JP7379385B2 - ウイルス療法を増強するための細胞ベースの媒体 - Google Patents
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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-
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Description
-腫瘍環境への優先的なホーミングにもかかわらず、限定された送達効率:ほとんどの感染細胞は肺または他の臓器に閉じ込められ、腫瘍に首尾よく到達するのはごくわずかな割合のみである。腫瘍内注射は、投与された担体細胞の腫瘍内での不十分な保持、または循環への漏出を含む理由のために、送達を部分的にしか改善しない。
-ほとんどのがんは、腫瘍溶解性ウイルスに対する対象特異的およびがん型特異的な許容性が限られている(固有の耐性)。
-インターフェロンガンマ(IFNγ)産生を含む自然免疫および適応免疫によりウイルスが効率的に制御および排除されるので、限られた数のウイルスまたは感染した担体細胞のみが腫瘍でコロニー形成する。
-適切な腫瘍コロニー形成は、固有の腫瘍細胞耐性ならびに自然免疫および適応免疫障壁を克服するために、ウイルスの送達だけでなく、初期ブーストまたは重要な増幅工程も必要とする。
-既製(off-the-shelf)の幹細胞またはがん細胞の生存およびウイルス増幅能は、送達媒体として使用される場合、例えば、不活化および/または免疫学的拒絶を含む同種免疫応答によって影響を受けるだろう。
KASUMI-1、HL-60、THP-1、K-562、RS4;11、MOLT-4、CCRF-CEM、JVM-13、31E9、ARH-77、MoB、JM1、NALM-1またはProPak-X.36である白血病細胞株;
HM-2、CEM-CM3、Jurkat/JurkatクローンE6-1、J.CaM1.6、BCL2 Jurkat、BCL2 S87A Jurkat、BCL2 S70A Jurkat、Neo Jurkat、BCL2 AAA Jurkat、J.RT3-T3.5、J45.01、J.γ1、J.γ1.WT、JK28、P116、P116.cl39、A3、JX17、D1.1、I 9.2またはI 2.1であるT細胞白血病細胞株;
MV-4-11である骨髄単球性白血病細胞株;
HT、BC-3、CA46、Raji、Daudi、GA-10-クローン-4、HHまたはH9であるリンパ腫細胞株;
SU-DHL-1、SU-DHL-2、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、SU-DHL-16、NU-DUL-1、NCEB-1、EJ-1、BCP-1、TURまたはU-937である非ホジキンリンパ腫細胞株;
Ramos/RA 1、Ramos.2G6.4C10、P3HR-1、Daudi、ST486、Raji、CA46、バーキットリンパ腫患者のヒトガンマヘルペスウイルス4/HHV-4頬腫瘍、DG-75、GA-10、NAMALWA、HS-Sultan、Jiyoye、NC-37、20-B8、EB2、1G2、EB1、EB3、2B8、GA-10クローン20またはHKB-11/腎臓-B細胞ハイブリッドであるバーキットリンパ腫細胞株;
ToledoまたはPfeifferであるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株;
JeKo-1、JMP-1、PF-1、JVM-2、REC-1、Z-138、MinoまたはMAVER-1であるマントル細胞リンパ腫細胞株;
AML-193、BDCM、KG-1、KG-1a、Kasumi-6またはHL-60/S4であるAML細胞株;
K562、K562-r、K562-s、LAMA84-r、LAMA84-s、AR230-rまたはAR230-sであるCML細胞株;
N6/ADR、RS4;11、NALM6クローンG5、Loucy、SUP-B15またはCCRF-SBであるALL細胞株;
IDH2-突然変異体-TF-1同質遺伝子細胞株である赤白血病細胞株;
GDM-1である骨髄単芽球性白血病細胞株;
NK-92またはNK-92MIである悪性非ホジキンNKリンパ腫細胞株;
U266B1/U266、HAA1、SA13、RPMI-8226、NCI-H929またはMC/CARである骨髄腫/形質細胞腫細胞株;
MM.1R、IM-9またはMM.1Sである多発性骨髄腫細胞株;および
MD、SCまたはWBC264-9Cであるマクロファージ細胞株。
APCETH-201(APCETH)、APCETH-301(APCETH)、Cx601(TIGENIX)、TEMCELL、MSC-100-IVまたはProchymal(MESOBLAST)である間葉系幹細胞株;または
ToleraCyte(Fate Therapeutics)である人工多能性幹細胞(iPSC);または
CCD-16LuまたはWI-38である線維芽細胞細胞株;または
Malme-3M、COLO 829、HT-144、Hs 895.T、hTERTまたはPF179T CAFである腫瘍関連線維芽細胞細胞株;または
HUVEC、HUVEC/TERT 2またはTIMEである内皮細胞株;または
HEK-293、HEK-293 STF、293T/17、293T/17 SFまたはHEK-293.2susである胚性上皮細胞株;または
hESC BG01Vである胚性幹細胞株;または
NuLi-1、ARPE-19、VK2/E6E7、Ect1/E6E7、RWPE-2、WPE-stem、End1/E6E7、WPMY-1、NL20、NL20-TA、WT 9-7、WPE1-NB26、WPE-int、RWPE2-W99またはBEAS-2Bである上皮細胞株。
a)細胞媒体と対象が、以下の合わせた遺伝子座のうちの50%以上で同一の対立遺伝子を有する:
(i)MHC Iおよび/またはMHC IIハプロタイプ;
(ii)KIRハプロタイプおよび/またはKIRリガンドハプロタイプ;および
(iii)HLA-E、CD1a、CD1b、CD1cおよび/またはCD1dハプロタイプ;
b)対象の癌性細胞との共培養物で細胞媒体をインキュベートすると、以下のうちの1つ以上が得られる:
(i)癌性細胞に向かって移動する細胞媒体細胞の20%以上の腫瘍への細胞移動スコア(CTMS);
(ii)細胞媒体細胞に向かって移動する癌性細胞の20%以上の細胞への腫瘍移動スコア(TCMS);および/または
(iii)少なくとも20%の[(i)+(ii)]/2の累積移動スコア(MRS);
c)腫瘍溶解性ウイルスおよび対象の癌性細胞との共培養物で細胞媒体をインキュベートすると、以下のうちの1つ以上が得られる:
(i)癌性細胞に向かって移動する細胞媒体細胞の20%以上の腫瘍へのウイルス搭載細胞移動スコア(V-CTMS);
(ii)細胞媒体細胞に向かって移動する癌性細胞の20%以上の細胞へのウイルス搭載腫瘍移動スコア(V-TCMS);および/または
(iii)少なくとも20%の[(i)+(ii)]/2の累積ウイルス搭載移動スコア(V-MRS);
d)細胞媒体が腫瘍溶解性ウイルスおよび対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、対象から得られた免疫細胞の非存在下であることを除いて等価な条件下で得られたウイルス増幅量に対する、対象から得られた免疫細胞の存在下でのウイルス増幅量を表す免疫学的ウイルス増幅スコア(IVAS)が少なくとも20%である;
e)細胞媒体が腫瘍溶解性ウイルスおよび対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、細胞媒体の非存在下であることを除いて等価な条件下での免疫応答に対する、細胞媒体の存在下での免疫応答を表す免疫学的適合性スコア(ICS)が200%以下であり、免疫応答は以下のうちの1つ以上の発現量によって決定される:
(i)IFNγ;
(ii)T細胞、γδ T細胞、NK細胞および/またはNKT細胞媒介細胞傷害性に関連する1つ以上のマーカー;および/または
(iii)T細胞、γδ T細胞、NK細胞および/またはNKT細胞活性化因子/エフェクター機能に関連する1つ以上のマーカー;
f)細胞媒体が腫瘍溶解性ウイルスおよび対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、細胞媒体が、以下の式に従って0%以上の免疫学的抑制スコア(ISS)によって測定されるように、細胞媒体の非存在下であることを除いて同一の条件に対して、抗ウイルス免疫応答を増強しない、および/または抗ウイルス免疫応答を抑制する:
ISS%=[(IV+IC)-ICV]/(IV+IC)×100(式中、
IV=ウイルス+対象から得られた免疫細胞の共培養物におけるマーカー発現レベル;
IC=対象から得られた免疫細胞+細胞媒体の共培養物におけるマーカー発現レベル;
ICV=対象から得られた免疫細胞+細胞媒体+ウイルスの共培養物におけるマーカー発現レベル;および
マーカー発現レベルは、e)の(i)、(ii)および(iii)に示されるマーカーのうちの1つ以上の発現レベルである);
a)~f)のうちの1つ以上が満たされる場合、細胞媒体と対象との間のマッチを特定し、細胞媒体を、がんを有する対象への腫瘍溶解性ウイルスの送達に適しているとして選択することとを含む方法によって行われる、本明細書における担体細胞、マッチング方法を含む方法、および使用も提供される。
(i)パネル内の各細胞媒体についてa)~f)のうちの1つ以上の値を測定し、測定値に従って各細胞媒体をランク付けすること、
a)の場合、細胞媒体と対象との間の対立遺伝子の同一性が高いほど、細胞媒体のランクが高くなる;
b)の場合、細胞媒体についてのCTMS、TCMSおよび/またはMRSスコアが高いほど、細胞媒体のランクが高くなる;
c)の場合、細胞媒体についてのV-CTMS、V-TCMSおよび/またはV-MRSスコアが高いほど、細胞媒体のランクが高くなる;
d)の場合、細胞媒体についてのIVASスコアが高いほど、細胞媒体のランクが高くなる;
e)の場合、細胞媒体についてのICSスコアが低いほど、細胞媒体のランクが高くなる;および
f)の場合、細胞媒体についてのISSスコアが高いほど、細胞媒体のランクが高くなる;ならびに/あるいは
(ii)パネル内の各細胞媒体について、a)~f)のうちの2つ以上の値の測定に基づいて、2つ以上のランクの平均である累積ランクを取得し、累積ランクに従ってパネルの細胞媒体をランク付けすること。
(i)パネル内の各細胞媒体について、細胞媒体がウイルスとインキュベートされるとき、Pfu/細胞としてのウイルス増幅スコア(VAS)を取得すること;
(ii)パネル内の各細胞媒体について、VASスコアおよびa)~f)のうちの1つ以上の値の測定に基づいて、2つ以上のランクの平均である累積ランクを取得すること;および
(iii)累積ランクに従ってパネルの細胞媒体をランク付けすること。
および
(iii)以下の式に従って%SSRS補正IVASスコアを計算すること:IVAS(SSRS補正)=IVAS×(1-SSRS)×100。
a)細胞媒体と対象が、以下の合わせた遺伝子座のうちの50%以上で同一の対立遺伝子を有する:
(i)MHC Iおよび/またはMHC IIハプロタイプ;
(ii)KIRハプロタイプおよび/またはKIRリガンドハプロタイプ;および
(iii)HLA-E、CD1a、CD1b、CD1cおよび/またはCD1dハプロタイプ;
b)対象の癌性細胞との共培養物で細胞媒体をインキュベートすると、以下のうちの1つ以上が得られる:
(i)癌性細胞に向かって移動する細胞媒体細胞の20%以上の腫瘍への細胞移動スコア(CTMS);
(ii)細胞媒体細胞に向かって移動する癌性細胞の20%以上の細胞への腫瘍移動スコア(TCMS);および/または
(iii)少なくとも20%の[(i)+(ii)]/2の累積移動スコア(MRS);
c)腫瘍溶解性ウイルスおよび対象の癌性細胞との共培養物で細胞媒体をインキュベートすると、以下のうちの1つ以上が得られる:
(i)癌性細胞に向かって移動する細胞媒体細胞の20%以上の腫瘍へのウイルス搭載細胞移動スコア(V-CTMS);
(ii)細胞媒体細胞に向かって移動する癌性細胞の20%以上の細胞へのウイルス搭載腫瘍移動スコア(V-TCMS);および/または
(iii)少なくとも20%の[(i)+(ii)]/2の累積ウイルス搭載移動スコア(V-MRS);
d)細胞媒体が腫瘍溶解性ウイルスおよび対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、対象から得られた免疫細胞の非存在下であることを除いて等価な条件下で得られたウイルス増幅量に対する、対象から得られた免疫細胞の存在下でのウイルス増幅量を表す免疫学的ウイルス増幅スコア(IVAS)が少なくとも20%である;
e)細胞媒体が腫瘍溶解性ウイルスおよび対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、細胞媒体の非存在下であることを除いて等価な条件下での免疫応答に対する、細胞媒体の存在下での免疫応答を表す免疫学的適合性スコア(ICS)が200%以下であり、免疫応答は以下のうちの1つ以上の発現量によって決定される:
(i)IFNγ;
(ii)T細胞、γδ T細胞、NK細胞および/またはNKT細胞媒介細胞傷害性に関連する1つ以上のマーカー;および/または
(iii)T細胞、γδ T細胞、NK細胞および/またはNKT細胞活性化因子/エフェクター機能に関連する1つ以上のマーカー;
f)細胞媒体が腫瘍溶解性ウイルスおよび対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、細胞媒体が、以下の式に従って0%以上の免疫学的抑制スコア(ISS)によって測定されるように、細胞媒体の非存在下であることを除いて同一の条件に対して、抗ウイルス免疫応答を増強しない、および/または抗ウイルス免疫応答を抑制する:
ISS%=[(IV+IC)-ICV]/(IV+IC)×100(式中、
IV=ウイルス+対象から得られた免疫細胞の共培養物におけるマーカー発現レベル;
IC=対象から得られた免疫細胞+細胞媒体の共培養物におけるマーカー発現レベル;
ICV=対象から得られた免疫細胞+細胞媒体+ウイルスの共培養物におけるマーカー発現レベル;および
マーカー発現レベルは、e)の(i)、(ii)および(iii)に示されるマーカーのうちの1つ以上の発現レベルである);
a)~f)のうちの1つ以上が満たされる場合、細胞媒体と対象との間のマッチを特定し、細胞媒体を、がんを有する対象への腫瘍溶解性ウイルスの送達に適しているとして選択することとを含む。
[項1]
腫瘍溶解性ウイルスを含む担体細胞であって、
前記ウイルスは前記細胞内で複製することができ;
前記細胞はヒト対象に投与することができ;
前記細胞は、ヒト対象に投与するために前記細胞の免疫抑制特性または免疫特権特性を増強するように、処理もしくは改変されている、またはその両方であり;
任意に、前記細胞は、前記細胞内の前記ウイルスの増幅を増強するように処理または改変されている、
細胞。
[項2]
前記細胞が、ヒト対象に投与するために前記細胞の免疫抑制特性または免疫特権特性を増強するように、処理もしくは改変されている、またはその両方であり;
前記細胞が、前記細胞内の前記ウイルスの増幅を増強するように処理または改変されている、
上記項1に記載の細胞。
[項3]
前記細胞が、腫瘍溶解性ウイルス増幅に許容性であり、腫瘍内で蓄積し、および/またはウイルスを対象の腫瘍に送達するのに十分な時間、前記対象の免疫系によって認識されない、上記項1または上記項2に記載の細胞。
[項4]
処理または改変された幹細胞、免疫細胞および腫瘍細胞の中から選択される、上記項1~3のいずれかに記載の細胞。
[項5]
対象から取り出されまたは採取され、前記腫瘍溶解性ウイルスに感染させられている、上記項1~4のいずれかに記載の細胞。
[項6]
幹細胞である、上記項1~5のいずれかに記載の細胞。
[項7]
前記幹細胞が、胚性細胞でも胎児性細胞でもなく、胚性細胞株に由来もしない、上記項6に記載の細胞。
[項8]
成体幹細胞、胚性幹細胞および胎児性幹細胞の中から選択される、上記項6に記載の細胞。
[項9]
間葉系、神経系、全能性、多能性、人工多能性、複能性、少能性、単能性、脂肪間質、内皮、骨髄、臍帯血、成体末梢血、筋芽細胞、小幼若、上皮、胚性上皮、および線維芽細胞幹細胞の中から選択される、上記項6に記載の細胞。
[項10]
間葉系幹細胞である、上記項6~9のいずれかに記載の細胞。
[項11]
前記間葉系幹細胞が、成体骨髄、脂肪組織、血液、歯髄、新生児臍帯、臍帯血、胎盤の間葉系細胞、胎盤由来接着性間質細胞、胎盤由来脱落膜間質細胞、子宮内膜再生細胞、胎盤二能性内皮/間葉系前駆細胞、羊膜または羊水間葉系幹細胞、羊水由来前駆細胞、ホウォートンゼリー間葉系幹細胞、骨盤帯幹細胞、絨毛膜絨毛間葉系間質細胞、皮下白色脂肪間葉系幹細胞、周皮細胞、洞周囲細網細胞、毛包由来幹細胞、造血幹細胞、骨膜由来間葉系幹細胞、側板間葉系幹細胞、脱落乳歯幹細胞、歯根膜幹細胞、歯小嚢前駆細胞、歯乳頭由来幹細胞、および筋サテライト細胞の中から選択される、上記項10に記載の細胞。
[項12]
脂肪間質細胞である、上記項1~9のいずれかに記載の細胞。
[項13]
脂肪間質間葉系細胞である上記項12に記載の細胞。
[項14]
内皮前駆細胞、胎盤内皮前駆細胞、血管新生内皮細胞および周皮細胞の中から選択される内皮細胞である、上記項6~9のいずれかに記載の細胞。
[項15]
胚性上皮細胞である、上記項6~9のいずれかに記載の細胞。
[項16]
免疫細胞である、上記項1~5のいずれかに記載の細胞。
[項17]
前記免疫細胞が、顆粒球、肥満細胞、単球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、リンパ球、腫瘍特異的抗原を標的化するT細胞受容体(TCR)トランスジェニック細胞、および腫瘍特異的抗原を標的化するCAR-T細胞の中から選択される、上記項16に記載の細胞。
[項18]
血液悪性腫瘍細胞株の改変または処理された細胞である、上記項1~5のいずれかに記載の細胞。
[項19]
治療される前記対象に対して同種である、上記項1~5のいずれか一項に記載の細胞。
[項20]
脂肪由来幹細胞である、上記項1~5のいずれかに記載の細胞。
[項21]
ヒト白血病、T細胞白血病、骨髄単球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、赤白血病、骨髄単芽球性白血病、悪性非ホジキンNKリンパ腫、骨髄腫/形質細胞腫、多発性骨髄腫およびマクロファージ細胞株の中から選択される細胞株の細胞である、上記項1~5のいずれかに記載の細胞。
[項22]
前記細胞株が、
KASUMI-1、HL-60、THP-1、K-562、RS4;11、MOLT-4、CCRF-CEM、JVM-13、31E9、ARH-77、MoB、JM1、NALM-1またはProPak-X.36である白血病細胞株;
HM-2、CEM-CM3、Jurkat/JurkatクローンE6-1、J.CaM1.6、BCL2 Jurkat、BCL2 S87A Jurkat、BCL2 S70A Jurkat、Neo Jurkat、BCL2 AAA Jurkat、J.RT3-T3.5、J45.01、J.γ1、J.γ1.WT、JK28、P116、P116.cl39、A3、JX17、D1.1、I 9.2またはI 2.1であるT細胞白血病細胞株;
MV-4-11である骨髄単球性白血病細胞株;
HT、BC-3、CA46、Raji、Daudi、GA-10-Clone-4、HHまたはH9であるリンパ腫細胞株;
SU-DHL-1、SU-DHL-2、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、SU-DHL-10、SU-DHL-16、NU-DUL-1、NCEB-1、EJ-1、BCP-1、TURまたはU-937である非ホジキンリンパ腫細胞株;
Ramos/RA 1、Ramos.2G6.4C10、P3HR-1、Daudi、ST486、Raji、CA46、バーキットリンパ腫患者からのヒトガンマヘルペスウイルス4/HHV-4頬腫瘍、DG-75、GA-10、NAMALWA、HS-Sultan、Jiyoye、NC-37、20-B8、EB2、1G2、EB1、EB3、2B8、GA-10クローン20またはHKB-11/腎臓-B細胞ハイブリッドであるバーキットリンパ腫細胞株;
ToledoまたはPfeifferであるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株;
JeKo-1、JMP-1、PF-1、JVM-2、REC-1、Z-138、MinoまたはMAVER-1であるマントル細胞リンパ腫細胞株;
AML-193、BDCM、KG-1、KG-1a、Kasumi-6またはHL-60/S4であるAML細胞株;
K562、K562-r、K562-s、LAMA84-r、LAMA84-s、AR230-rまたはAR230-sであるCML細胞株;
N6/ADR、RS4;11、NALM6クローンG5、Loucy、SUP-B15またはCCRF-SBであるALL細胞株;
IDH2-突然変異体-TF-1同質遺伝子細胞株である赤白血病細胞株;
GDM-1である骨髄単芽球性白血病細胞株;
NK-92またはNK-92MIである悪性非ホジキンNKリンパ腫細胞株;
U266B1/U266、HAA1、SA13、RPMI-8226、NCI-H929またはMC/CARである骨髄腫/形質細胞腫細胞株;
MM.1R、IM-9またはMM.1Sである多発性骨髄腫細胞株;および
MD、SCまたはWBC264-9Cであるマクロファージ細胞株
の中から選択される、上記項21に記載の細胞。
[項23]
APCETH-201(APCETH)、APCETH-301(APCETH)、Cx601(TIGENIX)、TEMCELL、MSC-100-IVまたはProchymal(MESOBLAST)である間葉系幹細胞株;
ToleraCyte(Fate Therapeutics)である人工多能性幹細胞(iPSC);
CCD-16LuまたはWI-38である線維芽細胞細胞株;
Malme-3M、COLO 829、HT-144、Hs 895.T、hTERTまたはPF179T CAFである腫瘍関連線維芽細胞細胞株;
HUVEC、HUVEC/TERT 2またはTIMEである内皮細胞株;
HEK-293、HEK-293 STF、293T/17、293T/17 SFまたはHEK-293.2susである胚性上皮細胞株;
hESC BG01Vである胚性幹細胞株;および
NuLi-1、ARPE-19、VK2/E6E7、Ect1/E6E7、RWPE-2、WPE-stem、End1/E6E7、WPMY-1、NL20、NL20-TA、WT 9-7、WPE1-NB26、WPE-int、RWPE2-W99またはBEAS-2Bである上皮細胞株
の中から選択される、改変または処理された細胞である、上記項1~5のいずれかに記載の細胞。
[項24]
ヒト血液悪性腫瘍細胞株である細胞株の改変または処理された細胞である、上記項1~9のいずれかに記載の細胞。
[項25]
ヒト腫瘍細胞株の改変または処理された細胞である、上記項1~9のいずれかに記載の細胞。
[項26]
前記細胞株が、NCI-60パネル、線維肉腫、肝癌、前立腺がん、乳がん、頭頸部がん、肺がん、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、胃がん、婦人科系がん、肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、肝細胞癌、膀胱がん、腎細胞癌、胚性癌腫、精巣奇形腫、神経膠芽腫、星細胞腫、甲状腺癌または中皮腫細胞株から選択される、上記項25に記載の細胞。
[項27]
GM-CSF全腫瘍細胞ワクチン(GVAX)の改変または処理された細胞である、上記項1~9のいずれかに記載の細胞。
[項28]
前記GVAXがGVAX前立腺;GVAX膵臓;GVAX肺;またはGVAX腎細胞である、上記項27に記載の細胞。
[項29]
前記腫瘍溶解性ウイルスが、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、アデノウイルス、ポリオウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ポックスウイルス、コクサッキーウイルス(CXV)およびセネカバレーウイルス(SVV)の中から選択される、上記項1~28のいずれかに記載の細胞。
[項30]
前記腫瘍溶解性ウイルスがワクシニアウイルスである、上記項1~29のいずれかに記載の細胞。
[項31]
前記腫瘍溶解性ウイルスが天然痘ワクチンであるワクシニアウイルスである、上記項1~29のいずれかに記載の細胞。
[項32]
前記ワクシニアウイルスが、Lister株、ウエスタンリザーブ(WR)株、コペンハーゲン(Cop)株、Bern株、Paris株、Tashkent株、Tian Tan株、Wyeth株(DRYVAX)、IHD-J株、IHD-W株、Brighton株、Ankara株、CVA382株、Dairen I株、LC16m8株、LC16M0株、改変ワクシニアAnkara(MVA)株、ACAM株、WR 65-16株、Connaught株、ニューヨーク市保健局(NYCBH)株、EM-63株、NYVAC株、Lister株LIVP、JX-594株、GL-ONC1株、ならびにVGFおよびTKが欠失したvvDD TK突然変異株の中から選択される、上記項30または上記項31に記載の細胞。
[項33]
前記ワクシニアウイルスがACAM2000またはACAM1000である、上記項32に記載の細胞。
[項34]
前記腫瘍溶解性ウイルスが、異種遺伝子産物を発現するように、および/または増加した腫瘍形成能を有するように、および/または減少した毒性(増加した弱毒化)を有するように改変される、上記項1~33のいずれかに記載の細胞。
[項35]
前記腫瘍溶解性ウイルスが検出可能なマーカーをコードする、上記項1~34のいずれかに記載の細胞。
[項36]
前記マーカーが蛍光タンパク質である、上記項35に記載の細胞。
[項37]
前記ウイルスが、ONYX-015、CG00070、Oncorin(H101)、ColoAd1、ONCOS-102またはデルタ24-RGD/DNX-2401であるアデノウイルスである、上記項29に記載の細胞。
[項38]
前記ウイルスが改変されたHSV-1ウイルスである、上記項1~29および34~36のいずれかに記載の細胞。
[項39]
前記細胞が、前記細胞内のウイルス増幅、対象もしくは腫瘍微小環境における抗ウイルス状態の誘導の遮断、免疫抑制/免疫回避、同種不活化/拒絶決定因子からの保護、および/または補体からの保護のうちの1つ以上を達成または増強または改善するように感作または処理されている、上記項1~38のいずれかに記載の細胞。
[項40]
ウイルス増幅を増強または改善するように感作されている、上記項39に記載の細胞。
[項41]
前記対象または前記腫瘍微小環境における抗ウイルス状態の誘導を遮断するように感作または処理されている、上記項39に記載の細胞。
[項42]
サイトカインまたは成長因子の1つ以上による前処理または処理によってウイルス増幅を増強するように感作されている、上記項39に記載の細胞。
[項43]
インターフェロン-γおよび/またはインターフェロン-βを阻害するように処理される、あるいはインターフェロン-γおよび/またはインターフェロン-βの阻害剤を発現するように改変される、上記項1~42のいずれかに記載の細胞。
[項44]
前記細胞にIL-10、TGFβ、VEGF、FGF-2、PDGF、HGF、IL-6、GM-CSF、RTK/mTORアゴニスト、Wntタンパク質リガンドおよびGSK3阻害剤/アンタゴニストのうちの1つ以上を搭載するための前処理または処理によってウイルス増幅を増強するように感作されている、上記項39~43のいずれかに記載の細胞。
[項45]
前記細胞に、IFN I型/II型受容体を妨害する、下流シグナル伝達を妨害する、IFNAR1/IFNAR2シグナル伝達を妨害する、IFNGR1/IFNGR2シグナル伝達を妨害する、STAT1/2シグナル伝達を妨害する、Jak1シグナル伝達を妨害する、Jak2シグナル伝達を妨害する、IRF3シグナル伝達を妨害する、IRF7シグナル伝達を妨害する、IRF9シグナル伝達を妨害する、TYK2シグナル伝達を妨害する、TBK1シグナル伝達を妨害する、または前記細胞もしくは対象における腫瘍溶解性ウイルスに対する免疫応答に影響を及ぼす他のシグナル伝達経路を妨害する1つ以上の小分子またはタンパク質阻害剤を搭載するための前処理または処理によって抗ウイルス状態の誘導を遮断するように感作されている、上記項1~44のいずれかに記載の細胞。
[項46]
前記細胞に、IFNシグナル伝達/応答性を妨害/調節解除するための1つ以上のHDAC阻害剤を搭載するための前処理または処理によって抗ウイルス状態の誘導を遮断するように感作されている、上記項1~45のいずれかに記載の細胞。
[項47]
前記HDAC阻害剤が、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、パノビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、HBI-8000、ケベトリン、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、ME-344、スルフォラファンおよびトリコスタチンの中から選択される、上記項46に記載の細胞。
[項48]
前記細胞にウイルス感知および/または抗ウイルス防御経路のアンタゴニストを搭載するための前処理または処理によって、抗ウイルス状態の誘導を遮断する、またはウイルス増幅を増強するように感作されている、上記項1から47のいずれかに記載の細胞。
[項49]
前記ウイルス感知および/または防御経路が、STING、PKR、RIG-1、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3およびDAI(ZBP1)のうちの1つ以上によって媒介される、上記項48に記載の細胞。
