向ET-1的这种转变是ET-1的最佳血管收缩活性必需的(M.Yanagisawa等人，(1988)Nature 332(6163)：411-5和G.D.Johnson等人，(1999)J Biol Chem 274(7)：4053-8)。
ET-1以低基础速率由培养的内皮细胞释放。由于高血管收缩效力和长期持久作用，由内皮细胞向基底的平滑肌细胞连续释放少量ET-1可能有助于维持血管紧张度和血压(T.Miyauchi等人，(1999)Annu RevPhysiol 61：391-415)。在生理条件下，由ET-1维持的基础紧张度与内皮细胞衍生舒张因子(EDRF或一氧化氮和环前列腺素)和血管收缩物质(凝血噁烷)的释放相平衡(E.L.Schiffrin(1994)Clin Invest Med17(6)：602-20和P.B.Persson(1996)Physiol Rev 76(1)：193-244)。
ET及其中心结构物(ET-1、ET-2、ET-3、ETA和ETB受体)已引发竭尽所能开发对治疗诸如高血压、心力衰竭、肾病和癌症的疾病具有治疗潜力的ET受体拮抗剂(A.Gulati等人，(1992)Drug Develop Res26：361-387；A.Gulati等人，(1997)Neuropeptides 31(4)301-9；G.Remuzzi等人，(2002)Nat Rev Drug Discov 1(12)：986-1001；J.Nelson等人，(2003)Nat Rev Cancer 3(2)：110-6；和A.Gulati等人，(2004)JCardiovasc Pharmacol 44：S483-S486)。几种ETA受体拮抗剂，例如阿曲生坦、阿伏生坦、克拉生坦、达卢生坦、西他生坦和ZD4054，正处于末期临床实验当中。波生坦是一种非特异性的ETA和ETB受体拮抗剂，已上市几年，而安倍生坦(ETA受体拮抗剂)最近已被美国食品和药品管理局(FDA)批准销售，用于每日一次治疗肺动脉高血压。
投入了巨大努力来开发ETA受体拮抗剂。然而，实际上还没有付诸努力来开发ET激动剂作为治疗剂。首先提出的ETB受体激动剂的治疗用途由以下发现产生：IRL-1620是一种有效的ETB受体激动剂，其选择性增强大鼠的乳腺肿瘤灌注(A.Rai等人，(2003)CancerChemother Pharmacol 51(1)：21-8；A.Gulati(2003)美国专利公开2004/0138121；和A.Gulati(2006)美国专利公开2006/0211617)。给予一种高选择性ETB受体拮抗剂BQ788阻断由IRL-1620诱导的肿瘤灌注，证实了ETB受体参与肿瘤血管舒张(A.Rai等人，(2005)J PharmPharmacol 57(7)：869-76和N.V.Rajeshkumar等人，(2005)BreastCancer Research and Treatment 94(3)：237-247)。肿瘤血流的选择性增强导致与正常组织相比更大百分率的输注紫杉醇到达肿瘤。
在乳腺肿瘤大鼠进行的研究中，与紫杉醇治疗的大鼠相比，在紫杉醇之前给予IRL-1620导致肿瘤体积显著减小，以及20％的肿瘤完全消退(A.Rai等人，(2005)J Pharm Pharmacol 57(7)：869-76和N.V.Rajeshkumar等人，(2005)Breast Cancer Research and Treatment94(3)：237-247)。参见美国专利公开号2004/0138121、2006/0211617、2006/0257362和2007/0032422。
本发明涉及ETB受体激动剂(包括IRL-1620)治疗中风和其它脑血管意外的新用途。具体地说，现在已发现ETB受体激动剂显著增加大脑血液灌注，这是一项新的出乎意料的发现。
ET广泛分布在体内，并涉及多种生理功能(A.Gulati等人，(1992)Drug Develop Res 26：361-387和J.Nelson等人，(2003)Nat Rev Cancer3(2)：110-6)。ET通过结合两种不同类型的细胞表面受体ETA和ETB发挥其作用。ETA受体对ET-1和ET-2的亲合力相等，对ET-3的亲合力较低。ETB受体对ET-1、ET-2和ET-3的亲合力相等。药理学证据提示，ETB体可被分为两个亚类：即存在于内皮细胞上的ETB1受体和存在于平滑肌细胞上的ETB2受体(D.P.Brooks等人，(1995)JCardiovasc Pharmacol 26增刊3：S322-5和A.Leite-Moreira等人，(2004)Am J Physiol Heart Circ Physiol 287(3)：H1194-9)。ETA受体和ETB受体均属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族(J.Nelson等人，(2003)Nat RevCancer 3(2)：110-6)。ETA受体和ETB受体位于血管平滑肌细胞上，产生血管收缩，而存在于内皮细胞上的ETB受体主要是血管舒张(G.Remuzzi等人，(2002)Nat Rev Drug Discov 1(12)：986-1001)。
IRL-1620(N-琥珀酰-[Glu9，Ala11，15]内皮缩血管肽1)是ET-1的合成类似物，即具有ET-1的氨基酸8-21的ET-1片段。IRL-1620是高度选择性的内皮缩血管肽B受体激动剂，对ETB受体的选择性比对ETA受体的选择性高120,000倍(M.Takai等人，(1992)Biochem Biophys ResCommun 184(2)：953-9)。IRL-1620具有分子式C86H117N17O27，分子量为1820.95。IRL-1620的分子结构如在图1中所示，为氨基酸序列Suc-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(SEQ IDNO：1)。
IRL-1620的药理学作用
IRL-1620和内皮缩血管肽一样，既可以产生血管舒张，又可以产生血管收缩。IRL-1620和内皮细胞上的ETB受体的相互作用导致血管舒张，而与平滑肌细胞上的ETB受体的相互作用导致血管收缩。此外，IRL-1620对ETB受体的初始活化可以导致自分泌/旁分泌的ET-1释放，该释放随后活化ETA受体和ETB受体这二者(S.Noguchi等人，(1996)Br J Pharmacol 118(6)：1397-402)。因此，IRL-1620的有效效应涉及众多因素，包括组织类型、物种和生理条件。已有众多关于IRL-1620的生理学作用的研究，因为其是高度选择性的ETB受体激动剂，并经常用于描绘ETB受体在给定生理状况下的作用。以下概述的这些研究中的某些表明，IRL-1620的血管收缩作用远没有ET-1的作用显著。本领域技术人员已知的其它ETB受体激动剂产生与IRL-1620类似的药理学作用，有效效应也与特定化合物选择性激动ETB受体的能力相关。
系统性血液动力学作用
