JP7382508B2 - 少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法 - Google Patents

少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法、試料中の分析物の濃度を決定するための方法、質量分析装置、コンピュータプログラムおよびコンピュータプログラム製品に関する。
従来技術
質量分析アッセイの較正曲線は、多くの場合、３から６つの較正器レベルに基づく。これは、液体クロマトグラフィ質量分析装置の生信号が濃度の関数である日常的な試料測定の場合にも当てはまることができる。例えば、「Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ」，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｃ６２－Ａ，Ｖｏｌ．３４ Ｎｏ．１６ ２０１４、および「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／Ｇｕｉｄａｎｃｅ／ｕｃｍ０７０１０７．ｐｄｆ，米国保健福祉省。通常の質量分析較正モデルは、一次または二次モデルであるが、非線形モデルもＭＳアッセイのためのより良い較正モデルとして認められ始めている。これに関して、Ｃ．Ｇａｌｉｔｚｉｎｅら、Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙｓ，Ｍｏｌｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２０１８を参照されたい。
特に一次較正モデルの場合、較正負荷を２つまたはさらには１つの較正器レベルに低減するためのいくつかのアプローチがある。例えば、Ｆｒａｎｋ Ｔ．ＰｅｔｅｒｓおよびＨａｎｓ Ｈ．Ｍａｕｒｅｒ，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｂｉａｓ ａｎｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｄａｔａ Ｏｂｔａｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－Ｐｏｉｎｔ ａｎｄ Ｏｎｅ－Ｐｏｉｎｔ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｉｘ Ｖａｌｉｄａｔｅｄ Ｍｕｌｔｉａｎａｌｙｔｅ Ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｓｍａ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，７９，４９６７－４９７６を参照されたい。しかしながら、一般に、そのようなアプローチは、複数のレベルによる較正よりも品質が低い。
較正器レベルの数が多いため、質量分析アッセイの較正は、時間と材料を消費するプロセスである。一次較正曲線の場合、較正器の数を２レベルに減らすことが可能であり得るが、非線形、例えば二次較正曲線の場合、少なくとも３つの較正器レベルが必要である。例えば、非線形較正モデルの場合、少なくとも６つの較正器レベルが必要である。しかしながら、ランダムアクセスおよび日常的な測定の場合、較正労力は、可能な限り低くなければならない。
米国特許出願公開第２０１９／２０６６６３号明細書は、連続する複数の試料マトリックスを分析する分析機器を較正するシステムおよび方法を記載している。システム実施形態は、複数の遠隔サンプリングシステムから複数の試料を受け取り、複数の試料のそれぞれに含まれる１つ以上の対象種の強度を決定するように構成された試料分析装置と、試料分析装置による第１の試料マトリックスを有する第１の標準溶液の分析に基づいて一次較正曲線を生成し、試料分析装置による第２の試料マトリックスを有する第２の標準溶液の分析に基づいて少なくとも１つの二次較正曲線を生成するように構成されたコントローラであって、マトリックス補正係数にしたがって少なくとも１つの二次較正曲線を一次較正曲線と関連付けるように構成された、コントローラと、を含むことができる。
欧州特許第０ ６６０ １１４号明細書は、濃度と分析器によって生成された予想信号Ｒｅｘｐとの間の工場で調製された関係を再較正するための方法およびキットを記載している。方法およびキットは、例えば、２つの較正器ＣｌｏｗおよびＣｈｉｇｈの実際の信号Ｒａｃｔを得るために現場で２つまたは３つの較正器を使用し、これらの２つの実際の信号は、Ｒａｃｔｌｏｗ／ＲｅｘｐｌｏｗおよびＲａｃｔｈｉｇｈ／Ｒｅｘｐｈｉｇｈの比を作成するために使用される。これらのうちの第１のものは、より低い較正器濃度を下回る濃度について予想される信号を補正するために使用され、第２のものは、より高い較正器濃度を上回る濃度について予想される信号を補正するために使用され、擬似信号ＰＳｌｏｗおよびＰＳｈｉｇｈを生成する。直線関係は、補正されたＰＳｌｏｗとＰＳｈｉｇｈとの間に適用され、その関係は、ＣｌｏｗとＣｈｉｇｈとの間の濃度に使用される。
解決すべき課題
したがって、本発明の目的は、既知の方法、装置、コンピュータプログラムおよびコンピュータプログラム製品の上述した欠点を回避する、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法、試料中の分析物の濃度を決定するための方法、質量分析装置、コンピュータプログラムおよびコンピュータプログラム製品を提供することである。特に、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法、試料中の分析物の濃度を決定するための方法、質量分析装置、コンピュータプログラムおよびコンピュータプログラム製品は、特に時間および材料に関する質量分析装置の較正負荷を低減するものとする。
発明の概要
この課題は、独立請求項の特徴を有する、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法、試料中の分析物の濃度を決定するための方法、質量分析装置、コンピュータプログラムおよびコンピュータプログラム製品によって解決される。単独で、または任意の組み合わせで実現されてもよい本発明の好ましい実施形態は、従属請求項に記載されている。
以下において使用される場合、用語「有する」、「備える」もしくは「含む」またはそれらの任意の文法上の変形は、非排他的な方法で使用される。したがって、これらの用語は、これらの用語によって導入される特徴に加えて、この文脈で説明されているエンティティにさらなる特徴が存在しない状況と、１つ以上の追加の特徴が存在する状況との双方を指す場合がある。例として、「ＡはＢを有する」、「ＡはＢを備える」および「ＡはＢを含む」という表現は、双方とも、Ｂ以外に、他の要素がＡに存在しない状況（すなわち、Ａが単独で且つ排他的にＢからなる状況）、および、Ｂ以外に、要素Ｃ、要素ＣおよびＤ、さらにはさらなる要素など、１つ以上のさらなる要素がエンティティＡに存在する状況を指す場合がある。
さらに、以下において使用される場合、用語「好ましくは」、「より好ましくは」、「特に」、「より特に」、「具体的に」、「より具体的に」または同様の用語は、代替の可能性を制限することなく、任意の特徴と併せて使用される。したがって、これらの用語によって導入される特徴は、任意の特徴であり、決して特許請求の範囲を制限することを意図したものではない。本発明は、当業者が認識するように、代替の特徴を使用することによって実施されてもよい。同様に、「本発明の実施形態では」または同様の表現によって導入される特徴は、本発明の代替の実施形態に関する制限がなく、本発明の範囲に関する制限がなく、およびそのような方法で導入された特徴を、本発明の他の任意または非任意の特徴と組み合わせる可能性に関する制限がない任意の特徴であることを意図する。
本発明の第１の態様では、第１の規定されたハードウェア構成を有する少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法が開示される。
本明細書でさらに使用される場合、「質量分析（ＭＳ）装置」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量電荷比に基づいて少なくとも１つの分析物を検出するように構成された質量分析器を指すことができる。質量分析装置は、具体的には、液体クロマトグラフィ質量分析装置であってもよく、液体クロマトグラフィ質量分析装置を含んでもよい。本明細書で使用される「液体クロマトグラフィ質量分析装置」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、液体クロマトグラフィと質量分析との組み合わせを指すことができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、少なくとも１つの高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）装置または少なくとも１つのマイクロ液体クロマトグラフィ（μＬＣ）装置とすることができるか、またはそれを備えることができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）装置および質量分析（ＭＳ）装置を備えることができ、ＬＣ装置およびＭＳは、少なくとも１つの界面を介して結合される。液体クロマトグラフィ装置とＭＳとを連結する界面は、分子イオンを生成し、分子イオンを気相に移動させるように構成された少なくとも１つのイオン化源を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「液体クロマトグラフィ（ＬＣ）装置」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量分析装置を用いて１つ以上の分析物を検出するために、試料の１つ以上の目的の分析物を試料の他の成分から分離するように構成された分析モジュールを指すことができる。ＬＣ装置は、少なくとも１つのＬＣカラムを備えることができる。例えば、ＬＣ装置は、シングルカラム型のＬＣ装置であってもよいし、複数のＬＣカラムを有するマルチカラム型のＬＣ装置であってもよい。ＬＣカラムは、目的の分析物を分離および／または溶出および／または移送するために移動相が圧送される固定相を有することができる。
「分析物」という用語は、一般に、試料中に存在することがある任意の元素、成分または化合物を指し、その存在および／または濃度は、ユーザ、患者または医師などの医療スタッフにとって関心があり得る。特に、分析物は、少なくとも１つの代謝産物など、ユーザまたは患者の代謝に関与することがある任意の化学物質または化学化合物であってもよく、またはそれらを含んでもよい。少なくとも１つの分析物の検出は、具体的には、分析物特異的検出とすることができる。しかしながら、他の種類の分析物も可能とすることができる。
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、試験試料、品質管理試料、内部標準試料とも呼ばれる生物学的試料などの任意の試料を指すことができる。試料は、１つ以上の目的の分析物を含むことができる。例えば、試料は、血液、血清、血漿、唾液、眼水晶体液、脳脊髄液、汗、尿、乳、腹水液、粘液、滑液、腹腔液、羊水、組織、細胞などを含む生理学的液からなる群から選択されてもよい。試料は、それぞれの供給源から得られたものとして直接使用されてもよく、または前処理および／または試料調製ワークフローの対象であってもよい。例えば、内部標準を添加することによって、および／または別の溶液で希釈することによって、および／または試薬などと混合することによって試料を前処理することができる。例えば、目的の分析物は、一般に、ビタミンＤ、依存性薬物、治療薬、ホルモン、および代謝産物とすることができる。