[項50]
前記アンタゴニストが、K1、E3LおよびK3Lワクシニアタンパク質;NS1/NS2インフルエンザタンパク質;C型肝炎NS3-4A;アレナウイルスNPおよびZタンパク質;エボラウイルスVP35;HSV US11、ICP34.5およびICP0;MCMV M45;ならびにボルナ病ウイルスXタンパク質のうちの1つ以上から選択される、上記項49に記載の細胞。
[項51]
不活化/拒絶決定因子から保護するように感作されている、上記項1~50のいずれかに記載の細胞。
[項52]
前記細胞が、前記細胞に1つ以上のウイルス主要組織適合遺伝子複合体(MHC)アンタゴニストを搭載するための前処理または処理によって不活化/拒絶決定因子から保護するように感作されている、上記項1~51のいずれかに記載の細胞。
[項53]
前記MHCアンタゴニストが、ワクシニアのA40R MHCIアンタゴニスト;HIVのNefおよびTAT;アデノウイルスのE3-19K;HSV 1およびHSV2のICP47;牛痘のCPXV012およびCPXV203;水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)のORF66;エプスタインバーウイルス(EBV)のEBNA1、BNLF2a、BGLF5およびBILF1;ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)のUS2/gp24、US3/gp23、US6/gp21、US10およびUS11/gp33;アカゲザルCMV(RhCMV)のRh178/VIHCE;ヒトヘルペスウイルス(HHV)6またはHHV7のU21;カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)のLANA1、ORF37/SOX、kK3/MIR1およびkK5/MIR2;マウス肝炎ウイルス-68(MHV-68)のmK3;アルファヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ウシヘルペスウイルス-2(BHV-1)および仮性狂犬病ウイルス(PRV)のUL41/vhs;バリセロウイルス、BHV-1、ウマヘルペスウイルス1および4(EHV-1/4)ならびにPRVのUL49.5;ならびにマウスCMV(mCMV)のm4/gp34、m6/gp48、m27、m152/gp40のうちの1つ以上の中から選択される、上記項52に記載の細胞。
[項54]
前記細胞にヒトMHCクラスI鎖関連遺伝子MIC-AおよびMIC-Bのアンタゴニストまたはウイルス起源のベータ-2ミクログロブリン(B2M)アンタゴニストを搭載するための前処理または処理によって不活化/拒絶決定因子から保護するように感作されている、上記項51に記載の細胞。
[項55]
前記細胞にウイルス起源の免疫抑制因子を搭載するための前処理または処理によって免疫抑制/免疫回避を増強するように感作されている、上記項39に記載の細胞。
[項56]
前記免疫抑制因子が、免疫FAS/TNF/グランザイムB誘導アポトーシスの阻害剤;IL-1/NFκB/IRF3アンタゴニスト;IL-1およびtoll様受容体(TLR)アンタゴニスト;IL-1βアンタゴニスト;TNFα遮断薬;IFNα/β遮断薬;ならびにIFNγ遮断薬のうちの1つ以上の中から選択される、上記項55に記載の細胞。
[項57]
前記細胞が、前記細胞に、抗原ペプチドトランスポーター-1/2(TAP-1およびTAP-2)およびタパシンのうちの1つ以上の小分子阻害剤を1つ以上搭載するための前処理または処理によって免疫抑制/免疫回避を増強するように感作されている、上記項39に記載の細胞。
[項58]
前記細胞が、補体から保護するように感作されている、上記項1~57のいずれかに記載の細胞。
[項59]
前記細胞に抗体もしくは小分子または補体タンパク質の他の阻害剤を搭載するための前処理または処理によって感作されている、上記項58に記載の細胞。
[項60]
前記補体タンパク質がC3またはC5である、上記項59に記載の細胞。
[項61]
前記細胞が、ウイルス感染の前、または前記対象への投与前、または貯蔵前に、15分~48時間、感作または保護する薬剤で前処理される、上記項39~60のいずれかに記載の細胞。
[項62]
ウイルス媒介殺傷に対する延長された生存期間および改善された局所免疫抑制のために感作されている、上記項1~61のいずれかに記載の細胞。
[項63]
STING、PKR、RIG-I、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3およびDAI(ZBP1)のうちの1つ以上のアゴニストで前処理される、上記項62に記載の細胞。
[項64]
以下のうちの1つ以上によって、改善されたウイルス増幅および/または免疫調節のために操作される、上記項1~63のいずれかに記載の細胞:
a)インターフェロンによって誘導される抗ウイルス状態を防止するためまたはこれに応答しないようにするための操作;
b)T細胞およびNKT細胞のうちの1つ以上による同種認識、および/またはγδ T細胞の1つ以上の適応免疫応答を回避するための操作;
c)NK細胞による同種認識および/またはγδ T細胞の1つ以上の自然免疫応答を回避するための操作;
d)同種抗担体細胞または抗ウイルス免疫応答を防止/阻害するためのヒトまたはウイルス起源の免疫抑制因子を発現するための操作;
e)他の方法では非許容性の担体細胞および/または腫瘍細胞のウイルス感染を促進するがんまたは幹細胞由来因子を発現するための操作;および
f)補体および/または中和抗体の機能を妨害する因子を発現するための操作。
[項65]
a)I型/II型IFN受容体および/または下流シグナル伝達の一過的または永続的な抑制によって、インターフェロンによって誘導される抗ウイルス状態に応答しないように操作され、永続的な抑制が、抑制される遺伝子座を欠失させることによって行うことができる、上記項64に記載の細胞。
[項66]
抑制が、I型/II型インターフェロン受容体発現、IFN α/β受容体発現、IFNγ受容体発現、IFNAR1/IFNAR2受容体発現、IFNGR1/IFNGR2受容体発現、STAT1/2受容体発現、Jak1/2受容体発現、IRF3受容体発現、IRF7受容体発現、IRF9受容体発現、TYK2キナーゼ発現およびTBK1キナーゼ発現のうちの1つ以上の抑制によって行われる、上記項65に記載の細胞。
[項67]
a)サイトゾルウイルスDNA/RNA感知および抗ウイルス防御機構の要素の一過的または永続的な抑制によって、インターフェロンによって誘導される抗ウイルス状態に応答しないように操作される、上記項64に記載の細胞。
[項68]
抑制が、STING、PKR、RIG-1、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3およびDAI(ZBP1)のうちの1つ以上の抑制によって行われる、上記項67に記載の細胞。
[項69]
a)STING、PKR、RIG-1、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3およびDAI(ZBP1)によって媒介されるウイルス感知および抗ウイルス防御経路のアンタゴニストの一過的または永続的な発現によって、インターフェロンによって誘導される抗ウイルス状態を防止するまたはこれに応答しないように操作される、上記項64に記載の細胞。
[項70]
前記アンタゴニストが、K1、E3LおよびK3Lワクシニアタンパク質;NS1/NS2インフルエンザAタンパク質;C型肝炎NS3-4A;アレナウイルスNPおよびZタンパク質;エボラウイルスVP35;HSV US11、ICP34.5およびICP0;MCMV M45;ならびにボルナ病ウイルスXタンパク質のうちの1つ以上から選択される、上記項69に記載の細胞。
[項71]
b)T細胞およびNKT細胞のうちの1つ以上による同種認識、および/またはγδ T細胞の1つ以上の適応免疫応答を回避するように操作される、上記項64~70のいずれかに記載の細胞。
[項72]
T細胞およびNKT細胞のうちの1つ以上による同種認識、および/またはγδ T細胞の1つ以上の適応免疫応答を回避するための操作が、以下のいずれかまたは両方によって行われる、上記項71に記載の細胞:
(i)MHCクラスI分子、MHCクラスII分子、MHC様分子、ならびにMHCクラスI、MHCクラスIIおよびMHC様分子の転写または発現の調節因子のうちの1つ以上の一過的または永続的な抑制;および
(ii)ウイルス起源のB2Mアンタゴニストおよび/またはウイルス起源のMHCアンタゴニストの一過的または永続的な発現。
[項73]
MHCクラスI分子の1つ以上の一過的または永続的な抑制が、HLA-A、Bおよび/またはCの永続的または一過的な抑制によって行われ;
MHCクラスII分子の1つ以上の一過的または永続的な抑制が、HLA-DP、DQおよびDRのうちの1つ以上の抑制によって行われ;
MHC様分子の1つ以上の一過的または永続的な抑制が、CD1a/b/c/dの抑制によって行われ;
MHCクラスI、MHCクラスIIおよびMHC様分子の転写または発現の1つ以上の調節因子の一過的または永続的な抑制が、TAP1/2、タパシン、ベータ-2ミクログロブリン、CIITA、RFXANK、RFX5およびRFXAPのうちの1つ以上の抑制によって行われる、
上記項72に記載の細胞。
[項74]
B2Mおよび/またはMHCの一過的または永続的な抑制が、
hCMVのUL18から選択されるウイルス起源のB2Mアンタゴニスト;ならびに
ワクシニアのA40R MHCIアンタゴニスト;HIVのNefおよびTAT;アデノウイルスのE3-19K;HSV 1およびHSV2のICP47;牛痘のCPXV012およびCPXV203;水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)のORF66;エプスタインバーウイルス(EBV)のEBNA1、BNLF2a、BGLF5およびBILF1;ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)のUS2/gp24、US3/gp23、US6/gp21、US10およびUS11/gp33;アカゲザルCMV(RhCMV)のRh178/VIHCE;ヒトヘルペスウイルス-6またはHHV7のU21;カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)のLANA1、ORF37/SOX、kK3/MIR1およびkK5/MIR2;マウス肝炎ウイルス-68(MHV-68)のmK3;アルファヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ウシヘルペスウイルス-2(BHV-1)および仮性狂犬病ウイルス(PRV)のUL41/vhs;水痘帯状疱疹ウイルス、BHV-1、ウマヘルペスウイルス1および4(EHV-1/4)ならびにPRVのUL49.5;ならびにマウスCMV(mCMV)のm4/gp34、m6/gp48、m27およびm152/gp40のうちの1つ以上の中から選択される1つ以上のMHCアンタゴニスト
の1つ以上の一過的または永続的な発現によって行われる、上記項72または上記項73に記載の細胞。
[項75]
c)以下のいずれかまたは両方によって、NK細胞による同種認識および/またはγδ T細胞の1つ以上の自然免疫応答を回避するように操作される、上記項64~74のいずれかに記載の細胞:
(i)膜結合MICA/Bまたは膜結合PVR、または膜結合ネクチン-2の一過的または永続的な抑制;ここでは遺伝子座を欠失させることによって永続的な抑制を行うことができる;および
(ii)MIC-AおよびMIC-Bのアンタゴニスト、NKG2D受容体のアンタゴニスト、NCRのアンタゴニスト、NK抑制性受容体(KIR)のリガンドまたはNK抑制性受容体NKG2a/CD94のリガンドの一過的または永続的な発現。
[項76]
c)以下のいずれかまたは両方によって、NK細胞による同種認識を回避するように操作される、上記項64~75のいずれかに記載の細胞:
(i)NKG2Dリガンドおよび/またはDNAM-1リガンドの一過的または永続的な抑制;および
(ii)MIC-AおよびMIC-BのアンタゴニストであるkK5(カポジ肉腫ウイルス(KHSV)由来);
NKG2D受容体牛痘OMCPのアンタゴニスト;
NKp30、NKp44、NKp46受容体、血球凝集素(ワクシニアおよび他のウイルス由来のHA)を標的化するNCRのアンタゴニスト;
HLA-Bw4およびHLA-C2から選択されるNK抑制性受容体(KIR)のリガンド;および/または
単独のまたはHLA-E結合ペプチドを産生し、HLA-E表面発現を安定化する21M HLA-Bリガンドと組み合わせたHLA-Eおよび誘導体から選択されるNK抑制性受容体(NKG2a/CD94)のリガンド
の一過的または永続的な発現。
[項77]
d)同種抗担体細胞または抗ウイルス免疫応答を防止/阻害するための免疫抑制因子を発現するように操作される、上記項64~76のいずれかに記載の細胞。
[項78]
d)ヒトまたはウイルス起源の因子から選択される、同種抗細胞媒体または抗ウイルス免疫応答を防止/阻害するための免疫抑制因子を発現するように操作される、上記項64~77のいずれかに記載の細胞。
[項79]
前記ヒト起源の因子が、IDO、アルギナーゼ、TRAIL、iNOS、IL-10、TGFβ、VEGF、FGF-2、PDGF、HGF、IL-6、sMICA、sMICB、sHLA-G、HLA-E、PD-L1、FAS-L、B7-H4、ならびにNKおよび/またはNKT細胞および/またはγδ T細胞を標的化するまたは枯渇させる一本鎖抗体(scFv)のうちの1つ以上の中から選択される、上記項78に記載の細胞。
[項80]
前記ウイルス起源の因子が、エクトロメリア/ワクシニアウイルスSPI-2/CrmA(免疫FAS/TNF/グランザイムB誘導アポトーシスの阻害剤)、ワクシニアウイルスにコードされるN1(IL-1/NFkB/IRF3アンタゴニスト)、HA(NKp30、NKp44、NKp46を標的化するNCRアンタゴニスト)、IL-18結合タンパク質、A40R、A46R、A52R、B15R/B16R、TNFα遮断薬、IFN α/β遮断薬、IFNγ遮断薬、およびその他のIL-1/IL-1β/NFκB/IRF3/NCR/MHCI/TLR/NKG2Dアンタゴニストのうちの1つ以上の中から選択される、上記項78に記載の細胞。
[項81]
e)他の方法では不許容性の担体細胞および/または腫瘍細胞のウイルス感染を促進するがんまたは幹細胞由来因子を発現するように操作される、上記項64~80のいずれかに記載の細胞。
[項82]
e)他の方法では不許容性の細胞媒体および/または腫瘍細胞のウイルス感染を促進するがんまたは幹細胞由来因子を発現するように操作され、前記因子が、ウイルス感染を促進する1つ以上の成長因子およびサイトカインの中から選択される、上記項64~81のいずれかに記載の細胞。
[項83]
e)他の方法では不許容性の担体細胞および/または腫瘍細胞のウイルス感染を促進するがんまたは幹細胞由来因子を発現するように操作され、前記因子が、がん関連抗原、癌胎児性抗原、癌遺伝子/腫瘍抑制因子、分化抗原、GM-CSF、IL-10、TGFβ、VEGF、FGF-2、PDGF、HGF、IL-6、RTK/mTORアゴニストおよびWntタンパク質リガンドのうちの1つ以上の中から選択される、上記項64~82のいずれかに記載の細胞。
[項84]
f)補体および/または中和抗体の機能を妨害する因子を発現するように操作される、上記項64~83のいずれかに記載の細胞。
[項85]
f)補体タンパク質のタンパク質アンタゴニストおよび/または補体タンパク質を阻害する抗体から選択される、補体および/または中和抗体の機能を妨害する因子を発現するように操作される、上記項64~84のいずれかに記載の細胞。
[項86]
f)補体因子(C1、C2、C3、C4、C5、MBL)のタンパク質アンタゴニスト、ワクシニアウイルス補体制御タンパク質(VCP)、ワクシニアウイルス補体阻害剤(B5R)、scFv抗CD1q/CD1r/CD1s、抗C3抗体、抗C5抗体、コンプスタチンファミリーのペプチドC3阻害剤、ヒト可溶性膜(s/m)タンパク質、ヒト補体因子Hおよび誘導体、ならびにコブラ毒因子および補体抑制活性を有する誘導体の中から選択される、補体および/または中和抗体の機能を妨害する因子を発現するように操作される、上記項64~85のいずれかに記載の細胞。
[項87]
上記項1~86のいずれかに記載の細胞を、がんを有する対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
[項88]
がんを有する対象を処置するための、上記項1~86のいずれかに記載の細胞の使用。
[項89]
前記がんが固形腫瘍または血液悪性腫瘍を含む、上記項87に記載の方法または上記項88に記載の使用。
[項90]
前記細胞が前記対象に対して同種である、上記項87~89のいずれかに記載の方法または使用。
[項91]
前記細胞が前記対象に対して自家である、上記項87~89のいずれかに記載の方法または使用。
[項92]
前記細胞が前記対象にマッチングされている、上記項87~90のいずれかに記載の方法または使用。
[項93]
マッチングアッセイによって、前記細胞を、前記細胞が投与される対象にマッチングさせることを含む、上記項87~90のいずれかに記載の方法または使用。
[項94]
腫瘍溶解性ウイルスを含む担体細胞を対象に投与することを含む、がんを処置する方法であって、
前記担体細胞は前記対象にマッチングするまたはマッチングされており;
担体細胞は、
その中で前記ウイルスが複製することができる細胞;および
前記細胞の免疫抑制特性または免疫特権特性を増強するように、処理もしくは改変されている、またはその両方である、および/または前記細胞内の前記ウイルスの増幅を増強するように処理または改変されている細胞であり、それによって、前記細胞は前記対象の自然/適応免疫障壁を克服してウイルスを腫瘍に送達することができる、細胞
である、方法。
[項95]
腫瘍溶解性ウイルスを含む担体細胞を対象に投与することを含む、がんを処置する方法であって、
前記担体細胞は前記対象にマッチングするまたはマッチングされており;
前記担体細胞は上記項1~86のいずれかに記載の細胞を含む、
方法。
[項96]
腫瘍溶解性ウイルスを含む担体細胞を対象に投与することを含む、がんを処置する方法であって、
前記担体細胞は前記対象に対して同種であり、前記対象にマッチングされており;
担体細胞は、
その中で前記ウイルスが複製することができる細胞;および
前記細胞の免疫抑制特性または免疫特権特性を増強するように、処理もしくは改変されている、またはその両方である、および/または前記細胞内の前記ウイルスの増幅を増強するように処理または改変されている細胞であり、それによって、前記細胞は前記対象の自然/適応免疫障壁を克服してウイルスを腫瘍に送達することができる、細胞、
である、方法。
[項97]
腫瘍溶解性ウイルスを含む担体細胞を対象に投与することを含む、がんを処置する方法であって、前記担体細胞は前記対象に対して同種であり、前記対象にマッチングされている、方法。
[項98]
がんの処置に使用するための腫瘍溶解性ウイルスを含む担体細胞であって、対象にマッチングされている担体細胞。
[項99]
がんを処置するための担体細胞の使用であって、
前記担体細胞は腫瘍溶解性ウイルスを含み;
前記担体細胞は対象にマッチングするまたはマッチングされており;
担体細胞は、
その中で前記ウイルスが複製することができる細胞;および
細胞の免疫抑制特性または免疫特権特性を増強するように、処理もしくは改変されている、またはその両方である、および/または前記細胞内の前記ウイルスの増幅を増強するように処理または改変されている細胞であり、それによって、前記細胞は前記対象の自然/適応免疫障壁を克服してウイルスを腫瘍に送達することができる、細胞、
である、使用。
[項100]
がんを処置するための担体細胞の使用であって、
前記担体細胞は腫瘍溶解性ウイルスを含み;
前記担体細胞は対象にマッチングするまたはマッチングされており;
前記担体細胞は上記項1~86のいずれかに記載の細胞を含む、
使用。
[項101]
対象のがんを処置するための担体細胞の使用であって、
前記担体細胞は前記対象に対して同種であり;
前記担体細胞は腫瘍溶解性ウイルスを含み;
前記担体細胞は前記対象にマッチングされる、
使用。
[項102]
対象のがんを処置するための担体細胞の使用であって、
前記担体細胞は前記対象に対して同種であり;
前記担体細胞は腫瘍溶解性ウイルスを含み;
前記担体細胞は前記対象にマッチングされ;
前記担体細胞は上記項1~86のいずれかに記載の細胞を含む、
使用。
[項103]
前記がんが固形腫瘍または血液悪性腫瘍である、上記項94~102のいずれかに記載の方法または使用。
[項104]
前記細胞が、改善されたウイルス増幅特性を有するように、および/または増強された免疫抑制特性もしくは免疫特権特性を有するように処理または改変される、上記項94~103のいずれかに記載の方法または使用。
[項105]
前記細胞が、ウイルス増幅を促進する、および/または前記担体細胞の免疫抑制特性もしくは免疫特権特性を増強する因子による前処理によって感作される、上記項94~104のいずれかに記載の方法または使用。
[項106]
前記細胞が、そのウイルス増幅能を改善するように操作される、上記項104または上記項105に記載の方法または使用。
[項107]
前記がんが固形腫瘍を含む、上記項87~106のいずれかに記載の方法または使用。
[項108]
前記対象がヒトである、上記項87~107のいずれかに記載の方法または使用。
[項109]
前記対象が非ヒト動物である、上記項87~107のいずれかに記載の方法または使用。
[項110]
前記対象がイヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシまたは非ヒト霊長類である、上記項87~107のいずれかに記載の方法または使用。
[項111]
前記がんが、白血病、リンパ腫、黒色腫、癌腫、肉腫、骨髄腫および神経芽細胞腫の中から選択される、上記項87~110のいずれかに記載の方法または使用。
[項112]
前記がんが、膵臓がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、膀胱がん、前立腺がん、脳がん、中枢神経系がん、腺癌、肝臓がん、皮膚がん、血液がん、胆道がん、骨がん、絨毛癌、結腸および直腸がん、結合組織がん、消化器系がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、頭頸部がん、胃がん、上皮内新生物、腎臓がん、喉頭がん、口腔がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、呼吸器系がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、ならびに泌尿器系がんの中から選択される、上記項87~110のいずれかに記載の方法または使用。
[項113]
前記がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、結腸がん、基底細胞癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、神経膠腫および咽頭がんの中から選択される、上記項87~112のいずれかに記載の方法または使用。
[項114]
ウイルスを含まない担体細胞がIFN-γで前処理され、ウイルスを含む担体細胞の投与前に、またはウイルスを含む担体細胞と同時に投与または使用される、上記項87~113のいずれかに記載の方法または使用。
[項115]
前記処置が、別の抗がん剤の投与または別の抗がん療法による処置をさらに含む、上記項87~114のいずれかに記載の方法または使用。
[項116]
前記さらなる抗がん剤または処置が免疫療法を含む、上記項115に記載の方法または使用。
[項117]
前記さらなる抗がん剤または治療が、外科手術、免疫共刺激アゴニスト、BiTE、腫瘍特異的抗原を標的化するCAR-T細胞およびTCRトランスジェニックT細胞、チェックポイント阻害剤、化学療法化合物/抗体、ならびに免疫抑制薬のうちの1つ以上から選択される、上記項115に記載の方法または使用。
[項118]
前記さらなる抗がん剤または処置が免疫抑制薬である、上記項117に記載の方法または使用。
[項119]
前記さらなる抗がん剤または処置が、CD28およびICOSの中から選択されるB7ファミリー;4-1BB、OX40、GITR、CD40、CD30およびCD27の中から選択されるTNFRファミリー;LIGHT;LT-α;PD-1、PD-2、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IDO 1および2、CTNNB1(β-カテニン)、SIRPα、VISTA、LIGHT、HVEM、LAG3、TIM3、TIGIT、ガレクチン-9、KIR、GITR、TIM1、TIM4、CEACAM1、CD27、CD40/CD40L、CD48、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137(4-1BB)、CD155、CD160、CD200、CD226、CD244(2B4)、CD272(BTLA)、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、ICOS、A2aR、A2bR、HHLA2、ILT-2、ILT-4、gp49B、PIR-B、HLA-G、ILT-2/4およびOX40/OX-40L、MDR1、アルギナーゼ1、iNOs、IL-10、TGF-β、pGE2、STAT3、VEGF、KSP、HER2、Ras、EZH2、NIPP1、PP1、TAK1およびPLK1aのうちの1つ以上を標的化するチェックポイント阻害剤;サイトカイン、ケモカイン、成長因子、光増感剤、毒素、抗がん抗生物質、化学療法化合物、放射性核種、血管新生阻害剤、シグナル伝達調節剤、代謝拮抗薬、抗がんワクチン、抗がんオリゴペプチド、有糸分裂阻害剤タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がん抗体、免疫療法薬の中から選択される化学療法化合物および抗体;ならびにグルココルチコイド、カルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、メトトレキサート、レナリドマイド、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、およびシクロホスファミド、TNFα遮断抗体、およびフルダラビンの中から選択される免疫抑制薬のうちの1つ以上の中から選択される、上記項117に記載の方法または使用。
[項120]
前記担体細胞が、投与される予定のまたは投与される対象にマッチングされる、上記項1~119のいずれかに記載の細胞、方法または使用。
[項121]
前記担体細胞を、投与される前記対象の免疫細胞にマッチングさせて、ウイルスを前記対象に送達するために前記対象の免疫細胞に十分に免疫学的に適合性である担体細胞を特定する、上記項1~120のいずれかに記載の細胞、方法または使用。
[項122]
前記細胞がウイルスにマッチングされ、前記細胞がウイルスを増幅する能力が測定される、上記項1~121のいずれかに記載の細胞、方法または使用。
[項123]
前記細胞/ウイルスの組み合わせが前記対象にマッチングされる、上記項120~122のいずれかに記載の細胞、方法または使用。
[項124]
前記対象の前記免疫細胞が末梢血単核細胞(PBMC)を含む、上記項121~123のいずれかに記載の細胞、方法または使用。
[項125]
前記担体が、前記ウイルスが前記細胞内で複製する能力および/または前記細胞がウイルス増幅を促進する能力を試験するために試験される、上記項1~124のいずれかに記載の細胞、方法または使用。
[項126]
前記ウイルスが前記細胞内で複製する能力および/または前記細胞がウイルス増幅を促進する能力が、前記細胞およびウイルスを共培養し、ウイルス増幅速度を測定することによって試験される、上記項125に記載の細胞、方法または使用。
[項127]
前記ウイルスが前記細胞内で複製する能力および/または前記細胞がウイルス増幅を促進する能力が、
a)約またはちょうど0.01~10の感染多重度(MOI)を使用してウイルス増幅速度を測定し、等価なアッセイ条件下で1日~約またはちょうど1週間(24時間~1週間)の期間、共培養し;
b)感染した細胞担体の数に対して正規化する
ことによって測定され、ここで、
等価なアッセイ条件下で測定された細胞当たりの正規化されたプラーク形成単位(pfu)値を使用して、担体細胞+ウイルスの組み合わせを療法に適している(または適していない)ものとしてランク付けするためのウイルス増幅スコア(VAS)を計算することができ;
1~10の担体細胞当たりのプラーク形成単位が、(特定のウイルスの細胞担体としての)限られた効力と見なされ;
10~100の細胞当たりのPfuが優れた効力であり;
100~1000の細胞当たりのPfuが非常に優れた効力であり;
1000超の細胞当たりのPfuが極めて高い効力であり;
少なくとも10のpfu/細胞を示す担体細胞とウイルスの組み合わせが、前記担体細胞と前記対象の対象適合性スクリーニングでの試験のために考慮される、
上記項126に記載の細胞、方法または使用。
[項128]
前記担体細胞/ウイルスの組み合わせが、
a)患者特異的な遺伝子多型を評価して、MHC I/IIハプロタイプ、KIRハプロタイプおよびリガンド、ならびにHLA-E、CD1a、b、c、d、MICA/Bのうちの1つ以上を含む非古典的MHCハプロタイプを特定し;
b)前記対象の遺伝子多型プロファイルを利用可能な担体細胞のプロファイルと比較して、担体細胞の中から、前記対象と最も適合性の細胞を特定し;
c)前記細胞、ウイルスおよび免疫細胞を共培養することによって、前記担体細胞と対象の免疫細胞の適合性を評価し;
d)ウイルス増幅のレベルを評価する
ことによって、処置される前記対象にマッチングされる、上記項1~127のいずれかに記載の細胞、方法または使用。