IRL-1620在麻醉大鼠(B.Palacios等人，(1997)Br J Pharmacol122(6)：993-8和S.W.Leung等人，(2002)J Cardiovasc Pharmacol39(4)：533-43)、开胸大鼠模型(M.E.Beyer等人，(1995)J CardiovascPharmacol 26增刊3：S150-2)以及正常仓鼠和心肌病仓鼠(J.C.Honore等人，(2002)Clin Sci(Lond)103增刊48：280S-283S)中表现出系统性血液动力学作用，包括短暂的血管舒张和持续的血管收缩。IRL-1620的血管收缩作用相比于ET-1的该作用不够显著(Palacios等人，(1997)BrJ Pharmacol 122(6)：993-8；J.C.Honore等人，(2002)Clin Sci(Lond)103增刊48：280S-283S；和S.W.Leung等人，(2002)J Cardiovasc Pharmacol39(4)：533-43)，且IRL-1620具有正性变力作用(M.E.Beyer等人，(1995)J Cardiovasc Pharmacol 26增刊3：S150-2)。
区域性血液动力学作用
IRL-1620在肾内动脉灌注时使麻醉的狗肾血管舒张(T.Yukimura等人，(1994)Eur J Pharmacol 264(3)：399-405)，并在肺内动脉注射时使新生小羊肺血管舒张(J.Wong等人，(1995)J Cardiovasc Pharmacol25(2)：207-15)。在离体的灌注大鼠肺中也观察到IRL-1620的肺部血管舒张作用(M.Muramatsu等人，(1999)Am J Physiol 276(2Pt1)：L358-64)。将IRL-1620注射入麻醉山羊的左旋支冠状动脉中未引起冠状动脉血管收缩，而类似给予的ET-1引起冠状动脉血管收缩(J.L.Garcia等人，(1996)Eur J Pharmacol 315(2)：179-86)。
对呼吸道平滑肌的作用
将IRL-1620静脉内给予麻醉的、人工呼吸的豚鼠以两阶段方式导致支气管收缩(S.Noguchi等人，(1996)Br J Pharmacol118(6)：1397-402)。第二个阶段的支气管收缩可能归因于IRL-1620对ETB受体的活化，该活化导致自分泌/旁分泌的ET-1释放，该释放随后活化ETA受体和ETB受体这二者(S.Noguchi等人，(1996)Br JPharmacol 118(6)：1397-402)。
对人类组织的实验研究
在体外，IRL-1620引起人内乳动脉节段收缩，但未引起人桡动脉节段收缩(J.J.Liu等人，(1996)Clin Sci(Lond)90(2)：91-6)。IRL-1620对内乳动脉的收缩作用最大达到了用ET-1或去甲肾上腺素获得的收缩作用的20％。IRL-1620浓度的进一步增加使收缩的动脉松弛。IRL-1620也以两阶段方式对人支气管环起收缩作用(T.Takahashi等人，(1997)Eur J Pharmacol 324(2-3)：219-22)。
临床研究
迄今为止，还没有将IRL-1620给予人。然而，正在患有复发性或进展性癌症的患者中进行IRL-1620的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的I期开放标记的上升剂量研究(NCT00613691)。而且，已用ET-1进行了众多人体研究，依据动物研究证实，ET-1是远比IRL-1620有效的血管收缩剂(B.Palacios等人，(1997)Br J Pharmacol122(6)：993-8和S W.Leung等人，(2002)J Cardiovasc Pharmacol39(4)：533-43)。以1-20ng/kg/分钟的剂量灌注将ET-1给予人类患者引起剂量依赖性系统血管收缩，并因而引起血液动力学参数改变(D.Kiely等人，(1997)Cardiovasc Res 33(2)：378-86；A.Franco-Cereceda等人，(1999)Scand Cardiovasc J 33(3)：151-6；和F.Kiefer等人，(2000)ExpClin Endocrinol Diabetes 108(5)：378-81)，但不产生任何严重的不利事件。
静脉内给予ET-1还引起冠状动脉血管收缩(J.Pernow等人，(1996)Circulation 94(9)：2077-82)。然而，预期IRL-1620在人中不引起冠状动脉血管收缩。业已表明，在人冠状动脉中，ETB受体不存在或者以非常低的水平存在，因此对冠状动脉血管收缩产生的影响应最小(W.A.Bax等人，(1994)Br J Pharmacol 113(4)：1471-9；A.P.Davenport等人，(1995)J Cardiovasc Pharmacol 26增刊3：S265-7；A.P.Davenport等人，(1994)Br J Pharmacol 111(1)：4-6；W.A.Bax等人，(1993)NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 348(4)：403-10；A.P.Davenport等人，(1995)J Cardiovasc Pharmacol 22增刊8：522-5；和O.Saetrum Opgaard等人，(1996)Regul Pept 63(2-3)：149-56)。
还用对ETB受体的选择性低于IRL-1620的内皮缩血管肽激动剂角蝰毒素S6c进行了人体研究。角蝰毒素S6c在输注入上臂动脉时，与ET-1相比，显示前臂血流的下降较低(W.G Haynes等人，(1995)Circulation 92(3)：357-63)。因此，预期IRL-1620在人中的任何血管收缩作用都低于迄今为止用ET-1和其它内皮缩血管肽激动剂给予人所观察到的血管收缩作用。
对脑血管的作用
内皮缩血管肽已涉及众多的脑血管障碍，包括蛛网膜下出血(R.Suzuki等人，(1992)J Neurosurg 77(1)：96-100)和缺血性中风(I.Ziv等人，(1992)Stroke 23(7)：1014-6)。业已发现，ETA受体拮抗剂缓解慢性脑血管痉挛(M.Clozel等人，(1993)Life Sci 52(9)：825-34；S.Itoh等人，(1993)Biochem Biophys Res Commun 195(2)：969-75；H.Nirei等人，(1993)LifeSci 52(23)：1869-74；和R.N.Willette等人，(1994)Stroke 25(12)：2450-5；讨论2456)。已进行了研究来表征脑血管中的内皮缩血管肽受体。发现ETA受体介导人脑动脉、脑膜动脉和颞动脉的收缩(M.Adner等人，(1994)J Auton Nerv Syst 49增刊：S117-21)，并在使用FR139317(IUPAC名称：(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-(氮杂环庚烷-1-羰基氨基)-4-甲基戊酰]氨基]-3-(1-甲基吲哚-3-基)丙酰基]氨基]-3-吡啶-2-基丙酸)阻断预收缩的人颞动脉中的ETA受体活性时，用ET-3获得显著的ETB受体介导的松弛(G.A.Lucas等人，(1996).Peptides 17(7)：1139-44)。