本明細書で使用される「濃度」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、溶液中の溶質および／または溶媒などの混合物の総体積で割った成分の存在量を指すことができる。濃度は、質量濃度、モル濃度、数濃度または体積濃度などの異なる種類の量によって記載することができる。
質量分析装置は、第１の規定されたハードウェア構成を有する。「ハードウェア」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量分析装置の物理的および／または有形の部分を指すことができる。例えば、ハードウェアは、試料調製ユニット、液体クロマトグラフィユニット、および質量分析計、特に四重極質量分析計のうちの１つ以上を含むことができる。質量分析計は、三連四重極質量分析装置であってもよい。「ハードウェア構成」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、特定の機器のハードウェア構成要素の特定の設定を指すことができる。例えば、設定は、用途固有であってもよく、および／または製造公差に起因して変化してもよい。「規定されたハードウェア構成」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、製造された各質量分析装置が特定のまたは特定のハードウェア構成を有するという事実を指すことができる。
ハードウェア構成は、明確な概要または仕様を有することができる。さらに本明細書で使用される場合、「第１の」および「第２の」という用語は、命名された要素に番号付けまたはランク付けすることなく、順序を指定することなく、いくつかの種類のハードウェア構成が存在し得る可能性を排除することなく、命名法のみと見なすことができる。さらに、１つ以上の第３の規定されたハードウェア構成などの追加の規定されたハードウェア構成が存在してもよい。
「較正」および「較正する」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。これらの用語は、具体的には、限定されないが、質量分析装置によって生成された測定信号と試料の真の濃度結果との間の関係を決定する動作または動作プロセスを指すことができる。以下に詳細に概説されるように、較正は、２つの部分または部品に分割および／または分けることができる。第１のステップでは、濃度と、測定される分析物の特性に由来する、基準質量分析装置とも呼ばれる一般的な質量分析装置によって生成された測定信号との間の関係を記述する基準較正関数。このタスクは、複数の機器を含み、測定値を複製するなど、多くの労力を必要とする場合がある。このタスクは、製造業者サイトで実行されてもよい。第２のステップでは、特定の機器上の試料の真の濃度結果を得るために、基準較正関数を適合させることができる。
本方法は、例として、所与の順序で実行されてもよい以下のステップを含む。しかしながら、異なる順序も可能であることに留意されたい。さらに、１つ以上の方法ステップを１回または繰り返し実行することも可能である。さらに、２つ以上の方法ステップを同時にまたは適時に重複して実行することが可能である。本方法は、記載されていないさらなる方法ステップを含むことができる。
本方法は、以下のステップを含む：
ａ）少なくとも１つの製造業者サイトでの事前較正ステップであって、
ａ１：第２の規定されたハードウェア構成を有する一般的なタイプの質量分析装置の少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを確立することであって、第２の規定されたハードウェア構成が、第１の規定されたハードウェア構成と同等であり、基準較正関数ｆｐが、少なくとも１つの較正器試料中の少なくとも１つの分析物の少なくとも１つの濃度ｃの関係を記述し、基準較正関数ｆｐがパラメータ化関数ｆｐ（濃度）であり、
Figure 0007382508000001
 が、基準較正関数のパラメータのセットであり、ｎが正の整数である、少なくとも１つの基準較正関数少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを確立すること、
ａ２：一般的なタイプの質量分析装置の基準較正関数のパラメータのセットの較正値
Figure 0007382508000002
 を決定することと
を含む、事前較正ステップと、
ｂ）質量分析装置のユーザに、少なくとも、以下：一般的なタイプの質量分析装置の基準較正関数ｆｐ、一般的なタイプの質量分析装置の較正値
Figure 0007382508000003
 および少なくとも１つの分析物の規定された目標値を有する少なくとも１つの較正器試料を提供するステップと、
ｃ）質量分析装置の少なくとも１つの顧客サイトでの再較正ステップであって、
ｃ１：少なくとも１つの較正器試料とともに質量分析装置を使用して少なくとも１つの較正測定を実行し、それにより少なくとも１つの較正信号を生成することと、
ｃ２：較正信号に基づいて較正情報を生成することと
を含む、再較正ステップと
を含む。
本方法は、具体的には、コンピュータ実装方法とすることができる。本明細書で使用される「コンピュータに実装された方法」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、少なくとも１つのコンピュータおよび／または少なくとも１つのコンピュータネットワークを含む方法を指すことができる。コンピュータおよび／またはコンピュータネットワークは、本発明にかかる方法の方法ステップのうちの少なくとも１つを実行するように構成された少なくとも１つのプロセッサを備えることができる。好ましくは、方法ステップのいくつかは、コンピュータおよび／またはコンピュータネットワークによって実行されてもよい。本方法は、部分的または完全に自動的に、具体的にはユーザとの相互作用なしに実行されてもよい。本明細書で使用される「自動的に」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、少なくとも１つのコンピュータおよび／またはコンピュータネットワークおよび／または機械によって、特に手動の動作および／またはユーザとの相互作用なしに完全に実行されるプロセスを指すことができる。
さらに、方法ステップａ）は、コンピュータ実装可能処理ラインによって実行されてもよい。具体的には、ステップａ１およびａ２の一方または双方は、少なくとも１つのコンピュータ実装可能処理ラインによって実行されてもよい。具体的には、方法ステップｃ）は、全自動で実行されてもよい。例えば、方法ステップｃ）は、少なくとも１つのコンピュータ実装可能処理ラインによって実行されてもよい。具体的には、ステップｃ１およびｃ２の一方または双方は、コンピュータ実装可能処理ラインによって実行されてもよい。具体的には、方法ステップａ１、ａ２、ｃ１、ｃ２のうちの１つ以上は、コンピュータによって実行されてもよい。
本明細書で使用される「ステップ」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、作業ステップ、プロセスステップ、または動作もしくは手順の段階を指すことができる。したがって、本明細書で使用される「較正ステップ」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、較正の実行を含む動作の段階を指すことができる。本明細書で使用される「事前較正ステップ」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、時間的に、主較正ステップを実行する前に実行することができるステップに限定されるべきではない。しかしながら、追加的または代替的に、事前較正ステップ自体は、第１の較正プロセスを含むことができる。第１の較正プロセスは、第２の較正プロセスが実行される前に実行されてもよい。
本明細書で使用される「製造業者」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量分析装置の少なくとも１つの製造者を指すことができる。「製造業者」という用語は、質量分析装置の全ての部品を製造する単一の製造業者、および／または質量分析装置の特定の構成要素の供給業者などの複数の製造業者をさらに指すことができる。製造業者は、顧客による使用のために最終製品を提供する最終製造業者であってもよい。本明細書で使用される「製造業者サイト」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、質量分析装置を顧客に提供する前に製造業者によって実行された全てのプロセスを指すことができる。全ての試薬、カラム、較正器、システム試薬、使い捨て品は、製造業者によってまたは製造業者のために製造することができる。逆に、顧客サイトでは、顧客は、非製造業者の構成要素として患者試料および対照試料を機器に配置することができる。基準較正関数の確立は、製造業者サイトでの標準化プロセス中に行われてもよい。これは、単一の機器上のただ１つの単一の較正イベントとしてより多くの労力を投資することを可能にする。
ステップａ１において、基準較正関数が確立される。「確立する」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、基準較正関数の決定および／またはフィッティングおよび／または導出を指すことができる。具体的には、数学関数を決定することができる。このプロセスは、具体的には、コンピュータ支援事項において実行されてもよい。
「一般的なタイプの質量分析装置」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、特に製造業者サイトにおける一連のものなどの参照および／またはプロトタイプの質量分析装置を指すことができる。
第２の規定されたハードウェア構成は、第１の規定されたハードウェア構成と同等である。「同等の」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、実施形態における等価性および／または２つ以上の規定されたハードウェア構成の機能を指すことができる。したがって、第１の規定されたハードウェア構成および第２の規定されたハードウェア構成は、同じ機能を果たすことができ、および／またはその構造において同一とすることができる。顧客サイトの特定の機器は、一般的なタイプの質量分析装置と同一の製造業者の許容範囲内にあり得る。具体的には、一般的なタイプの質量分析装置は、特定の機器と同じまたは同様のハードウェア構成を有することができる。しかしながら、他の種類の共通の特性も実現可能であり得る。
「関数」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、数学的関数を指すことができる。関数は、１つ以上の変数、および任意に１つ以上のパラメータを含むことができる。具体的には、関数は、関数値に値を割り当てることができる。関数は、例示的に、一次関数または二次関数とすることができる。しかしながら、他の実施形態も可能とすることができる。「較正関数」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、較正プロセスにおいて適用可能な任意の関数を指すことができる。