[項129]
e)担体細胞+生腫瘍生検+/-ウイルスを、腫瘍細胞の媒体指向移動およびウイルス増幅を検出することによって測定して、投与のための担体細胞/ウイルスを特定すること
をさらに含み、ここで、
前記対象の腫瘍生検+細胞媒体におけるウイルス増幅が、
等価な条件下での前記腫瘍生検単独におけるウイルス増幅+等価な条件下での前記細胞媒体単独におけるウイルス増幅の和よりも5%以上大きい;または
等価な条件下での前記腫瘍生検単独におけるウイルス増幅よりも少なくとも5%以上大きい、
上記項128に記載の細胞、方法または使用。
[項130]
対象由来のPBMC+担体細胞+ウイルスを培養することによって、前記担体細胞媒介ウイルス療法に対する対象の許容度を評価するために共培養物を分析することをさらに含む、上記項128または上記項129に記載の細胞、方法または使用。
[項131]
対象由来のPMBC+担体細胞+ウイルスの共培養物におけるウイルス増幅を測定すること
を含み、ここで、マッチが:
担体細胞と患者PBMCの共培養物におけるウイルス増幅が、同じ担体細胞がPBMCの非存在下で感染した場合のウイルス増幅の80%を超える場合、適合性であり;
担体細胞と患者PBMCの共培養物におけるウイルス増幅が、同じ担体細胞がPBMCの非存在下で感染した場合のウイルス増幅の30~80%の範囲にある場合、中程度に適合性であり;
担体細胞と患者PBMCの共培養物におけるウイルス増幅が、同じ担体細胞がPBMCの非存在下で感染した場合のウイルス増幅の10~30%の範囲にある場合、最小限に適合性であり;
担体細胞と患者PBMCの共培養物におけるウイルス増幅が、同じ担体細胞がPBMCの非存在下で感染した場合のウイルス増幅の10%未満である場合、不適合性であり;
%適合性を使用して、担体細胞を各個々の患者および各特定のウイルスについて、最も低い適合性から最も高い適合性の担体細胞までランク付けできる、
上記項128~130のいずれかに記載の細胞、方法または使用。
[項132]
細胞媒体(担体細胞)を、がんを有する対象への腫瘍溶解性ウイルスの送達に適しているとして選択することによる担体細胞と前記対象との間のマッチが、以下の決定因子(a)~(f)のうちの1つ以上を、前記細胞媒体(担体細胞)と前記対象との間のマッチを示すものとして特定すること、および、a)~f)のうちの1つ以上が満たされる場合、前記細胞媒体と前記対象との間のマッチを特定し、前記細胞媒体を腫瘍溶解性ウイルスの前記がんを有する対象への送達に適しているとして選択することを含む方法によって行われるる、上記項1~131のいずれかに記載の細胞、方法または使用:
a)前記細胞媒体と前記対象が、以下の遺伝子座を合わせたのうちの50%以上で同一の対立遺伝子を有する:
(i)MHC Iおよび/またはMHC IIハプロタイプ;
(ii)KIRハプロタイプおよび/またはKIRリガンドハプロタイプ;および
(iii)HLA-E、CD1a、CD1b、CD1cおよび/またはCD1dハプロタイプ;
b)前記対象の癌性細胞との共培養物で前記細胞媒体をインキュベートすると、以下のうちの1つ以上が得られる:
(i)前記癌性細胞に向かって移動する前記細胞媒体細胞の20%以上の腫瘍への細胞移動スコア(CTMS);
(ii)前記細胞媒体細胞に向かって移動する前記癌性細胞の20%以上の細胞への腫瘍移動スコア(TCMS);および/または
(iii)少なくとも20%の[(i)+(ii)]/2の累積移動スコア(MRS);
c)前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象の癌性細胞との共培養物で前記細胞媒体をインキュベートすると、以下のうちの1つ以上が得られる:
(i)前記癌性細胞に向かって移動する前記細胞媒体細胞の20%以上の腫瘍へのウイルス搭載細胞移動スコア(V-CTMS);
(ii)前記細胞媒体細胞に向かって移動する前記癌性細胞の20%以上の細胞へのウイルス搭載腫瘍移動スコア(V-TCMS);および/または
(iii)少なくとも20%の[(i)+(ii)]/2の累積ウイルス搭載移動スコア(V-MRS);
d)前記細胞媒体が前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、前記対象から得られた免疫細胞の非存在下であることを除いて等価な条件下で得られたウイルス増幅量に対する、前記対象から得られた免疫細胞の存在下でのウイルス増幅量を表す免疫学的ウイルス増幅スコア(IVAS)が少なくとも20%である;
e)前記細胞媒体が前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、前記細胞媒体の非存在下であることを除いて等価な条件下での免疫応答に対する、前記細胞媒体の存在下での免疫応答を表す免疫学的適合性スコア(ICS)が200%以下である;ここで、前記免疫応答が以下のうちの1つ以上の発現量によって決定される:
(i)IFNγ;
(ii)T細胞、NK細胞および/またはNKT細胞媒介細胞傷害性に関連する1つ以上のマーカー;および/または
(iii)T細胞、NK細胞および/またはNKT細胞活性化因子/エフェクター機能に関連する1つ以上のマーカー;
f)前記細胞媒体が前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、前記細胞媒体が、以下の式に従って0%以上の免疫学的抑制スコア(ISS)によって測定されるように、前記細胞媒体の非存在下であることを除いて同一の条件に対して、抗ウイルス免疫応答を増強しない、および/または抗ウイルス免疫応答を抑制する:
ISS%=[(IV+IC)-ICV]/(IV+IC)x 100
(式中、
IV=前記ウイルス+前記対象から得られた免疫細胞の共培養物におけるマーカー発現レベル;
IC=前記対象から得られた免疫細胞+前記細胞媒体の共培養物におけるマーカー発現レベル;
ICV=前記対象から得られた免疫細胞+前記細胞媒体+前記ウイルスの共培養物におけるマーカー発現レベル;および
前記マーカー発現レベルは、e)の(i)、(ii)および(iii)に示されるマーカーのうちの1つ以上の発現レベルである)。
[項133]
a)~f)のうちの1つ以上の前に、
前記細胞媒体が前記ウイルスとインキュベートされるとき、pfu/細胞としてのウイルス増幅スコア(VAS)を決定し;
前記VASスコアが少なくとも10である場合、前記決定因子(a)~(f)のうちの1つ以上を使用したスクリーニングのために前記細胞媒体を選択し、前記細胞媒体と前記対象との間のマッチがあるかどうかを特定すること
をさらに含む、上記項132に記載の細胞、方法または使用。
[項134]
前記方法が、以下を含む多重化方法によって、可能な担体細胞のパネルに対して多重化されて、対象に対する腫瘍溶解性ウイルスの有効性または送達に基づいてこれらをランク付けし、ランク1が最も望ましい最高ランクであり、数値が大きいほど望ましさの劣るランクを表す、上記項132または上記項133に記載の細胞、方法または使用:
(i)前記パネル内の各細胞媒体についてa)~f)のうちの1つ以上の値を測定し、前記測定値に従って各細胞媒体をランク付けすること;ここで、
a)については、細胞媒体と前記対象との間の対立遺伝子の同一性が高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;
b)については、細胞媒体についてのCTMS、TCMSおよび/またはMRSスコアが高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;
c)については、細胞媒体についてのV-CTMS、V-TCMSおよび/またはV-MRSスコアが高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;
d)については、細胞媒体についてのIVASスコアが高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;
e)については、細胞媒体についてのICSスコアが低いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;および
f)については、細胞媒体についてのISSスコアが高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;ならびに/あるいは
(ii)前記パネル内の各細胞媒体について、a)~f)のうちの2つ以上の値の測定に基づいて、2つ以上のランクの平均である累積ランクを取得し、累積ランクに従って前記パネルの前記細胞媒体をランク付けすること。
[項135]
(i)前記パネル内の各細胞媒体について、前記細胞媒体が前記ウイルスとインキュベートされるとき、pfu/細胞としてのウイルス増幅スコア(VAS)を取得すること;
(ii)前記パネル内の各細胞媒体について、VASスコアおよびa)~f)のうちの1つ以上の値の測定に基づいて、2つ以上のランクの平均である累積ランクを取得すること;および
(iii)累積ランクに従って前記パネルの前記細胞媒体をランク付けすること
をさらに含む、上記項134に記載の細胞、方法または使用。
[項136]
前記ICSスコアおよび/または前記ISSスコアが、前記細胞共培養物におけるマーカー発現の測定に基づいて取得される、上記項132~135のいずれかに記載の方法。
[項137]
前記ICSスコアおよび/または前記ISSスコアが、前記共培養物の上清におけるマーカー発現の測定に基づいて取得される、上記項132~135のいずれかに記載の方法。
[項138]
前記IVASスコアが、以下を含む方法によって、ウイルス増幅に対する前記対象の血清の効果について補正される、上記項132~137のいずれかに記載の方法:
(i)d)の前記共培養物に、前記対象の血清を前記共培養物量の10~50重量%(またはv/v)の量で添加すること;
(ii)以下の式に従って対象血清耐性スコア(SSRS)を計算すること:
および
(iii)以下の式に従って%SSRS補正IVASスコアを計算すること:
IVAS(SSRS補正)=IVAS x(1-SSRS)x 100。
[項139]
以下の中から選択される1つ以上の改変を含む、改変された細胞媒体または担体細胞:
a)ウイルス増幅能力を増強するための前記細胞媒体の感作;
b)抗ウイルス応答の誘導を遮断するための前記細胞媒体の感作;
c)前記対象による同種不活化および/または拒絶からの前記細胞媒体の保護;
d)補体からの前記細胞媒体の保護;および/または
e)前記細胞媒体をウイルス媒介殺傷に対して耐性にすること。
[項140]
a)細胞媒体をインターフェロンによって誘導される抗ウイルス応答に応答しないようにする遺伝子の一過的または永続的な発現または抑制;
b)T細胞およびNKT細胞の1つ以上による同種認識、および/またはγδ T細胞の1つ以上の適応免疫応答を回避することを促進するための、遺伝子の一過的または永続的な発現または抑制;
c)NK細胞による同種認識および/またはγδ T細胞の1つ以上の自然免疫応答の回避を促進するための遺伝子の一過的または永続的な発現または抑制;
d)免疫抑制因子の一過的または永続的な発現;
e)細胞媒体とのウイルスの会合を促進する因子の一過的または永続的な発現;および
f)補体および/または中和抗体の機能を妨害する因子の一過的または永続的な発現
のために操作された、改変された細胞媒体(担体細胞)。
[項141]
前記改変が以下の中からさらに選択される、上記項140に記載の改変された細胞媒体(担体細胞):
a)ウイルス増幅能力を増強するための前記細胞媒体の感作;
b)抗ウイルス応答の誘導を遮断するための前記細胞媒体の感作;
c)前記対象による同種不活化および/または拒絶からの前記細胞媒体の保護;
d)補体からの前記細胞媒体の保護;および/または
e)前記細胞媒体をウイルス媒介殺傷に対して耐性にすること。
[項142]
細胞媒体を、がんを有する対象への腫瘍溶解性ウイルスの送達に適しているとして選択する方法であって、以下の決定因子(a)~(f)のうちの1つ以上を、前記細胞媒体と前記対象との間のマッチを示すものとして特定すること
、および、a)~f)のうちの1つ以上が満たされる場合、前記細胞媒体と前記対象との間のマッチを特定し、前記細胞媒体を腫瘍溶解性ウイルスの前記がんを有する対象への送達に適しているとして選択することを含む、方法:
a)前記細胞媒体と前記対象が、以下の遺伝子座を合わせたのうちの50%以上で同一の対立遺伝子を有する:
(i)MHC Iおよび/またはMHC IIハプロタイプ;
(ii)KIRハプロタイプおよび/またはKIRリガンドハプロタイプ;および
(iii)HLA-E、CD1a、CD1b、CD1cおよび/またはCD1dハプロタイプ;
b)前記対象の癌性細胞との共培養物で前記細胞媒体をインキュベートすると、以下のうちの1つ以上が得られる:
(i)前記癌性細胞に向かって移動する前記細胞媒体細胞の20%以上の腫瘍への細胞移動スコア(CTMS);
(ii)前記細胞媒体細胞に向かって移動する前記癌性細胞の20%以上の細胞への腫瘍移動スコア(TCMS);および/または
(iii)少なくとも20%の[(i)+(ii)]/2の累積移動スコア(MRS);
c)前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象の癌性細胞との共培養物で前記細胞媒体をインキュベートすると、以下のうちの1つ以上が得られる:
(i)前記癌性細胞に向かって移動する前記細胞媒体細胞の20%以上の腫瘍へのウイルス搭載細胞移動スコア(V-CTMS);
(ii)前記細胞媒体細胞に向かって移動する前記癌性細胞の20%以上の細胞へのウイルス搭載腫瘍移動スコア(V-TCMS);および/または
(iii)少なくとも20%の[(i)+(ii)]/2の累積ウイルス搭載移動スコア(V-MRS);
d)前記細胞媒体が前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、前記対象から得られた免疫細胞の非存在下であることを除いて等価な条件下で得られたウイルス増幅量に対する、前記対象から得られた免疫細胞の存在下でのウイルス増幅量を表す免疫学的ウイルス増幅スコア(IVAS)が少なくとも20%である;
e)前記細胞媒体が前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、前記細胞媒体の非存在下であることを除いて等価な条件下での免疫応答に対する、前記細胞媒体の存在下での免疫応答を表す免疫学的適合性スコア(ICS)が200%以下である;ここで、前記免疫応答が以下のうちの1つ以上の発現量によって決定される:
(i)IFNγ;
(ii)T細胞、NK細胞および/またはNKT細胞媒介細胞傷害性に関連する1つ以上のマーカー;および/または
(iii)T細胞、NK細胞および/またはNKT細胞活性化因子/エフェクター機能に関連する1つ以上のマーカー;
f)前記細胞媒体が前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象から得られた免疫細胞との共培養物でインキュベートされるとき、前記細胞媒体が、以下の式に従って0%以上の免疫学的抑制スコア(ISS)によって測定されるように、前記細胞媒体の非存在下であることを除いて同一の条件に対して、抗ウイルス免疫応答を増強しない、および/または抗ウイルス免疫応答を抑制する:
ISS%=[(IV+IC)-ICV]/(IV+IC)x 100
(式中、
IV=前記ウイルス+前記対象から得られた免疫細胞の共培養物におけるマーカー発現レベル;
IC=前記対象から得られた免疫細胞+前記細胞媒体の共培養物におけるマーカー発現レベル;
ICV=前記対象から得られた免疫細胞+前記細胞媒体+前記ウイルスの共培養物におけるマーカー発現レベル;および
前記マーカー発現レベルは、e)の(i)、(ii)および(iii)に示されるマーカーのうちの1つ以上の発現レベルである)。
[項143]
a)~f)のうちの1つ以上の前に、
前記細胞媒体が前記ウイルスとインキュベートされるとき、pfu/細胞としてのウイルス増幅スコア(VAS)を決定し;
前記VASスコアが少なくとも10である場合、前記決定因子(a)~(f)のうちの1つ以上を使用したスクリーニングのために前記細胞媒体を選択し、前記細胞媒体と前記対象との間のマッチがあるかどうかを特定すること
をさらに含む、上記項142に記載の方法。
[項144]
細胞媒体のパネルに適用され、腫瘍溶解性ウイルスの対象への送達についての望ましさに従って、これらをランク付けし、ランク1が最も望ましい最高ランクであり、数値が大きいほど望ましさの劣るランクを表す、上記項142または上記項143に記載の方法を含む、多重化方法であって、
(i)前記パネル内の各細胞媒体についてa)~f)のうちの1つ以上の値を測定し、前記測定値に従って各細胞媒体をランク付けすること、ここで、
a)については、細胞媒体と前記対象との間の対立遺伝子の同一性が高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;
b)については、細胞媒体についてのCTMS、TCMSおよび/またはMRSスコアが高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;
c)については、細胞媒体についてのV-CTMS、V-TCMSおよび/またはV-MRSスコアが高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;
d)については、細胞媒体についてのIVASスコアが高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;
e)については、細胞媒体についてのICSスコアが低いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;および
f)については、細胞媒体についてのISSスコアが高いほど、前記細胞媒体のランクが高くなる;ならびに/あるいは
(ii)前記パネル内の各細胞媒体について、a)~f)のうちの2つ以上の値の測定に基づいて、2つ以上のランクの平均である累積ランクを取得し、累積ランクに従って前記パネルの前記細胞媒体をランク付けすること
を含む方法。
[項145]
(i)前記パネル内の各細胞媒体について、前記細胞媒体が前記ウイルスとインキュベートされるとき、pfu/細胞としてのウイルス増幅スコア(VAS)を取得すること;
(ii)前記パネル内の各細胞媒体について、VASスコアおよびa)~f)のうちの1つ以上の値の測定に基づいて、2つ以上のランクの平均である累積ランクを取得すること;および
(iii)累積ランクに従って前記パネルの前記細胞媒体をランク付けすること
をさらに含む、上記項144に記載の方法。
[項146]
前記ICSスコアおよび/または前記ISSスコアが、前記細胞共培養物におけるマーカー発現の測定に基づいて取得される、上記項142~145のいずれかに記載の方法。
[項147]
前記ICSスコアおよび/または前記ISSスコアが、前記共培養物の上清におけるマーカー発現の測定に基づいて取得される、上記項142~145のいずれかに記載の方法。
[項148]
前記IVASスコアが、以下を含む方法によって、ウイルス増幅に対する前記対象の血清の効果について補正される、上記項142~147のいずれかに記載の方法:
(i)d)の前記共培養物に、前記対象の血清を前記共培養物量の10~50重量%(またはv/v)の量で添加すること;
(ii)以下の式に従って対象血清耐性スコア(SSRS)を計算すること:
および
(iii)以下の式に従って%SSRS補正IVASスコアを計算すること:
IVAS(SSRS補正)=IVAS×(1-SSRS)× 100。
[項149]
腫瘍溶解性ウイルスでがんを有する対象を治療する方法であって、
a)上記項142~148のいずれかに記載の方法に従って腫瘍溶解性ウイルスを送達するための担体細胞を選択すること;および
b)前記細胞媒体および腫瘍溶解性ウイルスを前記対象に投与すること
を含む方法。
[項150]
薬学的に許容される賦形剤中に上記項1~86のいずれかに記載の細胞を含む医薬組成物。
[項151]
がんを治療するために使用するための上記項150に記載の医薬組成物。
[項152]
前記がんが固形腫瘍または血液悪性腫瘍を含む、上記項151に記載の医薬組成物。
[項153]
前記細胞が、全身的、局所的、腫瘍内、肝内、静脈内、直腸または皮下に投与される、上記項1~152のいずれかに記載の細胞、方法、使用または医薬組成物。
[項154]
前記担体細胞が、上記項142~148のいずれかに記載の方法によって前記対象にマッチングされる、上記項97に記載の方法。
[項155]
上記項142~148のいずれかに記載のマッチングアッセイによって、前記細胞を、前記細胞が投与される対象にマッチングさせることを含む、上記項87~92のいずれかに記載の方法または使用。
[項156]
前記担体細胞が、上記項142~148のいずれかに記載の方法によって前記対象にマッチングされる、上記項98に記載の細胞。
[項157]
がんを有する対象を、腫瘍溶解性ウイルスを前記対象に送達するための細胞媒体とマッチングする方法であって、
前記細胞媒体、前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象の細胞を含む共培養物において、以下のうちの1つ以上を検出することによって、前記細胞媒体が前記対象における免疫障壁を克服するかどうかを決定することを含む、方法:
(a)前記細胞媒体が存在しないことを除いて等価な条件と比較して減少したレベルのT細胞活性化についての1つ以上のマーカー;
(b)前記細胞媒体が存在しないことを除いて等価な条件と比較して減少したレベルのNK細胞活性化についての1つ以上のマーカー;
(c)前記細胞媒体が存在しないことを除いて等価な条件と比較して減少したレベルのNKT細胞活性化についての1つ以上のマーカー;
ここで、(a)、(b)および(c)のうちの1つ以上が満たされる場合、前記細胞媒体は前記対象についてマッチである。
[項158]
がんを有する対象を、腫瘍溶解性ウイルスを前記対象に送達するための細胞媒体とマッチングする方法であって、
(a)前記ウイルスおよび前記細胞媒体を前記対象の細胞と一緒にインキュベートしたときに得られるウイルス増幅量を測定すること;
(b)前記ウイルスおよび前記細胞媒体を、前記対象の細胞が存在しないことを除いて等価な条件下でインキュベートしたときに得られるウイルス増幅量を測定すること;および
(c)(a)と(b)で測定された量を比較すること
を含み、(a)で測定された増幅量が(b)で測定された増幅量の少なくとも20%である場合、前記細胞媒体は前記対象についてマッチである、方法
[項159]
前記細胞媒体および前記対象の対立遺伝子の少なくとも10%を同一であると特定することをさらに含み、前記対立遺伝子が1つ以上の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)および/またはキラー細胞抑制性受容体(KIR)遺伝子座にある、上記項157または上記項158に記載の方法。
[項160]
同一の対立遺伝子を特定することが、マーカーのレベルまたはウイルス増幅量を測定する前に実施される、上記項159に記載の方法。
[項161]
がんを有する対象を、腫瘍溶解性ウイルスを前記対象に送達するための細胞媒体とマッチングする方法であって、
前記細胞媒体および前記対象の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)および/またはキラー細胞抑制性受容体(KIR)遺伝子座にある同一の対立遺伝子を特定すること;および
前記対立遺伝子の少なくとも50%が同一である場合、前記細胞媒体を前記対象についてマッチであるとして選択すること
を含む方法。
[項162]
がんを有する対象を、腫瘍溶解性ウイルスを前記対象に送達するための細胞媒体とマッチングする方法であって、
前記細胞媒体、前記腫瘍溶解性ウイルスおよび前記対象の細胞を含む共培養物において、前記細胞媒体の非存在下であることを除いて等価な条件下で検出された発現レベルの200%以下である1つ以上の免疫学的マーカーの発現のレベルを検出することによって、前記細胞媒体が前記対象における免疫障壁を克服するかどうかを決定することを含み、ここで、前記マーカーが、
(1)T細胞活性化についてのマーカー;
(2)NK細胞活性化についてのマーカー;および
(3)NKT細胞活性化についてのマーカー;
のうちの1つ以上の中から選択され、前記共培養物における(1)、(2)および(3)の中から選択される少なくとも1つのマーカーの発現レベルが、前記細胞媒体の非存在下であることを除いて等価な条件下で検出された発現レベルの200%以下である場合、前記細胞媒体は前記対象についてマッチである、方法。
[項163]
主要組織適合遺伝子複合体(MHC)および/またはキラー細胞抑制性受容体(KIR)遺伝子座にある前記対立遺伝子の少なくとも1つを前記細胞媒体および前記対象で同一であると特定することをさらに含み、ここで、前記遺伝子座の少なくとも1つが同一であり、前記共培養物における1つ以上の免疫学的マーカーの発現レベルが、前記細胞媒体の非存在下であることを除いて等価な条件下で検出された発現レベルの200%以下である場合、前記細胞媒体は前記対象についてマッチである、上記項162に記載の方法。
[項164]
前記同一の対立遺伝子を特定することが、前記1つ以上の免疫学的マーカーの発現レベルを検出する前に実施される、上記項163に記載の方法。
[項165]
前記細胞媒体が、上記項1~86、120~135および139~141のいずれかに記載の細胞の中から選択される、上記項157~164のいずれかに記載の方法。
許可されている場合、以下および優先出願の米国仮特許出願第62/680,570号に示される特許請求の範囲は参照によりこの節に組み込まれる。
A.定義
B.細胞ベースの媒体(「Cell Vehicle」(細胞媒体))を使用するウイルス療法のための構成要素の選択
(1)細胞ベースの媒体
-細胞媒体の種類(自家または同種)
(2)ウイルス
-ウイルスの種類
C.細胞媒体およびウイルスと対象のマッチングについてのアッセイ
(I)対象由来の免疫細胞の選択
-細胞の種類
-細胞を入手する方法
(II)一般的な培養および標識方法
(III)細胞ベースの媒体(「Cell Vehicle」(細胞媒体))とウイルスのマッチング
(IV)細胞媒体/ウイルスの組み合わせと対象のマッチング
1.ハプロタイプマッチング
2.細胞媒体、ウイルスおよび対象由来の免疫細胞を共培養するための条件および方法
3.腫瘍細胞に動員され、ウイルス感染に対して他の方法で耐性の腫瘍細胞を感作させる能力/効率の測定。
4.対象/細胞媒体のマッチングの分析
a.ウイルス増幅の測定
b.共培養物の免疫調節の測定
c.共培養物の上清の免疫調節の測定
d.対象特異的な細胞媒体の選択
D.改善されたマッチング能力を有する改変された細胞媒体
(i)改善されたウイルス増幅および/または免疫調節のために感作される
1.種類
a.ウイルス増幅能力を増強するように感作された細胞媒体
b.抗ウイルス状態の誘導を遮断するように感作された細胞媒体
c.同種不活化/拒絶決定因子から保護された細胞媒体
d.補体から保護された細胞媒体
2.作製する方法
(ii)ウイルス媒介殺傷に対する耐性のために感作される
a.I型および/またはII型インターフェロンで前処理された細胞媒体
b.抗ウイルス状態のアゴニスト/誘導物質(STING、PKR、RIG-I、MDA-5等)で前処理された細胞媒体
2.作製する方法
(iii)改善されたウイルス増幅および/または免疫調節のために操作される
1.種類
a.インターフェロンによって誘導される抗ウイルス状態に応答しないように操作される
b.T細胞、γδ(gd)T細胞(適応免疫応答)およびNKT細胞による同種認識を回避するように操作される
c.NK細胞およびγδ(gd)T細胞(自然免疫応答)による同種認識を回避するように操作される
d.ヒトまたはウイルス起源の免疫抑制因子を発現するように操作される
e.他の方法では不許容性の腫瘍細胞のウイルス感染を促進するがんまたは幹細胞由来因子を発現するように操作される
f.補体および/または中和抗体の機能を妨害する因子を発現するように操作される
2.作製する方法
E.療法のための細胞媒体/ウイルスの投与様式
F.治療方法および治療と連携したモニタリング
G.医薬組成物、組み合わせおよびキット
H.細胞媒体+ウイルス治療と投与される追加の療法
I.治療されるがんの種類
J.実施例
K.特許請求の範囲
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書の開示全体を通して言及される全ての特許、特許出願、公開された出願および刊行物、GenBank配列、データベース、ウェブサイト、ならびに他の公開された資料は、特に明記しない限り、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義がある場合は、この節の定義が優先する。URLまたは他のこのような識別子もしくはアドレスが言及される場合、このような識別子は変化でき、インターネット上の特定の情報は移り変わることができるが、インターネットを検索することによって等価な情報を見つけることができることが理解される。これらへの言及は、このような情報の入手可能性および一般的普及を証明している。
-インビボでマウスおよびインビトロでヒトを含むさまざまな種のNK細胞を枯渇させる、抗アシアロGM1(Thermofisher Scientific);
-マウスでNK細胞を枯渇させ、NKT細胞も枯渇させる抗NK1.1;
-NK細胞を枯渇させるためのOKM1(抗CD11b、ヒト)およびB73.1(抗CD16、ヒト)抗体(Strassmannら、J.Immunol.、130(4):1556-60(1983));
-NK細胞を枯渇させるためのDJ130cまたは3G8(抗CD16、ヒト)抗体(Choiら、Immunology、124(2):215~222(2008));