总之，在本领域仍存在鉴别有效治疗中风和其它脑血管意外的药物或药物组合的需要。迄今为止，没有报告IRL-1620对脑循环的作用，本文的公开内容依据激光-多普勒灌注方法的检测最先报告IRL-1620增加脑血液灌注。
发明概述
本发明涉及给予ETB受体激动剂治疗中风和其它脑血管意外。因此，本发明的一个实施方案提供治疗中风和其它脑血管意外的方法，其包括给予其需要的哺乳动物治疗有效量的ETB受体激动剂。
本发明的另一个实施方案提供一种含有用于治疗中风和其它脑血管意外的ETB受体激动剂的组合物。具体地说，本发明涉及包含ETB受体激动剂的组合物，以及给予所述组合物以治疗中风和其它脑血管意外的方法。在又一个实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明的又一个实施方案提供一种组合物，其包含：(a)ETB受体激动剂，(b)用于治疗中风或其它脑血管意外的第二种治疗剂，和(c)任选的赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在又一个实施方案中，本发明提供包含ETB受体激动剂和任选的神经保护剂的组合物在生产药物中的用途，所述药物用于在其需要的个体治疗中风和其它脑血管意外。
本发明的再一个实施方案提供一种用于人类药物用途的药盒，其包括：(a)容器，(b1)包含ETB受体激动剂的包装组合物，和任选地，(b2)包含用于治疗中风或其它脑血管意外的神经保护剂的包装组合物，和(c)包含使用同时或序贯给予的一种或多种组合物治疗中风和/或其它脑血管意外的指引的包装插页。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患有中风或脑血管意外的患者的方法，其包括给予其需要的患者治疗有效量的内皮缩血管肽B(ETB)受体激动剂。中风或脑血管意外例如可由血栓形成、栓塞或出血引起。在一个优选实施方案中，ETB受体激动剂包括N-琥珀酰-[Glu9，Ala11，15]内皮缩血管肽1(即IRL-1620)。
ETB受体激动剂可以单独给予，或者可以与用于治疗中风或其它脑血管意外的第二种治疗剂组合给予，所述第二种治疗剂例如一种或多种神经保护剂，如溶栓剂(例如但不限于组织纤溶酶原激活物)、或者ETA拮抗剂(例如但不限于磺胺异噁唑、克拉生坦、阿曲生坦、替唑生坦、波生坦、西他生坦、恩拉生坦、BMS 207940、BMS 193884、BMS 182874、J 104132、VML 588/Ro 61 1790、T-0115、TAK 044、BQ 788、TBC2576、TBC3214、PD180988、ABT 546、SB247083、RPR118031A和BQ123)、促红细胞生成刺激剂(例如促红细胞生成素、达贝泊汀(darbepoetin)和重组人红细胞生成素α(epoetin alfa))或者氧载体(例如血红蛋白型血液代用品或全氟烃型血液代用品)。可以与ETB受体激动剂组合给予的其它神经保护剂包括但不限于阿加曲班、阿非普酶、替奈普酶、安克洛酶、西地那非、胰岛素及其生长因子、硫酸镁、人血清白蛋白、caffeinol(咖啡因和酒精的混合)、微纤维蛋白溶酶、他汀类药物、依替巴肽、亭扎肝素、enecadin、胞二磷胆碱、依达拉奉、西洛他唑、低温及其混合物。
ETB受体激动剂和第二种治疗剂可以以一个单位剂量一起给予，或者可以以多个单位剂量单独给予，其中ETB受体激动剂在第二种治疗剂之前给予，反之亦然。设想可以给予一个或多个剂量的ETB受体激动剂或者一个和/或多个剂量的第二种治疗剂。
在一个实施方案中，同时给予ETB受体激动剂和神经保护性治疗剂。在相关的实施方案中，ETB受体激动剂和神经保护性治疗剂由单一组合物或独立的多种组合物给予。在又一个实施方案中，ETB受体激动剂和神经保护剂序贯给予。用于本发明的ETB受体激动剂可以以下列剂量给予：约0.005μg/剂至约500μg/剂、约0.05μg/剂至约250μg/剂或者约0.5μg/剂至约50μg/剂。或者，ETB受体激动剂可以以约0.005μg/kg/分钟至约50μg/kg/分钟输注，或者约0.05μg/kg/分钟至约5μg/kg/分钟输注的剂量给予。
由以下的附图和优选实施方案的详述将显而易见本发明的上述及其它方面和特征。
附图简述
图1图示了IRL-1620的分子结构；
图2显示使用激光多普勒血流测定法IRL-1620(3nmol/kg，静脉内)对尿烷麻醉大鼠的脑血液灌注的作用，其中相比于基线IRL-1620显著增加脑血液灌注；
图3显示了使用激光多普勒血流测定法IRL-1620(3nmol/kg，静脉内)对尿烷麻醉大鼠的脑和肾血液灌注的作用，其中相比于基线IRL-1620显著增加脑血液灌注和降低肾血液灌注；
图4显示了IRL-1620(3nmol/kg，静脉内或5μg/kg，静脉内)对尿烷麻醉大鼠的血压和心率的作用，即血压短暂降低和心率增加，但它们很快恢复正常；
图5显示了IRL-1620(5μg/kg，静脉内)和ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对脑血流的作用，其中IRL-1620引起脑血流增加，该增加持续约60分钟；
图6显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(ETA拮抗剂)(1μg/kg，静脉内)预治疗对IRL-1620(5μg/kg，静脉内)对脑血流的作用的影响；
图7显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对脑血流的作用的影响；
图8显示了IRL-1620(5μg/kg，静脉内)和ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对肾血流的作用，其中IRL-1620激发肾血流降低，该降低持续约15分钟；
图9显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对IRL-1620(5μg/kg，静脉内)对肾血流的作用的影响；
图10显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对肾血流的作用的影响，其中预治疗未显著改变ET-1对肾血流的作用；
图11显示了给予IRL-1620(5.0μg/kg，静脉内)和ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对平均动脉压的作用；
图12显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对IRL-1620(5μg/kg，静脉内)对平均动脉压的作用的影响；和
图13显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对平均动脉压的作用的影响，其中用BQ788和BMS预治疗不能改变ET-1对平均动脉压的作用。
优选实施方案的详述
联系优选的实施方案描述了本发明，然而，应当认识到，本发明不限于所公开的实施方案。要理解的是，基于本发明实施方案的上文描述，本领域技术人员可实施多种修改。这样的修改包括在以下的权利要求范围内。