「基準較正関数」という用語はまた、較正モデルとも呼ばれ、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、濃度ｃと「理論信号」と示される信号との間の関係を表す較正関数を指すことができる。具体的には、特定の一般的なＬＣ／ＭＳ装置の基準較正関数は、ピーク面積比と特定の機器上の特定の分析物の濃度との間の関係を記述する。理論信号は、基準質量分析装置の信号であってもよい。信号は、ピーク比であってもよい。基準較正は、機器固有でなくてもよい。具体的には、基準較正関数は、少なくとも１つの分析物の濃度と特定の分析物の少なくとも１つの対応する理論信号との間の関係を記述することができる。基準較正関数を確立することは、複数の機器および／または測定値を複製することを含むことができる。例示的には、この目的のために、いくつかの異なる基準質量分析装置で測定を行うことができ、いくつかの較正曲線を決定することができる。基準較正関数は、いくつかの較正曲線の平均として決定されてもよい。基準較正関数は、マスタ較正関数とも呼ばれることができる。
基準較正関数は、基準較正関数のパラメータのセットであり、ｎは正の整数であるｆｐ（濃度）で
Figure 0007382508000004
 はパラメータ化関数である。「パラメータ化関数」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、少なくとも１つのパラメータ、具体的には少なくとも２つのパラメータを有する任意の数学的関数を指すことができる。「パラメータ」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、数学関数の出力または挙動に影響を及ぼすが一定に保持されていると見なされる任意の量を指すことができる。したがって、パラメータは、数学的関数の挙動を決定するように設定することができる。逆に、数学的関数の変数は、パラメータを変化させることが、典型的には変化しないか、またはよりゆっくりと変化するかのいずれかであると見なすことができる。「パラメータのセット」という用語は、一般に、単一の数学的関数の複数のパラメータを指すことができる。少なくとも１つの分析物の濃度と分析物の少なくとも１つの対応する理論信号との間の関係は、以下によって表すことができ、
ｆ：濃度→理論信号
Figure 0007382508000005
 ここで、
Figure 0007382508000006
 は、基準較正関数のパラメータのセットであり、ｎは正の整数である。
ステップａ２において、一般的なタイプの質量分析装置の基準較正関数のパラメータのセットの較正値
Figure 0007382508000007
 を決定する。較正値の決定は、計算および／またはフィッティングのプロセスを含むことができる。決定は、具体的には、コンピュータ支援事項において行われてもよい。本明細書でさらに使用される「値」という用語は、数学的関数のパラメータの値を指すことができる。本明細書でさらに使用される「較正値」という用語は、基準較正関数のパラメータの確立された値を指すことができる。例えば、決定することは、較正器試料または複数の較正器試料を使用する基準質量分析装置の複数の複製測定からの複数の信号、および／または較正器試料または複数の較正器試料を使用する複数の基準質量分析装置の複数の複製測定からの複数の信号を記録することを含むことができる。記録された信号のそれぞれについて、対応する濃度を知ることができる。較正値の決定は、少なくとも１つのフィッティング手順を含んでもよい。フィッティング手順は、適合関数としての基準較正関数ｆｐと、基準較正関数のパラメータのセットの開始値とを含むことができる。具体的には、較正値は、例えばフィッティング手順を使用することによって確立された、パラメータ化関数のパラメータのセットのパラメータのうちの１つの確立された値を指すことができる。較正値の決定は、製造業者サイトでの標準化プロセス中に実行されてもよい。
基準較正関数は、一次関数であってもよい。他の実施形態では、基準較正関数は、有理関数などの非線形関数であってもよい。基準較正関数に依存して、パラメータｐの数は変化し得る。例として、一次関数の場合、傾きおよび切片はパラメータｐによって表されてもよい。さらなる例として、上下の漸近および単調勾配がパラメータｐによって表されてもよい。
基準較正関数は、少なくとも１つの較正物質試料の少なくとも１つの分析物の少なくとも１つの濃度ｃの関係を記述する。「較正器試料」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、規定された目標値を有する任意の試料を指すことができる。具体的には、規定された目標値は、既知の目標値であってもよい。具体的には、規定された目標値は、較正器試料の物質の既知の濃度であってもよい。
例えば、較正器試料は、内部標準試料であってもよい。内部標準試料は、既知の濃度を有する少なくとも１つの内部標準物質を含む試料とすることができる。試料中の内部標準物質の濃度を、基準検査室において決定することができる。内部標準試料が測定され、それぞれの目標値が割り当てられてもよい。内部標準物質は、目的の分析物と同一であってもよく、または反応もしくは誘導体化によって目的の分析物と同一の分析物を生成する分析物であってもよく、および／または濃度が既知の分析物であってもよく、および／または目的の分析物を模倣するか、そうでなければ目的の特定の分析物と相関があることができる物質であってもよい。
例えば、較正器試料は、少なくとも１つの市販の較正器であってもよい。目標値、すなわち試料の少なくとも１つの分析物の濃度を、少なくとも１つの標準化セットを使用して決定することができる。標準化セットは、基準検査室によって測定され、少なくとも１つの目標値が割り当てられた試料を含むことができる。このいわゆるマスタ較正器の目標値は、マスタ較正器目標値とも呼ばれ、標準化セットを使用して割り当てられることができる。目標値が割り当てられたこれらのマスタ較正器は、基準較正関数を決定するために使用されてもよい。
ステップｂ）において提供され、ステップｃ）において使用される較正器試料は、市販の較正器試料であってもよい。製造業者は、市販の較正器試料の目標値を顧客に提供することができる。具体的には、市販の較正器試料の目標値を、マスタ較正器目標値を使用することによって製造業者によって決定することができる。
ステップｂ）において、少なくとも１つの情報パッケージが顧客に提供される。ステップｂ）において、少なくとも、以下：一般的なタイプの質量分析装置の基準較正関数ｆｐ、一般的なタイプの質量分析装置の較正値
Figure 0007382508000008
 および少なくとも１つの較正器試料が、質量分析装置のユーザに提供される。「提供する」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、情報および／または物理的な反論を別の１つに転送するプロセスを指すことができる。基準較正関数ｆｐの提供、および／または一般的なタイプの質量分析装置の較正値
Figure 0007382508000009
 の提供は、具体的には電子的に行われてもよい。提供することは、顧客への質量分析装置の送達中に実行されてもよい。
顧客サイトの再較正ステップでは、少なくとも１つの較正器試料が使用される。較正器試料の数および顧客によって実行される複製物の数は、アッセイ特異的とすることができる。
ステップｃ）では、質量分析装置の顧客サイト再較正ステップが実行される。「再較正」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、顧客の特定の機器の信号状況に対する基準較正関数の適合を指すことができる。したがって、「再較正ステップ」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、再較正の実行を含む動作の段階を指すことができる。特定の機器上の試料の真の較正結果を得るために、再較正ステップを実行することができる。再較正は、基準較正関数の適合を含むことができる。これは、基準較正関数を特定の機器の信号状況に適合させることによって、および／または特定の機器の信号を基準較正関数に適合させることによって達成することができる。基準較正関数を特定の機器の信号状況に適合させるために、較正関数のパラメータを変更することができる。特定の機器の信号を基準較正関数に適合させるために、測定された試料の全ての機器信号、例えばピーク面積比は、そのように呼び出された基準信号に変換することができ、これらの基準信号は、所定の基準較正曲線に基づいて濃度に変換することができる。
顧客によって使用される特定の質量分析装置の信号状況に対する基準較正関数の適合は、機器固有のアッセイ較正である。特定の質量分析装置上の試料の真の濃度結果を得るために、基準較正関数に関する情報の適合が行われることができる。これは、特定の質量分析装置のピーク面積比を基準較正関数に適合させることによって達成することができる。
双方の適応ステップについて、顧客の情報パッケージは、同じであってもよい。顧客は、基準較正曲線および基準較正曲線の目標値およびパラメータを有する少なくとも１つの較正器試料を受け取ることができる。「顧客サイトステップ」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、顧客によって実施されるステップ、例えばプロセスを指すことができる。したがって、製造業者なしでプロセスが行われることができる。しかしながら、製造業者は、必要に応じて顧客にサポートを提供してもよい。
ステップｃ１において、質量分析装置を用いて少なくとも１回の較正測定が行われる。「較正測定」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、提供された較正器試料に対する顧客の質量分析装置の測定を指すことができる。これにより、較正信号を生成することができ、例えば取得することができる。「較正信号」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、再較正ステップにおいて取得された顧客の質量分析装置の信号を指すことができる。信号は、所望の較正器試料について取得することができる。
方法ステップｃ）、具体的には方法ステップｃ １は、具体的には、最大２つまたは３つの較正器試料によって実施することができる。しかしながら、より多数の較正器試料を用いて方法ステップｃ）を実施することも可能であり得る。例示的には、方法ステップｃ）、具体的には方法ステップｃ １は、少なくとも４つまたは少なくとも５つの較正器試料によって実施することができる。
ステップｃ２において、較正信号に基づく較正情報が生成される。「生成する」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、較正情報を決定するプロセスを指すことができる。このプロセスは、具体的には、コンピュータ支援事項において実行することができる。「較正情報」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通常の慣習的な意味が与えられるべきであり、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるべきではない。この用語は、具体的には、限定されないが、顧客の質量分析装置の信号、基準質量分析装置の理論信号、および濃度の間の少なくとも１つの関係を指すことができる。
具体的には、ステップｃ２において、いわゆる信号調整関数ｇが使用されてもよい。信号調整関数は、較正器試料を測定する場合に示される顧客の質量分析装置の信号と、基準質量分析装置の理論信号との間の関係を与えることができる。信号調整関数は、以下によって規定することができる
ｇ：理論信号→較正信号
Figure 0007382508000010
 ここで、
Figure 0007382508000011
 は、信号調整関数のパラメータのセットであり、ｍは、正の整数である。一般的なタイプの質量分析装置の基準較正関数のパラメータのセットの次元ｎは、信号調整関数のパラメータのセットの次元ｍ：ｎ＞ｍ、具体的にはｎ＞ｍ＋１を超える場合がある。