-γδ(gd)T細胞を遮断するIMMU510またはB1.1(抗TCRγδ)。また、受容体遮断のために、γδ PBLが、遮断抗体抗NKp30(クローンF252)、抗NKp44(クローンKS38)、抗NKp46(クローンKL247)、抗TCRγδ(Beckman Coulter、クローンIMMU510またはB1.1)、または抗Vδ1 TCR(Fisher Scientific、クローンTCS1またはTS8.2)(Correiaら、Blood、118:992~1001(2011))とインキュベートされた。
-B1抗体は、抗原によって媒介されるTCRの活性化を遮断する;
-GL3およびUC7-13D5抗体は、γδ(gd)T細胞を枯渇させる、またはマウスのインビボでこれらを内在化する(Koeneckeら、Eur.J.Immunol.、39(2):372-9(2009));
-抗CD1d、クローン1B1はマウスでNKT細胞を枯渇させる(Christakiら、J.Immunol.Res.、2015、論文ID 532717);
-NKTT120は、ヒトでiNKT細胞を枯渇させる。NKTT120は、iNKT細胞を迅速かつ特異的に枯渇させる能力を有する、Vα24-Jα18遺伝子再構成不変TCRを標的化するヒト化IgG1κモノクローナル抗体である(Fieldら、PLoS One、12,2.e0171067(2017))。
および嚢胞腺腫、濾胞性リンパ腫、腸リンパ肉腫、線維肉腫および肺扁平上皮癌が含まれる。フェレットなどのげっ歯類で診断される例示的ながんには、それだけに限らないが、インスリノーマ、リンパ腫、肉腫、神経腫、膵島細胞腫瘍、胃MALTリンパ腫、および胃腺癌が含まれる。農業家畜に罹患する例示的な新生物には、それだけに限らないが、白血病、血管外皮細胞腫およびウシの眼新生物(ウシ);包皮線維肉腫、潰瘍性扁平上皮癌、包皮癌、結合組織新生物および肥満細胞腫(ウマ);肝細胞癌(ブタ);リンパ腫および肺腺腫症(ヒツジ);肺肉腫、リンパ腫、ラウス肉腫、細網内皮症、線維肉腫、腎芽細胞腫、B細胞リンパ腫およびリンパ性白血病(鳥類種);網膜芽細胞腫、肝新生物、リンパ肉腫(リンパ芽球性リンパ腫)、形質細胞様白血病および浮袋肉腫(魚類)、乾酪性リンパ節炎(CLA):細菌コリネバクテリウム・シュードツベルクローシス(Corynebacterium pseudotuberculosis)によって引き起こされるヒツジおよびヤギの慢性、感染性、接触伝染性疾患、ならびにヤーグジークテによって引き起こされるヒツジの接触伝染性肺腫瘍が含まれる。
B.細胞ベースの媒体(「Cell Vehicle」(細胞媒体)または「Carrier Cell」(担体細胞))を使用するウイルス療法のための構成要素の選択
1.細胞媒体
腫瘍溶解性ウイルス(OV)は、正常細胞と比較して、腫瘍細胞に優先的に感染し、蓄積し、これを殺傷する能力を有する。この能力はウイルスの自然な特徴であることができる(例えば、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルスおよびムンプスウイルス)、またはウイルスを、対象の抗ウイルス免疫およびその他の防御を回避するように遺伝的に弱毒化することができる(例えば、水疱性口内炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス)、または腫瘍細胞への選好を、例えば腫瘍特異的細胞表面分子、転写因子および組織特異的マイクロRNAを使用して、ウイルスについて選択するもしくはウイルスに操作することができる(例えば、Cattaneoら、Nat.Rev.Microbiol.、6(7):529~540(2008);Dorerら、Adv.Drug Deliv.Rev.、61(7~8):554~571(2009);Kellyら、Mol.Ther.、17(3):409~416(2009)およびNaikら、Expert Opin.Biol.Ther.、9(9):1163~1176(2009)参照)。
幹細胞、免疫細胞、がん細胞株
幹細胞、免疫細胞、腫瘍/癌性細胞は、HSV-1、パルボウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、ワクシニアウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルスおよびアデノウイルスなどを含む腫瘍溶解性ウイルス(OV)の送達媒体として利用できる。本明細書で提供される組成物および方法で使用される送達媒体は、単離され、単離された送達媒体/担体細胞を腫瘍溶解性ウイルスとインキュベートすることによって形成される組成物として投与される;これらは植物の一部でも動物の一部でもない。実施形態では、細胞を、担体として使用するために培養することができる。
幹細胞は固有の腫瘍ホーミング能力を有し、これが幹細胞を腫瘍溶解性ウイルス療法の担体細胞として魅力的にしている。これは、腫瘍微小環境が、腫瘍の制御されない成長を支持するさまざまな成長因子、血管新生因子、サイトカインおよびケモカインに富んでいるためである。TMEの低酸素性も、幹細胞の腫瘍への移動を促進する。幹細胞はまた、高度に免疫抑制性であり、抗原プロセシングおよび提示に必要な低レベルの分子を発現し、免疫系によるこれらが有するウイルスの認識を遅らせるために、担体細胞として魅力的である(Kimら(2015)Viruses 7:6200~6217)。OVのための担体細胞として使用できる幹細胞の例としては、内皮前駆細胞、神経幹細胞および間葉系幹細胞が挙げられる。
がん部位への輸送によって腫瘍から放出される「危険信号」に応答する免疫細胞は、OVの担体細胞として広く調査されてきた。これらの免疫細胞には、例えば、γδ T細胞を含むT細胞、腫瘍特異的抗原を標的化するCAR-T細胞、腫瘍特異的抗原を標的化するTCRトランスジェニック細胞;NKT細胞、リンパ球、単球、マクロファージ、肥満細胞、顆粒球、樹状細胞(DC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、リンホカイン活性化キラー(LAK)細胞、およびサイトカイン誘導キラー(CIK)細胞が含まれる。免疫細胞は、全身を循環し、腫瘍を認識できるため、担体細胞として魅力的である(RoyおよびBell(2013)Oncolytic Virotherapy 2:47~56)。OVのための担体として免疫細胞を使用すると、直接的な細胞傷害性の形で、または適応抗腫瘍免疫応答をプライミングすることによって、追加の抗腫瘍活性を提供することもできる(Jenningsら(2014)Int.J.Cancer 134:1091~1101)。
安全のために通常、投与前にγ線照射で不活化されるがん細胞も、OVのための担体細胞として首尾よく使用されてきた。γ線照射は腫瘍形成能を防ぐことができるが、ウイルス産生を維持する。別の安全対策には、がん細胞が対象内に無期限に留まらないことを確保するために、チミジンキナーゼなどの自殺遺伝子を発現するようにOVを操作することが含まれる(すなわち、殺傷され、もはや不死でないようにする)。あるいは、典型的にはレシピエントの免疫系によって排除される同種がん細胞を使用することができる((PowerおよびBell(2007)Mol.Ther.15(4):660~665)。
本明細書で提供される方法に従って選択および/または改変された担体細胞を、腫瘍溶解特性を有すると特定された任意のウイルスを用いたウイルス療法に使用することができる。本明細書で論じられるように、治療される特定の対象および/またはがんの種類についてマッチである担体細胞を選択するために本明細書で提供される方法のいくつかの例では、担体細胞を、治療に使用される腫瘍溶解性ウイルスの増幅を促進するその能力に基づいて選択することもできる。対象および/またはがん特異的マッチングを特定するための本明細書で提供される方法に従って選択される担体細胞-ウイルスの組み合わせを、本明細書で提供される治療方法で使用することができる。本明細書で提供される方法、組み合わせおよび組成物で使用することができる例示的な腫瘍溶解性ウイルスは、以下の通りである:
腫瘍溶解性ウイルスは、主に腫瘍細胞特異的複製を特徴とし、腫瘍細胞溶解および効率的な腫瘍退縮をもたらす。腫瘍溶解性ウイルスは、循環腫瘍細胞などの転移性腫瘍細胞を含む腫瘍細胞にコロニー形成または蓄積し、そこで複製することによって治療を行う。本明細書に記載される本発明は、任意の抗がんワクチンまたはウイルスと共に使用することができる。例えば、腫瘍溶解性ウイルスは、それだけに限らないが、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、コクサッキーウイルス、セムリキ森林ウイルス、セネカバレーウイルス、ニューカッスル病ウイルス、センダイウイルス、デングウイルス、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、パルボウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、アルファウイルス、フラビウイルス、ラブドウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、テナガザル白血病ウイルスおよびシンドビスウイルスなどの任意の天然に存在するまたは操作された組換えウイルスであることができる。多くの場合、腫瘍選択性は、ワクシニアウイルスおよびその他の腫瘍溶解性ウイルスなどのウイルスの固有の特性である。一般に、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍または腫瘍細胞で複製して、溶解をもたらすことによって治療を行う。
H-1パルボウイルス(H-1PV)は、パルボウイルス(Parvoviridae)科に属する小さな非エンベロープ一本鎖DNAウイルスであり、その天然の宿主はラットである(Angelovaら(2017)Front.Oncol.7:93;Angelovaら(2015)Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 3:55)。H-1PVは、ヒトに対して非病原性であり、その好ましい安全性プロファイル、ヒトにおける既存のH-1PV免疫の欠如、および宿主細胞ゲノム組込みの欠如により、腫瘍溶解性ウイルスとして魅力的である(Angelovaら(2015))。H-1PVは、乳がん、胃がん、子宮頸がん、脳がん、膵臓がんおよび結腸直腸がんの前臨床型を含む固形腫瘍とリンパ腫および白血病を含む血液悪性腫瘍の両方に対する広範な腫瘍抑制能を実証した(Angelovaら(2017))。H-1PVは、腫瘍関連抗原の提示の増加、樹状細胞の成熟、および炎症誘発性サイトカインの放出を介して抗腫瘍応答を刺激する(Moehlerら(2014)Frontiers in Oncology 4:92)。H-1PVはまた、細胞複製および転写因子の利用可能性、NS1パルボウイルスタンパク質と相互作用する細胞タンパク質の過剰発現、ならびに正常細胞ではなく腫瘍細胞でのNS1の機能的調節に関与する代謝経路の活性化に起因すると考えられる腫瘍選択性を示す(Angelovaら(2015)Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 3:55)。H-1PVの無害な性質のため、野生型株がしばしば利用され、遺伝子操作による弱毒化の必要性を否定する(Angelovaら(2015))。
麻疹ウイルス(MV)は、パラミクソウイルス(Paramyxoviruses)のファミリーに属するマイナスセンスゲノムを有するエンベロープ一本鎖RNAウイルスである(Arefら(2016)Viruses 8:294;Hutzenら(2015)Oncolytic Virotherapy 4:109~118)。その非セグメント化ゲノムは安定であり、突然変異して病原性型に戻るリスクが低く、細胞質での複製により、感染細胞での挿入DNA突然変異誘発のリスクがない(Arefら(2016);Hutzenら(2015))。MVは、1954年にEdmonston と呼ばれる患者から最初に分離され、優れた安全性プロファイルを備えた生ワクチンへと開発され、これは、複数のインビトロ継代後の弱毒化により、50年間、世界中の10億人以上の個体を保護することに成功している(Arefら(2016)Viruses 8:294;Hutzenら(2015)Oncolytic Virotherapy 4:109~118)。MV-Edmとして示されるこの株の誘導株は、腫瘍溶解療法の研究で最も一般的に利用されているMV菌株である。しかしながら、Schwarz/Moraten麻疹ワクチン株は、Edm誘導株よりも弱毒化され、免疫原性が高いため、より安全で免疫調節性が高くなっている(Veinaldeら(2017)Oncoimmunology 6(4):e1285992)。野生型MVの腫瘍溶解効果は、1970年代に記述され、急性リンパ芽球性白血病、バーキットリンパ腫およびホジキンリンパ腫の患者の改善が報告されている(Arefら(2016))。
腫瘍マーカーである癌胎児抗原(CEA)を発現するように遺伝子操作されたMV-CEAは、がん細胞の感染後に患者の血流にCEAを放出し、CEAレベルの検出、よってインビボウイルス感染の追跡を可能にする(Arefら(2016);Hutzenら(2015))。MV-CEAの治療能は前臨床的に実証されており、現在、卵巣がんの治療に関する第I相臨床試験(NCT00408590)で調査されている。
MV-NISは、ナトリウム・ヨウ素共輸送体(NIS)を発現するように操作されている、Edmonston ワクチン系統の別の追跡可能な腫瘍溶解性MVであり、MV-CEA構築物のようなヌクレオカプシド(N)遺伝子の上流の代わりに、MVゲノムのヘマグルチニン(H)遺伝子の下流でのNIS導入遺伝子の配置により、MV-CEAと比較して優れたウイルス増幅を示す(Arefら(2016);Galanisら(2015)Cancer Res.75(1):22~30)。123I、124I、125I、131Iおよび99mTcなどの放射性同位元素は、MV-NIS感染細胞で発現されるNISを介して輸送され、例えば、PET、SPECT/CTおよびγカメラなどを使用した非侵襲的イメージングを可能にする(Msaouelら(2013)Expert Opin.Biol.Ther.13(4))。NISの発現は、放射性ウイルス療法のためのI-131などのβ放出放射性同位元素の腫瘍細胞への侵入を促進することによって腫瘍溶解性MVの有効性を改善することもでき、多発性骨髄腫、多発性膠芽腫、頭頸部がん、甲状腺未分化がんおよび前立腺がんモデルで前臨床的に有望な結果を実証している(Arefら(2016);Hutzenら(2015);Msaouelら(2013))。現在、いくつかの第I/II相臨床試験が、多発性骨髄腫(NCT00450814、NCT02192775)、中皮腫(NCT01503177)、頭頸部がん(NCT01846091)、およびウイルス感染MSCを使用した卵巣がん(NCT02068794)におけるMV-NISの使用を調査している。
レオウイルスとして一般的に知られている呼吸器腸オーファンウイルスは、ヒトに対して非病原性であるレオウイルス(Reoviridae)科の非エンベロープ二本鎖RNAウイルスである。野生型レオウイルスは環境全体に遍在しており、一般集団で70~100%の血清陽性をもたらす(Gongら(2016)World J.Methodol.6(1):25~42)。レオウイルスには、1型Lang、2型Jones、3型Abney および3型Dearing(T3D)の3種の血清型がある。T3Dは、前臨床および臨床研究で最も一般的に利用されている天然に存在する腫瘍溶解性レオウイルス血清型である。
水疱性口内炎ウイルス(VSV)は、ラブドウイルス(Rhabdoviridae)科のベシクロウイルス(Vesiculovirus)属のメンバーである。そのゲノムは、マイナスセンス極性を有する一本鎖RNAからなり、11,161ヌクレオチドからなり、ヌクレオカプシドタンパク質(N)、リンタンパク質(P)、マトリックスタンパク質(M)、糖タンパク質(G)および大きなポリメラーゼタンパク質(L)の5つの遺伝子をコードする(Bishnoiら(2018)Viruses 10(2)、90)。VSVは昆虫媒介生物によって感染し、疾患はウマ、ウシおよびブタを含む自然の宿主に限定され、ヒトでは軽度で無症候性の感染である(Bishnoiら(2018)Viruses 10(2)、90)。VSVは、感染細胞におけるアポトーシスの強力かつ迅速な誘導因子であり、化学療法抵抗性腫瘍細胞を感作させることが示されている。VSVは腫瘍血管系に感染し、腫瘍への血流の喪失、血液凝固および新生血管系の溶解をもたらすことが示されている。このウイルスはまた、低酸素組織における細胞変性効果および細胞溶解の複製および誘導が可能である。さらに、WT VSVは、さまざまな組織培養細胞株で高力価に増殖し、大規模なウイルス産生を促進し、小さくて操作が容易なゲノムを有し、宿主細胞形質転換のリスクなしに細胞質で複製する(Bishnoiら(2018);FeltおよびGrdzelishvili(2017)Journal of General Virology 98:2895~2911)。これらの因子が、このウイルスがヒトに対して病原性ではなく、一般にVSVに対する既存のヒト免疫がないという事実と共に、このウイルスをウイルス腫瘍療法の優れた候補にしている。
アデノウイルス(Ads)は、1953年にWallace Roweおよび同僚らによって最初に発見され、1956年には子宮頸がんの治療について試験された、線状ゲノムを有する非エンベロープds-DNAウイルスである(Choiら(2015)J.Control.Release 10(219):181~191)。ヒトAdsは環境に遍在しており、交差感受性に基づいて57の血清型(Ad1~Ad57)、および病原性と組織向性に基づいて7つのサブグループ(A~G)に分類される。アデノウイルス血清型5(Ad5)は、腫瘍溶解性ウイルス療法に最も一般的に利用されるアデノウイルスである。ヒトでの感染症は軽度で風邪様症状をもたらし(Yokodaら(2018)Biomedicines 6、33)、全身投与は肝臓向性をもたらし、肝毒性をもたらすことができるが(Yamamotoら(2017)Cancer Sci.108:831~837)、Adsは治療目的のために安全であると見なされている。Adsは、コクサッキーウイルスおよびアデノウイルス受容体(CAR)に付着し、引き続いて細胞表面上のαvβ3およびαvβ5インテグリンとアデノウイルスペントンベースのArg-Gly-Aspトリペプチドモチーフ(RGD)との間の相互作用によって細胞に侵入する(Jiangら(2015)Curr.Opin.Virol.13:33~39)。CARはほとんどの正常細胞の表面で発現されるが、発現はがん細胞の種類によって極めて可変性である。他方、RGD関連インテグリンはがん細胞によって高度に発現されるが、正常細胞でははるかに低レベルで発現される(Jiangら(2015))。結果として、Adsは通常、RGDモチーフを介してがん細胞に標的化される。
ポリオウイルス(PV)は、ピコルナウイルス(Picornaviridae)科のエンテロウイルス(Enterovirus)属に属し、プラスセンス一本鎖RNAゲノムを有する。PV感染は、脊髄および運動ニューロンに対するPVの向性のために、重度の神経学的症候群の急性灰白髄炎もたらす(BrownおよびGromeier(2015)Discov.Med.19(106):359~365)。PVは、活発な抗ウイルスIFN応答の存在下で堅牢な複製能力および細胞傷害性を保持し、免疫刺激ウイルス細胞傷害性効果を増幅するための数ラウンドのウイルス複製を可能にするため、臨床応用に有用である(BrownおよびGromeier(2015)Discov.Med.19(106):359~365)。PVはまた、宿主細胞ゲノムに組み込まれない(Yla-Peltoら(2016)Viruses 8、57)。
単純ヘルペスウイルス(HSV)は、ヘルペスウイルス(Herpesviridae)科に属し、ウイルス複製に必須ではない多くの遺伝子を含む大きな線状二本鎖DNAゲノムを有するので、遺伝子操作の理想的な候補となっている。他の利点には、広範囲の細胞型に感染する能力、アシクロビルおよびガンシクロビルなどの抗ウイルス薬に対する感受性、ならびに挿入突然変異の欠如が含まれる(Sokolowskiら(2015)Oncolytic Virotherapy 4:207~219;Yinら(2017)Front.Oncol.7:136)。HSVには、HSV I型(HSV-1)とII型(HSV-2)の2種類があり、腫瘍溶解性HSVの大部分はHSV-1に由来する。ヒトでは、HSV-1は単純疱疹疾患を引き起こし、細胞表面上のネクチン、糖タンパク質およびヘルペスウイルス侵入メディエーター(HVEM)に結合することによって、上皮細胞、ニューロンおよび免疫細胞に感染する(KohlhappおよびKaufman(2016)Clin.Cancer Res.22(5):1048~1054)。
ワクシニアウイルス
ワクシニアウイルスの例としては、それだけに限らないが、Lister(Elstreeとしても知られている)、ニューヨーク市保健局(NYCBH)、Dairen、Ikeda、LC16M8、ウエスタンリザーブ(WR)、コペンハーゲン(Cop)、Tashkent、Tian Tan、Wyeth、Dryvax、IHD-J、IHD-W、Brighton、Ankara、改変ワクシニアAnkara(MVA)、Dairen I、LIPV、LC16M0、LIVP、WR 65-16、EM63、Bern、Paris、CVA382、NYVAC、ACAM2000およびConnaught株が挙げられる。ワクシニアウイルスは、創傷およびがん遺伝子療法での使用に特に適したものとなるさまざまな特徴を有する腫瘍溶解性ウイルスである。例えば、ワクシニアは細胞質ウイルスであるため、ライフサイクル中にそのゲノムを宿主ゲノムに挿入することはない。宿主の転写機構を必要とする他の多くのウイルスとは異なり、ワクシニアウイルスは、ウイルスゲノムにコードされている酵素を使用して、宿主細胞の細胞質における自身の遺伝子発現を支持することができる。ワクシニアウイルスはまた、宿主および細胞の種類の範囲が広い。特に、ワクシニアウイルスは、腫瘍および/または転移を含み、同様に創傷組織および細胞を含む免疫特権細胞または免疫特権組織に蓄積することができる。しかし、他の腫瘍溶解性ウイルスとは異なり、ワクシニアウイルスは、典型的には、対象の免疫系の活動によってウイルスが投与される対象から排除できるため、アデノウイルスなどの他のウイルスよりも毒性が低くなる。したがって、ウイルスは、典型的には、対象の免疫系の活動によってウイルスが投与される対象から排除することができるが、それにもかかわらず、このような免疫特権領域はから宿主の免疫系から隔離されているため、ウイルスが腫瘍などの免疫特権細胞および組織において蓄積、生存および増殖することができる。
コクサッキーウイルス(CV)は、エンテロウイルス(Enterovirus)属およびピコルナウイルス(Picornaviridae)科に属し、宿主細胞ゲノムに組み込まれないプラスセンス一本鎖RNAゲノムを有する。CVは、マウスにおける高価に基づいてA群とB群に分類され、ヒトで軽度の上気道感染症を引き起こすことができる(Bradleyら(2014)Oncolytic Virotherapy 3:47~55)。腫瘍溶解性ウイルス療法のために一般的に調査されているコクサッキーウイルスには、弱毒化コクサッキーウイルスB3(CV-B3)、CV-B4、CV-A9およびCV-A21が含まれる(Yla-Peltoら(2016)Viruses 8、57)。CV-A21は、黒色腫、乳がん、結腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、膵臓がんおよび肺がんを含む腫瘍細胞、ならびに多発性骨髄腫および悪性神経膠腫ではるかに高いレベルで発現されるICAM-1(またはCD54)およびDAF(またはCD55)受容体を介して細胞に感染する。CV-A21は、インビトロで悪性骨髄腫、黒色腫、前立腺がん、肺がん、頭頸部がんおよび乳がん細胞株に対して、ならびにインビボでヒト黒色腫異種移植片を有するマウスで、ならびにマウスにおける原発性乳がん腫瘍およびその転移に対して、有望な前臨床抗がん活性を示している(Yla-Peltoら(2016);Bradleyら(2014))。CV-A21の誘導株であるCV-A21-DAFvは、CAVATAK(商標)としても知られており、DAFを発現するICAM-1ネガティブ横紋筋肉腫(RD)細胞でCV-A21を連続継代することによって、野生型Kuykendall株から作製され、親株と比較して増強された腫瘍溶解特性を有することが分かった。CAVATAK(商標)はDAF受容体にのみ結合し、がん細胞に対する増強された向性に寄与することができる(Yla-Peltoら(2016))。
セネカバレーウイルス(SVV)は、ピコルナウイルス(Picornaviridae)科のセネカウイルス(Senecavirus)属のメンバーであり、プラスセンス一本鎖RNAゲノムを有し、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、ウィルムス腫瘍、神経膠芽腫および小細胞肺がんを含む神経内分泌がんに選択的である(Milesら(2017)J.Clin.Invest.127(8):2957~2967;Qianら(2017)J.Virol.91(16):e00823-17;Burke,M.J.(2016)Oncolytic Virotherapy 5:81~89)。研究により、炭疽毒素受容体1(ANTXR1)がSVVの受容体として特定され、これは、正常細胞と比較して腫瘍細胞の表面上で頻繁に発現されるが、以前の研究で、シアル酸が、小児神経膠腫モデルにおけるSVV受容体の構成要素であることができることも示されている(Milesら(2017))。SVV分離株001(SVV-001)は、静脈内投与後に固形腫瘍を標的化し、これに浸透できる強力な腫瘍溶解性ウイルスであり、挿入突然変異の欠如、ならびにがん細胞に対する選択的向性、ならびにヒトおよび動物における非病原性のために魅力的である。さらに、ヒトでの以前の曝露はまれであり、既存の免疫率が低い(Burke.M.J.(2016)Oncolytic Virotherapy 5:81~89)。
ウイルス療法を促進するために、ウイルス送達媒体として機能する細胞は、ウイルスの増幅を促進し、それによって腫瘍/がんの感染およびその後の腫瘍溶解の能力を増加させる;ならびに自然(例えば、NK細胞媒介)および適応(例えば、T細胞媒介)免疫障壁、および/または混合自然/適応免疫障壁(例えば、γδ T細胞媒介)を克服するなどの、インビボでの一定の特性を示す能力に基づいて選択される。T細胞は、αβおよびγδ T細胞受容体(TCR)の表面発現によって区別される2つの主要な集団に細分される。ガンマデルタ(γδ)T細胞は、「型破りな」T細胞のプロトタイプであり、T細胞の比較的小さなサブセットを表す(概要については、内容が参照により本明細書に組み込まれる、Wuら、Int.J.Biol.Sci.、10(2):119~135(2014);MoserおよびEberl、Immunol.Reviews、215(1):89~102(2007)を参照されたい)。これらは、γ鎖とδ鎖で構成されるヘテロ二量体T細胞受容体(TCR)の発現によって定義される。これにより、これらはαβ TCRを発現するより一般的なCD4+ヘルパーT細胞およびCD8+細胞傷害性T細胞とは一線を画している。γδ T細胞の大部分は、MHC制限αβ T細胞とは対照的に、MHC非依存的に活性化される。γδ T細胞は、それだけに限らないが、非ペプチド抗原、MHCおよび非MHC細胞表面分子、可溶性タンパク質、スルファチドなどを含む、サイズ、組成および分子構造が異なるさまざまな構造的に異なるリガンドを認識することができる。γδ T細胞は、1群(CD1a、b、c)および2群(CD1d)のCD1分子(適応免疫)などのMHC分子を認識できる。しかしながら、Vγ9Vδ2 T細胞(γδ T細胞集団)上で発現されるNKG2D(NK細胞性免疫に関連する)も、γδ T細胞(自然免疫)によるリガンド認識で役割を果たす。NKG2Dリガンドは、ほとんどの正常組織では発現されないが、Vγ9Vδ2 T細胞による腫瘍細胞認識に必要な多くの腫瘍細胞型によって上方制御される。いくつかの可溶性タンパク質、例えば、無関係のブドウ球菌エンテロトキシンA(SEA)および毒素リステリオリシンO(LLO)を含む細菌タンパク質もγδ T細胞による認識に関与する。γδ T細胞は熱ショックタンパク質(HSP)も認識でき、これは、抗原処理を必要とせず、抗原提示細胞(APC)の非存在下で起こることができる。真菌、細菌または原生動物の感染中に発生するものなどの非ペプチド抗原は、T細胞認識の重要な標的となることができる。ブチロフィリン(BTN3A1)は、免疫調節機能を有する免疫グロブリン様分子のファミリーに属するVγ9Vδ2 T細胞に対するリン酸化抗原提示分子(APM)として特定されている。これは、プレニルピロリン酸のVγ9Vδ2 TCR認識において重要な役割を果たし、リン酸化抗原の細胞内レベルのセンサーとして機能することができる。
そのうちの1つまたは組み合わせを使用して、腫瘍溶解性ウイルスを対象に送達するために対象と「matched」(マッチング)している細胞媒体を特定することができるアッセイ(「matching」(マッチング)アッセイ)が本明細書で提供される。本明細書で提供されるアッセイは、ウイルスの細胞媒体媒介送達に対する対象特異的な特異的応答を測定し、それによって、細胞媒体が、ウイルスを特定の対象に投与するのに適しているかどうか、すなわち、それが対象に「matched」(マッチング)しているかどうかを特定する。以下に要約され、次いで、本明細書でより詳細に解明されるアッセイA~Fのいずれか1つ、またはその任意の組み合わせを使用して、目的の対象とマッチングする細胞媒体を特定することができる。アッセイA~Fのうちの1つ以上を使用して、対象についてマッチとして、その適切性について目的の単一細胞媒体をスクリーニングすることができる、または細胞媒体の1つ超または複数/パネルをスクリーニングし、対象についてマッチとしてその望ましさに従ってランク付けすることができ、一般に、#1が最高ランクであり、後続の番号(2、3、4、…等)は下位ランクを示すが、適切なマッチを特定するための任意の適切なランク付けシステムを使用できる。ランク付けは、アッセイA~Fのうちの1つのみが実施される場合、単一アッセイに基づくことができる、または1つ超のアッセイにおける細胞媒体の性能に基づく組み合わせランク付けとすることができる。マッチングアッセイ、A~Fのそれぞれの概要を以下に提供する。