本文使用的术语“内皮缩血管肽B受体激动剂”、“ETB受体激动剂”和“ETB激动剂”可互换使用。
本文使用的术语“治疗”等是指减轻或改善障碍和/或与其相关的症状。尽管未被排除在外，但治疗障碍或病症不需要障碍、病症或与其相关的症状被完全消除。本文使用的术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，是指对于没有障碍或病症复发但对此有风险或易感的患者，降低再发展出障碍或病症的概率，或者降低受控的疾病或病症复发的概率。
本文使用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指在通过本发明的方法给予时足以有效递送药物以治疗中风或脑血管意外的活性成分的量。
术语“容器”是指任何储存器及其封盖，其适于储存、运输、分发和/或操作药品。
术语“插页”是指附随药品的信息，其提供如何给予该药品的描述，连同使医师、药师和患者做出有关该药品使用的知情决定所需的安全性和有效性数据。包装插页一般被看作是药品的“标签”。
“共同给予”、“组合给予”、“同时给予”和相似的短语是指包含两种或更多种药物的组合物共同给予所治疗的患者。所述“共同”是指每种药物同时给予，或者以任何顺序在不同的时间点序贯给予。然而，如果不同时给予，在一个方面，它们以足够紧密的时间点给予，以便提供药物组合的预期治疗作用。多种药物的适宜给药间隔和给药顺序对本领域技术人员是显而易见的。还设想以单独的组合物给予两种或更多种药物，且在一个方面，一种药物在另一种药物给予之前或之后给予。在先的给予是指在治疗前1天(24小时)至治疗前30分钟的范围内给予所述药物。还设想一种药物在另一种药物给予之后给予。随后的给予是指另一种药物给予后30分钟至第一种药物给予后1天(24小时)之间的给予。在30分钟至24小时之内可以包括于30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、16小时、20小时或24小时给予。
在描述本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”、“所述”和相似指称涵盖单数形式和复数形式，除非本文另有说明或上下文明显相抵触。本文提及的数值范围仅用作单独指出各个独立值属于该范围的速记方法，除非本文另有说明，各个独立值结合到本说明书中，如同其在本文单独提及。本文提供的任何和全部实施例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅为了更好地阐述本发明，不是限制本发明的范围，除非另做要求。本说明书中的语言不应被解释为指示任何非权利要求的元素是实施本发明所必需的。
估计在2010年4000万美国人将在65岁以上。老年人群无庸置疑地将导致慢性病例数增加，包括冠状动脉病、心力衰竭和中风。另外，肥胖症和2型糖尿病的流行已出现爆炸性增长，预期相关的并发症如高血压、高血脂和动脉粥样硬化血管病也会增加。
每年，约700,000人出现新的或复发的中风。约500,000人是初次发病，约200,000人为复发。平均而言，在美国每45秒有一人中风。平均每3-4分钟有一人死于中风。在所有的中风中，87％是缺血性的。脑内和蛛网膜下出血性中风占13％。在独立于其它心血管疾病考虑时，中风在所有的死因中排第三，在心脏病和癌症之后。从1979年至2004年，因首次诊断为中风短期住院而出院的住院患者数增加21％，至906,000人。估计2007年中风的直接和间接成本为627亿美元。
每年，女性比男性约多46,000人患中风。男性中风发病率在较小年龄时比女性发病率高，但在较大年龄时不是。男性/女性发病率在55-64岁时为1.25，在65-74岁时为1.50，在75-84岁时为1.07，而在85岁以上时为0.76。在18岁以上的美国印第安人/阿拉斯加本地人当中，5.1％已患中风。在黑人或非洲裔美国人中，发病率为3.2％，在白人中，发病率为2.5％，而在亚洲人中，发病率为2.4％。
美国食品和药品管理局(FDA)已批准凝块溶解药物组织纤溶酶原激活物(tPA)治疗由血液凝块引起的中风，血液凝块引起全部中风的约80％。tPA溶解凝块，并恢复至脑部的血流。tPA具有脑出血的风险，但其在正确地处方和给予时利益超过风险。
现在已发现，给予ETB受体激动剂如IRL-1620连同任选的神经保护剂如组织纤溶酶原激活物，可以通过增加血液灌注和减少对大脑的伤害极大地降低中风患者的神经损伤。
本文描述的方法得益于使用ETB激动剂和任选的用于治疗和管理中风和其它脑血管意外的神经保护剂。ETB受体激动剂和任选的神经保护剂可以同时或序贯给予，以实现所需作用。
本发明因此涉及治疗中风和其它脑血管意外的组合物和方法。本发明还涉及含有ETB受体激动剂和用于治疗中风和其它脑血管意外的第二种治疗剂(例如神经保护剂)的药物组合物。还提供药盒，其包含单独或一起包装的ETB受体激动剂和任选的用于治疗中风和其它脑血管意外的第二种治疗剂，以及具有使用这些活性药物的说明的插页。
如下文所证实的，IRL-1620增加脑血液灌注，可用于增加患中风的患者的血液灌注。IRL-1620和其它ETB激动剂尤其可用于治疗诸如脑缺血的病症，其中脑血流增加可以帮助降低半暗带，并可以极大地减轻归因于中风的神经损伤。
按照本发明，业已发现，以IRL-1620为代表的选择性ETB受体激动剂可用于治疗中风和其它脑血管意外。用于本发明的ETB受体激动剂不受限制，可以为本领域已知的任何ETB受体激动剂。优选地，ETB受体激动剂对ETB受体是选择性的，即对ETB受体的选择性比对ETA受体的选择性高至少1000倍。
可用于本发明的ETB动剂的具体实例包括但不限于IRL-1620、ET-3、角蝰毒素6c、BQ3020、Ala(1，3，11，15)ET-1及其混合物。具体地说，角蝰毒素6c(即SFT6C)具有氨基酸序列：H-Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Thr-Asp-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn-Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp-OH(二硫键：1-15和3-11)(SEQ ID NO：2)；分子量为2515.6。
IRL-1620也称为N-琥珀酰-[Glu9，Ala11，15]-内皮缩血管肽1片段8-21，具有氨基酸序列Suc-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(SEQ ID NO：1)；分子式为C86H117N17O27；分子量为1820.95。
内皮缩血管肽3(ET-3)具有氨基酸序列Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp[二硫键：1-15；3-11](SEQ ID NO：3)；分子式为C121H168N26O33S4；分子量为2643.04。