具体的には、信号調整関数は、一次関数とすることができる。さらに、任意に、基準較正関数もまた、一次関数であってもよい。しかしながら、信号調整関数は、有理関数などの非線形関数であってもよい。信号調整関数に応じて、パラメータｑの数は変化することができる。例として、一次関数の場合、傾きおよび切片は、パラメータｑによって表すことができる。さらなる例として、上下の漸近および単調勾配がパラメータｑによって表されてもよい。
一般に、試料読み取りとも呼ばれる顧客の質量分析装置の信号から濃度を決定するために、以下の２つの逆関数が必要である：
Figure 0007382508000012
Figure 0007382508000013
 ここで、
Figure 0007382508000014
 は、信号調整関数の確立されたパラメータであり、これは、較正器試料を使用することによる顧客の質量分析装置に対する較正中に確立することができる。
Figure 0007382508000015
 は、信号調整関数の逆関数
Figure 0007382508000016
 であってもよい。
較正器試料、特に市販の較正器試料は、特定の質量分析装置に配置されてもよく、基準較正関数に基づく基準ピーク面積比とこの質量分析装置のピーク面積比との間に関係が生成される。この関係により、測定された試料の後続の全てのピーク面積比は、基準ピーク面積比に変換することができ、これらの基準ピーク面積比は、基準較正関数に基づいて濃度に変換する。
例えば、信号調整関数のパラメータを確立するために、較正器試料が顧客の質量分析装置に配置され、少なくとも１つの較正器信号を決定する。信号調整関数ｇについて、この較正器試料の理論信号と顧客の質量分析装置の測定信号との間の線形関係を推定することができる。例えば、信号調整関数は、以下
Figure 0007382508000017
 によって与えられることができ、ここで、較正器試料の理論信号は、基準較正関数に基づいて計算される。方程式を解くことにより、パラメータｑｉを確立することができる。
ステップｃ２において、較正信号に基づく較正情報は、較正信号に基づいて基準較正関数
Figure 0007382508000018
 を適合させることによって生成することができる。基準較正関数を特定の機器の信号状況に適合させるために、測定された試料の濃度を、
Figure 0007382508000019
 の適用によって関数
Figure 0007382508000020
 を関数
Figure 0007382508000021
 に変更することによって決定することができる。
したがって、基準較正関数のパラメータは、更新されてもよく、例えば適合されてもよい。さらに、追加的または代替的に、基準較正関数の形態が更新されてもよい。
ステップｃ２において、較正信号を基準較正関数
Figure 0007382508000022
 に適合させることによって、較正信号に基づく較正情報を生成することができる。特定の機器の信号を基準較正関数に適合させるために、逆関数を次々に適用することができる。最初に、特定の較正器試料に対する顧客の質量分析装置の信号は、理論信号に変換することができる。
Figure 0007382508000023
第２のステップにおいて、この理論信号は、基準較正関数の逆関数を適用することによって濃度値に変換することができる。
Figure 0007382508000024
さらに、少なくとも１つの追加の信号調整機構が組み込まれてもよい。追加の信号調整機構は、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法の有効性の拡張を含むことができる。実施形態では、較正信号は、分析物と内部標準との間のピーク面積比に対応することができる。さらに、内部標準ピーク面積の運動学、例えば内部標準の分解運動学または蒸発運動学が知られていてもよい。運動学的関数は、ｋと表すことができ、時間は、ｔと表すことができる：
Figure 0007382508000025
Figure 0007382508000026
時間ｔでの試料読み取りのために、時点ｔ＝０、例えば、較正が質量分析装置上で確立された時点での内部標準の理論上のピーク面積を、以下によって決定することができる。
Figure 0007382508000027
 ここで、
Figure 0007382508000028
 は、運動学的関数の逆関数であってもよい。調整されたピーク面積比を決定することができる。調整されたピーク面積比は、信号調整関数の逆関数に入ることができる。
Figure 0007382508000029
さらに、理論較正信号は、基準較正関数の逆関数を適用することによって濃度に変換することができる。
Figure 0007382508000030
本方法は、追加の第１の信号調整を含むことができる。上記概説したように、少なくとも１つの追加の信号調整機構を提案することができる。追加の信号調整機構は、質量分析装置によって得られた測定された生信号を使用することを含んでもよい。この生信号は、関数
Figure 0007382508000031
 に適用され、濃度を決定するために使用可能な理論信号に変換することができる。追加の第１の信号調整は、関数
Figure 0007382508000032
 に適用する前に、質量分析装置の、第１の信号とも呼ばれる生信号を調整および／または補正することを含んでもよい。例えば、生信号は、時間情報などに基づく運動学的データに基づいて調整および／または補正することができる。時間情報は、例えば、試料が質量分析装置内でどのくらい待機および／または放置されていたかに関する情報を含むことができる。生信号の調整および／または補正は、時間の関数である運動学的関数ｋｒを使用することによって実行することができる。
本発明のさらなる態様では、試料中の分析物の濃度を決定するための方法が開示される。
本方法は、例として、所与の順序で実行されてもよい以下のステップを含む。しかしながら、異なる順序も可能であることに留意されたい。さらに、１つ以上の方法ステップを１回または繰り返し実行することも可能である。さらに、２つ以上の方法ステップを同時にまたは適時に重複して実行することが可能である。本方法は、記載されていないさらなる方法ステップを含むことができる。
本方法は、以下のステップを含む：
ｉ．上述したように、または以下により詳細にさらに説明するように、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法を実行するステップと、
ｉｉ．質量分析装置を使用することによって試料中の分析物を測定し、それにより測定結果を受信することを含む、少なくとも１つの測定を実行するステップと、
ｉｉｉ．測定結果に基づいて基準較正関数
Figure 0007382508000033
 を適合させるステップ、または測定結果を基準較正関数
Figure 0007382508000034
 に適合させるステップと、
ｉｖ．測定結果に基づいて分析物の濃度を決定するステップ。
具体的には、ステップｉｉｉ．は、基準較正関数を決定するために追加の測定結果を考慮することを含むことができ、例えば、較正曲線の更新された平均を決定することができる。
本発明のさらなる態様では、第１の規定されたハードウェア構成を有する質量分析装置が開示される。質量分析装置は、少なくとも１つの制御ユニットを備える。制御ユニットは、第２の規定されたハードウェア構成を有する一般的なタイプの質量分析装置の少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを記憶するように構成される。第２の規定されたハードウェア構成は、第１の規定されたハードウェア構成と同等である。制御ユニットは、基準較正関数ｆｐのパラメータのセット
Figure 0007382508000035
 を記憶するようにさらに構成され、ｎは正の整数であり、基準較正関数ｆｐは、少なくとも１つの較正器試料中の少なくとも１つの分析物の少なくとも１つの濃度ｃの関係を記述し、基準較正関数ｆｐは、パラメータ化関数ｆｐ（濃度）である。
制御ユニットは、基準較正関数のパラメータのセットの較正値
Figure 0007382508000036
 を記憶するようにさらに構成される。制御ユニットは、質量分析装置の少なくとも１つの顧客サイト再較正ステップを実行するようにさらに構成される。再較正ステップは、少なくとも１つの較正器試料に対して質量分析装置を使用して少なくとも１つの較正測定を実行し、それにより少なくとも１つの較正信号を生成することを含む。顧客サイトの再較正ステップは、較正信号に基づいて較正情報を生成することをさらに含む。
質量分析装置は、上述したような、または以下により詳細にさらに説明するような少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法にしたがって少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法を実行するように構成されてもよい。
「制御ユニット」という用語は、一般に、好ましくは少なくとも１つのデータ処理装置を使用することによって、より好ましくは少なくとも１つのプロセッサおよび／または少なくとも１つの特定用途向け集積回路を使用することによって、上述した方法ステップを実行するように適合された任意の装置を指す。したがって、例として、評価装置とも呼ばれる少なくとも１つの制御ユニットは、多数のコンピュータコマンドを含むソフトウェアコードが記憶された少なくとも１つのデータ処理装置を備えることができる。評価装置は、名前付き操作のうちの１つ以上を実行するための１つ以上のハードウェア要素を提供することができ、および／または方法ステップのうちの１つ以上を実行するために実行されるソフトウェアを１つ以上のプロセッサに提供することができる。
本発明のさらなる態様では、コンピュータプログラムが開示される。コンピュータプログラムは、プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で、具体的にはプロセッサ上で実行されている間に、上述したように、または以下により詳細にさらに説明するように、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法の方法ステップｃ）を実行するように適合される。コンピュータプログラムは、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法を実行するための、特にステップｃ）を実行するためのコンピュータ実行可能命令を含むことができる。
したがって、一般的に言えば、プログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されると、本明細書に含まれる１つ以上の実施形態において、本発明にかかる方法を実行するためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラムがさらに開示および提案される。具体的には、コンピュータプログラムは、コンピュータ可読データ媒体に記憶されてもよい。したがって、具体的には、上述したような方法ステップの１つ、２つ以上、または全ては、コンピュータまたはコンピュータネットワークを使用して、好ましくはコンピュータプログラムを使用して実行されてもよい。コンピュータは、具体的には、質量分析装置に完全にまたは部分的に統合されてもよく、コンピュータプログラムは、具体的には、ソフトウェアとして具体化されてもよい。あるいは、しかしながら、コンピュータの少なくとも一部がまた、質量分析装置の外に配置されてもよい。
さらなる態様では、コンピュータプログラムがコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されている間に、上述したように、または以下により詳細にさらに説明するように、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法のステップｃ）を実行するためのプログラム手段を備えるコンピュータプログラムが開示される。具体的には、プログラム手段は、コンピュータに読み取り可能な記憶媒体に記憶されてもよい。