(a)ハプロタイプの概要
ハプロタイプは、一緒に遺伝するDNA変異または多型のセットであり、同じ染色体上に位置する対立遺伝子の群または一塩基多型(SNP)のセットを指すことができる。
6番染色体上の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)は、適応免疫系の抗原提示に必須の細胞表面タンパク質のセットをコードするヒト白血球抗原(HLA)遺伝子を含む。MHC分子は、病原体に由来する抗原に結合し、適切なT細胞による認識のためにこれらを細胞表面に表示するため、免疫細胞同士および免疫細胞と他の細胞の相互作用を媒介する。MHCは、臓器移植についてのドナーの適合性、および交差反応免疫を介した自己免疫疾患に対する感受性を決定する。
MHCクラスIは、HLA-A、HLA-BおよびHLA-C分子を含む。個々の遺伝子座は、HLA-Aのように大文字で示され、対立遺伝子は、HLA-A*0201のようにアスタリスクに続く数字で示される。MHC対立遺伝子は共優勢に(co-dominantly)発現され、各人が3つのMHCクラスI遺伝子の各々に2つの対立遺伝子を有するので、MHCクラスIには6つの異なるタイプが考えられる(Janeway CA Jr.ら、「Immunobiology:The Immune System in Health and Disease.」第5版 New York:Garland Science;2001.The major histocompatibility complex and its functions.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27156/から入手可能)。
MHCクラスIIは、DR α鎖を除いて、それぞれが高度に多型であるα鎖およびβ鎖を含む、HLA-DP、HLA-DQおよびHLA-DRアイソタイプを含む。すべての個体が、親からHLA-DP遺伝子のペア、HLA-DQ遺伝子のペア、1つのHLA-DRA遺伝子、および1つ以上のHLA-DRB遺伝子を受け継ぐため、ヘテロ接合体は細胞上に8つの異なるMHCクラスII分子を有することができる。異なる染色体によってコードされるα鎖とβ鎖の異なる組み合わせは、さらに多数の異なるMHCクラスII分子を生じることができる(Janeway CA Jr.ら、「Immunobiology:The Immune System in Health and Disease.」第5版.ニューヨーク:Garland Science;2001.The major histocompatibility complex and its functions.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27156/から入手可能)。
古典的なMHCクラスIおよびクラスII遺伝子に加えて、MIC遺伝子ファミリーのメンバーであるHLA-GおよびHLA-Eを含む、MHCクラスIB遺伝子として知られる、多型をほとんど示さないMHCクラスI型分子をコードする遺伝子がある。5つのMIC遺伝子のうち、MICAとMICBの2つだけが、特に上皮細胞および線維芽細胞で発現され、自然免疫で役割をはたしている。NK細胞、およびγδ T細胞などのT細胞によって発現されるMIC受容体は、NKG2D鎖(NK細胞受容体のNKG2ファミリーの活性化メンバー)、およびDAP10と呼ばれるシグナル伝達タンパク質で構成される。他のHLAクラスI分子のリーダーペプチドに由来するペプチドの特定のサブセットとのHLA-E複合体、およびペプチド:HLA-E複合体は、NK細胞上の抑制性NKG2A受容体に結合し、NK細胞の細胞傷害活性の阻害をもたらす(Janeway CA Jr.ら、「Immunobiology:The Immune System in Health and Disease.」第5版.ニューヨーク:Garland Science;2001 The major histocompatibility complex and its functions.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27156/から入手可能)。
主に抗原提示細胞と胸腺細胞上で発現され、CD4+T細胞、CD8+T細胞、ダブルネガティブT細胞、γδ T細胞、iNKT細胞およびNKT細胞に抗原を提示するCD1ファミリーは、MHC領域の外側にあるMHCクラスI様遺伝子のファミリーである。MHCクラスIおよびクラスII分子とは異なり、CD1分子は脂質抗原に結合し、これを提示することができる。5つのCD1タンパク質、CD1a~eがあり、CD1a~dは細胞表面上に脂質抗原を表示する。CD1a-cは主に抗原提示細胞によって発現され、適応免疫を媒介するクローン的に多様なT細胞に抗原を提示するが、CD1d分子は、DC、B細胞、単球、マクロファージ、ケラチノサイトおよび胃腸上皮細胞を含むいくつかの細胞型によって発現され、NKT細胞に抗原を提示する(Kaczmarekら(2017)Arch.Immunol.Ther.Exp.65:201~214)。
NK細胞は、MHCクラスI分子(KIRリガンド)を認識し、これに結合するキラーIg様受容体(KIR)を発現する。白血球受容体複合体の19番染色体に見られる17のKIR遺伝子があり、これらの遺伝子のほとんどは複数の対立遺伝子を有する。KIR遺伝子の命名法は、細胞外免疫グロブリン様ドメインの数(2Dまたは3D)、細胞質尾部の長さ(L=長い、S=短い)、および遺伝子が偽遺伝子(P)であるかどうかに基づく。ほとんどのKIRは抑制性であるが、NK細胞は活性化KIRも有する。抑制性KIRがそれらのリガンドに結合すると、NK細胞が不活化される。感染細胞または新生物細胞では、古典的なクラスI遺伝子座の発現が減少し、KIR分子のリガンドの利用可能性を低下し、NK媒介細胞溶解を活性化してもよい(Benson Jr.およびCaligiuri(2014)Cancer Immunol Res.2(2):99~104)。
ハプロタイプマッチング分析は、以下の通り行うことができる:
a.古典的なMHC I/IIハプロタイプ
b.KIRハプロタイプおよびリガンド
c.非古典的MHCハプロタイプ(例えば、HLA-E、CD1a/b/c/d;MIC-A/B)
このマッチングアッセイでは、移動アッセイを実施して、細胞媒体が、ウイルス感染に対して腫瘍/がん細胞を動員/感作させる、および/またはウイルス増幅を促進する能力を測定する。移動アッセイは、標準的なトランスウェル、バイオゲル(ヒドロゲル、マトリゲル)または細胞外マトリックス(コラーゲン/フィブロネクチン)でコーティングされた表面系で設定することができ、ここでは、アッセイの構成要素の各々(例えば、固形腫瘍生検および細胞媒体)を、系の種類に応じて、別々のチャンバー(例えば、半透過性膜によって分離されている)または隣接する位置に堆積させる。この方法は以下の通り実施される:
MRS(生検、細胞媒体、ウイルスの組み合わせ)=[VCTMS(生検、細胞媒体、ウイルス)+VTCMS(生検、細胞媒体、ウイルス)]/2;または
MRS(生検、細胞媒体の組み合わせ)=[CTMS(生検、細胞媒体)+TCMS(生検、細胞媒体)]/2。
このマッチングアッセイは、対象由来の免疫細胞の存在下で細胞媒体媒介ウイルス増幅を測定する。このアッセイは以下の通り実施される:
同時、または
最初に細胞媒体+ウイルスをインキュベートし(ちょうどまたは約15分~ちょうどまたは約48時間の範囲;いくつかの実施形態では、範囲がちょうどまたは約1時間~ちょうどまたは約5時間であり;特定の実施形態では、インキュベーション時間がちょうどまたは約2時間である)、次いで、PBMCに添加する
IVAS=(細胞媒体+PBMC共培養物からのウイルスのpfu(または蛍光)/細胞媒体単独からのウイルスのpfu)。0.1以上の比は、上のiv.に記載されるマッチングの程度で適合性と見なすことができる(PBMCの非存在下で得られた値の10%以上、1.0の比が最高である)。
このマッチングアッセイでは、i.およびii.を上記のパートC.のように実施する。
a.IFNγ
b.T/NK/NKT細胞媒介細胞傷害に関連するマーカー
c.アクチベーター/エフェクター機能マーカーのT/NK/NKT細胞発現に関連するマーカー
1.05~1.5の比は、中程度に適合性の細胞媒体を示す。
1.5~2の比は、十分適合性の細胞媒体を示す。
2より大きい比は、免疫学的に不適合性のマッチングを示す。
対照に以下を加えることを除いて、上記のパートD.と同様にi.~iv.を実施する:PBMC単独およびPBMC+細胞媒体には、以下の試料も含まれる:PBMC+ウイルス;PBMC+細胞媒体+ウイルス
[(PBMC+ウイルス共培養物のマーカーレベル+PBMC+細胞媒体共培養物のマーカーレベル)-PBMC+ウイルス+細胞媒体共培養物のマーカーレベル]/(PBMC+ウイルス共培養物のマーカーレベル+PBMC+細胞媒体共培養物のマーカーレベル)(x 100、%免疫抑制について)の比。
上記のD.およびE.節に記載される測定は、例えば、ELISAまたはLuminexアッセイによって共培養物の上清を使用して実施することもできるだろう。具体的な応答細胞集団を特定することはできないが(共培養物中の細胞/ウイルスは直接分析されていないため)、上清で測定されたISSおよびICSスコアも適合性に関して有益となることができ;これらのスコアはD.およびE.節で上記のように決定される。
a.アッセイで実施される測定の一般的な方法
以下は、本明細書で提供されるマッチングアッセイにおいて一定のパラメータを測定するために使用される一般的な方法である:
ウイルスプラークアッセイ(VPA)は、ウイルス力価、または試料中のウイルス濃度を測定するために使用される。例えば、VPAを使用して、さまざまな条件下で、患者由来の免疫細胞と細胞ベースの送達媒体のさまざまな組み合わせでウイルス粒子増幅を定量化できる。
フローサイトメトリーは、細胞のカウント、細胞の選別、バイオマーカー/細胞表面抗原の検出に利用できる。例えば、フローサイトメトリーを、ゲーティングパラメータを使用して実施して、T細胞(それだけに限らないが、CD3、CD4、CD8など)、γδ T細胞(例えば、細胞のCD3+NKp46+およびCD3+NKp46-集団など)、NK細胞(それだけに限らないが、NKp46(CD335)、CD16、CD56など)およびNKT細胞(それだけに限らないが、CD3、CD16、CD56、NKp46、aGalCer-CD1dテトラマーなど)を含む特定の免疫細胞集団を特定することができる。例えば、免疫応答は、フローサイトメトリーを使用して、それだけに限らないが、以下を含むさまざまな活性化/エフェクター機能パラメータを分析することによって評価される:CD69、CD25、CD71、CD27(CD70L)、CD154(CD40L)、CD137(4-1BB)、CD44、CD45RA、CD45RO、CD278(ICOS)、CD127(IL-7RA)、CD183(CXCR3)、CD197(CCR7)、CD39、CD73、CD314(NKG2D)、PD-1、CTLA-4、IFNα/β、IFNγ、TNFα、IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-21、IL-22、IL-23、IL-25、GM-CSF、IL-17、IL-6、CD107a、CD107b、TGFβ、Perforin、Granzyme B、IL-1a/IL-1b、G-CSF、RANTES、EXOTAXIN、MIP-1b、MCP-1、EGF、HGF、VEGF、IL-1RA、IL-7、IP-10、IL-2R、MIGおよびIL-8など。フローサイトメトリーはまた、遺伝子操作されたADSCによるeGFP発現を検出するため、およびL14 VV(ワクシニアウイルスのTK挿入Turbo-FP635操作LIVP株)に感染した細胞の割合を測定するために使用される。
共培養物のフローサイトメトリー分析では、例えば、PBMCと幹細胞の共培養物をピペット操作によって回収し、V底プレートに移し、FACS緩衝液(1x PBSと1%FBS)で洗浄する。次いで、適切な抗体カクテルを補足したFACS緩衝液で、細胞を4℃で30分間表面染色する。例えば、T細胞またはNKT細胞の表面上のCD3の検出には、抗ヒトCD3-PerCP/Cy5.5(BioLegend、カタログ番号300328、1:50)を使用し;NK細胞の表面上のCD335/NKp46の検出には、例えば、抗ヒトCD335/NKp46-PE(BioLegend、カタログ番号331908、1:50)を使用し;T細胞、NK細胞およびNKT細胞の表面上のCD69の検出には、例えば、抗ヒトCD69-APC(BioLegend、カタログ番号310910、1:50)を使用する。FACS緩衝液はまた、生存率プローブ(ThermoFisher Scientific、LIVE/DEAD Fixable Violet Dead Cell Stain Kit、405 nm励起用、カタログ番号L34964、1:1000)を含有することもできる。染色後、細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、1x PBS中2%PFAで、RTで15分間固定し、FACS緩衝液で再度洗浄してPFAを除去し、次いで、BD FACSAria IIフローサイトメーター(BD Biosciences、サンノゼ、CA)で分析する。
例えば、γδ T細胞を含む活性化NK、NKTおよびT細胞でのIFNγ産生を評価するためには、細胞内染色が必要である。ブレフェルジンA溶液(BioLegend、カタログ番号420601-BL、1000X)を、刺激の1時間後、または回復および表面染色の4時間前に1:1000で添加する。細胞をIFNγ産生とCD107a表面曝露の両方について評価する場合、モネンシン(BioLegend、カタログ番号420701-BL、1000X)とブレフェルジンAを一緒に添加する。標準的な表面染色および生存率染色の後、eBioscience Intracellular Staining Buffer Set(ThermoFisher、カタログ番号00-5523)を使用して細胞を処理する。手短に言えば、抗CD107a-AlexaFluor 488の有無にかかわらず、表面染色後、細胞を1部の固定/透過処理濃縮液(ThermoFisher、カタログ番号00-5123)および3部の固定/透過処理希釈液(ThermoFisher、カタログ番号00-5223)で30分間固定し、再蒸留水で1:10に希釈した200μl/ウェルの透過処理緩衝液10x(ThermoFisher、カタログ番号00-8333)で2回洗浄し、室温で1時間、透過処理緩衝液中抗ヒトIFNγ-APC抗体(BioLegend、カタログ番号502512、1:50)で染色する。次いで、細胞を透過処理緩衝液で2回洗浄し、1x PBS中2%PFAで、室温で15分間固定し、FACS緩衝液で再度洗浄してPFAを除去し、BD FACSAria IIフローサイトメーター(BD Biosciences、サンノゼ、CA)で分析する。
酵素結合免疫スポット(Enzyme-Linked ImmunoSpot)(ELISPOT)は、珍しい抗原特異的およびサイトカイン産生免疫細胞の高感度で正確な特定および定量化、ならびにPBMCの集団内の単一陽性細胞を検出する能力に基づいて、細胞免疫応答をモニタリングするために広く利用される免疫測定法である。フローサイトメトリーと同様に、ELISPOTは、γδ T細胞(それだけに限らないが、CD3、CD4、CD8など)を含むT細胞、γδ T細胞(それだけに限らないが、NKp46(CD335)、CD16、CD56など)を含むNK細胞およびNKT細胞(それだけに限らないが、CD3、CD16、CD56、NKp46、aGalCer-CD1dテトラマーなど)などの特定の免疫細胞集団を特定するマーカーのパネル、ならびにそれだけに限らないが以下を含む活性化/エフェクター機能マーカーのパネルに基づいて、免疫活性化および免疫抑制を分析するために使用することができる:CD69、CD25、CD71、CD27(CD70L)、CD154(CD40L)、CD137(4-1BB)、CD44、CD45RA、CD45RO、CD278(ICOS)、CD127(IL-7RA)、CD183(CXCR3)、CD197(CCR7)、CD39、CD73、CD314(NKG2D)、PD-1、CTLA-4、IFNα/β、IFNγ、TNFα、IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-21、IL-22、IL-23、IL-25、GM-CSF、IL-17、IL-6、CD107a、CD107b、TGFβ、Perforin、Granzyme B、IL-1a/IL-1b、G-CSF、RANTES、EXOTAXIN、MIP-1b、MCP-1、EGF、HGF、VEGF、IL-1RA、IL-7、IP-10、IL-2R、MIGおよびIL-8など。
1.PBMC-例えばFicoll-Paque遠心分離を使用して分離することができる。
この分析は、対象由来の免疫細胞と培養する前に実施することができる。細胞媒体/ウイルス適合性スクリーニングは、分析される1つ以上の細胞媒体とウイルスの共培養物の分析によって実施され;1つ超の細胞媒体/ウイルスの組み合わせを評価する場合、方法はアッセイと等価な条件下で実施される。
1.ウイルスプラークアッセイ(VPA)
2.qPCR
3.蛍光イメージング(検出可能な標識または蛍光タンパク質を発現するように操作される)
4.ELISA(例えば、ウイルスにコードされるβ-ガラクトシダーゼの測定)
5.生物発光(例えば、レポーター遺伝子ルシフェラーゼを発現するように操作されたウイルス)
6.蛍光顕微鏡(蛍光強度を測定するためのイメージングソフトウェア)/ウイルス感染の時間経過をモニタリングするための蛍光プレートリーダー(例えば、緑色チャネル(GFP)の細胞媒体、赤色チャネル(TurboFP635)のウイルスを追跡)。
1.対象のハプロタイピングデータは、より近いまたはより遠いマッチングに基づいて、特定の細胞媒体との患者の適合性を予測することができる。HLA遺伝子座マッチング(HLA-A、HLA-DP)およびKIRハプロタイプマッチングは、通常、複数の同種細胞媒体に対する対象の広範な許容度を示唆するが、決定的なものではない。しかしながら、データの予測値を、対象のマッチング/適合性データをデータベースに蓄積し、開発アルゴリズムを使用して、アッセイで検証された相関に基づいて適合性を予測することによって増強できる。ハプロタイピング方法は、以下の通り実施することができる:
i.患者の血液または他のDNA源を分離する
ii.当技術分野で既知の方法を使用して、gDNAを抽出する
iii.次世代シーケンシングまたは当技術分野で既知の等価な方法を使用して、患者特異的な遺伝子多型の関連遺伝子座を分析する
-古典的なMHC I /IIハプロタイプ
-KIRハプロタイプおよびリガンド
-非古典的MHCハプロタイプ(例えば、HLA-E;CD1a、b、c、d;MICA/B)
iv.各患者の遺伝子多型プロファイルを、利用可能な細胞媒体のプロファイルと比較する。
-患者と細胞媒体との間のMHCミスマッチを特定する
-患者と細胞媒体との間のKIRおよびKIRリガンドのミスマッチを特定する
-患者と細胞媒体との間の非古典的MHC遺伝子座でのミスマッチを特定する
-利用可能な全ての細胞媒体を比較して、最小数のミスマッチに基づいて、どの細胞媒体が患者と最も適合性であるかを特定する、または、単一細胞媒体のみを使用する場合、ミスマッチの割合を確認して、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%またはそれ以上のマッチングがあるかどうかを見る。
-インシリコソフトウェアアルゴリズム/プログラムを使用して、アッセイデータを繰り返し蓄積し、特定の遺伝子座でのミスマッチが好ましくなく、細胞媒体がウイルスを増幅できないことを示すことに基づいて最も適合性のマッチングを予測できる。インシリコ適合性予測アルゴリズムは、新たな対象および細胞媒体の適合性スクリーニングデータで繰り返し更新でき、さまざまな腫瘍溶解性ウイルス(例えば、ワクシニアウイルス以外)についての細胞媒体の適合性を予測するためにインリシコで調整できる。
a.標識された細胞媒体の「Tumor-directed migration」(腫瘍指向性移動)を可視化および定量化するための蛍光イメージング
b.非標識または標識された腫瘍生検由来のがんまたは間質細胞(例えば、がん関連線維芽細胞、免疫細胞等)の細胞媒体指向性移動を可視化および定量化するための蛍光イメージング
c.対象の腫瘍生検の細胞媒体増強コロニー形成およびウイルス増幅の相乗効果を可視化および定量化するための蛍光イメージング、すなわち、対象の腫瘍生検+細胞媒体におけるウイルス増幅は、以下のいずれかである:
-等価な条件下での腫瘍生検単独におけるウイルス増幅+等価な条件下での細胞媒体単独におけるウイルス増幅の和よりも5%以上大きい;
-または等価な条件下での腫瘍生検単独におけるウイルス増幅よりも少なくとも5%以上大きい。
d.方法:
-対象から新たに分離された生固形腫瘍生検を、等価なサイズ/質量/体積の複製片に分割できる。
-移動アッセイは、標準的なトランスウェル、バイオゲル(ヒドロゲル)または細胞外マトリックス(コラーゲン/フィブロネクチン)でコーティングされた表面系を使用して設定することができ、ここでは、2つの構成要素(固形腫瘍生検および細胞媒体)をそれぞれ別々のチャンバーまたは隣接する位置に体積させる。
-新鮮な生対象腫瘍生検の等価な複製片を、CFSE、GFP、RFP等などの蛍光マーカーで標識された細胞媒体と15分~1週間共培養する。
-腫瘍生検を1つ超の種類の細胞媒体と共培養する場合、細胞媒体を異なる蛍光マーカーで標識して、どの種類の細胞媒体が対象の腫瘍生検に優先的に動員されるかを特定および定量化できる。
-固形腫瘍生検で蓄積する蛍光標識細胞媒体細胞の%を、細胞媒体動員の効率の尺度として使用でき、100%動員が最良であり、0%動員が最悪であり、この%を腫瘍への細胞媒体移動スコア(CTMS)として使用できる。
-あるいは、新鮮な腫瘍生検を、CFSE、CYTO-ID Green/Red(Enzo)、CellTracker(Thermofisher Scientific)などの非毒性トレーサー色素で蛍光標識して、固形腫瘍生検から出て細胞媒体に向かう腫瘍または腫瘍関連間質細胞の細胞媒体指向性移動を追跡できる。
-腫瘍から出て細胞媒体に向かって移動する蛍光標識された腫瘍または腫瘍関連間質細胞の%を、細胞媒体による腫瘍/間質細胞動員の効率の尺度として使用でき、100%動員が最良であり、0%動員が最悪であり、この%を細胞媒体への腫瘍移動スコア(TCMS)として使用できる。
-並行して、腫瘍細胞生検単独、腫瘍細胞生検と細胞媒体、または細胞媒体単独の複製共培養物の一部を、蛍光マーカーで操作された腫瘍溶解性ウイルス(TurboFP635など)に感染させて、腫瘍生検の外側にとどまる蛍光標識された細胞媒体に対する腫瘍生検中のウイルス増幅の程度の可視化および蛍光強度基づく定量化を可能にすることができる。
-腫瘍生検+/-細胞媒体または細胞媒体単独でのウイルス増幅の程度を、ウイルス操作マーカーの蛍光強度を使用して、ならびに標準VPA(ウイルスプラークアッセイ)によって評価できる。
-あるウイルスが腫瘍または担体細胞の移動を有意に妨害するかどうかを試験するために、さまざまなウイルスの存在下で移動アッセイを使用することもできる。ウイルスは、共培養物に直接添加する、または生検標本との共培養の前に、担体細胞に事前搭載することができる。ウイルスが細胞移動および生存率を妨害する能力を反映する、上記のウイルス補正CTMS(VCTMS)およびTCMS(VTCMS)を計算する
-各対象の腫瘍生検-細胞媒体-ウイルスの組み合わせについての累積平均移動/動員スコア(MRS)を、以下の式を使用して計算することができる:
MRS(生検、細胞媒体、ウイルスの組み合わせ)=[VCTMS(生検、細胞媒体、ウイルス)+VTCMS(生検、細胞媒体、ウイルス)]/2;または
MRS(生検、細胞媒体の組み合わせ)=[CTMS(生検、細胞媒体)+TCMS(生検、細胞媒体)]/2
-その後、平均MRSスコアに基づいて、各対象とウイルスの組み合わせについて細胞媒体をランク付けできる。
-細胞媒体と患者のPBMCの共培養物におけるウイルス増幅が、PBMCの非存在下で同じ細胞媒体に感染した場合のウイルス増幅の80%を超える場合、適合性のマッチング。
-細胞媒体と患者のPBMCの共培養物におけるウイルス増幅が、同じ細胞媒体がPBMCの非存在下で感染した場合のウイルス増幅の30~80%の範囲にある場合、中程度に適合性のマッチング。
-細胞媒体と患者のPBMCの共培養物におけるウイルス増幅が、PBMCの非存在下で同じ細胞媒体に感染した場合のウイルス増幅の10~30%の範囲にある場合、十分に適合性のマッチング。
-細胞媒体と患者のPBMCの共培養物におけるウイルス増幅が、PBMCの非存在下で同じ細胞媒体に感染した場合のウイルス増幅の10%未満である場合、不適合性のマッチング。
-%適合性を使用して、細胞媒体を各個々の患者および各特定のウイルスについて、最も低い適合性から最も高い適合性の細胞媒体までランク付けできる。
-%適合性は、以下の式を使用して、患者、細胞媒体および腫瘍溶解性ウイルスの各組み合わせについての免疫学的ウイルス増幅スコア(IVAS)として計算することもできる:
(i)-ウイルス/細胞媒体媒介インターフェロン(例えば、IFNγ)産生の上方制御を測定する(許容可能なパラメータ範囲については、以下の(I)節のICSスコアの説明を参照)
IFNγ ELISPOT
フローサイトメトリー
-使用される標識抗体は、抗ヒトIFNγ、例えば、抗ヒトIFNγ-APCである
(ii)-γδ T細胞、NK細胞およびNKT細胞媒介細胞傷害性を含む、T細胞に関連するマーカーの上方制御を測定する
グランザイムB ELISPOT
フローサイトメトリー
-使用される標識抗体は、抗ヒトCD107a/CD107b(例えば、抗ヒトCD107a-AlexaFluor 488)である。
(iii)-γδ T細胞、NK細胞およびNKT細胞媒介活性化/エフェクター機能を含む、T細胞に関連する他のマーカーの上方制御を測定する(許容可能なパラメータ範囲については、以下の(I)節のICSスコアの説明を参照)
-蛍光標識抗体を使用して、免疫細胞上/内のさまざまな活性化/エフェクター機能マーカー、例えば以下の表面または細胞内発現のレベルを測定できる:
活性化因子/エフェクター機能マーカー
CD69(例えば、抗ヒトCD69-APC)
CD25
CD71
ICOS
CD314(NKG2D)
PD-1
CTLA-4
IFNα/β
IFNγ
TNFα
IL-2
IL-4
IL-5
IL-6
IL-8
IL-9
IL-10
IL-12
IL-13
IL-15
IL-17
IL-18
IL-21
IL-22
IL-23
IL-25
GM-CSF
CD107a
CD107b
TGFβ
パーフォリン
グランザイムB
CD27(CD70L)
CD154(CD40L)
CD137(4-1BB)
CD44
CD45RA
CD45RO
CD278(ICOS)
CD127(IL-7RA)
CD183(CXCR3)
CD197(CCR7)
CD39
CD73
IL-1a/IL-1b
G-CSF
RANTES
EXOTAXIN
MIP-1b
MCP-1
EGF
HGF
VEGF
IL-1RA
IL-7
IP-10
IL-2R
MIG
(iv)-標識抗体(例えば、蛍光)を使用して、さまざまな特徴的なマーカー、例えば以下を発現する特定の免疫細胞集団を特定することができる:
T細胞/γδ T細胞:
CD3(例えば、抗ヒトCD3-PerCP/Cy5.5)
CD69(例えば、抗ヒトCD69-APC)
CD4
CD8
NK細胞/γδ T細胞:
CD107a/CD107b(例えば、抗ヒトCD107a-AlexaFluor 488)
CD335(例えば、抗ヒトCD335またはNKp46-PE)
CD16
CD56
NKT細胞:
CD335(例えば、抗ヒトCD335またはNKp46-PE)
CD3
CD16
CD56
aGalCer-CD1dテトラマー
-PBMC単独に対する共培養物における活性化/エフェクター機能パラメータ(上記の少なくとも1つ)の比が約1~1.05以下である場合、細胞媒体が免疫応答に対する効果を有さない、または応答を低下させる、すなわち、これが免疫学的に適合性のマッチングであることを示す。
NK細胞:ICS(NK)=[ICS(p1)+ICS(p2)+ICS(p3)+..ICS(pn)]/n
T細胞:ICS(T)=[ICS(p1)+ICS(p2)+ICS(p3)+..ICS(pn)]/n
NKT細胞:ICS(NKT)=[ICS(p1)+ICS(p2)+ICS(p3)+..ICS(pn)]/n
式中、「n」は、検討中の関連する活性化/エフェクター機能パラメータの総数である(例えば、IFNγおよびCD107aのみが評価されている場合、n=2)。
ICS[NK(1)+T(2)+NKT(3)+..E(n)]=[ICS(NK,1)+ICS(T,2)+ICS(NKT,3)+..ICS(E,n)]/n
式中、「n」は、検討中の関連するエフェクター免疫細胞集団/亜集団の総数である(例えば、NK、T、およびNKT細胞のみが評価されている場合、n=3、他の集団、例えばgd(γδ)T細胞も考慮される場合、n=4等)。
-細胞媒体によって媒介される抗ウイルス免疫の抑制を、以下の式を使用して、患者と細胞媒体の各組み合わせについて、ならびに各免疫細胞サブタイプおよびエフェクターパラメータについて評価して、免疫学的抑制スコア(ISS;抗ウイルス細胞性免疫の%抑制)を計算できる:
ISS=(PBMC+ウイルスの共培養物における%活性化エフェクター + PBMC+細胞媒体の共培養物における%活性化エフェクター - PBMC+ウイルス+細胞媒体の共培養物における%活性化エフェクター/PBMC+ウイルスの共培養物における%活性化エフェクター + PBMC+細胞媒体の共培養物における%活性化エフェクター)×100
式中、%活性化エフェクターは、バックグラウンドまたはPBMC単独対照の%活性化エフェクターを差し引くことによって最初に正規化される。
NK細胞:ISS(NK)=[ISS(p1)+ISS(p2)+ISS(p3)+...ISS(pn)]/n
T細胞:ISS(T)=[ISS(p1)+ISS(p2)+ISS(p3)+...ISS(pn)]/n
NKT細胞:ICS(NKT)=[ISS(p1)+ISS(p2)+ISS(p3)+...ISS(pn)]/n
式中、「n」は、検討中の関連する活性化/エフェクター機能パラメータの総数である(例えば、IFNγおよびCD107aのみが評価されている場合、n=2)。
ISS[NK(1)+T(2)+NKT(3)+...E(n)]=[ISS(NK,1)+ISS(T,2)+ISS(NKT,3)+...ISS(E,n)]/n
式中、「n」は、検討中の関連するエフェクター免疫細胞集団/亜集団の総数である(例えば、NK、T、およびNKT細胞のみが評価されている場合、n=3、他の集団、例えばgd(γδ)T細胞も考慮される場合、n=4等)。
当技術分野で既知の方法、例えば、ELISAおよびLuminexアッセイを使用して、共培養物の上清中の以下の活性化因子/エフェクター機能パラメータを測定することができる:
IFNα/β
IFNγ
TNFα
IL-2
IL-4
IL-5
IL-9
IL-10
IL-12
IL-13
IL-15
IL-18
IL-21
IL-22
IL-23
IL-25
GM-CSF
IL-17
IL-6
TGFβ
パーフォリン
グランザイムB
IL-1a/IL-1b
G-CSF
RANTES
EXOTAXIN
MIP-1b
MCP-1
EGF
HGF
VEGF
IL-1RA
IL-7
IP-10
IL-2R
MIG
IL-8
本明細書で提供される方法に従って対象とマッチングするように選択される細胞媒体は、以下の特徴のうちの少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つを有する:
(1)対象由来の細胞の非存在下での最大ウイルス増幅(VASスコア)
(2)対象由来の細胞の存在下での最大ウイルス増幅(IVASスコア);
(3)抗細胞媒体免疫学的応答の最小誘導(ICSスコア);
(4)抗ウイルス免疫学的応答の誘導を抑制する最大能力(ISSスコア)。
(5)腫瘍に向かって移動し、腫瘍および/または腫瘍関連間質細胞を動員する最大能力(このような細胞/腫瘍にアクセスできる場合;MRSスコア)。
(6)本明細書で提供される一定の遺伝子座での最小ハプロタイプミスマッチ。
累積RANKスコア=[RANK(VAS)+RANK(IVAS)+RANK(ICS)+RANK(ISS)+(任意の)RANK(MRS)]/5(5つのスコア全てが取得される場合;より小さいスコアが取得される場合、2、3または4)
各対象および細胞媒体を、それらのタイピング特性、例えば以下について分析する、
古典的MHC I/IIハプロタイプ;
KIRハプロタイプおよびリガンド;
非古典的MHCハプロタイプ(HLA-E;CD1a、b、c、d;MICA/B)。
腫瘍溶解性ウイルスの対象への送達を促進する、および/または対象とのマッチングを改善するようにその特性が改変される細胞媒体(担体細胞)も本明細書で提供される。本明細書で提供される細胞媒体(例えば、幹細胞、免疫細胞、がん細胞)のいずれも、このように改変できる。このような特性は、それだけに限らないが、細胞送達媒体におけるウイルス増幅の改善された促進、細胞媒体および/またはウイルスに対する免疫応答を回避する改善された能力、ならびに/あるいは改善された免疫抑制を含むことができる。実施形態では、免疫調節能力(例えば、免疫応答の回避、免疫応答の抑制)が、局所的および/または一過的であることができ、腫瘍または他の癌性細胞におけるウイルスの送達、蓄積および感染を促進するのに必要な程度まで存在する。
ウイルス送達を促進するための改善されたウイルス増幅および/免疫調節ならびに/あるいはウイルス療法で治療される対象との改善されたマッチングのために改変される細胞媒体が本明細書で提供される。改変は、以下の実施形態のうちの1つ以上を含むことができる:実施形態では、細胞媒体を以下のうちの1つ以上で前処理/搭載することによって、そのウイルス増幅能力を増強するように、細胞媒体を感作させることができる:IL-10、TGFβ、VEGF、FGF-2、PDGF、HGF、IL-6、GM-CSF、成長因子、RTK/mTORアゴニスト、wntタンパク質リガンドおよびGSK3阻害剤/アンタゴニスト(例えば、チデグルシブ、バルプロ酸)。他の実施形態では、例えば、細胞媒体を、IFN I型/II型受容体を妨害する、および/またはそれだけに限らないが、IFNAR1/IFNAR2シグナル伝達、IFNGR1/IFNGR2シグナル伝達、STAT1/2シグナル伝達、Jak1シグナル伝達(例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ)、Jak2シグナル伝達(例えば、SAR302503、LY2784544、CYT387、NS-018、BMS-911543、AT9283)、IRF3シグナル伝達、IRF7シグナル伝達、IRF9シグナル伝達、TYK2シグナル伝達(例えば、BMS-986165)、TBK1シグナル伝達(例えば、BX795、CYT387、AZ13102909)を含む下流シグナル伝達を妨害する小分子またはタンパク質阻害剤で前処理/搭載することによって、抗ウイルス状態の誘導を遮断するように細胞媒体を感作させることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される改変された細胞媒体を、細胞媒体をウイルス媒介殺傷に対して耐性にする1つ以上の薬剤で前処理/搭載することができる。例えば、いくつかの実施形態では、細胞媒体を、I型および/またはII型インターフェロンで前処理することができる。他の実施形態では、細胞媒体を、抗ウイルス状態のアゴニスト/誘導物質(例えば、STING、PKR、RIG-I、MDA-5)で前処理することができる。このような「protected」(保護された)細胞媒体を作製するために、任意の自家または同種細胞媒体を、インターフェロンI型(例えば、IFNα/β)および/またはII型(例えば、IFNγ)ならびに/あるいはSTING、PKR、RIG-I、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM-2、MAVS、RIP-1/3、DAI(ZBP1)経路のアゴニストで、ウイルス感染なしでまたはウイルス感染の前に、30分~最大48時間以上、例えば約もしくは少なくとも30分または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47もしくは48時間以上処理することができる。
改善されたウイルス増幅および/または免疫調節を促進するための遺伝子の一過的または永続的な発現または抑制のために操作された改変された細胞媒体も本明細書で提供される。細胞媒体を、以下の実施形態のうちの1つ以上で操作することができる。本明細書で提供される細胞媒体のいずれも、本明細書で提供される細胞媒体を感作させる、保護するおよび/または操作するための実施形態の1つまたは組み合わせを使用して改変することができる。
細胞媒体を、CAS9タンパク質と目的の遺伝子に特異的なガイドRNA(gRNA)の両方を発現するDNAプラスミドでトランスフェクトすることができる。ゲノムのgRNA-CAS9媒介切断は、ドナーDNAプラスミドを使用して修復でき、これにより、標的化遺伝子が特異的に欠失し、遺伝子にコードされたタンパク質が永続的かつ完全に失われる。タンパク質発現の喪失は、PCR(DNAレベル)、ノーザンブロット/FISH(RNAレベル)、またはウエスタンブロットもしくはフローサイトメトリーなどの任意のタンパク質アッセイを使用して検証できる。
この方法を使用して、目的の遺伝子を細胞媒体ゲノムの特定の位置に挿入することができる。細胞媒体を、CAS9タンパク質と特定の挿入位置に特異的なガイドRNA(gRNA)の両方を発現するDNAプラスミドでトランスフェクトすることができる。ゲノムのgRNA-CAS9媒介切断は、ドナーDNAプラスミドを使用して修復でき、このプラスミドは、DNA切断/二本鎖切断の位置の両側に細胞媒体ゲノムの配列が隣接する目的の挿入遺伝子を有し、ランダムではなく、特定のゲノム位置への目的の遺伝子の相同組換え媒介挿入を引き起こす。成功した挿入およびタンパク質発現は、PCR(DNAレベル)、ノーザンブロット/FISH(RNAレベル)、または例えば、ウエスタンブロットもしくはフローサイトメトリーなどの任意のタンパク質アッセイを使用して検証できる。
細胞媒体ゲノムへの安定な組込みのために、目的の特定の遺伝子/タンパク質を標的化するshRNA/マイクロRNAを、レトロウイルス/レンチウイルス/トランスポゾンベクターに設計およびクローニングすることができる。細胞媒体をベクターで形質導入することができ、ベクターにコードされた選択マーカーを使用して、首尾よく形質導入された細胞を選択することができる。目的の遺伝子のshRNA媒介抑制は、例えばノーザンブロットおよびタンパク質アッセイを使用して評価できる。
細胞媒体ゲノムへの安定なランダム組込みのために、目的の特定の遺伝子/タンパク質を、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターに設計および/またはクローニングすることができる。細胞媒体をウイルスベクターで形質導入することができ、ベクターにコードされた選択マーカーを使用して、首尾よく形質導入された細胞を選択することができる。目的の遺伝子のshRNA媒介抑制は、ノーザンブロットおよびウエスタンブロット、フローサイトメトリーなどの任意のタンパク質アッセイ等を使用して評価される。
目的の特定の遺伝子/タンパク質を、PiggyBac(SBI System Biosciences)または等価なものなどの哺乳動物トランスポゾンベクター系に設計および/またはクローニングすることができる。細胞媒体を、逆方向末端反復(ITR)配列およびトランスポサーゼベクターが隣接する目的の遺伝子(cDNA)を含むトランスポゾンベクターでコトランスフェクトすることができる。トランスポサーゼ酵素は、目的の遺伝子のTTAA染色体組込み部位への移入を媒介することができる。首尾よく形質導入された細胞を、任意に、ベクターにコードされた選択マーカーを使用して選択することができる。成功した挿入およびタンパク質発現は、PCR(DNAレベル)、ノーザンブロット/FISH(RNAレベル)、または例えば、ウエスタンブロットもしくはフローサイトメトリーなどの任意のタンパク質アッセイを使用して検証できる。
1.抗ウイルス状態の誘導を抑制する
形質転換されていない幹細胞およびいくつかの腫瘍細胞は、通常、腫瘍溶解性ウイルスのための細胞媒体/担体細胞としてそれらを使用する能力を損なうインタクトな抗ウイルス機構を有する。I型およびII型インターフェロンは、幹細胞および一部の腫瘍細胞における抗ウイルス状態の強力な誘導物質であり、これらの細胞が感染してウイルス増幅を支持する能力を妨害することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供され、本明細書で提供される方法で使用される細胞媒体が、ウイルス感染の検出および/または抗ウイルス状態/免疫応答の開始を遮断するインターフェロンシグナル伝達の1つ以上の阻害剤を搭載されるまたは発現するように操作される。例えば、Jak1/Jak2のインターフェロンシグナル伝達小分子阻害剤であるルキソリチニブは、さまざまな幹細胞および腫瘍細胞をウイルス感染、増幅および拡散に感作させる(感受性にする)ことによって、これらの細胞が腫瘍溶解性ウイルスの担体として機能する治療能を増強するために首尾よく使用できる(例えば、実施例6参照)。
ヒト血清は、ウイルス増幅が開始および/またはピークに達する前にウイルス感染担体細胞を直接攻撃および殺傷すること、または担体細胞から放出された裸のウイルス粒子を中和し、よって、標的腫瘍細胞へのウイルスの拡散を制限することを含む、担体細胞に対する有害効果を有することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供され、本明細書で提供される方法で使用される細胞媒体が、1つ以上の補体遮断因子を搭載されるまたは発現するように操作される。例えば、コンプスタチン、補体C3活性化のペプチド阻害剤、または中和抗ヒトC3a/C3a(desArg)/C3抗体を使用して、担体細胞内のウイルスペイロードを増加させ、またウイルス増幅を増強し、標的腫瘍に拡散させることができる(例えば、実施例7参照)。
本明細書に実証されるように、幹細胞担体(細胞媒体)は、同種認識を回避し、NK細胞、T細胞、gd(γδ)T細胞および/またはNK細胞マーカー(NKp46)とT細胞マーカー(CD3)の両方を発現する「NKT」細胞の集団を積極的に免疫抑制する能力により、同種障壁に対して腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを首尾よく増幅および送達することができる。しかしながら、「incompatible/resistant」(不適合性/耐性)レシピエントのサブセットでは、幹細胞担体が同種認識を回避できない場合があり、結果としてウイルスの非存在下でも、担体幹細胞に対する迅速で強力な同種免疫応答が開始される。これらの速い同種応答は、抗幹細胞細胞傷害性の発生およびインターフェロン(例えば、IFNγ)媒介抗ウイルス状態の誘導に関連し、担体細胞殺傷と抗ウイルス応答の誘導の組み合わせにより、有意に阻害されたワクシニアウイルスを増幅する能力をもたらすことができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供され、本明細書で提供される方法で使用される細胞媒体である細胞媒体が抑制性因子を搭載される、または同種拒絶決定因子の抑制/排除/遮断のために操作される。このような同種拒絶決定因子は、それだけに限らないが、CD8およびCD4 T細胞によって認識される高度に多型で患者特異的なMHCクラスIおよびクラスII分子、またはMHC様MICAおよびCD1a、b、c、d分子ならびにその他のさまざまなストレス関連もしくはストレス感知分子、例えばブチロフィリンおよびアネキシンA2を含む、NKT、iNKT、γδ(gd)T細胞などのさまざまな自然もしくは混合型の自然/適応T細胞亜集団によって認識される広範囲の多型性の低い決定因子を含むことができる。
幹細胞および腫瘍細胞は、IDO発現およびIL-10分泌を含む、免疫抑制および回避のためのさまざまな戦略を使用することが知られている。しかしながら、これらがウイルスのための担体細胞/細胞媒体として使用される場合、担体細胞におけるウイルス増幅は、生存能力および免疫抑制能力の段階的な喪失を引き起こす。したがって、本明細書で提供され、本明細書で提供される方法で使用される細胞媒体のいくつかの実施形態では、細胞媒体が、ウイルスによって媒介される免疫抑制特性の喪失を部分的または完全に逆転させ、ウイルス感染担体細胞が同種応答および/または早期免疫認識を回避する能力を改善するように、免疫抑制分子もしくはサイトカイン、例えばIL-10を搭載される、または一過的もしくは永続的に発現するように操作される(例えば、実施例10参照)。
上記および本明細書の他の場所に記載されるように、免疫認識を回避ならびに/あるいは抗ウイルスおよび/または同種免疫応答を抑制するように改変された担体細胞/細胞媒体は、担体細胞を目的の免疫応答改変剤(例えば、ルキソリチニブ、C3活性化のペプチド阻害剤、IL-10、MIC A/MIC Bの阻害剤等)で前処理/搭載することによって、または当業者に既知であり、本明細書に記載される方法を使用した、目的の免疫応答改変剤の発現/発現の抑制のための担体細胞の一過的もしくは永続的な改変によって入手することができる。実施形態では、搭載/発現が、局所的および/または一過的であることができ、ウイルスによる感染、ウイルスの増幅、腫瘍または他の癌性細胞へのウイルスの送達、および腫瘍または他のがん内のウイルスの拡散を促進するのに必要な程度に存在している。実施形態では、改変が、当業者に既知のプラスミドまたは他のベクターを使用する一過的発現によるものである。実施形態では、プラスミドが、発現される外因性遺伝子の発現がウイルスプロモーター(例えば、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、CMVなどのいくつかのウイルスの最初期、初期、中期、後期プロモーター、RSVの長い末端反復プロモーター、アデノウイルスE1Aプロモーターなど)の制御下にあり、それによって、その後担体細胞に搭載されるウイルスによる外因性遺伝子発現のシャットダウンを低減または排除するように操作される。
本明細書で提供される担体細胞/ウイルスは、療法のために、腫瘍を有するまたは新生物細胞を有する対象を含む対象に投与することができる。投与される担体細胞およびウイルスは、本明細書で提供される担体細胞およびウイルス、または本明細書で提供される方法を使用して作製される任意の他の担体細胞およびウイルスであることができる。いくつかの例では、担体細胞が、幹細胞、免疫細胞またはがん細胞である自家細胞(すなわち、患者に由来する)または同種細胞(すなわち、患者に由来しない)である。担体細胞を、例えば、ウイルス増幅能力を増強し、抗ウイルス状態の誘導を遮断し、同種不活化/拒絶決定因子から保護し、補体から保護するように感作させることができる、または担体細胞を、例えば、インターフェロンによって誘導される抗ウイルス状態に応答しない、γδ T細胞、NK細胞およびNKT細胞を含むT細胞による同種認識を回避する、ヒトもしくはウイルス起源の免疫抑制因子を発現する、許容性が低い腫瘍細胞を腫瘍溶解性ウイルス感染に感作させるがんもしくは幹細胞由来因子を発現する、ならびに補体および中和抗体の機能を妨害する因子を発現するように操作することができる。いくつかの例では、投与されるウイルスが、弱毒化された病原性、低毒性、腫瘍における優先的蓄積、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化する能力、高い免疫原性、複製能および外因性タンパク質を発現する能力、ならびにこれらの組み合わせなどの特徴を含むウイルスである。
担体細胞を、腫瘍溶解性ウイルスの感染前または後に照射することができる。腫瘍溶解性ウイルス療法のための細胞担体として形質転換細胞を使用するためには、非感染細胞が投与後に新たな転移性増殖を確立するのを防がなければならない。これは、ウイルス感染の前または後、投与前の担体細胞のγ線照射によって達成することができ、γ照射は腫瘍形成能を除去するが、代謝活性を維持し、ウイルス産生/増幅および放出に影響を及ぼさない。例えば、担体細胞は、ウイルス感染の最大24時間前、またはウイルス感染の最大24時間後に照射することができる。
担体細胞/ウイルスの組み合わせは、対象に局所的または全身的に送達または投与することができる。例えば、投与様式には、それだけに限らないが、全身、非経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、皮内、動脈内(例えば、肝動脈注入)、小胞内灌流、胸膜内、関節内、局所、腫瘍内、病変内、内視鏡的、多穿刺(例えば、天然痘ワクチンで使用される)、吸入、経皮、皮下、鼻腔内、気管内、経口、腔内(例えば、カテーテルを介した膀胱への投与、坐剤または浣腸による腸への投与))、膣、直腸、頭蓋内、前立腺内、硝子体内、耳、眼または局所投与が含まれる。
医薬品、医薬組成物およびワクチンを投与するための当技術分野で既知のさまざまな装置のいずれも、担体細胞/ウイルスの組み合わせを投与するために使用することができる。例示的な装置には、それだけに限らないが、皮下注射針、静脈留置針、カテーテル、無針注射装置、吸入器、および点眼器などの液体ディスペンサーが含まれる。例えば、Qaudra-Fuse(商標)多面注射針(Rex Medical、コンショホッケン、PA)を使用できる。
投与レジメンは、さまざまな方法および量のいずれかであることができ、既知の臨床的因子に従って当業者が決定することができる。医学分野で既知のように、任意のある患者のための投与量は、対象の種、サイズ、体表面積、年齢、性別、免疫能力および健康全般、投与される特定の細胞担体およびウイルス、投与の期間および経路、疾患の種類および段階、例えば、腫瘍サイズ、ならびに同時に投与される化学療法薬などの他の治療または化合物を含む多くの因子に依存することができる。上記の因子に加えて、このようなレベルは、当業者が決定できるように、ウイルスの感染力および増幅能、ならびに担体細胞および/またはウイルスの性質によって影響を及ぼすことができる。
投与レジメンでは、担体細胞およびウイルスの量を、単回投与として、または投与サイクルにわたって複数回投与することができる。したがって、本明細書で提供される方法は、細胞担体/ウイルスの組み合わせの対象への単回投与、または細胞担体/ウイルスの組み合わせの対象への複数回投与を含むことができる。いくつかの例では、単回投与が、ウイルスを腫瘍内に送達および確立するのに十分であり、ウイルスが増殖し、対象の抗腫瘍応答を引き起こすまたは増強することができ;このような方法は、対象の抗腫瘍応答を引き起こすまたは増強するために担体細胞/ウイルスの組み合わせの追加の投与を必要とせず、例えば、腫瘍成長の阻害、転移成長もしくは形成の阻害、腫瘍サイズの減少、腫瘍もしくは転移の排除、新生物疾患の再発もしくは新たな腫瘍形成の阻害もしくは防止、または他のがん療法効果をもたらすことができる。
腫瘍溶解性ウイルスを、ウイルスの送達を促進するための本明細書で提供される細胞媒体と組み合わせて投与して、増殖性または炎症性の疾患または状態を有する対象を治療することによる治療方法が本明細書で提供される。特に、状態は免疫特権細胞または組織に関連している。免疫特権細胞または組織に関連する疾患または状態には、例えば、癌性細胞、新生物、腫瘍、転移、がん幹細胞、および他の免疫特権細胞または組織、例えば創傷および創傷組織または炎症組織の治療(阻害など)を含む、増殖性の障害または状態が含まれる。このような方法の特定の例では、本明細書で提供される組み合わせが、全身送達のための静脈内投与によって投与される。他の例では、本明細書で提供される組み合わせが、腫瘍内注射によって投与される。実施形態では、対象が、がんを有する。本明細書で提供されるマッチングアッセイによってさらにスクリーニングされる感作/操作された細胞媒体を含むことができる感作された細胞媒体、保護された細胞媒体、操作された細胞媒体、およびマッチングされた細胞媒体を含む、本明細書で提供される細胞媒体のいずれかを使用して、ウイルス療法を対象に提供することができる。
本明細書で提供される担体細胞および腫瘍溶解性ウイルスを含有する医薬組成物、組み合わせおよびキットが本明細書で提供される。医薬組成物は、本明細書で提供される方法によって特定されたマッチングした担体細胞および医薬担体を含むことができる。マッチングした担体細胞は、本明細書で提供される方法のいずれかによって調製された、感作された細胞、操作された細胞、またはプライミングされた細胞(例えば、IFNγで前処理された「protected」(保護された)担体細胞)を含むことができる。医薬組成物は、本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルスおよび医薬担体を含むことができる。組み合わせは、例えば、担体細胞と腫瘍溶解性ウイルス;マッチングした担体細胞と腫瘍溶解性ウイルス;感作された担体細胞と腫瘍溶解性ウイルス;遺伝子操作された担体細胞と腫瘍溶解性ウイルス;感作および操作された細胞を含む任意の担体細胞と腫瘍溶解性ウイルスとプライミングされた(保護された)担体細胞;腫瘍溶解性ウイルスとプライミングされた(保護された)担体細胞と本明細書で提供されるようにマッチングまたは改変された保護されていない担体細胞を含むことができる。組み合わせは、本明細書で提供される担体細胞のいずれかと腫瘍溶解性ウイルスと検出可能な化合物;任意の担体細胞と腫瘍溶解性ウイルスと治療用化合物;任意の担体細胞と腫瘍溶解性ウイルスとウイルス発現調節化合物、またはこれらの任意の組み合わせを含むことができる。キットは、本明細書で提供される1つ以上の医薬組成物または組み合わせ、および1つ以上の構成要素、例えば使用説明書、医薬組成物もしくは組み合わせを対象に投与するための装置、治療用もしくは診断用化合物を対象に投与するための装置、または対象のウイルスを検出するための装置を含むことができる。
担体細胞、プライミングされた(保護された)担体細胞、感作された担体細胞、操作された担体細胞、腫瘍溶解性ウイルス、または本明細書で提供される任意の担体細胞および腫瘍溶解性ウイルス、ならびに適切な医薬担体を含有する医薬組成物が本明細書で提供される。薬学的に許容される担体は、ウイルスのための媒体担体または媒体として作用する固体、半固体または液体の材料を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、さまざまな形態、例えば、固体、半固体、水性、液体、粉末または凍結乾燥形態で製剤化することができる。本明細書で提供される任意の担体細胞(プライミングされた細胞、感作された細胞、操作された細胞を含む)または腫瘍溶解性ウイルスを含有する例示的な医薬組成物には、それだけに限らないが、無菌注射溶液、無菌包装粉末、点眼剤、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアゾール(固体または液体媒体として)、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、ならびに坐剤が含まれる。
担体細胞と腫瘍溶解性ウイルス;感作された担体細胞と腫瘍溶解性ウイルス;操作された担体細胞と腫瘍溶解性ウイルス;または感作および操作された細胞を含む任意の担体細胞と腫瘍溶解性ウイルスとプライミングされた(保護された)担体細胞(例えば、IFNγで前処理された担体細胞)の組み合わせが提供され、これらの組み合わせは、任意に、本明細書で提供される方法に従ってマッチングまたは改変された保護されていない担体細胞を含むことができる。組み合わせは、第2のウイルスまたは他の治療薬もしくは診断薬などの第3または第4の薬剤を含むことができる。組み合わせは、例えば、1つ以上の追加の診断用または治療用ウイルスを含む、1つ以上の追加のウイルスと共に本明細書で提供されるウイルスを含むことができる。組み合わせは、本明細書に記載されるように、本明細書で提供されるウイルス;または担体細胞(感作および操作された細胞を含む)とウイルス;または担体細胞(感作および操作された細胞を含む)とウイルスとプライミングされた細胞を含有する医薬組成物を含有することができる。組み合わせはまた、例えば、抗ウイルス剤または化学療法剤などの、本明細書で提供される方法に従って治療または診断を行うための任意の試薬を含むことができる。組み合わせはまた、ウイルスによってコードされる内因性または異種遺伝子からの遺伝子発現の調節に使用される化合物を含有することができる。
本明細書で提供される担体細胞、ウイルス、医薬組成物または組み合わせは、キットとしてパッケージ化することができる。キットは、任意に、使用説明書、装置および追加の試薬などの1つ以上の構成要素、ならびに方法を実施するためのチューブ、容器および注射器などの構成要素を含むことができる。例示的なキットは、本明細書で提供される担体細胞およびウイルス、あるいは保護された担体細胞、保護されていない担体細胞およびウイルスを含むことができ;任意に、使用説明書、対象中の担体細胞および/またはウイルスを検出するための装置、担体細胞およびウイルスを対象に投与するための装置、あるいは追加の薬剤または化合物を対象に投与するための装置を含むことができる。
腫瘍溶解性ウイルスを、ウイルス療法を必要とする対象に送達するための本明細書で提供される腫瘍溶解性ウイルスおよび細胞媒体を含有する本明細書で提供される組成物またはキットは、単独で、または他の療法もしくは治療とさらに組み合わせて使用することができる。本明細書で提供される組み合わせまたは組成物を、他の治療薬もしくは薬理学的薬剤または手技などの治療と一緒に、その前に、断続的に、またはその後に、さらに共製剤化または共投与することができる。例えば、このような薬剤には、それだけに限らないが、他の生物製剤、抗がん剤、小分子化合物、分散剤、麻酔薬、チェックポイント阻害剤、血管収縮剤、外科手術、放射線、化学療法剤、生物剤、ポリペプチド、抗体、ペプチド、小分子、遺伝子療法ベクター、ウイルスおよびDNA、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。このような薬剤はまた、副作用を改善、低減または防止するための1つ以上の薬剤を含むことができる。場合によっては、併用療法を、原発腫瘍を除去する、または治療前に対象を免疫抑制する1つ以上のがん治療と組み合わせて使用することができる。例えば、本明細書で提供される併用療法に加えて、追加の化学療法または放射線療法を使用することができる。このような追加の療法は、対象の免疫系を弱化する効果を有することができる。他の例では、外科的除去および/または免疫系弱化療法が必要でなくてもよい。その中で組み合わせることができる例示的な他の方法は、(例えば、腫瘍抑制化合物を投与することによって、もしくは腫瘍細胞特異的化合物を投与することによって)免疫系を弱化することなく腫瘍もしくは新生物細胞の増殖速度を低下させる化合物を投与すること、または血管新生阻害化合物を投与することを含む。