BQ3020也称为(N-Ac-Ala(11，15)-内皮缩血管肽-1(6-21))和N-乙酰基-[Ala11，15]-内皮缩血管肽1片段6-21，具有氨基酸序列Ac-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(SEQ ID NO：4)；分子式为C96H140N20O2S5；分子量为2008.32。
Ala(1，3，11，15)ET-1(CAS号121204-87-3)具有氨基酸序列Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(SEQ ID NO：5)，分子式为C109H163N25O32S；分子量为2367.67。
因此，在一个实施方案中，本发明公开了预防或治疗患有中风或其它脑血管意外的个体的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的ETB激动剂。中风或脑血管意外例如可以由血栓形成、栓塞或出血引起。在一个优选的实施方案中，ETB受体激动剂包括N-琥珀酰-[Glu9，Ala11，15]内皮缩血管肽](IRL-1620)。
含有ETB激动剂的药物组合物适于给予人。通常，药物组合物是无菌的，且不含有在给予时会引起副反应的有毒的、致癌的或致突变的化合物。
本发明的方法可以使用ETB激动剂完成。ETB激动剂可以作为纯化合物或药物组合物给予。给予药物组合物或纯ETB激动剂可以在中风或其它脑血管意外发作当中或之后进行。
ETB激动剂还可以连同一种或多种用于治疗中风或其它脑血管意外的第二种治疗剂一起给予。第二种治疗剂不同于ETB激动剂。ETB激动剂和第二种治疗剂可以同时或序贯给予。另外，ETB激动剂和第二种治疗剂可以以单一组合物或两种独立的组合物给予。优选的第二种治疗剂包括神经保护剂。
第二种治疗剂的非限制性实例包括神经保护剂，例如但不限于溶栓剂(例如但不限于组织纤溶酶原激活物)、ETA拮抗剂(例如但不限于磺胺异噁唑、克拉生坦、阿曲生坦、替唑生坦、波生坦、西他生坦、恩拉生坦、BMS 207940、BMS 193884、BMS 182874、J 104132、VML588/Ro 61 1790、T-0115、TAK 044、BQ 788、TBC2576、TBC3214、PD180988、ABT 546、SB247083、RPR118031A和BQ123)、促红细胞生成刺激剂(例如促红细胞生成素、达贝泊汀和重组人红细胞生成素α)或氧载体(例如血红蛋白型血液代用品或全氟烃型血液代用品)。可以组合ETB受体激动剂给予的其它神经保护剂包括但不限于阿加曲班、阿非普酶、替奈普酶、安克洛酶、西地那非、胰岛素及其生长因子、硫酸镁、人血清白蛋白、caffeinol(咖啡因和酒精的混合)、微纤维蛋白溶酶、他汀类药物、依替巴肽、亭扎肝素、enecadin、胞二磷胆碱、依达拉奉、西洛他唑、低温或其混合物。
神经保护剂以提供其预期治疗作用的量给予。每种神经保护剂的有效剂量范围是本领域已知的，神经保护剂在这样的已确定范围内给予其需要的个体。
ETB受体激动剂和神经保护剂可以作为一个单位剂量一起给予，或者作为多个单位剂量独立给予，其中ETB受体激动剂在神经保护剂之前给予，或者反之亦然。可以给予一剂或多剂的ETB受体激动剂和/或一剂或多剂的神经保护剂。进一步设想在30分钟至约1天(24小时)之内给予所述药物。
用于本发明方法的ETB受体激动剂可以以约0.005μg/剂至约500μg/剂、约0.05μg/剂至约250μg/剂或约0.5μg/剂至约50μg/剂的量给予。例如，ETB激动剂可以以每剂约0.005、0.05、0.5、5、50或500μg的量(包括在0.005-500μg之间的所有剂量)给予。
或者，ETB受体激动剂可以以约0.005μg/kg/分钟输注至约50μg/kg/分钟输注的量或者约0.05μg/kg/分钟输注至约5μg/kg/分钟输注的量给予。例如，ETB激动剂可以以约0.005、0.05、0.5、5或50μg/kg/分钟输注的量给予。
ETB激动剂可以适宜口服给予或胃肠外给予的赋形剂配制。这样的赋形剂是本领域众所周知的。ETB激动剂在这样的组合物中通常以组合物重量的约0.1％至约75％的量存在。
ETB激动剂可以通过任何适宜的途径给予，例如通过口服、口颊、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或通过腰椎穿刺鞘内、经尿道、鼻、经皮(即透皮)或胃肠外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位手术植入)给予。胃肠外给予可以使用针和注射器或者使用高压技术完成。
药物组合物包括其中以有效量给予ETB激动剂而实现其预期目的的那些组合物。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是按照本文提供的详细公开内容。
确切的制剂、给予途径和剂量由个体医师根据患者的病情确定。剂量和间隔可以个别调整，以提供足以保持治疗作用或预防作用的ETB激动剂水平。所给予的药物组合物的量取决于要治疗的患者、患者的体重、病患的严重性、给予方式和处方医师的判断。
具体地说，为给予人治疗中风或其它脑血管意外，个体口服剂量的ETB激动剂对平均成年患者(70kg)一般为每天约0.005μg至约500μg，通常为每天1剂，或者分为每天2-3剂。因此，对于典型的成年患者，个体剂量包含在适宜的药学上可接受的溶媒或载体中的约0.005μg至约500μg ETB激动剂，用于以单剂或多剂给予，每天1次或几次。用于静脉内、口颊或舌下给予的剂量通常根据需要为每单剂约0.005μg/kg至约250μg/kg。实际上，医师决定最适合个体患者的实际给药方案，剂量随具体患者的年龄、体重和反应变化。以上剂量是一般病例的代表，但可以有其中应给予较高或较低剂量的个别情况，这样的情况在本发明的范围内。
ETB激动剂可以单独给予，或者与针对预定的给予途径和标准药学实践选择的药物载体混合给予。按照本发明使用的药物组合物因此可以以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体配制，所述载体包括有利于将ETB激动剂加工为可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。
这些药物组合物可以以常规方式生产，例如通过常规混合、溶解、粒化、糖衣制备、乳化、包囊、捕获或冻干方法。合适的配制取决于选定的给予途径。当治疗有效量的ETB激动剂口服给予时，所述组合物通常为片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂或酏剂的形式。当以片剂形式给予时，所述组合物可以另外包含固体载体，例如明胶或佐剂。片剂、胶囊剂和粉剂包含约1％至约95％的ETB激动剂，优选约1％至约50％的ETB激动剂。当以液体形式给予时，可以加入液体载体，诸如水、石油或者动物或植物来源的油。液体形式的组合物还可以包含生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或乙二醇。当以液体形式给予时，所述组合物包含约0.1％至约90％(重量)的ETB激动剂，优选包含约1％至约50％的ETB激动剂。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射给予治疗有效量的ETB激动剂时，所述组合物为无热源的、胃肠外可接受的水溶液形式。在适当考虑pH、渗透压、稳定性等的情况下，这样的胃肠外可接受的溶液的制备在本领域知识范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常包含等渗溶媒。优选地，ETB激动剂或包含ETB激动剂的组合物通过静脉内注射或推注给予，或者与其它流体一起在10-30分钟范围内或数小时范围内输注。