本発明のさらなる態様では、プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品が開示される。プログラムコード手段は、プログラムコード手段がコンピュータまたはコンピュータネットワーク上で実行されると、上述したように、または以下により詳細にさらに説明するように、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法のステップｃ）を実行するために、記憶媒体に記憶され得るか、または記憶媒体に記憶される。具体的には、プログラムコード手段は、コンピュータ可読データキャリアに記憶することができる。本明細書で使用される場合、コンピュータプログラム製品は、取引可能な製品としてのプログラムを指す。製品は、一般に、紙のフォーマットなどの任意のフォーマットで、またはコンピュータ可読データキャリア上に存在することができる。具体的には、コンピュータプログラム製品は、データネットワークを介して配布することができる。
さらなる態様では、少なくとも１つのプロセッサを備えるコンピュータまたはコンピュータネットワークが開示される。プロセッサは、上述したように、または以下により詳細にさらに説明するように、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法のステップｃ）を実行するように適合される。
さらなる態様では、データ構造がコンピュータ上で実行されている間に、上述したように、または以下により詳細にさらに説明するように、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法のステップｃ）を実行するように適合されたコンピュータロード可能データ構造が開示される。
さらなる態様では、記憶媒体が開示され、データ構造が記憶媒体に記憶され、データ構造は、コンピュータもしくはコンピュータネットワークの主記憶装置および／もしくは作業記憶装置にロードされた後に、上述したように、または以下により詳細にさらに説明するように、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法のステップｃ）を実行するように適合される。記憶媒体は、具体的には、データキャリアを指すことができる。データ構造は、コンピュータまたはコンピュータネットワークのワーキングメモリまたはメインメモリなどのコンピュータまたはコンピュータネットワークにロードすることができ、本方法を実行することができる。
要約すると、さらに可能な実施形態を除外することなく、以下の実施形態を想定することができる：
実施形態１：第１の規定されたハードウェア構成を有する少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法であって、
ａ）少なくとも１つの製造業者サイトでの事前較正ステップであって、
ａ１：第２の規定されたハードウェア構成を有する一般的なタイプの質量分析装置の少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを確立することであって、第２の規定されたハードウェア構成が、第１の規定されたハードウェア構成と同等であり、基準較正関数ｆｐが、少なくとも１つの較正器試料中の少なくとも１つの分析物の少なくとも１つの濃度ｃの関係を記述し、基準較正関数ｆｐがパラメータ化関数ｆｐ（濃度）であり、
Figure 0007382508000037
 が、基準較正関数のパラメータのセットであり、ｎが正の整数である、少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを確立することと、
ａ２：一般的なタイプの質量分析装置の基準較正関数のパラメータのセットの較正値
Figure 0007382508000038
 を決定することと
を含む、事前較正ステップと、
ｂ）質量分析装置の顧客に、少なくとも、以下：一般的なタイプの質量分析装置の基準較正関数ｆｐ、一般的なタイプの質量分析装置の較正値
Figure 0007382508000039
 および既知の目標値を有する少なくとも１つの較正器試料を提供するステップと、
ｃ）質量分析装置の少なくとも１つの顧客サイトでの再較正ステップであって、
ｃ１：質量分析装置および少なくとも１つの較正器試料を使用して少なくとも１つの較正測定を実行し、それにより少なくとも１つの較正信号を生成することと、
ｃ２：較正信号に基づいて較正情報を生成することと
を含む、再較正ステップと
を含む、方法。
実施形態２：ステップｃ２において、較正信号に基づく較正情報が、較正信号に基づいて基準較正関数
Figure 0007382508000040
 を適合させることによって生成される、実施形態１に記載の方法。
実施形態３：基準較正関数を適合させるために、測定された較正器試料の濃度を、
Figure 0007382508000041
 の適用によって関数
Figure 0007382508000042
 を関数
Figure 0007382508000043
 に変更することによって決定することができ、
ｇが、質量分析装置の信号と一般的なタイプの質量分析装置の理論信号との間の関係を規定する信号調整関数である、実施形態２に記載の方法。
実施形態４：較正値
Figure 0007382508000044
 が、較正信号に基づいて適合される、実施形態２または３に記載の方法。
実施形態５：ステップｃ２において、較正信号に基づく較正情報が、較正信号を基準較正関数
Figure 0007382508000045
 に適合させることによって生成される、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６：較正信号が理論信号に変換され、
Figure 0007382508000046
 ｇが、質量分析装置の信号と一般的なタイプの質量分析装置の理論信号との間の関係を規定する信号調整関数であり、
Figure 0007382508000047
 が、信号調整関数の較正値であり、この理論信号が、基準較正関数の逆関数を適用することによって濃度値
Figure 0007382508000048
 に変換される、実施形態５に記載の方法。
実施形態７：一般的なタイプの質量分析装置の基準較正関数のパラメータのセットの次元ｎが、信号調整関数のパラメータのセットの次元ｍを超え、ｎ＞ｍであり、具体的にはｎ＞ｍ＋１である、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８：少なくとも１つの追加の信号調整機構が組み込まれ、追加の信号調整機構が、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法の有効性の拡張を含む、実施形態５から７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９：信号調整関数が一次関数である、実施形態５から８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０：基準較正関数が非線形または有理関数である、実施形態１から９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１：方法ステップｃ）が、最大２つまたは３つの較正器試料を用いて実行される、実施形態１から１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２：方法ステップａ１、ａ２、ｃ１、ｃ２のうちの１つ以上がコンピュータによって実行される、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３：試料中の分析物の濃度を決定するための方法であって、以下：
ｉ．実施形態１から１２のいずれか１つに記載の少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法を実行するステップと、
ｉｉ．質量分析装置を使用することによって試料中の分析物を測定し、それにより測定結果を受信することを含む、少なくとも１つの測定を実行するステップと、
ｉｉｉ．測定結果に基づいて基準較正関数
Figure 0007382508000049
 を適合させるステップ、または測定結果を基準較正関数
Figure 0007382508000050
 に適合させるステップと、
ｉｖ．測定結果に基づいて分析物の濃度を決定するステップと
を含む、方法。
実施形態１４：第１の規定されたハードウェア構成を有する質量分析装置であって、質量分析装置が、少なくとも１つの制御ユニットを備え、制御ユニットが、第２の規定されたハードウェア構成を有する一般的なタイプの質量分析装置の少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを記憶するように構成され、第２の規定されたハードウェア構成が、第１の規定されたハードウェア構成と同等であり、制御ユニットが、基準較正関数ｆｐのパラメータのセット
Figure 0007382508000051
 を記憶するようにさらに構成され、ｎが正の整数であり、基準較正関数ｆｐが、少なくとも１つの較正器試料中の少なくとも１つの分析物の濃度の関係を記述し、基準較正関数ｆｐがパラメータ化関数ｆｐ（濃度）であり、
制御ユニットが、基準較正関数のパラメータのセットの較正値
Figure 0007382508000052
 を記憶するようにさらに構成され、制御ユニットが、質量分析装置の少なくとも１つの顧客サイトでの再較正ステップを実行するようにさらに構成され、再較正ステップが、分析物の異なる濃度を有する少なくとも１つの較正器試料に対して質量分析装置を使用して少なくとも１つの較正測定を実行し、それにより少なくとも較正信号を生成することを含み、１つの顧客サイトでの再較正ステップが、較正信号に基づいて較正情報を生成することをさらに含む、質量分析装置。
実施形態１５：コンピュータプログラムであって、コンピュータプログラムが、プログラムがコンピュータ上で実行されている間に少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法を参照する実施形態１から１２のいずれか１つに記載の少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法の方法ステップｃ）を実行するように適合される、コンピュータプログラム。
実施形態１６：プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品であって、プログラムコード手段がコンピュータ上またはコンピュータネットワーク上で実行されると、少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法を参照する実施形態１から１２のいずれか１つに記載の少なくとも１つの質量分析装置を較正するための方法の方法ステップｃ）を実行するために、プログラムコード手段が記憶媒体に記憶され得る、または記憶媒体に記憶される、コンピュータプログラム製品。
さらなる任意の特徴および実施形態は、好ましくは従属請求項と併せて、実施形態の後続の説明においてより詳細に開示される。その中で、それぞれの任意の特徴は、当業者が理解するように、独立した方法で、ならびに任意の実行可能な組み合わせで実現されてもよい。本発明の範囲は、好ましい実施形態に限定されない。実施形態は、図に概略的に示されている。その中で、これらの図の同一の参照符号は、同一または機能的に匹敵する要素を指す。
図は以下のとおりである：
本発明にかかる質量分析装置の例示的な実施形態を示している。 実験結果を示している。 実験結果を示している。 実験結果を示している。 実験結果を示している。 実験結果を示している。