本明細書に開示される方法は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含む、あらゆる種類のがんまたは転移を治療するために使用することができる。本明細書に開示される方法によって治療することができる腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、癌腫、基底細胞癌、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳がん、CNSがん、神経膠腫腫瘍、子宮頸がん、脈絡膜癌、結腸および直腸がん、結合組織がん、消化器系がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、頭頸部がん、胃がん、上皮内新生物、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸がん、腎臓がん、呼吸器系がん、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、ならびに泌尿器系のがん、例えばリンパ肉腫、骨肉腫、乳腺腫瘍、肥満細胞腫、脳腫瘍、黒色腫、腺扁平上皮癌、カルチノイド肺腫瘍、気管支腺腫瘍、気管支腺癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、線維腫、粘液軟骨腫、肺肉腫、神経肉腫、骨腫、乳頭腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、ウィルム腫瘍、バーキットリンパ腫、小膠細胞腫、神経芽細胞腫、破骨細胞腫、口腔新生物、線維肉腫、骨肉腫および横紋筋肉腫、生殖器扁平上皮癌、伝染性性病腫瘍、精巣腫瘍、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、血管外皮細胞腫、組織球腫、緑色腫、顆粒球性肉腫、角膜乳頭腫、角膜扁平上皮癌、血管肉腫、胸膜中皮腫、基底細胞腫瘍、胸腺腫、胃腫瘍、副腎癌、口腔乳頭腫症、血管内皮腫、嚢胞腺腫、濾胞性リンパ腫、腸リンパ肉腫、線維肉腫、および肺扁平上皮癌、白血病、血管外皮細胞腫、眼新生物、包皮線維肉腫、潰瘍性扁平上皮癌、包皮癌、結合組織新生物、肥満細胞腫、肝細胞癌、リンパ腫、肺腺腫症、肺肉腫、ラウス肉腫、細網内皮症、線維肉腫、腎芽細胞腫、B細胞リンパ腫、リンパ性白血病、網膜芽細胞腫、肝新生物、リンパ肉腫、形質細胞様白血病、浮袋肉腫(魚類)、乾酪性リンパ節炎(caseous lumphadenitis)、肺癌、インスリノーマ、リンパ腫、肉腫、唾液腺腫瘍、神経腫、膵島細胞腫瘍、胃MALTリンパ腫および胃腺癌が含まれる。
以下の実施例は、例示目的でのみ含まれており、主題の範囲を制限することを意図したものではない。
細胞の分離および培養
i.脂肪間質血管画分の検索および調製
pH 7.4に滴定された0.5%のリドカイン0.5%と1:400,000のエピネフリンおよび8.4%のHCO3を含有する局所麻酔(一般的に、総量60ccで5ccのHCO3)を対象に投与する。次いで、対象は、脂肪処理ユニット(脂肪吸引用の気密注射器)および2.5~3mmのカニューレを含む、Cell Surgical Network、ビバリーヒルズ、CA、米国(CSN)製の商標Time-Machine(登録商標)装置の下で利用可能な細胞採取および閉鎖系採取および処理システムを利用する脂肪吸引手技を受ける。バシトラシン軟膏および絆創膏を、圧迫包帯とともに創傷の上に固定する。
a.CSN TimeMachine(登録商標)(CSNから入手可能)などの脂肪幹細胞を採取および処理するための閉鎖系は、脂肪の採取物を60cc TP-101シリンジ(単回使用滅菌気密脂肪処理シリンジ)に抽出する
b.2800rpmで3分間遠心分離する
c.TP-109閉鎖系を介して遊離脂肪酸および壊死組織片(局所/血液)を除去する
d.25ccの濃縮脂肪をTP-102シリンジ(SVF処理シリンジ)に移す
e.12.5 Wunsch単位の酵素(1 Wunsch単位=1000コラーゲン分解単位(CDU))を含有する予熱(38℃)した25ccのRoche T-MAX(登録商標)Time Machine Accelerator(GMPグレードコラゲナーゼ)を添加する
f.38℃で30~45分間インキュベートする
g.200gで4分間遠心分離する
h.底部3~10ccを除く上清液を除去する
i.コラゲナーゼ残渣を除去するための洗浄液として50cc D5LR(乳酸加リンゲル液および5%デキストロース)を添加し、200gで4分間遠心分離する
j.さらに2回繰り返し、合計3回洗浄する
k.3~10ccのペレット収集物-これは間質血管画分である-を残して、全ての上清液を除去する
l.100ミクロンフィルタを通してSVFをラベル付き20ccシリンジに移す
m.SVF試料を収集し、細胞数、生存率を特定し、凝集も壊死組織片もないことを確認する。
n.各細胞懸濁液のアリコートを、細胞選別、エンドトキシン試験および無菌染色のために取っておく。SVFを、エンドトキシンユニットレベル(EU)が5EU/kg/時間以下であり、グラム染色の結果が陰性であることを確認した後、注射用に放出する
o.細胞を20mlのIsolyteに再懸濁する。細胞懸濁液を、注射用の18ゲージ針を通して注射器に引き込み;最大1億個の生細胞を注射に使用する
p.次いで、注射器を、対象の名前および医療記録番号がラベル付けされた密封検体バッグに入れる。
非がんドナー間質血管画分(SVF)を、上記のように、書面による同意(International Cell Surgical Society;IRB番号ICSS-2016-024)の後に、IRB承認プロトコルの一部として取得した。新鮮なSVFを蒔いて一晩付着させ、翌日洗浄して付着していない細胞および壊死組織片を除去した。間葉系幹細胞(MSC)が増殖し始め、80%コンフルエントに達するまで、培地を3~4日毎に交換した。細胞を80%コンフルエントまで増殖させ、TrypLE(商標)Express(Life Technologies、(1x)、フェノールレッドなし、カタログ番号12604021、3分、37℃インキュベーター)を使用して3~4日毎に最大10回継代した。脂肪由来幹細胞(ADSC)を、L-グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補足したDMEM中5%ヒト血小板抽出物(Cook Regentec、Stemmulate、PL-SP-100)で増殖および維持した。ADSCは6人のドナーから分離し、RM20、RM35、RM47、RM48、RM58およびBH21とラベル付けした。
継代0のRM20脂肪由来幹細胞を、CMVプロモーター(UniProtKB-C5MKY7(C5MKY7_HCMV))の制御下でeGFP(Clontech、パロアルト、CA)を発現するように操作した。eGFPを含むレンチウイルスベクター(VectorBuilder Inc.、サンタクララ、CAから入手可能なVectorBuilder)を使用して、構成的発現のためにeGFPをADSCに導入した。10,000個のeGFP陽性細胞を、BioRAD S3 Cell Sorterを使用して継代1、およびその後、継代2で選別した。eGFP発現を、Keyence All-in-one Fluorescence Microscope BZ-X700シリーズを使用してフローサイトメトリーおよび蛍光顕微鏡法によって確認した。
B16 F10黒色腫、A549肺癌およびK562細胞を、10%ウシ胎児血清(Omega Scientific、FB-02、USDA認可、熱不活化)、2mM L-グルタミン(ThermoFisher Scientific、25030081、100x)およびペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies、15140122、100x)を補足したDMEM(B16、A549)(Gibco、カタログ番号:11960069)またはRPMI 1640(K562)(Gibco、カタログ番号:21870092)で増殖させた。
PBMCを、書面による同意(International Cell Surgical Society;IRB番号ICSS-2016-024)の後に、IRB承認プロトコルの一部として取得した。PBMCを、標準的なFicollプロトコル(Ficoll-Paque Plus、GE Healthcare、カタログ番号95021-205)を使用して分離した。PBMCは8人のドナーから分離し、BH62、RM20、RM47、RM48、RM52、RM53、SIBD01およびSIBD02とラベル付けした。
共培養物は、PBMCまたは全血などの患者の免疫細胞を、幹細胞または腫瘍細胞を含む細胞ベースの送達媒体/担体細胞と共に、例えば、試験される腫瘍溶解性ウイルス、例えばワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルスおよびアデノウイルスなどの有無にかかわらず含むことができる。
対象からの免疫細胞(末梢血単核細胞(PBMC))の存在下および非存在下でのウイルスの増幅および感染に対する脂肪由来幹細胞(ADSC)の効果
特定のウイルスについて、ウイルスを増幅する担体細胞を、ウイルス療法のためにウイルスを対象に送達するための候補として特定する。この例は、担体細胞がウイルスの増幅および感染を促進する能力に対する、対象に由来する免疫細胞の効果を評価する。PBMCをこの目的で使用する。担体細胞によってウイルスの感染および増幅に影響を与える因子には、例えば、インターフェロン(IFN)の有無および/またはPBMCの有無が含まれ、存在するウイルスの量を測定する適切なアッセイを使用して評価される。このようなアッセイには、例えば、ウイルスプラークアッセイ(VPA)、qPCR(または存在するウイルスDNAゲノムの量を測定する任意の代替アッセイ)、ELISA(それだけに限らないが、β-ガラクトシダーゼなどの、ウイルスにコードされるまたは操作されたレポータータンパク質または酵素を測定する)、および生物発光アッセイ(それだけに限らないが、ルシフェラーゼなどのウイルスにコードされる発光レポータータンパク質を測定する)が含まれる。担体細胞、PBMCおよび腫瘍細胞のウイルス感染は、例えば、フローサイトメトリーおよび蛍光顕微鏡法を使用してモニタリングすることができる。
実施例1に記載される共培養物を保存し、その後、VPAを使用して分析して、さまざまな条件下で、患者由来の免疫細胞と細胞ベースの送達媒体のさまざまな組み合わせでウイルス粒子増幅を定量化することができる。
ウイルス感染を、eGFP標識ADSC(実施例1)などの蛍光標識細胞、および例えば、ドイツ、ベルンリートのStemVac GmbHから入手したワクシニアのTK挿入Turbo-FP635操作LIVP株であるTurboFP635操作L14ウイルスなどの蛍光標識腫瘍溶解性ウイルスを使用してモニタリングする。Keyence All-in-one蛍光顕微鏡BZ-X700シリーズで、蛍光顕微鏡法を使用してウイルス感染の経時的顕微鏡観察を実施する。例えば、eGFPを発現するように操作されたADSCをGFPチャネルで追跡し(1秒の露光)、TurboFP635操作LIVPウイルスによるウイルス感染をTRITCチャネルでモニタリングする(3秒の露光)。4倍または10倍の倍率の画像を収集し、明視野(位相差、1/50秒の露光)でオーバーレイする。
ADSCがワクシニアウイルスを増幅し、インターフェロンの防御的抗ウイルス効果に応答する能力を、L14ワクシニアウイルス(VV)(TK挿入Turbo-FP635操作LIVP株)を使用して評価した。ワクシニアウイルス(L14 VV)を、ドイツのベルンリートのStemVac GmbHから入手した。50,000個のRM35 ADSCを、12ウェルプレート中、感染時または24時間前(IFNβ/γ 24時間)に添加した増加する用量(0.08ng/mL、0.3ng/mL、1.3ng/mL、5ng/mL、および20ng/mL)のIFNγ(Peprotech、カタログ番号AF3000220UG、凍結乾燥20 mg、0.1%FBSを補足した1x PBS中およそ1000Xストックから20μg/mLに希釈、-80℃で保存)またはIFNβ(Peprotech、カタログ番号AF30002B5UG、5μg凍結乾燥、0.1%FBSを補足した1x PBS中およそ1000Xストックから5μg/mLに希釈、-80℃で保存)の存在下、10,000pfu(プラーク形成単位)のL14 VVで感染させた。蛍光イメージングおよびプラークアッセイを、感染後48時間で実施した。
同種PBMCの存在下でのADSC(担体細胞)によるワクシニアウイルス(VV)の増幅能を評価するために、50,000個のRM20-eGFP ADSCを、5,000個もしくは50,000個のL14 VV単独で、または1×106個の同種PBMC(BH62と指定される血液ドナー由来)の存在下で最大48時間感染させた。オーバーレイ蛍光イメージングおよびウイルスプラークアッセイを使用して、同種ADSC+PBMCの共培養物の結果を、単独で培養したADSCおよび単独で培養したPBMCと比較することによって、ワクシニアウイルスの感染および増幅をそれぞれ評価した。
担体細胞+腫瘍細胞共培養物におけるウイルス増幅および感染
さまざまな腫瘍/がん細胞型の存在下での腫瘍溶解性ウイルスの増幅および感染を評価して、特定の担体細胞と腫瘍溶解性ウイルスの組み合わせが腫瘍/がん細胞の腫瘍溶解に有効であるかどうかを決定する。このようにして、腫瘍をウイルス感染に対して耐性または許容性であると特定することができ、担体細胞による腫瘍細胞へのウイルス送達の増強を評価することができる。IFNγ前処理の役割、担体細胞の用量、および担体細胞による可溶性因子の分泌などの他の因子も評価できる。この例は、例示的なウイルスであるワクシニアウイルスを例示的ながん細胞株であるB16黒色腫細胞に送達する能力に対する例示的な担体細胞型であるADSCの効果を評価する。
例えば、蛍光顕微鏡法、プラークアッセイ分析およびフローサイトメトリーを使用して、ADSCを使用してワクシニアウイルスの腫瘍/がん細胞への送達を増強する効果を決定することができる。ウイルスを耐性B16 F10黒色腫細胞により有効に送達するためのADSCの使用を評価した。比較のために、ウイルス感染に高度に許容性のA549細胞を含めた。
ウイルス増幅に対するADSCのIFNγ前処理の効果を試験した。200,000個のRM20-eGFP細胞(0.2 M)を20ng/mLのIFNγで24時間前処理し、次いで、200,000個(0.2 M)のRM20 ADSC、A549細胞またはB16細胞と共培養し、上記のようにL14ワクシニアウイルスに感染させた。蛍光画像を、24時間、48時間および72時間後に撮像した。結果は、IFNγ前処理が比較的耐性のB16細胞の存在下でのみADSCをウイルス感染から保護するが、高度に許容性のA549細胞の存在下では保護しないことを示した。ADSCのウイルスからの保護により、ADSCのIFNγ前処理はB16単層の腫瘍溶解を損ない、観察された抗腫瘍能が、ADSCによるウイルスの増幅に主に依存することを示している。
B16単層の腫瘍溶解に対する幹細胞数/用量の効果を評価した。1×106個のB16細胞を200,000個(0.2 M)または20,000個(0.02 M)のRM20-eGFP ADSCと共培養し、上記のようにL14 VVに感染させ、蛍光画像を24時間、48時間および72時間で撮像した。結果は、不十分な数のADSC(2%以下)がB16単層の不完全な腫瘍溶解をもたらすことを示し、観察された抗腫瘍能がADSCによるウイルスの増幅に依存することを確認している。
i.耐性腫瘍細胞の感作
耐性腫瘍細胞の腫瘍溶解の成功は、ADSCによるウイルス増幅だけでなく、ウイルス感染に対する腫瘍細胞の感作にも帰することができる。耐性腫瘍細胞の腫瘍溶解において感作が果たす役割を決定するために、ADSC細胞の代わりにADSCからの上清を添加することによって、ADSCによって分泌される可溶性因子の効果を評価した。10,000個のB16細胞を、上記のように96ウェル平底プレートで96時間、0.1のMOIで、L14 VVに3連で感染させた。ヒトRM20 ADSCからの上清を添加し、B16細胞のウイルス感染に対する効果を、TurboFP635蛍光を使用して分析し、感染後72時間でプラークアッセイによって定量化した。プラークアッセイの結果を表6に示す。蛍光画像およびプラークアッセイの結果は、ADSCからの上清の添加が耐性B16細胞におけるウイルス増幅をもたらすことを示しており、ADSCが耐性B16腫瘍細胞をウイルス感染に感作させることを示している。
WT1(ACAM2000)は、ワクシニアウイルスの野生型チミジンキナーゼ(TK)ポジティブWyeth株であり、L14 VVよりも高い増幅能および抗ウイルス免疫を回避する能力を有する。L14 VVによる感染に対する耐性B16細胞のADSC媒介感作能を、WT1 VVによる感染に対する細胞の感作能と比較した。4人のADSCドナー(RM20、RM35、BH21およびRM58)からの上清を、96ウェル平底プレートで96時間、0.1のMOIでL14 VVまたはWT1 VVに感染した10,000個のB16細胞に添加した。B16細胞におけるL14およびWT1ワクシニアウイルス増幅のプラークアッセイ分析を、前に記載されるように実施した。細胞生存率を、MTTアッセイを使用して決定した。MTT(テトラゾリウム色素;3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイは、細胞代謝活性を評価するための周知の比色アッセイである。NAD(P)H依存性細胞オキシドレダクターゼ酵素は、規定の条件下で、存在する生細胞の数を反映することができる。このアッセイは、テトラゾリウム色素MTTの紫色ホルマザン色素への還元を評価する。MTT(ThermoFisher、カタログ番号M-6494、1x PBS中5mg/mLストック、-20℃に維持)を96ウェル平底プレートの細胞(10μL~100μL細胞/ウェル)に最終濃度5μg/mLで添加し、37℃(インキュベーター)で1~2時間インキュベートした。インキュベーション後、100μLのイソプロパノール:1M HCl(24:1、10%Triton X100、Sigma-Aldrich、X100-100MLを補足)を添加して細胞を溶解し、激しくピペッティングしてホルマザンを溶解した。Tecan Infinite(登録商標)200 Proでプレートを読み取り、570nmでのOD値から650nmでのOD値を差し引くことによって、1時間以内にMTTシグナルを測定した。バックグラウンドシグナルを排除するために、MTTまたはブランク/培地ウェルのない細胞を対照として含めた。
100,000個のK562細胞を96ウェル平底プレートで96時間、0.1のMOIでTurboFP635+(蛍光標識)L14 VVに感染させ、4人の異なるADSCドナー(RM20、RM35、BH21およびRM58)からの上清を添加した。フローサイトメトリー分析を実施し、L14 VVに感染したK562細胞の%および中央蛍光強度(MFI)を記録した。プラーク分析を使用してウイルス力価を決定し、MTTアッセイを使用して細胞生存率を決定した。結果は、感染したK562細胞の頻度(割合)(表9)、TurboFP635+MFI(表10)およびウイルス力価(表11)のわずかな増加を示したが、MTTアッセイによって測定されるように、高度に耐性のK562細胞の全生存に対する有意な効果を示さず、K562細胞のADSC上清増強感染を実証している。
対象を治療するための腫瘍溶解性ウイルス/担体細胞の組み合わせを特定するための免疫パラメータの分析
本明細書に記載されるように、最適な腫瘍溶解性ウイルス/細胞ベースの送達媒体の組み合わせは、免疫活性化を防止し、ウイルスの腫瘍への送達中のウイルスによって誘導される免疫活性化を抑制しながら、治療される対象におけるウイルス増幅および腫瘍溶解を促進する。前の例は、ADSCなどの担体細胞を、ウイルス増幅能、腫瘍/がん細胞をウイルスによる感染に対して感作させる能力、およびウイルスによる腫瘍溶解を促進する能力(例えば、遠隔腫瘍/がん細胞を動員することによる)について評価する方法を実証している。
ADSCが免疫障壁を克服する能力を評価するために、自家または同種ヒトPBMCの存在下でNK細胞を抑制する能力を試験した。250,000個の新たに分離されたRM20 PBMCを、10,000個または100,000個の自家(RM20)または同種(RM35)ADSCと48時間共培養した。PBMCを、96ウェル平底プレート上および合計200μLのR10培地(10%FBS、L-グルタミンおよびPen/Strepを補足したRPMI 1640)でADSC(50μL)と48時間共培養(100μL)した。48時間のインキュベーション期間の終わりに、共培養物を、NK細胞の250,000個のK562細胞またはPMA/イオノマイシン(50μL)と任意にモネンシン/ブレフェルジンA(50μL)によるさらに4時間の刺激に供した。
同種幹細胞が免疫障壁を克服する能力は、ウイルスによって誘導されるT、NKおよびNKT様細胞応答を抑制する能力と相関している。RM35ドナーからの同種ADSCが、NK、TおよびNKT細胞によって媒介されるウイルスによって誘導される応答を特異的に抑制する能力を、2人のPBMCドナーの新たなコホートで試験し、患者特異的制限の可能性を明らかにした。
RM20ドナー(実施例1)に由来する同種ADSCの免疫抑制およびウイルス増幅能力を評価し、PBMCドナーのより大きなコホートで試験して、患者特異的な制限を決定した。
同種RM20 ADSCに対してそれぞれ有意に耐性(SIBD01)および有意に許容性(SIBD02)である献血者のペアを特定して、これらのドナーを使用して、ADSCに対する対象特異的な耐性の根底にある機構をさらに分析した。20,000個のeGFP標識RM20 ADSCを、耐性(SIBD01;「resistant PBMC」(耐性PBMC))または許容性(SIBD02;「permissive PBMC」(許容性PBMC))献血者からの250,000個のPBMCの存在下で、最大48時間、20,000pfuのL14 VV(1のMOI)と共培養した。ADSCを、PBMCとの共培養時にウイルスに感染させた、または絶えず振盪しながら37℃のインキュベーターで1時間事前感染させ、次いで、未結合ウイルスを洗い流すことなくPBMCに添加した。
対象特異的な遺伝子多型の分析
この例は、対象による同種担体細胞の拒絶に寄与することができる因子を理解するためのハプロタイプ分析、およびこの課題を回避できる方法を提供する。一定の患者特異的な遺伝子多型は、対象と同種担体細胞との間の「immunological mismatch」(免疫学的ミスマッチ)をもたらすことができる。関連する遺伝子座には、それだけに限らないが、例えば、古典的MHC I/IIハプロタイプ、KIRハプロタイプ/リガンド、および非古典的MHCハプロタイプ(例えば、HLA-E、CD1a、b、c、dおよびMICA/Bなど)が含まれる。
さまざまな同種ADSC系統に対する耐性または許容性を評価した。耐性(SIBD01)および許容性(SIBD02)献血者からの250,000個のPBMCを、5,000pfuのWT1 VVに感染した4人の異なるドナー(RM20、RM35、BH21およびRM58)からの40,000個または5,000個の同種ADSCと48時間共培養した。ADSC単独を対照として使用し、プラークアッセイを上記のように実施した。結果(表27)は、SIBD01およびSIBD02献血者が、それぞれ4つの同種ADSC系統に対して幅広い耐性および許容性を実証したことを示している。4つの同種異系ADSC系統は、許容性SIBD02献血者からのPBMCの存在下でのみワクシニアウイルスを増幅した。
相関フローサイトメトリーを使用して、上記のパートAのPBMC/ADSC/WT1共培養物からのゲーティング生NK、NKTおよびT細胞におけるWT1 VVおよび同種ADSCに対するCD107aおよびIFNγ応答を分析した。表28~30に示される結果は、試験した同種幹細胞株のうちの4つ全てが、ウイルスの非存在下でさえ、耐性献血者からのNK細胞およびT細胞ではるかに強いCD107aおよびIFNγ応答を誘導したが、許容性献血者ではしなかったことを示している。各細胞型のCD107aまたはIFNγシングルポジティブリンパ球の平均割合を、3連ウェルに基づいて分析し、それぞれのバックグラウンド(未処理PBMC対照)に対して正規化した。許容性献血者では、4つの同種幹細胞が、バックグラウンド(未処理PBMC対照)より下に自発的NK細胞媒介IFNγ応答を抑制した。
抗ウイルスおよび抗幹細胞誘導免疫応答を評価するために、2,000個または10,000個のRM20 ADSCを、耐性SIBD01または許容性SIBD02献血者からの250,000個のPBMCならびに5,000pfuのWT1 VVと共培養した。ゲーティング生NK、NKTおよびT細胞を、6時間および24時間の時点で活性化因子(CD69表面染色;表32~34)およびエフェクター(IFNγの細胞内染色;表35~37)機能についてフローサイトメトリーによって分析した。有意なバックグラウンド免疫細胞の活性化は6時間で明らかであり、24時間の時点でおさまった。6時間で、耐性ドナーからのT細胞およびNKT細胞のみが、幹細胞によって誘導されるCD69の上方制御を実証したが、IFNγ応答はしなかった。24時間で、ウイルスの有無に関係なく、3つのサブセット全てがCD69活性化マーカーの上方制御によって同種幹細胞に応答した。NK細胞応答が最も活発であったが、NKTサブセットのみが統計学的に有意な幹細胞誘導IFNγ応答を示し、NKT細胞が同種幹細胞に対するエフェクターサイトカイン応答を開始する最初の免疫細胞サブタイプである可能性があることを示している。許容性ドナーからのNK、NKTおよびT細胞は、どの時点でも、幹細胞に応答してCD69を上方制御することもIFNγを産生することもなかった。24時間の時点で、同種幹細胞は、許容性ドナーNK細胞によるIFNγ産生をバックグラウンドより下に抑制することさえできた。
インビボで起こることができる免疫細胞と同種幹細胞との間の相互作用に対するIFNγ分泌の潜在的な有害効果を試験するために、幹細胞を、ワクシニアウイルスの存在下または非存在下でPBMCと共培養する前にIFNγで前処理した。耐性(SIBD01)およびいくつかの許容性(SIBD02、RM52、RM53)献血者のPBMCを、未処理のまたは20ng/mL IFNγで48時間前処理した増加する数の同種RM20 ADSC(5,000;10,000;20,000または40,000個)と共培養した。ゲーティングNK、NKTおよびT細胞のフローサイトメトリー分析を前記のように実施した。
IFN媒介抗ウイルス状態の誘導の抑制は、幹細胞および腫瘍細胞をウイルスの感染および増幅に感作させる
多くの型の腫瘍細胞が、腫瘍溶解性ウイルス療法に感受性になる損なわれたインターフェロンシグナル伝達を示す。さまざまな細胞ウイルスセンサーおよびインターフェロンによって媒介される、形質転換されていない幹細胞および一定の型の腫瘍細胞におけるインタクトな抗ウイルス機構は、このような細胞が腫瘍溶解性ウイルスを送達するための担体細胞として機能する能力に対する障壁を作り出すことができる。例えば、I型およびII型インターフェロンは、幹細胞および一部の型の腫瘍細胞における抗ウイルス状態の強力な誘導物質である。これは、これらの細胞のウイルス感染に対する感受性を妨害し、ウイルス増幅を支持する能力を低下させる。
インターフェロンシグナル伝達、よって抗ウイルス状態の誘導を妨害することが、腫瘍溶解性ウイルス担体としての幹細胞の治療能を改善するかどうかを決定するために、幹細胞を、I型またはII型インターフェロンの存在下、インターフェロンシグナル伝達阻害剤ルキソリチニブを用いてまたは用いないで培養し、ウイルス感染、増幅および腫瘍細胞への送達を評価した。RM35 ADSC(継代5)幹細胞(以下、ADSC-RM35幹細胞と呼ぶ;上記の実施例1に記載される外膜上脂肪間質細胞に由来する)を、2時間、0.1のMOIでTurboFP635蛍光タンパク質を発現するように操作されたL14腫瘍溶解性ワクシニアウイルスに感染させた。遊離ウイルスを洗い流した後、細胞を、50nMのルキソリチニブ(LC Laboratories、カタログ番号R-6688)を用いてまたは用いないで、20ng/mL IFNβ(I型インターフェロン)または20ng/mL IFNγ(II型インターフェロン)を添加して、96ウェル組織培養プレートに1ウェル当たり10,000細胞の密度で直ちに蒔き、37℃、5%CO2で48時間インキュベートした。IFNなしで培養した細胞を対照として使用した。細胞を培養してから48時間後、ウイルスの感染および増幅を経時的蛍光イメージングによって評価し、これを使用して、ウイルスによってコードされるTurboFP635タンパク質の蛍光強度を測定した。結果を以下の表47に要約し、これは対照幹細胞(IFNなし);対照幹細胞+ルキソリチニブ;幹細胞+IFNβ;幹細胞+IFNβ+ルキソリチニブ;幹細胞+IFNγ;および幹細胞+IFNγ+ルキソリチニブについての平均蛍光強度密度を示している。
IFNシグナル伝達の阻害が腫瘍細胞をワクシニアウイルスの感染および増幅に感作させるかどうかを決定するために、200,000個のPC3ヒト前立腺がん細胞を、2時間、0.1のMOIでL14ウイルスに事前感染させた20,000個のADSC-RM35幹細胞と共培養した。5nMまたは50nMのルキソリチニブを含むまたは含まない、20ng/mLのIFN I型+20ng/mLのIFN II型を共培養物に添加し、ウイルスの感染および拡散の進行を蛍光イメージングによって最大48時間モニタリングした。IFNもルキソリチニブ(Rux)も添加しない共培養物を対照として使用した。結果を以下の表48に要約し、これは以下についての平均蛍光強度密度(IntDen)を示している:対照細胞(IFNなし/ルキソリチニブなし);共培養物+IFN I/II;共培養物+IFN I/II+5nMのルキソリチニブ;および共培養物+IFN I/II+50nMのルキソリチニブ。%IFN阻害の逆転を、以下の式を使用して計算した:
%IFN阻害の逆転=[(IntDenRux+IFN-IntDenIFN)/(IntDen対照-IntDenIFN)] x100。
補体遮断は幹細胞および腫瘍細胞をウイルス感染および増幅に感作させる
ヒト血清は、ウイルス増幅前にウイルス感染担体細胞を直接攻撃および殺傷すること、または担体細胞から放出された裸のウイルス粒子を中和し、それによって、標的腫瘍細胞へのウイルスの拡散を制限することを含む、ある担体細胞に対する有害効果を有することができる。補体遮断因子を発現するように担体細胞を操作することが細胞を保護し、それらの治療効力を改善するかどうかを決定するために、担体細胞がL14腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを増幅および送達する能力に対する、補体ペプチド阻害剤コンプスタチン、または中和抗ヒトC3a/C3a(desArg)/C3抗体を添加することの効果を評価した。
ADSC-RM35担体幹細胞を、2時間、0.1のMOIでTurboFP635蛍光タンパク質を発現するように操作されたL14ワクシニアウイルスに感染させた。ウイルスの増幅および担体細胞の感染していない90%への拡散に対する補体活性の効果を、10%ヒト血清(ドナーCBD2から)の添加、およびL14ワクシニアウイルスにコードされるTurboFP635蛍光シグナルの蓄積を血清に曝露されなかった対照細胞と比較することによって評価した。
遮断補体がウイルスの標的腫瘍細胞への拡散も促進することを示すために、幹細胞をL14ウイルスに感染させ、コンプスタチンを用いてまたは用いないで、20%ヒト血清の存在下で腫瘍細胞と共培養した。20,000個のRM35脂肪由来幹細胞担体を、2時間、1のMOIでL14ワクシニアウイルスに感染させ、次いで、300,000個のPC3ヒト前立腺がん細胞の一晩単層に播種した。幹細胞担体から腫瘍細胞へのウイルス感染の拡散を、20μMのコンプスタチンを添加してまたはしないで、ドナーCBD2からの20%ヒト血清の存在下で48時間進行させた。血清またはコンプスタチンの非存在下でのウイルス感染幹細胞と腫瘍細胞の共培養物を対照として使用した。48時間後の蛍光イメージングを使用して、平均蛍光強度密度、すなわち、L14ワクシニアウイルスによって発現されるTurboFP635からの蛍光シグナルによって測定される腫瘍細胞の感染の程度を決定した。
HLA遮断を使用した同種拒絶決定因子およびその抑制の評価
実施例4は、幹細胞担体が、同種障壁にもかかわらず、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを増幅および送達できることを実証している。これは、同種認識を回避し、NK細胞、T細胞、ならびにNK(NKp46)およびT細胞(CD3)マーカーを発現する「NKT」細胞の集団を積極的に免疫抑制する能力に起因する。「incompatible/resistant」(不適合性/耐性)レシピエントのサブセットでは、幹細胞が同種認識を回避できず、結果としてウイルスの非存在下でも、担体幹細胞に対する迅速で強力な同種NK、TおよびNKT細胞応答が開始された。これらの迅速な同種応答は、共培養の48時間以内に発生し、抗幹細胞細胞傷害性応答およびIFNγ媒介抗ウイルス状態の発生と関連しており、幹細胞がワクシニアウイルスを増幅する能力を阻害した。これらの結果は、強力な幹細胞特異的免疫抑制および免疫回避能力を欠く腫瘍細胞などの非幹細胞担体が、同様のまたはより強力な同種制限を受け、腫瘍溶解性ウイルスの増幅および送達の能力を患者特異的な方法で制限する可能性があることを示している。このことが、今度は、その既製の使用および有効性を制限する。
適合性および不適合性ドナーからのPBMCと共培養された非感染のおよびワクシニアウイルスに感染した担体幹細胞および腫瘍細胞の免疫抑制特性および免疫細胞枯渇能を評価した。不適合性/耐性(CBD1)および適合性/許容性(CBD2)ドナーからの300,000個のPBMCを、10,000個の非感染対照細胞である脂肪由来幹細胞(RM35)もしくはがん細胞(ヒト前立腺PC3)、または2時間、10のMOIでACAM2000ワクシニアウイルスに感染させた担体細胞と60時間共培養した。60時間の共培養後、ワクシニアウイルス(VV)に感染した担体幹細胞および腫瘍細胞と不適合性/耐性(CBD1)および適合性/許容性(CBD2)レシピエントからのPBMCの共培養物から回収されたさまざまな免疫細胞サブタイプの数を分析した。CBD1またはCBD2 PBMC単独から、および非感染担体細胞と共培養したCBD1またはCBD2 PBMCから回収されたさまざまな免疫細胞サブタイプの数を対照として使用した。さまざまな免疫細胞サブタイプを、活性化マーカーとしてのCD69、および以下の通りの細胞型特異的マーカーのセットを使用するマルチパラメータフローサイトメトリー分析によって特定した:γδ(gd)T細胞(CD3+、γδ TCR+);iNKT/NKT 1型細胞(CD3+、Va24Ja18+);一般的NKT様細胞(CD3+CD56+細胞;gdおよびiNKTを除く);古典的CD4 T細胞(CD3+CD4+;gdおよびiNKTを除く);古典的CD8 T細胞(CD3+CD8+;gdおよびiNKTを除く);一般的NK細胞(CD3-CD56+);およびNK亜集団CD56highCD16-(サイトカイン産生)およびCD56lowCD16+(細胞傷害性)。
PBMC+非感染担体細胞共培養物とPBMC単独から回収された各免疫亜集団のCD69+細胞の割合を使用した、免疫活性化の分析により、同種幹細胞または腫瘍細胞担体に応答する免疫細胞の主要な集団が特定された。表55に要約される結果は、非感染幹細胞または腫瘍細胞を不適合性PBMCに添加すると、全てのサブタイプの免疫細胞(幹細胞に応答するCD56highCD16-NK細胞を除く)の数が増加することを示している。数の最大の変化は、γδ T、iNKT、NKT、一般的NKおよび細胞傷害性NK(CD56lowCD16+)細胞で観察された。一般的NK細胞および細胞傷害性NK細胞数の増加は、幹細胞よりもPC3細胞に応答して有意に大きく、幹細胞が優れた免疫抑制特性を有することを確認している。非感染担体細胞を適合性PBMCと共培養すると、免疫応答は一般的に小さく、一部の免疫サブタイプ(例えばγδ T、iNKT、NKTおよびCD4 T細胞)の数が減少する場合があった。これは、不適合性同種共培養物における免疫応答が、適合性同種共培養物よりも大きかったことを示しており、同種設定におけるドナー-レシピエント適合性の重要性を確認している。
表55および56に示されるように、不適合性PBMCとの共培養物は、適合性PBMCと比較して、有意に多数の自然免疫T細胞亜集団(γδ T細胞およびCD3+CD56+NKT細胞)、ならびにウイルス感染担体に対する強力な応答を誘発する。全PBMCの%としてのCD69+活性化免疫細胞亜集団の数を決定し、ワクシニアウイルスに感染した幹細胞または腫瘍担体細胞と共培養した不適合性(CBD1)および適合性(CBD2)PBMCについて比較し、結果を表57に要約する。各特定の亜集団内の%としての、CD69+活性化免疫細胞亜集団の数も、不適合性PBMCと適合性PBMCについて計算し、結果を表58に要約する。表57は、各PBMC亜集団のCD69+活性化細胞を、PBMCの総数の割合(%)として示している。表58は、各PBMC亜集団内のCD69+活性化細胞を、その特定の亜集団内の細胞の総数の割合として示している。
上に論じられるように、同種認識および拒絶を担う因子の特定、抑制および/または排除を使用して、腫瘍溶解性ウイルスを既製の方法で送達するための同種幹細胞または腫瘍細胞の治療有効性を増加させることができる。同種拒絶決定因子には、CD8およびCD4 T細胞によって認識される高度に多型で患者特異的なMHCクラスIおよびクラスII分子、ならびにγδ T、iNKTおよびNKT細胞などのさまざまな自然T細胞亜集団によって認識される、MHC様MICAおよびCD1a、b、c、d分子ならびにその他のストレス関連またはストレス感知分子、例えばブチロフィリンおよびアネキシンA2を含む、広範囲の多型性の低い決定因子が含まれる。
%抑制=(1-(抗HLA抗体を使用した平均免疫細胞数/アイソタイプ対照を使用した平均免疫細胞数))×100。
NKG2Dシグナル伝達の調節による同種認識/拒絶の回避
MHCクラスIおよびクラスII分子に加えて、ウイルス感染幹細胞および腫瘍担体細胞に対する免疫応答および同種拒絶は、免疫共刺激分子として機能するさまざまな非MHCマーカーの関与によって増強される。これらの非MHCマーカーは、ウイルスに感染した細胞または形質転換された腫瘍細胞の表面上で上方制御され、担体細胞が免疫拒絶を回避する能力を調節する。これらの「stress-induced」(ストレス誘発性)非MHCマーカーには、NK細胞、NKT細胞、γδ T細胞およびCD8+T細胞によって発現されるNKG2D受容体のリガンドであるヒトMICAおよびMICBなどのMHCクラスI関連タンパク質が含まれる。したがって、NKG2D受容体は、自然および適応細胞性免疫による標的化のために、腫瘍溶解性ウイルス担体などのストレス誘発性マーカー/リガンドを発現する細胞を感作させることができる。
%増加=((平均%NKG2D特異的抗体を含む免疫細胞サブタイプ-平均%アイソタイプ対照を含む免疫細胞サブタイプ)/(平均%アイソタイプ対照を含む免疫細胞サブタイプ))×100。
免疫抑制因子を分泌するように感作/操作された担体細胞
幹細胞および腫瘍細胞は、IDO発現およびIL-10分泌を含む、免疫抑制および回避のためのさまざまな戦略を使用する。しかしながら、担体細胞内のウイルス増幅は、細胞の生存率および免疫抑制能を徐々に喪失させる。この制限を克服するために、高用量の免疫抑制サイトカインIL-10が、ウイルスによって媒介される免疫抑制特性の喪失を逆転させ、ウイルス感染担体細胞が同種拒絶/応答または早期の免疫認識を回避する能力を改善する能力を評価した。
%IL-10抑制=(1-(ウイルス感染担体細胞+IL-10の平均免疫細胞数/ウイルス感染担体細胞の平均免疫細胞数))×100。
Claims (44)
- 腫瘍溶解性ウイルスを含む担体細胞であって、
前記ウイルスは前記細胞内で複製することができ;
前記細胞はヒト対象に投与することができ;
前記細胞は、ヒト対象に投与するために前記細胞の免疫抑制特性または免疫特権特性を増強するように、処理もしくは改変されている、またはその両方であり、
前記処理または改変された細胞は、NKおよび/またはNKT細胞および/またはγδ T細胞を標的化するまたは枯渇させる一本鎖抗体を発現する、操作された細胞である、
細胞。 - 前記細胞が、前記細胞内の前記ウイルスの増幅を増強するようにさらに処理または改変されている、請求項1に記載の細胞。
- 前記細胞が、前記細胞内の前記ウイルスの増幅を増強するようにさらに処理または改変されており、ここで、該処理または改変は、細胞への成長因子またはサイトカインの搭載を含む、請求項1または2に記載の細胞。
- 処理または改変された幹細胞、免疫細胞および腫瘍細胞の中から選択される、請求項1~3のいずれかに記載の細胞。
- 幹細胞である、請求項1~4のいずれかに記載の細胞。
- 間葉系、神経系、全能性、多能性、人工多能性、複能性、少能性、単能性、脂肪間質、内皮、骨髄、臍帯血、成体末梢血、筋芽細胞、小幼若、上皮、胚性上皮、および線維芽細胞幹細胞の中から選択される、請求項5に記載の細胞。
- 間葉系幹細胞、脂肪間質幹細胞、または神経幹細胞である、請求項6に記載の細胞。
- 成体骨髄、脂肪組織、血液、歯髄、新生児臍帯、臍帯血、胎盤に由来する間葉系細胞、胎盤由来接着性間質細胞、胎盤由来脱落膜間質細胞、子宮内膜再生細胞、胎盤二能性内皮/間葉系前駆細胞、羊膜または羊水間葉系幹細胞、羊水由来前駆細胞、ホウォートンゼリー間葉系幹細胞、骨盤帯幹細胞、絨毛膜絨毛間葉系間質細胞、皮下白色脂肪間葉系幹細胞、周皮細胞、洞周囲細網幹細胞、毛包由来幹細胞、造血幹細胞、骨膜由来間葉系幹細胞、側板間葉系幹細胞、脱落乳歯幹細胞、歯根膜幹細胞、歯小嚢前駆細胞、歯乳頭由来幹細胞、および筋サテライト細胞の中から選択される間葉系幹細胞である、請求項7に記載の細胞。
- 免疫細胞である、請求項1~4のいずれかに記載の細胞。
- 顆粒球、肥満細胞、単球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、リンパ球、腫瘍特異的抗原を標的化するT細胞受容体(TCR)トランスジェニック細胞、および腫瘍特異的抗原を標的化するCAR-T細胞の中から選択される、請求項9に記載の細胞。
- 血液悪性腫瘍由来の細胞株の改変または処理された細胞である、請求項1~4のいずれかに記載の細胞。
- a)前記細胞が、白血病細胞株、T細胞白血病細胞株、骨髄単球性白血病細胞株、リンパ腫細胞株、非ホジキンリンパ腫細胞株、バーキットリンパ腫細胞株、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株、マントル細胞リンパ腫細胞株、AML細胞株、CML細胞株、ALL細胞株、赤白血病細胞株、骨髄単芽球性白血病細胞株、悪性非ホジキンNKリンパ腫細胞株、骨髄腫/形質細胞腫細胞株、多発性骨髄腫細胞株およびマクロファージ細胞株の中から選択される血液悪性腫瘍細胞株のものである;または
b)前記細胞が、ヒト白血病、T細胞白血病、骨髄単球性白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、赤白血病、骨髄単芽球性白血病、悪性非ホジキンNKリンパ腫、骨髄腫/形質細胞腫、多発性骨髄腫およびマクロファージ細胞株の中から選択される細胞株のものである、
請求項11に記載の細胞。 - ヒト腫瘍細胞株の改変または処理された細胞である、請求項1~4のいずれかに記載の細胞。
- NCI-60パネル、線維肉腫、肝癌、前立腺がん、乳がん、頭頸部がん、肺がん、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、胃がん、婦人科系がん、肉腫、黒色腫、扁平上皮癌、肝細胞癌、膀胱がん、腎細胞癌、胚性癌腫、精巣奇形腫、神経膠芽腫、星細胞腫、甲状腺癌または中皮腫細胞株から選択される改変または処理された細胞株である、請求項13に記載の細胞。
- GM-CSF全腫瘍細胞ワクチン(GVAX)の改変または処理された細胞である、請求項1~4のいずれかに記載の細胞。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスが、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、麻疹ウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、アデノウイルス、ポリオウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ポックスウイルス、コクサッキーウイルス(CXV)およびセネカバレーウイルス(SVV)の中から選択される、請求項1~15のいずれかに記載の細胞。
- 前記ウイルスが、ONYX-015、CG00070、Oncorin(H101)、ColoAd1、ONCOS-102またはデルタ24-RGD/DNX-2401であるアデノウイルスである;または腫瘍溶解性に改変されたHSV-1ウイルスである;またはワクシニアウイルスであるポックスウイルスである、請求項1~16のいずれかに記載の細胞。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスが、腫瘍溶解性アデノウイルスである、請求項1~17のいずれかに記載の細胞。
- 前記ウイルスがワクシニアウイルスであり、Lister株、ウエスタンリザーブ(WR)株、コペンハーゲン(Cop)株、Bern株、Paris株、Tashkent株、Tian Tan株、Wyeth株(DRYVAX)、IHD-J株、IHD-W株、Brighton株、Ankara株、CVA382株、Dairen I株、LC16m8株、LC16M0株、改変ワクシニアAnkara(MVA)株、ACAM株、WR 65-16株、Connaught株、ニューヨーク市保健局(NYCBH)株、EM-63株、NYVAC株、Lister株LIVP、JX-594株、GL-ONC1株、VGFおよびTKが欠失したvvDD TK突然変異株、ACAM2000ならびにACAM1000の中から選択される、請求項16または17に記載の細胞。
- 前記ウイルスが、異種遺伝子産物を発現するように、および/または増加した腫瘍形成能を有するように、および/または減少した毒性(増加した弱毒化)を有するように改変される、請求項1~19のいずれかに記載の細胞。
- インターフェロン-γおよび/またはインターフェロン-βの阻害剤を発現するように改変されている;および/または
前記細胞にIL-10、TGFβ、VEGF、FGF-2、PDGF、HGF、IL-6、GM-CSF、RTK/mTORアゴニスト、Wntタンパク質リガンドおよびGSK3阻害剤/アンタゴニストのうちの1つ以上を搭載するための前処理または処理によってウイルス増幅を増強するように感作されている;および/または
前記細胞に、IFN I型/II型受容体を妨害する、下流シグナル伝達を妨害する、IFNAR1/IFNAR2シグナル伝達を妨害する、IFNGR1/IFNGR2シグナル伝達を妨害する、STAT1/2シグナル伝達を妨害する、Jak1シグナル伝達を妨害する、Jak2シグナル伝達を妨害する、IRF3シグナル伝達を妨害する、IRF7シグナル伝達を妨害する、IRF9シグナル伝達を妨害する、TYK2シグナル伝達を妨害する、TBK1シグナル伝達を妨害する、または前記細胞もしくは対象における腫瘍溶解性ウイルスに対する免疫応答に影響を及ぼす他のシグナル伝達経路を妨害する1つ以上の小分子またはタンパク質阻害剤を搭載するための前処理または処理によって抗ウイルス状態の誘導を遮断するように感作されている;および/または
前記細胞に、IFNシグナル伝達/応答性を妨害/調節解除するための1つ以上のHDAC阻害剤を搭載するための前処理または処理によって抗ウイルス状態の誘導を遮断するように感作されている;および/または
前記細胞に、IFNシグナル伝達/応答性を妨害/調節解除するための1つ以上のHDAC阻害剤を搭載するための前処理または処理によって抗ウイルス状態の誘導を遮断するように感作されており、ここで、前記HDAC阻害剤が、ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、パノビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、アベキシノスタット、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、HBI-8000、ケベトリン、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、ME-344、スルフォラファンおよびトリコスタチンの中から選択される、
請求項1~20のいずれかに記載の細胞。 - 前記細胞にウイルス感知および/または抗ウイルス防御経路のアンタゴニストを搭載するための前処理または処理によって、抗ウイルス状態の誘導を遮断する、またはウイルス増幅を増強するように感作されている、請求項1~21のいずれかに記載の細胞。
- 前記細胞が、前記細胞にウイルス感知および/または抗ウイルス防御経路のアンタゴニストを搭載するための前処理または処理によって、抗ウイルス状態の誘導を遮断する、またはウイルス増幅を増強するように感作されており、ここで、前記ウイルス感知および/または防御経路が、STING、PKR、RIG-1、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3およびDAI(ZBP1)のうちの1つ以上によって媒介され;および/または
前記細胞が、前記細胞にウイルス感知経路のアンタゴニストを搭載するための前処理または処理によって、抗ウイルス状態の誘導を遮断する、またはウイルス増幅を増強するように感作されており、ここで、前記アンタゴニストが、K1、E3LおよびK3Lワクシニアタンパク質;NS1/NS2インフルエンザタンパク質;C型肝炎NS3-4A;アレナウイルスNPおよびZタンパク質;エボラウイルスVP35;HSV US11、ICP34.5およびICP0;MCMV M45;ならびにボルナ病ウイルスXタンパク質のうちの1つ以上から選択される、
請求項22に記載の細胞。 - 前記細胞が、前記細胞に1つ以上のウイルス主要組織適合遺伝子複合体(MHC)アンタゴニストを搭載するための前処理または処理によって不活化/拒絶決定因子から保護するように感作されている、請求項1~16のいずれかに記載の細胞。
- 前記細胞が、前記細胞に、ワクシニアのA40R MHCIアンタゴニスト;HIVのNefおよびTAT;アデノウイルスのE3-19K;HSV 1およびHSV2のICP47;牛痘のCPXV012およびCPXV203;水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)のORF66;エプスタインバーウイルス(EBV)のEBNA1、BNLF2a、BGLF5およびBILF1;ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)のUS2/gp24、US3/gp23、US6/gp21、US10およびUS11/gp33;アカゲザルCMV(RhCMV)のRh178/VIHCE;ヒトヘルペスウイルス(HHV)6またはHHV7のU21;カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)のLANA1、ORF37/SOX、kK3/MIR1およびkK5/MIR2;マウス肝炎ウイルス-68(MHV-68)のmK3;アルファヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、ウシヘルペスウイルス-2(BHV-1)および仮性狂犬病ウイルス(PRV)のUL41/vhs;バリセロウイルス、BHV-1、ウマヘルペスウイルス1および4(EHV-1/4)ならびにPRVのUL49.5;ならびにマウスCMV(mCMV)のm4/gp34、m6/gp48、m27、m152/gp40のうちの1つ以上の中から選択される1つ以上のウイルス主要組織適合遺伝子複合体(MHC)アンタゴニストを搭載するための前処理または処理によって不活化/拒絶決定因子から保護するように感作されている;および/または
前記細胞が、前記細胞にヒトMHCクラスI鎖関連遺伝子MIC-AおよびMIC-Bのアンタゴニストまたはウイルス起源のベータ-2ミクログロブリン(B2M)アンタゴニストを搭載するための前処理または処理によって不活化/拒絶決定因子から保護するように感作されている、
請求項24に記載の細胞。 - 前記細胞が、前記細胞に、ウイルス起源の免疫抑制因子を搭載するため、および/または抗原ペプチドトランスポーター-1/2(TAP-1およびTAP-2)およびタパシンのうちの1つ以上の小分子阻害剤1つ以上を搭載するための前処理または処理によって免疫抑制/免疫回避を増強するように感作されている、請求項1~25のいずれかに記載の細胞。
- 前記免疫抑制因子が、免疫FAS/TNF/グランザイムB誘導アポトーシスの阻害剤;IL-1/NFκB/IRF3アンタゴニスト;IL-1およびtoll様受容体(TLR)アンタゴニスト;IL-1βアンタゴニスト;TNFα遮断薬;IFNα/β遮断薬;ならびにIFNγ遮断薬のうちの1つ以上の中から選択される、請求項26に記載の細胞。
- 前記細胞に抗体もしくは小分子または補体タンパク質の他の阻害剤を搭載するための前処理または処理によって感作されている、請求項1~27のいずれかに記載の細胞。
- 阻害される前記補体タンパク質がC3またはC5である、請求項28に記載の細胞。
- STING、PKR、RIG-I、MDA-5、OAS-1/2/3、AIM2、MAVS、RIP-1/3およびDAI(ZBP1)のうちの1つ以上のアゴニストで前処理される、請求項1~29のいずれかに記載の細胞。
- 前記細胞が、補体因子(C1、C2、C3、C4、C5、MBL)のタンパク質アンタゴニスト、ワクシニアウイルス補体制御タンパク質(VCP)、ワクシニアウイルス補体阻害剤(B5R)、scFv抗CD1q、scFv抗CD1r、scFv抗CD1s、抗C3抗体、抗C5抗体、コンプスタチンファミリーのペプチドC3阻害剤、ヒト可溶性膜(s/m)タンパク質、ヒト補体因子Hおよび誘導体、ならびにコブラ毒因子および補体抑制活性を有する誘導体の中から選択される補体の機能を妨害する1つ以上のタンパク質アンタゴニストを発現するようにさらに操作される、請求項1~30のいずれかに記載の細胞。
- 薬学的に許容される賦形剤中に請求項1~31のいずれかに記載の細胞を含む医薬組成物。
- 固形腫瘍または血液悪性腫瘍を含むがんを有する対象の処置に使用するための請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記細胞が処置される前記対象に対して同種である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記細胞が前記対象に対して自家である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記細胞が前記対象にマッチングされる、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトまたは非ヒト動物である、請求項33~36のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、黒色腫、癌腫、肉腫、骨髄腫および神経芽細胞腫の中から選択される、請求項33~37のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記がんが、膵臓がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、子宮頸がん、膀胱がん、前立腺がん、脳がん、中枢神経系がん、腺癌、肝臓がん、皮膚がん、血液がん、胆道がん、骨がん、絨毛癌、結腸および直腸がん、結合組織がん、消化器系がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、頭頸部がん、胃がん、上皮内新生物、腎臓がん、喉頭がん、口腔がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、呼吸器系がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、ならびに泌尿器系がんの中から選択される、請求項33~38のいずれかに記載の医薬組成物。
- IFN-γで前処理された、ウイルスで感染されていない担体細胞と併用され、IFN-γで前処理された、ウイルスで感染されていない担体細胞が、前記医薬組成物の投与前に、または前記医薬組成物と同時に投与または使用される、請求項33~39のいずれかに記載の医薬組成物。
- 別の抗がん剤または別の抗がん療法による処置との併用処置において使用される、請求項33~40のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記併用処置が、免疫療法または免疫抑制薬である、別の抗がん剤または処置を含む、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記併用処置が、外科手術、免疫共刺激アゴニスト、二重特異性T細胞誘導抗体、腫瘍特異的抗原を標的化するCAR-T細胞およびTCRトランスジェニックT細胞、チェックポイント阻害剤、化学療法化合物/抗体、ならびに免疫抑制薬のうちの1つ以上から選択される抗がん剤または処置を含む、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤または処置が、CD28およびICOSの中から選択されるB7ファミリー;4-1BB、OX40、GITR、CD40、CD30およびCD27の中から選択されるTNFRファミリー;LIGHT;LT-α;PD-1、PD-2、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IDO 1および2、CTNNB1(β-カテニン)、SIRPα、VISTA、LIGHT、HVEM、LAG3、TIM3、TIGIT、ガレクチン-9、KIR、GITR、TIM1、TIM4、CEACAM1、CD27、CD40/CD40L、CD48、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137(4-1BB)、CD155、CD160、CD200、CD226、CD244(2B4)、CD272(BTLA)、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、ICOS、A2aR、A2bR、HHLA2、ILT-2、ILT-4、gp49B、PIR-B、HLA-G、ILT-2/4およびOX40/OX-40L、MDR1、アルギナーゼ1、iNOs、IL-10、TGF-β、pGE2、STAT3、VEGF、KSP、HER2、Ras、EZH2、NIPP1、PP1、TAK1およびPLK1aのうちの1つ以上を標的化するチェックポイント阻害剤;サイトカイン、ケモカイン、成長因子、光増感剤、毒素、抗がん抗生物質、化学療法化合物、放射性核種、血管新生阻害剤、シグナル伝達調節剤、代謝拮抗薬、抗がんワクチン、抗がんオリゴペプチド、有糸分裂阻害剤タンパク質、抗有糸分裂オリゴペプチド、抗がん抗体、免疫療法薬の中から選択される化学療法化合物および抗体;ならびにグルココルチコイド、カルシニューリン阻害剤、mTOR阻害剤、メトトレキサート、レナリドマイド、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、およびシクロホスファミド、TNFα遮断抗体、およびフルダラビンの中から選択される免疫抑制薬のうちの1つ以上の中から選択される、請求項41に記載の医薬組成物。
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