适宜的ETB激动剂可以容易地与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合。这样的载体能使活性剂被配制为由要治疗的患者口服摄取的片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、淤浆剂、混悬剂等。用于口服使用的药物制剂可以如下获得：将ETB激动剂加至固体赋形剂，任选地研磨所获的混合物，如果需要在加入适宜的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣核。适宜的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要，可以加入崩解剂。
ETB激动剂可被配制为通过注射胃肠外给予，例如通过推注或连续输注。注射用制剂可以以带有添加防腐剂的单位剂型(例如安瓿或多剂量容器)提供。组合物可以采用诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳液剂的形式，并可以包含制剂化物，例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外给予的药物组合物包括为水溶性形式的活性药物的水溶液剂。另外，ETB激动剂的混悬液可以作为适宜的油性注射混悬液制备。适宜的亲脂溶剂或溶媒包括脂肪酸或合成脂肪酸酯。水性注射混悬剂可以包含增加混悬液的粘度的物质。任选地，混悬剂还可以包含适宜的稳定剂或增加化合物的溶解性的物质，并使得可以制备高浓缩的溶液剂。或者，本发明的组合物可以为在使用前用适宜的溶媒(例如无菌无热源的水)重构的粉末形式。
ETB激动剂还可以被配制为直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质。除了前述制剂以外，ETB激动剂还可以被配制为长效制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给予。因此，例如，ETB激动剂可以用适宜的聚合物质或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制。
具体地说，可以口服、口颊或舌下给予下列形式的ETB激动剂：片剂形式(含有赋形剂，例如淀粉或乳糖)、胶囊或卵形剂形式(ovules)(单独的制剂或与赋形剂混合的制剂)、酏剂或混悬剂形式(含有香味剂或着色剂)。这样的液体制剂可以用药学上可接受的添加剂如混悬剂制备。ETB激动剂还可以胃肠外注射，例如静脉内、肌内、皮下或冠状动脉内注射。对于胃肠外给予，内皮缩血管肽激动剂最好以无菌水溶液的形式使用，其可以含有其它物质，例如盐或单糖，如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
作为另一个实施方案，本发明包括含有一种或多种化合物或组合物的药盒，所述化合物或组合物以有利于其用于实施本发明方法的方式包装。在一个实施方案中，所述药盒包括本文所述的可用于实施本发明方法的化合物或组合物(例如包含ETB激动剂和任选的神经保护剂的组合物)，其包装在容器中，例如密封的瓶子或容器，标签贴附于容器或包含在药盒中，标签描述了所述化合物或组合物实施本发明方法的用途。优选地，所述化合物或组合物以单位剂型包装。所述药盒还可以包含适于按照预定的给予途径给予所述组合物的装置。
业已发现，ETB受体激动剂如IRL-1620可以治疗中风和其它脑血管意外。本文的实验和数据表明，ETB激动剂是治疗中风和其它脑血管意外的有用药物。
实验步骤和结果
IRL-1620是一种高度选择性的ETB受体激动剂，短暂增加肿瘤血流，并已表明增强抗癌药物在肿瘤中的传递和其疗效。最近已开始有关IRL-1620用于患有复发性或进展性癌症的患者的1期临床实验。
尽管已知由于肿瘤血管系统的独特结构而增加肿瘤血流，但还没有研究给予IRL-1620对机体其它区域的作用，所述其它区域显示出不同的血管结构，具体地说为脑血管。进行本发明的研究来确定由静脉内给予ETB受体激动剂IRL-1620引起的脑血流的改变。
方法
用溶解在等渗盐水(0.9％NaCl，Hospira，Inc.，Lake Forest，IL)中的尿烷(氨基甲酸乙酯，Sigma Aldrich，St.Louis，MO)麻醉称重为323±4克(g)的雄性Sprague-Dawley大鼠。经由腹膜内(i.p.)注射给予大鼠0.15g/100g体重的剂量。
血压和心率：将导管插入股静脉和股动脉。将动脉导管连接至Gould P23 ID压力传感器，通过7PI前置放大器用Grass P7D多种波动描记器记录血压。通过7P4B Grass转速记录器(tachograph)记录由血压信号触发的心率。经由静脉导管给予药物。
脑灌注：锥颅引流至大鼠头骨中线左侧约2毫米(mm)。经施加至大鼠脑表面的光纤探针(PF407)检测脑血管灌注。所述探针连接至Periflux PF2b 4000激光多普勒血流测定单元(Perimed，Stockholm，Sweden)。
肾灌注：由后腹腔解剖右肾。经施加至大鼠肾脏表面的光纤探针(PF408)检测肾灌注。所述探针连接至Periflux PF2b 4000激光多普勒血流测定单元(Perimed，Stockholm，Sweden)。
血气分析：监测动脉血气，以确定pH、pCO2和pO2的作用。由小动脉导管引出血液，并使用GEM Premier 3000单元(InstrumentLaboratory，Lexington，MA)分析。
研究设计
随机选择大鼠进行不同研究。在手术后，使大鼠稳定30分钟，在给予预治疗之前获得所有参数(血压、心率、脑血流和肾血流)的15分钟基线记录，之后给予IRL-1620(Suc-[Glu9，Ala11，15]，AmericanPeptide Co，Inc.，Sunnyville，CA)或ET-1(Ala 1，3，11，15，RBI Sigma，Natick，MA)。BQ-788是一种选择性内皮缩血管肽B拮抗剂，为N-顺式-2，6-二甲基哌啶子基羰基-L-γ-甲基亮氨酰-D-1-甲氧基羰基色氨酰-DNIe的钠盐(参见Proc.Natl.Acad.Sci USA，91，4892-4896页(1994))。BMS为BMS 182，874，其是具有以下结构的选择性内皮缩血管肽A拮抗剂：
Figure GPA00001115124800211
研究1
第1组：给予IRL-1620(5μg/kg，静脉内)之前15分钟(min)用盐水预治疗动物(n＝4)。
第2组：给予IRL-1620(5μg/kg，静脉内)之前15分钟(min)用BMS(5mg/kg，静脉内)预治疗动物(n＝4)。