実施形態の詳細な説明
図１は、本発明にかかる質量分析装置１１０を備えるシステムの例示的な実施形態を概略的に示している。質量分析装置１１０は、少なくとも１つの制御ユニット１１２を備える。システムは、一般的なタイプの質量分析装置１１４をさらに備える。
質量分析（ＭＳ）装置１１０は、質量電荷比に基づいて少なくとも１つの分析物を検出するように構成することができる。質量分析装置１１０は、具体的には、液体クロマトグラフィ質量分析装置であってもよく、液体クロマトグラフィ質量分析装置を含んでもよい。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、少なくとも１つの高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）装置または少なくとも１つのマイクロ液体クロマトグラフィ（μＬＣ）装置とすることができるか、またはそれを備えることができる。液体クロマトグラフィ質量分析装置は、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）装置および質量分析（ＭＳ）装置を備えることができ、ＬＣ装置およびＭＳは、少なくとも１つの界面を介して結合される。液体クロマトグラフィ装置とＭＳとを連結する界面は、分子イオンを生成し、分子イオンを気相に移動させるように構成された少なくとも１つのイオン化源を含むことができる。ＬＣ装置は、少なくとも１つのＬＣカラムを備えることができる。例えば、ＬＣ装置は、シングルカラム型のＬＣ装置であってもよいし、複数のＬＣカラムを有するマルチカラム型のＬＣ装置であってもよい。ＬＣカラムは、目的の分析物を分離および／または溶出および／または移送するために移動相が圧送される固定相を有することができる。
分析物は、試料中に存在してもよく、その存在および／または濃度は、ユーザ、患者または医師などの医療スタッフにとって重要であり得る。特に、分析物は、少なくとも１つの代謝産物など、ユーザまたは患者の代謝に関与することがある任意の化学物質または化学化合物であってもよく、またはそれらを含んでもよい。少なくとも１つの分析物の検出は、具体的には、分析物特異的検出とすることができる。しかしながら、他の種類の分析物も可能とすることができる。例えば、試料は、血液、血清、血漿、唾液、眼水晶体液、脳脊髄液、汗、尿、乳、腹水液、粘液、滑液、腹腔液、羊水、組織、細胞などを含む生理学的液からなる群から選択されてもよい。試料は、それぞれの供給源から得られたものとして直接使用されてもよく、または前処理および／または試料調製ワークフローの対象であってもよい。例えば、内部標準を添加することによって、および／または別の溶液で希釈することによって、および／または試薬などと混合することによって試料を前処理することができる。例えば、目的の分析物は、一般に、ビタミンＤ、依存性薬物、治療薬、ホルモン、および代謝産物とすることができる。
質量分析装置１１０は、第１の規定されたハードウェア構成を有する。例えば、ハードウェアは、試料調製ユニット、液体クロマトグラフィユニット、および質量分析計、特に四重極質量分析計のうちの１つ以上を含むことができる。質量分析計１１０は、三連四重極質量分析装置であってもよい。ハードウェア構成は、特定の機器のハードウェア構成要素の設定であってもよい。例えば、設定は、用途固有であってもよく、および／または製造公差に起因して変化してもよい。
質量分析装置１１０は、以下に説明する本発明にかかる方法を使用することによって較正することができる。較正は、質量分析装置１１０によって生成された測定信号と試料の真の濃度結果との間の関係を決定する動作または動作プロセスを含むことができる。本発明によれば、較正は、２つの部分または部分に分割および／または分けることができる。第１のステップでは、濃度と、測定される分析物の特性に由来する、基準質量分析装置とも呼ばれる一般的な質量分析装置１１４によって生成された測定信号との間の関係を記述する基準較正関数。このタスクは、複数の機器を含み、測定値を複製するなど、多くの労力を必要とする場合がある。このタスクは、製造業者サイト１１７で実行されてもよい。第２のステップでは、特定の機器上の試料の真の濃度結果を得るために、基準較正関数を適合させることができる。
本方法は、以下のステップを含む：
ａ）少なくとも１つの製造業者サイト１１６での事前較正ステップであって、
ａ１：第２の規定されたハードウェア構成を有する一般的なタイプの質量分析装置１１４の少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを確立することであって、第２の規定されたハードウェア構成が、第１の規定されたハードウェア構成と同等であり、基準較正関数ｆｐが、少なくとも１つの較正器試料中の少なくとも１つの分析物の少なくとも１つの濃度ｃの関係を記述し、基準較正関数ｆｐがパラメータ化関数ｆｐ（濃度）であり、
Figure 0007382508000053
 が、基準較正関数のパラメータのセットであり、ｎが正の整数である、少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを確立することと、
ａ２：一般的なタイプの質量分析装置１１４の基準較正関数のパラメータのセットの較正値
Figure 0007382508000054
 を決定することと
を含む、事前較正ステップと、
ｂ）質量分析装置１１０の顧客１１８に、少なくとも、以下：一般的なタイプの質量分析装置１１４の基準較正関数ｆｐ、一般的なタイプの質量分析装置１１０の較正値
Figure 0007382508000055
 および少なくとも１つの分析物の異なる濃度を有する少なくとも１つの較正器試料を提供するステップと、
ｃ）質量分析装置１１０の少なくとも１つの顧客サイトでの再較正ステップであって、
ｃ１：質量分析装置１１０および少なくとも１つの較正器試料を使用して少なくとも１つの較正測定を実行し、それにより少なくとも１つの較正信号を生成することと、
ｃ２：較正信号に基づいて較正情報を生成することと
を含む、再較正ステップ。
製造業者は、質量分析装置１１０の製造者であってもよい。製造業者は、質量分析装置１１０の全ての部品を製造することができ、および／または製造業者は、質量分析装置１１０の特定の構成要素の供給業者を含むことができる。製造業者は、顧客１１８による使用のために最終製品を提供する最終製造業者であってもよい。製造業者サイト１１６は、質量分析装置１１０を顧客１１８に提供する前に製造業者によって実行された全てのプロセスを含むことができる。全ての試薬、カラム、較正器、システム試薬、使い捨て品は、製造業者によってまたは製造業者のために製造することができる。逆に、顧客サイト１２０では、顧客１１８は、非製造業者構成要素として患者試料および対照試料を質量分析装置１１０に配置することができる。製造業者サイト１１６および顧客サイト１２０は、図１において破線１２２によって分離されている。基準較正機能の確立は、製造業者サイト１１６での標準化プロセス中に行われてもよい。これは、単一の機器上のただ１つの単一の較正イベントとしてより多くの労力を投資することを可能にする。
ステップａ１において、基準較正関数が確立される。確立することは、基準較正関数を決定および／または適合および／または導出することを含むことができる。具体的には、数学関数を決定することができる。このプロセスは、具体的には、コンピュータ支援事項において実行されてもよい。
一般的なタイプの質量分析装置１１４は、特に製造業者サイト１１６において、一連のものなどの複数の基準および／またはプロトタイプの質量分析装置１２４であってもよく、またはそれらを含んでもよい。顧客サイト１２０の特定の機器は、一般的なタイプの質量分析装置１１４と同一の製造業者の許容範囲内にあり得る。具体的には、一般的なタイプの質量分析装置１１４は、特定の機器と同じまたは同様のハードウェア構成を有することができる。しかしながら、他の種類の共通の特性も実現可能であり得る。
基準較正関数は、濃度ｃと「理論信号」と示される信号との間の関係を記述する較正関数とすることができる。具体的には、特定の一般的なＬＣ／ＭＳ装置の基準較正関数は、ピーク面積比と特定の機器上の特定の分析物の濃度との間の関係を記述する。理論信号は、基準質量分析装置の信号であってもよい。信号は、ピーク面積比であってもよい。基準較正は、機器固有でなくてもよい。具体的には、基準較正関数は、少なくとも１つの分析物の濃度と特定の分析物の少なくとも１つの対応する理論信号との間の関係を記述することができる。基準較正関数を確立することは、複数の機器および／または測定値を複製することを含むことができる。例示的には、この目的のために、いくつかの異なる基準質量分析装置１２４で測定を行うことができ、いくつかの較正曲線を決定することができる。基準較正関数は、いくつかの較正曲線の平均として決定されてもよい。基準較正関数は、マスタ較正関数とも呼ばれることができる。
基準較正関数は、基準較正関数のパラメータのセットであり、ｎは正の整数であるｆｐ（濃度）で
Figure 0007382508000056
 はパラメータ化関数である。少なくとも１つの分析物の濃度と分析物の少なくとも１つの対応する理論信号との間の関係は、以下によって表すことができ、
ｆ：濃度→理論信号
Figure 0007382508000057
 ここで、
Figure 0007382508000058
 は、基準較正関数のパラメータのセットであり、ｎは正の整数である。
ステップａ２において、一般的なタイプの質量分析装置１１４の基準較正関数のパラメータのセットの較正値
Figure 0007382508000059
 を決定する。較正値の決定は、計算および／またはフィッティングのプロセスを含むことができる。例えば、決定することは、較正器試料または複数の較正器試料を使用する基準質量分析装置の複数の複製測定からの複数の信号、および／または較正器試料または複数の較正器試料を使用する複数の基準質量分析装置の複数の複製測定からの複数の信号を記録することを含むことができる。記録された信号のそれぞれについて、対応する濃度を知ることができる。較正値の決定は、少なくとも１つのフィッティング手順を含んでもよい。フィッティング手順は、適合関数としての基準較正関数ｆｐと、基準較正関数のパラメータのセットの開始値とを含むことができる。具体的には、較正値は、例えばフィッティング手順を使用することによって確立された、パラメータ化関数のパラメータのセットのパラメータのうちの１つの確立された値を指すことができる。較正値の決定は、製造業者サイト１１６での標準化プロセス中に実行されてもよい。
基準較正関数は、一次関数であってもよい。他の実施形態では、基準較正関数は、有理関数などの非線形関数であってもよい。基準較正関数に依存して、パラメータｐの数は変化し得る。例として、一次関数の場合、傾きおよび切片はパラメータｐによって表されてもよい。さらなる例として、上下の漸近および単調勾配がパラメータｐによって表されてもよい。
基準較正関数は、少なくとも１つの較正物質試料の少なくとも１つの分析物の少なくとも１つの濃度ｃの関係を記述する。較正器試料は、規定された目標値を有する試料である。具体的には、規定された目標値は、既知の目標値を指すことができる。具体的には、規定された目標値は、較正器試料の物質の既知の濃度であってもよい。
例えば、較正器試料は、内部標準試料であってもよい。内部標準試料は、既知の濃度を有する少なくとも１つの内部標準物質を含む試料とすることができる。試料中の内部標準物質の濃度を、基準検査室において決定することができる。内部標準試料が測定され、それぞれの目標値が割り当てられてもよい。内部標準物質は、目的の分析物と同一であってもよく、または反応もしくは誘導体化によって目的の分析物と同一の分析物を生成する分析物であってもよく、および／または濃度が既知の分析物であってもよく、および／または目的の分析物を模倣するか、そうでなければ目的の特定の分析物と相関があることができる物質であってもよい。