第3组：给予IRL-1620(5μg/kg，静脉内)之前15分钟(min)用BMS(15mg/kg，静脉内)预治疗动物(n＝4)。
第4组：给予IRL-1620(5μg/kg，静脉内)之前15分钟(min)用BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗动物(n＝4)。
研究2
第1组：给予ET-1(0.75μg/kg，静脉内)之前15分钟(min)用盐水预治疗动物(n＝4)。
第2组：给予ET-1(0.75μg/kg，静脉内)之前15分钟(min)用BMS(5mg/kg，静脉内)预治疗动物(n＝4)。
第3组：用BMS(15mg/kg，静脉内)预治疗动物(n＝4)15分钟(min)，之后给予ET-1(0.75μg/kg，静脉内)。
第4组：给予ET-1(0.75μg/kg，静脉内)之前15分钟(min)用BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗动物(n＝4)。
血压、心率、脑血液灌注和肾血液灌注全部于最终注射后记录2小时。血气在给予任何药物之前以及给予IRL-1620或ET-1之后60分钟和120分钟分析。在每个实验结束时，用过药量的尿烷静脉内麻醉动物。在附图中，所有的数据值都表示为平均值±SEM。使用单样本t-检验和单因子ANOVA测试组内和组间的差异。P＜0.05的P值被认为是显著的。
图2使用激光多普勒血流测定法显示了IRL-1620(3nmol/kg，静脉内)对尿烷麻醉大鼠的脑血液灌注的作用。IRL-1620相比于基线显著增加脑血液灌注
图3使用激光多普勒血流测定法显示了IRL-1620(3nmol/kg，静脉内)对尿烷麻醉大鼠的脑和肾血液灌注的作用。IRL-1620相比于基线显著增加脑血液灌注和降低肾血液灌注
图4显示了IRL-1620(3nmol/kg，静脉内或5μg/kg，静脉内)对尿烷麻醉大鼠的血压和心率的作用。观察到血压短暂降低和心率增加，它们快速回归正常。
图5显示了IRL-1620(5μg/kg，静脉内)和ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对脑血流的作用。IRL-1620分别在5、10和15分钟引起脑血流增加12.79％、18.17％和17.92％。该增加持续约60分钟。ET-1不激发显著的脑血流改变。
图6显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(ETA拮抗剂)(1μg/kg，静脉内)预治疗对IRL-1620(5μg/kg，静脉内)对脑血流的作用的影响。BQ788有效阻断IRL-1620对脑血流的作用，而高剂量的BMS在给予IRL-1620之后1分钟使脑血流短暂增加37.99％。
图7显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对脑血流的作用的影响。用ETA拮抗剂预治疗对ET-1对脑血流的作用不产生显著影响。
图8显示了IRL-1620(5μg/kg，静脉内)和ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对肾血流的作用。IRL-1620分别于1、5和10分钟激发肾血流降低16.94％、15.05％和3.85％。该降低持续约15分钟。ET-1分别于1、5和10分钟激发肾血流降低40.27％、50.10％和26.33％。肾血流的这种降低在回到基础水平之前也持续约15分钟。
图9显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对IRL-1620(5μg/kg，静脉内)对肾血流的作用的影响。BQ788有效阻断IRL-1620对肾血流的作用，而在给予IRL-1620后BMS使肾血流持续降低达120分钟。
图10显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对肾血流的作用的影响。预治疗未显著改变ET-1对肾血流的作用。
图11显示了给予IRL-1620(5.0μg/kg，静脉内)和ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对平均动脉压的作用。平均动脉压在给予IRL-1620之后0.2、0.5和1分钟降低33.32％、23.88％和13.66％。平均动脉压在给予ET-1之后0.2、0.5和1分钟分别降低43.16％、37.80％和19.30％。随后在ET-1给予后记录到高血压，在5、10和15分钟平均动脉压分别增加12.72％、25.56％和28.49％。
图12显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对IRL-1620(5μg/kg，静脉内)对平均动脉压的作用的影响。BQ788有效阻断IRL-1620对平均动脉压的作用，而用两种剂量的BMS预治疗产生类似于在用盐水预治疗的动物中观察到的短暂低血压。
图13显示了用BMS(5和15mg/kg，静脉内)和BQ788(1μg/kg，静脉内)预治疗对ET-1(0.75μg/kg，静脉内)对平均动脉压的作用的影响。用BQ788和BMS预治疗不能改变ET-1对平均动脉压的作用。
以下的表1表明了IRL-1620(5μg/kg，静脉内)对心率的作用。数值表示为平均值±SEM。在用盐水或BMS(5和15mg/kg)预治疗动物时给予IRL-1620使心率增加。用BQ788预治疗有效阻断IRL-1620对心率的作用。在有或没有预治疗的情况下，在给予ET-1之后未观察到心率的显著改变。
表1
  时间(分钟)预治疗   0   1   5   10   15   30   45   60   90   120
  盐水   352±3   368±6   351±5   351±4   353±4   360±3   370±2   379±3   392±2   382±8
  1μg/kgBQ788   344±5   350±6   345±4   345±4   347±3   347±4   350±6   351±9   351±13   353±13
  5mg/kgBMS   339±6   365±4   357±13   345±14   345±14   356±12   367±14   370±14   350±9   327±12
  15mg/kgBMS   405±11   425±11   382±13   380±11   384±11   387±17   387±21   395±19   393±21   386±18
以下的表2显示了IRL-1620和ET-1对动脉血气的作用。IRL-1620和ET-1均不显著影响血气。
表2
Figure GPA00001115124800261
以上的测试和数据表明，给予IRL-1620使脑血液灌注产生显著增加，该增加持续约60分钟。该作用可以通过用ETA受体拮抗剂BQ-788预治疗阻断。
序列表
<110>Midwestern University
     Gulati，Anil
 
<120>使用ETB受体激动剂治疗中风或脑血管意外的方法
 
<130>31459/44107
 
<160>5
 
<170>PatentIn version 3.5
 
<210>1
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成多肽
 
<220>
<221>残基的翻译后修饰(MO_RES)
 
<222>(1)..(1)
<223>N-末端的琥珀酰基
 
<400>1
 
Asp Glu Glu Ala Val Tyr Phe Ala His Leu Asp Ile Ile Trp
1               5                   10
 
<210>2
<211>21
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成多肽
 
<220>
<221>二硫键
<222>(1)..(15)
<223>在残基1和15之间的二硫键
<220>
<221>二硫键
<222>(3)..(11)
<223>在残基3和11之间的二硫键
 
<400>2
 
Cys Thr Cys Asn Asp Met Thr Asp Glu Glu Cys Leu Asn Phe Cys His
1               5                   10                  15
Gln Asp Val Ile Trp
            20
 
<210>3
<211>21
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成多肽
 
<220>
<221>二硫键
<222>(1)..(15)
<223>在残基1和15之间的二硫键
 
<220>
<221>二硫键
<222>(3)..(11)
<223>在残基3和11之间的二硫键
 
<400>3
 
Cys Thr Cys Phe Thr Tyr Lys Asp Lys Glu Cys Val Tyr Tyr Cys His
1               5                   10                 15
Leu Asp Ile Ile Trp
            20
 
<210>4
<211>16
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成多肽
 
<220>
<221>残基的翻译后修饰
 
<222>(1)..(1)
<223>N-末端的乙酰基
 
<400>4
 
Leu Met Asp Lys Glu Ala Val Tyr Phe Ala His Leu Asp Ile Ile Trp
1               5                   10                  15
 
<210>5
<211>21
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>合成多肽
 
<400>5
Ala Ser Ala Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Ala Val Tyr Phe Ala His
1               5                   10                  15
Leu Asp Ile Ile Trp
            20

Claims (23)

1.一种治疗中风或脑血管意外的方法，所述方法包括给予其需要的个体治疗有效量的ETB受体激动剂。
2.权利要求1的方法，其中所述中风或脑血管意外由血栓形成、栓塞或出血引起。
3.权利要求1的方法，其中所述ETB受体激动剂选自N-琥珀酰-[Glu9，Ala11，15]内皮缩血管肽1、ET-3、角蝰毒素6c、N-Ac-Ala(11，15)-内皮缩血管肽-1(6-21)、Ala(1，3，11，15)ET-1及其混合物。
4.权利要求1的方法，其中所述ETB受体激动剂包括N-琥珀酰-[Glu9，Ala11，15]内皮缩血管肽1。
5.权利要求1的方法，所述方法还包括给予治疗有效量的治疗中风或脑血管意外的第二种治疗剂。
6.权利要求5的方法，其中所述第二种治疗剂包括神经保护剂。
7.权利要求6的方法，其中所述神经保护剂选自：溶栓剂、促红细胞生成刺激剂、ETA拮抗剂、氧载体及其混合物。
8.权利要求7的方法，其中所述溶栓剂包括组织纤溶酶原激活物。
9.权利要求7的方法，其中所述促红细胞生成刺激剂选自促红细胞生成素、达贝泊汀、重组人红细胞生成素α及其混合物。
10.权利要求7的方法，其中所述氧载体包括血红蛋白型血液代用品、全氟烃型血液代用品或其混合物。
11.权利要求7的方法，其中ETA拮抗剂选自磺胺异噁唑、克拉生坦、阿曲生坦、替唑生坦、波生坦、西他生坦、恩拉生坦、BMS 207940、BMS 193884、BMS 182874、J 104132、VML 588/Ro 611790、T-0115、TAK 044、BQ 788、TBC2576、TBC3214、PD180988、ABT 546、SB247083、RPR118031A、BQ123及其混合物。
12.权利要求5的方法，其中所述神经保护剂选自阿加曲班、阿非普酶、替奈普酶、安克洛酶、西地那非、胰岛素、胰岛素生长因子、硫酸镁、人血清白蛋白、caffeinol、微纤维蛋白溶酶、他汀类、依替巴肽、亭扎肝素、enecadin、胞二磷胆碱、依达拉奉、西洛他唑、低温及其混合物。
13.权利要求5的方法，其中所述ETB激动剂和所述第二种治疗剂同时给予。
14.权利要求13的方法，其中所述ETB激动剂和所述第二种治疗剂以单一组合物给予。
15.权利要求13的方法，其中所述ETB激动剂和所述第二种治疗剂以独立的组合物给予。
16.权利要求5的方法，其中所述ETB激动剂和所述第二种治疗剂单独给予。
17.权利要求16的方法，其中所述ETB激动剂在所述第二种治疗剂之前给予。
18.权利要求16的方法，其中所述ETB激动剂在所述第二种治疗剂之后给予。
19.权利要求1的方法，其中所述ETB激动剂以每剂约0.005微克至约500微克的量给予。
20.权利要求1的方法，其中所述ETB激动剂以每分钟每公斤约0.005微克至约50微克的量输注给予。
21.一种药盒，所述药盒包括：
(a)一种含有ETB激动剂的包装组合物；
(b)任选地，一种含有用于治疗中风或其它脑血管意外的第二种治疗剂的包装组合物；
(c)提供关于同时或序贯给予(a)或者(a)和(b)以治疗人类中风或其它脑血管意外的说明的插页；和
(d)一种用于(a)、(b)和(c)的容器。
22.一种药盒，所述药盒包括：
(a)一种含有ETB激动剂和用于治疗中风或其它脑血管意外的第二种治疗剂的包装组合物；
(b)提供关于给予(a)以治疗人类中风或其它脑血管意外的说明的插页；和
(c)一种用于(a)和(b)的容器。
23.一种组合物，所述组合物含有：(a)ETB激动剂，(b)神经保护剂，和(c)任选的赋形剂和/或药学上可接受的载体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105682741A (zh) * 2013-07-08 2016-06-15 美国中西部大学 使用内皮素-b受体激动剂治疗神经精神病症的组合物和方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2650279A3 (en) 2008-08-19 2014-02-12 XenoPort, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
JP5498571B2 (ja) 2009-04-30 2014-05-21 ミッドウェスタン ユニバーシティ センタキンを用いた新規の治療方法
AU2013305684B2 (en) 2012-08-22 2016-11-24 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
WO2014031844A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
TW201516020A (zh) 2013-09-06 2015-05-01 Xenoport Inc （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2024057296A2 (en) 2023-06-28 2024-03-21 Pharmazz, Inc. Lyophilized sovateltide-based injectable formulation and a process for preparation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055470A (en) * 1989-06-01 1991-10-08 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treatment of ischemia in brain
US20030104976A1 (en) 2001-07-23 2003-06-05 Gudarz Davar Analgesic methods using endothelin receptor ligands
AU2003286647B2 (en) * 2002-10-24 2009-11-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for preventing and treating solid tumors
US20070032422A1 (en) * 2002-10-24 2007-02-08 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of cancers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID P.BROOKS ET AL.: "Identification and Function of Putative ETB Receptor Subtypes in the Dog Kidney", 《JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105682741A (zh) * 2013-07-08 2016-06-15 美国中西部大学 使用内皮素-b受体激动剂治疗神经精神病症的组合物和方法
CN113384701A (zh) * 2013-07-08 2021-09-14 美国中西部大学 使用内皮素-b受体激动剂治疗神经精神病症的组合物和方法

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