例えば、較正器試料は、少なくとも１つの市販の較正器であってもよい。目標値、すなわち試料の少なくとも１つの分析物の濃度を、少なくとも１つの標準化セットを使用して決定することができる。標準化セットは、基準検査室によって測定され、少なくとも１つの目標値が割り当てられた試料を含むことができる。このいわゆるマスタ較正器の目標値は、マスタ較正器目標値とも呼ばれ、標準化セットを使用して割り当てられることができる。目標値が割り当てられたこれらの市販の較正器は、基準較正関数を決定するために使用されてもよい。
ステップｂ）において提供され、ステップｃ）において使用される較正器試料は、市販の較正器試料であってもよい。製造業者は、市販の較正器試料の目標値を顧客１１８に提供することができる。具体的には、市販の較正器試料の目標値は、マスタ較正器目標値を使用することによって製造業者によって決定することができる。
ステップｂ）において、少なくとも１つの情報パッケージ１２６が顧客に提供される。ステップｂ）において、少なくとも、以下：一般的なタイプの質量分析装置１１０の基準較正関数ｆｐ、一般的なタイプの質量分析装置１１４の較正値
Figure 0007382508000060
 および少なくとも１つの較正器試料が、質量分析装置１１０の顧客に提供される。基準較正関数ｆｐの提供、および／または一般的なタイプの質量分析装置１１４の較正値
Figure 0007382508000061
 の提供は、具体的には電子的に行われてもよい。提供することは、顧客１１８への質量分析装置１１０の送達中に実行されてもよい。制御ユニット１１２は、少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを記憶するように構成される。制御ユニット１１２は、基準較正関数ｆｐのパラメータのセット
Figure 0007382508000062
 を記憶するようにさらに構成される。
顧客サイトの再較正ステップでは、少なくとも１つの較正器試料を使用することができる。較正器試料の数および顧客によって実行される複製物の数は、アッセイ特異的とすることができる。
ステップｃ）では、質量分析装置１１０の顧客サイト再較正ステップが実行される。特定の機器上の試料の真の較正結果を得るために、再較正ステップを実行することができる。再較正は、基準較正関数の適合を含むことができる。これは、基準較正関数を特定の機器の信号状況に適合させることによって、および／または特定の機器の信号を基準較正関数に適合させることによって達成することができる。基準較正関数を特定の機器の信号状況に適合させるために、較正関数のパラメータを変更することができる。特定の機器の信号を基準較正関数に適合させるために、測定された試料の全ての機器信号、例えばピーク面積比は、そのように呼び出された基準信号に変換することができ、これらの基準信号は、所定の基準較正曲線に基づいて濃度に変換することができる。
顧客１１８によって使用される特定の質量分析装置１１０の信号状況に対する基準較正関数の適合は、機器固有のアッセイ較正である。特定の質量分析装置上の試料の真の濃度結果を得るために、基準較正関数に関する情報の適合が行われることができる。これは、特定の質量分析装置１１０のピーク面積比を基準較正関数に適合させることによって達成することができる。
双方の適応ステップについて、顧客１１８の情報パッケージ１２６は、同じであってもよい。顧客１１８は、基準較正曲線および基準較正曲線の目標値およびパラメータを有する較正器試料を受け取ることができる。
ステップｃ１において、質量分析装置１１０を使用して少なくとも１つの較正測定が行われる。較正測定は、提供された較正器試料に対する顧客１１８の質量分析装置１１０の少なくとも１回の測定を含むことができる。これにより、較正信号を生成することができ、例えば取得することができる。信号は、所望の較正器試料について取得することができる。したがって、各較正器試料について、信号を取得することができる。
方法ステップｃ）、具体的には方法ステップｃ １は、具体的には、最大２つまたは３つの較正器試料によって実施することができる。しかしながら、より多数の較正器試料を用いて方法ステップｃ）を実施することも可能であり得る。例示的には、方法ステップｃ）、具体的には方法ステップｃ １は、少なくとも４つまたは少なくとも５つの較正器試料によって実施することができる。
ステップｃ２において、較正信号に基づく較正情報が生成される。較正情報は、顧客１１８の質量分析装置１１０の信号と、一般的なタイプの質量分析装置１１４の理論信号と、濃度との間の少なくとも１つの関係を含むことができる。
具体的には、ステップｃ２において、いわゆる信号調整関数ｇが使用されてもよい。信号調整関数は、較正器試料を測定する場合に示される顧客１１８の質量分析装置１１０の信号と、基準質量分析装置の理論信号との間の関係を与えることができる。信号調整関数は、以下によって規定することができる。
ｇ：理論信号→較正信号
Figure 0007382508000063
 ここで、
Figure 0007382508000064
 は、信号調整関数のパラメータのセットであり、ｍは、正の整数である。一般的なタイプの質量分析装置１１４の基準較正関数のパラメータのセットの次元ｎは、信号調整関数のパラメータのセットの次元ｍ：ｎ＞ｍ、具体的にはｎ＞ｍ＋１を超える場合がある。
具体的には、信号調整関数は、一次関数とすることができる。さらに、任意に、基準較正関数もまた、一次関数であってもよい。しかしながら、信号調整関数は、有理関数などの非線形関数であってもよい。信号調整関数に応じて、パラメータｑの数は変化することができる。例として、一次関数の場合、傾きおよび切片は、パラメータｑによって表すことができる。さらなる例として、上下の漸近および単調勾配がパラメータｑによって表されてもよい。
一般に、試料読み取りとも呼ばれる顧客１１８の質量分析装置１１０の信号から濃度を決定するために、以下の２つの逆関数が必要である：
Figure 0007382508000065
Figure 0007382508000066
 ここで、
Figure 0007382508000067
 は、信号調整関数の確立されたパラメータであり、これは、較正器試料を使用することによる顧客１１８の質量分析装置１１０に対する較正中に確立することができる。
Figure 0007382508000068
 は、信号調整関数の逆関数
Figure 0007382508000069
 であってもよい。
較正器試料、特に市販の較正器試料は、特定の質量分析装置に配置されてもよく、基準較正関数に基づく基準ピーク面積比とこの質量分析装置のピーク面積比との間に関係が生成される。この関係により、測定された試料の後続の全てのピーク面積比は、基準ピーク面積比に変換することができ、これらの基準ピーク面積比は、基準較正関数に基づいて濃度に変換する。
実験では、天然試料が許容可能なバイアスおよび精度で測定された。ヒト血清または血漿中のテストステロンの例示的なアッセイ定量化が選択された。測定は、ハードウェア適合を用いて、市販のＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣおよびＳｃｉｅｘ ＭＳ装置で行われた。実験は、３つの部分で構成された。
実験の第１の部分は、標準化セットの決定を模倣した。この部分は、基準標準化とも呼ばれる。具体的には、実験の第１の部分では、基準測定手順（ＲＭＰ）によって一組の天然ヒト試料に目標値が割り当てられ、試料曲線と示され、アッセイの測定区間にわたって分布された。これらの試料は、全測定法の測定値の基点となった。分析物としてテストステロンが使用された。以下の測定が行われた：
Figure 0007382508000070
３つの個別分析の中央値が各試料の目標値となる。
第２の部分は、特にその後、本発明にかかる方法のステップａ）において使用することができるマスタ較正器試料への目標値の割り当てを模倣した。これらのマスタ較正器試料は、ステップｃ）において使用される市販の較正器試料と区別されるべきである。第２の部分は、マスタ較正器標準化とも呼ばれる。天然ヒト試料からマスタ較正器試料への値の転送によって、マスタ較正器試料に目標値が割り当てられた。天然ヒト試料は、質量分析装置１１０の較正器として機能し、マスタ較正器試料は、試料として読み取られた。テストステロンのステップａ）を模倣するために、以下の測定が行われた：
Figure 0007382508000071
以下の設定が、天然ヒト試料からマスタ較正器試料への値の転送に使用された：
－ 較正モデル：以下の式を有するＲａｔｉｏｎａｌ ＰＡＤＥ［１，１］関数（Ｐａｇｌｉａｎｏら（２０１５）、「Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｇｒａｐｈｓ ｉｎ ｉｓｏｔｏｐｅ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」，Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ，２０１５）：
Figure 0007382508000072
 － 較正モデルフィッティングのための重み付けを用いて：１／濃度２
マスタ較正器試料の目標値割り当てのために、較正モデルおよび重み付けモードを考慮して、各機器が天然試料曲線試料によって較正された。個々の測定濃度の中央値が各マスタ較正器試料に目標値として割り当てられた。
次のステップでは、模倣するステップａ）において、割り当てられた目標値を有するマスタ較正器試料が較正器試料として使用された。市販の較正器試料が試料として読み取られた。さらに、基準較正関数のパラメータが割り当てられた。これは、別の日に測定された新たなデータセットに基づいており、以下の測定設計を有する：
Figure 0007382508000073
市販の較正器試料の目標値および基準較正関数のパラメータを決定するために、双方の機器からのマスタ較正器試料のデータがプールされた。このプールデータに較正関数がフィッティングされ、推定されたパラメータ値が基準較正関数の値になった。市販の較正器試料が試料としてこの曲線から読み取られた。個々の測定濃度の中央値が各市販の較正器試料に目標値として割り当てられた。
実験のさらなる部分は、本発明にかかる方法のステップｃ）を模倣した。具体的には、２レベルの市販の較正器および予め作製された基準較正関数を使用する提案された較正概念は、許容可能なバイアスおよび精度で天然試料を測定するのに適していることが示された。一連の試料が市販のシステムで複数日間にわたって測定された。市販の較正器（２レベル）が、較正器試料ならびに基準較正関数のパラメータとして適用された。この実験内で以下の測定計画が実施された：
Figure 0007382508000074
テストステロンアッセイが実験の開始時に較正された。各ＨＰＬＣストリームでの市販の較正器の測定値に基づいて、ストリーム調整較正関数が計算された。その後の１０日間の試料測定のために、１日目の較正および所与のマスタ較正関数が試料読み取りに使用された。顧客条件をシミュレートするために、測定の５日後にＬＣカラムが交換された。
１０個の試料（精密試料セット）に基づく精密実験は、基準標準化からの目標値によって測定範囲全体に分布した。分析は、機器の３つ全てのＬＣストリームを網羅して１０日間にわたって行われ、試料あたり合計３０回の測定を行った。
さらに、２０個の追加の試料（バイアス試料セット）が、個別に測定され、１０日間にわたって広げられた。したがって、精密データセットの１０個の試料からランダムに選択された測定値とともに、３０個全てのネイティブ試料を使用した基準測定手順との方法比較が行われた。
図２Ａから図２Ｅは、上記概説したような実験の実験結果、特に試験中の試料の分析物の濃度を決定した基準測定手順との比較を示している。
図２Ａは、基準方法によって決定された天然試料の濃度の散布図を示し、ｘ軸には基準方法［ｎｇ／ｍＬ］が示され、本発明によって記載される較正プロセスを通して決定された濃度値が示され、ｙ軸には０ｎｇ／ｍＬ～１２ｎｇ／ｍＬのテストステロンからの読み取り濃度［ｎｇ／ｍＬ］が示される。
図２Ｂは、０ｎｇ／ｍＬ～１ｎｇ／ｍＬのテストステロンから、基準方法（ｘ軸－目標値基準方法［ｎｇ／ｍＬ］）によって決定された天然試料の濃度対本発明によって記載される較正プロセスによって決定された濃度値（ｙ軸－読み取り濃度［ｎｇ／ｍＬ］）の拡大散布図を示している。双方のプロットから分かるように、点は、テストステロンの濃度範囲全体と同様に、同一直線（破線）の近くにある。黒線は、データ点を通る通過バブロック回帰直線を示し、これは、読み取り濃度＝０．０１＋０．９７＊基準方法によって与えられる。
図２Ｃは、これらのデータ点のバイアスプロットを示している。バイアスは、以下によって規定される。
バイアス＝基準方法－読み取り濃度。
ｘ軸には、基準方法（ｘ軸－標的値基準方法［ｎｇ／ｍＬ］）によって決定された天然試料の濃度が示され、ｙ軸には、読み取り濃度のバイアスが示される（ｙ軸－バイアス［ｎｇ／ｍＬ］）。水平黒線は、バイアス＝０線である。２つの破線は、５％のバイアス偏差を示し、これは、ここでは許容可能なバイアスとして与えられる。黒線は、平均バイアス線であり、図２Ａに示す通過バブロック回帰フィッティングに基づく。
図２Ｄは、０ｎｇ／ｍＬ～１ｎｇ／ｍＬのテストステロンからのこれらのデータ点のバイアスプロットの拡大図を示しており、水平黒線は、バイアス＝０線である。２つの水平破線は、０．０５ｎｇ／ｍＬのバイアス偏差を示し、これは、ここではより低い濃度範囲における許容可能なバイアスとして与えられる。灰色線は、図２Ａに示す通過バブロック回帰フィットに基づく平均バイアス線である。垂直灰色線は、０．５ｎｇ／ｍＬテストステロンの医学的判定点における９５％信頼区間を有する実際のバイアスを示している。双方のプロットは、平均バイアス、ならびに医療決定点におけるバイアスが許容可能なバイアス領域内に十分にとどまることを示している。
図２Ｅは、基準方法（ｘ軸－目標値基準方法［ｎｇ／ｍＬ］）によって決定された天然試料の濃度対精密試料セットの試料の反復測定から決定された変動係数（ＣＶ［％］）の散布図を示している。変動係数は、以下のように規定される。
ＣＶ［％］＝（標準偏差／目標値基準方法）＊１００。
図２Ｅは、全ての試料のＣＶが４．８％から２％の範囲であることを示し、これは、テストステロンについて許容される精度である。
１１０ 質量分析装置
１１２ 制御ユニット
１１４ 一般的なタイプの質量分析装置
１１６ 製造業者サイト
１１８ 顧客
１２０ 顧客サイト
１２２ 破線
１２４ 基準／プロトタイプ質量分析装置
１２６ 情報パッケージ

Claims (13)

  1. 試料中の分析物の濃度を決定するための方法であって、
    ｉ．第１のハードウェア構成を有する少なくとも１つの質量分析装置（１１０）を較正するための方法を実行するステップであって、前記少なくとも１つの質量分析装置（１１０）を較正する方法が、
    ａ）少なくとも１つの製造業者サイト（１１６）での事前較正ステップであって、
    ａ１：第２のハードウェア構成を有する一般的なタイプの質量分析装置（１１４）のための少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを確立することであって、前記第２のハードウェア構成が、前記第１のハードウェア構成と同等であり、前記基準較正関数ｆｐが、少なくとも１つの較正器試料中の少なくとも１つの分析物の少なくとも１つの濃度ｃの関係を記述し、前記基準較正関数ｆｐがパラメータ化関数ｆｐ（濃度）であり、
    Figure 0007382508000075
     が、前記基準較正関数ｆ ｐ のパラメータのセットであり、ｎが正の整数である、少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを確立することと、
    ａ２：前記一般的なタイプの質量分析装置（１１４）のための前記基準較正関数ｆ ｐ の前記パラメータのセットの較正値
    Figure 0007382508000076
     を決定することと
    を含む、事前較正ステップと、
    ｂ）前記質量分析装置（１１０）の顧客（１１８）に、少なくとも、前記一般的なタイプの質量分析装置（１１４）の前記基準較正関数ｆｐ、前記一般的なタイプの質量分析装置（１１４）の前記較正値
    Figure 0007382508000077
     および前記少なくとも１つの分析物の規定された目標値を有する少なくとも１つの較正器試料を提供するステップと、
    ｃ）前記質量分析装置（１１０）のための少なくとも１つの顧客サイト（１２０）での再較正ステップであって、
    ｃ１：前記質量分析装置（１１０）および前記較正器試料を使用して少なくとも１つの較正測定を実行し、それにより少なくとも１つの較正信号を生成することと、
    ｃ２：前記較正信号に基づいて較正情報を生成することであって、ステップｃ２において、前記較正信号に基づく前記較正情報が、前記較正信号を前記基準較正関数
    Figure 0007382508000078
     に適合させることによって生成され、前記較正信号が理論信号に変換され、
    Figure 0007382508000079
     ｇが、前記質量分析装置の信号と前記一般的なタイプの質量分析装置（１１４）の理論信号との間の関係を規定する信号調整関数であり、
    Figure 0007382508000080
     が、前記信号調整関数の較正値であり、この理論信号が、前記基準較正関数の逆関数を適用することによって濃度値に変換される、較正情報を生成することと
    Figure 0007382508000081
     を含む、再較正ステップと
    を含む、第１のハードウェア構成を有する少なくとも１つの質量分析装置（１１０）を較正するための方法を実行するステップと、
    ｉｉ．前記質量分析装置（１１０）を使用することによって前記試料中の前記分析物を測定し、それにより測定結果を受信することを含む少なくとも１つの測定を実行するステップと、
    ｉｉｉ．前記測定結果に基づいて前記基準較正関数
    Figure 0007382508000082
     を適合させるステップ、または前記測定結果を前記基準較正関数
    Figure 0007382508000083
     に適合させるステップと、
    ｉｖ．前記測定結果に基づいて前記分析物の濃度を決定するステップと、を含む、方法。
  2. ステップｃ２において、前記較正信号に基づく前記較正情報が、前記較正信号に基づいて前記基準較正関数
    Figure 0007382508000084
     を適合させることによって生成される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記基準較正関数を適合させるために、測定された較正器試料の濃度を、
    Figure 0007382508000085
     の適用によって前記関数
    Figure 0007382508000086
     を関数
    Figure 0007382508000087
     に変更することによって決定することができ、
    ｇが、前記質量分析装置の信号と前記一般的なタイプの質量分析装置（１１４）の理論信号との間の関係を規定する信号調整関数である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記較正値
    Figure 0007382508000088
     が、前記較正信号に基づいて適合される、請求項２または３に記載の方法。
  5. 前記一般的なタイプの質量分析装置（１１４）の前記基準較正関数の前記パラメータのセットの次元ｎが、前記信号調整関数の前記パラメータのセットの次元ｍを超え、ｎ＞ｍであり、具体的にはｎ＞ｍ＋１である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 少なくとも１つの追加の信号調整機構が組み込まれ、前記追加の信号調整機構が、少なくとも１つの質量分析装置（１１０）を較正するための前記方法の有効性の拡張を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記信号調整関数が一次関数である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 追加の第１の信号調整を含み、第１の信号が、運動学的データに基づいて調整される、請求項６に記載の方法。
  9. 前記基準較正関数が一次関数である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記方法ステップｃ）が、最大２つまたは３つの較正器試料を用いて実行される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 第１のハードウェア構成を有する質量分析装置（１１０）であって、前記質量分析装置（１１０）が、少なくとも１つの制御ユニット（１１２）を備え、前記制御ユニット（１１２）が、第２のハードウェア構成を有する一般的なタイプの質量分析装置（１１４）の少なくとも１つの基準較正関数ｆｐを記憶するように構成され、前記第２のハードウェア構成が、前記第１のハードウェア構成と同等であり、前記制御ユニット（１１２）が、前記基準較正関数ｆｐのパラメータのセット
    Figure 0007382508000089
     を記憶するようにさらに構成され、ｎが正の整数であり、前記基準較正関数ｆｐが、少なくとも１つの較正器試料中の少なくとも１つの分析物の濃度の関係を記述し、前記基準較正関数ｆｐがパラメータ化関数ｆｐ（濃度）であり、
    前記制御ユニット（１１２）が、前記基準較正関数の前記パラメータのセットの較正値
    Figure 0007382508000090
     を記憶するようにさらに構成され、前記制御ユニット（１１２）が、前記質量分析装置の少なくとも１つの顧客サイト（１２０）での再較正ステップを実行するようにさらに構成され、前記再較正ステップが、前記少なくとも１つの分析物の規定された目標値を有する少なくとも１つの較正器試料に対して前記質量分析装置（１１０）によって実行された少なくとも１つの較正測定に基づいて、少なくとも１つの較正信号を生成することを含み、前記１つの顧客サイトでの再較正ステップが、前記較正信号に基づいて較正情報を生成することをさらに含む、質量分析装置（１１０）。
  12. コンピュータプログラムであって、前記コンピュータプログラムは、コンピュータによって実行されると、前記コンピュータに、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法の方法ステップｃ２を実行させるように構成されている、コンピュータプログラム。
  13. プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品であって、前記プログラムコード手段は、コンピュータの記憶媒体に記憶され得るか、または記憶媒体に記憶され、前記プログラムコード手段は、前記コンピュータによって実行されると、前記コンピュータに、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法の方法ステップｃ２を実行させるように構成されている、コンピュータプログラム製品。
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