JP7348476B2

JP7348476B2 - 凍結乾燥製剤製造システム

Info

Publication number: JP7348476B2
Application number: JP2019089092A
Authority: JP
Inventors: 和仁谷本
Original assignee: Shibuya Corp
Current assignee: Shibuya Corp
Priority date: 2019-05-09
Filing date: 2019-05-09
Publication date: 2023-09-21
Anticipated expiration: 2039-05-09
Also published as: JP2020183845A

Description

本発明は凍結乾燥製剤製造システムに関し、より詳しくは、容器内の薬液を凍結乾燥して粉末化する凍結乾燥機を複数台備えた凍結乾燥製剤製造システムに関する。

従来、凍結乾燥製剤製造システムとして、無菌室内に設けられて容器に薬液を充填する充填機と、凍結乾燥室に搬入された容器内の薬液を凍結乾燥する凍結乾燥機と、無菌室内に設けられて上記充填機によって薬液が充填された容器を上記凍結乾燥室に搬出入する移載機とを備え、上記移載機と凍結乾燥機とが複数組設けられて容器の搬送方向に直列に配置されているものが知られている（特許文献１）。上記複数組の移載機と凍結乾燥機と直列に配置した場合には、移載機の複数の無菌室は容器の通路として用いられ、容器はそれら複数の無菌室を通過されることになる。
上記各移載機が設けられた無菌室と凍結乾燥機の凍結乾燥室との間にはそれぞれシャッタ手段が設けられており、例えば第１移載機によって第１凍結乾燥室内に容器を搬出入する際には第１シャッタ手段が開放されることになる。他方、第１移載機の無菌室と第１凍結乾燥室とを除染する際や他の第２凍結乾燥機を使用する際には上記第１シャッタ手段は第１凍結乾燥室を密封することになる。
そして上記充填機が設けられた無菌室や移載機が設けられた無菌室は、一般に除染ガス（過酸化水素ガスなど）によって除染が行われ、また凍結乾燥機の凍結乾燥室内は蒸気による滅菌（ＳＩＰ）が行われている。蒸気による滅菌の際には、蒸気による滅菌を開始することにより凍結乾燥機の温度が上昇してから滅菌を終了して凍結乾燥機の温度が常温に戻るのに、通常は２０時間程度を要していた。また上記除染ガスを用いた無菌室の除染には３～８時間程度を要し、さらに凍結乾燥機による薬液の粉末化には１．５～２日程度を必要としていた。

特開２００３－１６４５０９号公報

凍結乾燥機の蒸気による滅菌時には、凍結乾燥室内の温度が上昇するのに伴ってこれを密封するシャッタ手段の表面温度が上昇する。他方、除染ガスは環境条件の影響を受けやすく、高温になるとその除染効果が低下してしまうので、十分な効果を得ることができない。したがって凍結乾燥機の滅菌中には、つまりシャッタ手段の表面温度が上昇している最中には、当該シャッタ手段に隣接する無菌室の除染を行うことはできなかった。
また凍結乾燥機の稼働中すなわち薬液の凍結乾燥中にはシャッタ手段の表面温度が低下することになる。この状態で凍結乾燥機に隣接する無菌室の除染を行うとシャッタ手段の表面に除染ガスが結露してこれが残留するおそれがある。そのため、凍結乾燥機による凍結乾燥中もシャッタ手段に隣接する無菌室の除染を行うことができなかった。
上記第１凍結乾燥機の滅菌中および稼働中に第１移載機の無菌室の除染を行うことができないと、コンタミネーションの問題から、いままで使用していた第１薬液と異なる第２薬液については上記第１移載機の無菌室を通路として用いることができず、その結果、凍結乾燥製剤製造システムの稼働率が低くなっていた。
本発明はそのような事情に鑑み、従来に比較して稼働率を高くすることが可能な凍結乾燥製剤製造システムを提供するものである。

請求項１の発明は、無菌室内に設けられて容器に薬液を充填する充填機と、凍結乾燥室に搬入された容器内の薬液を凍結乾燥する凍結乾燥機と、無菌室内に設けられて上記充填機によって薬液が充填された容器を上記凍結乾燥室に搬出入する移載機とを備え、上記凍結乾燥機が複数設けられて容器の搬送方向に直列に配置された凍結乾燥製剤製造システムにおいて、
上記各移載機の無菌室と凍結乾燥室との間にそれぞれ断熱室を区画形成して、各断熱室を第１開口部を介して移載機の無菌室に連通させるとともに、第２開口部を介して凍結乾燥室に連通させ、かつ上記第１開口部を開閉する第１シャッタ手段と第２開口部を開閉する第２シャッタ手段とが設けられ、
上記凍結乾燥機による凍結乾燥運転中または凍結乾燥室内の滅菌中は、上記第１シャッタ手段および第２シャッタ手段により第１開口部および第２開口部が閉鎖されて上記断熱室に断熱空間が形成され、上記凍結乾燥機による凍結乾燥運転中または凍結乾燥室内の滅菌中に無菌室を除染可能となっていることを特徴とするものである。

請求項１の発明によれば、上記凍結乾燥機による凍結乾燥運転中または凍結乾燥室内の滅菌中は、上記第１シャッタ手段および第２シャッタ手段により第１開口部および第２開口部が閉鎖されて上記断熱室に断熱空間が形成される。
したがって凍結乾燥機の稼働中に第２シャッタ手段の表面温度が低下し、あるいは凍結乾燥機の滅菌中に第２シャッタ手段の表面温度が上昇しても、上記断熱空間により第１シャッタ手段の表面温度の変化を抑制することができるので、凍結乾燥機の使用状態の如何に拘らず上記移載機の無菌室の除染が可能となる。
その結果、１台の凍結乾燥機が滅菌され又は稼働されている最中であっても、当該凍結乾燥機に隣接する移載機の無菌室を除染することができ、したがって異なる薬液が充填された容器を当該無菌室内を通過させることが可能となるので、凍結乾燥製剤製造システムの稼働率の向上を図ることができる。

本発明の第１実施例を示す平面図図１のＩＩ－ＩＩ線に沿う拡大断面図本発明の第２実施例を示す平面図

以下図示実施例について本発明を説明すると、図１において、凍結乾燥製剤製造システム１は、容器としてのバイアル２（図２参照）への薬液を充填する処理と、当該薬液を凍結乾燥して粉末化する処理と、バイアル２を密閉する処理とを行うものとなっている。
上記凍結乾燥製剤製造システム１は薬液処理工場に設けられた設備設置室３に設置され、該凍結乾燥製剤製造システム１は、その処理順序に従って、空のバイアル２を供給する供給機Ｍ１と、上記バイアル２を洗浄する洗浄機Ｍ２と、洗浄されたバイアル２を加熱滅菌する加熱滅菌機Ｍ３と、加熱滅菌されたバイアル２をエアにより冷却する冷却機Ｍ４と、上記バイアル２に薬液を充填するとともに当該バイアル２にゴム栓を半打栓する充填・半打栓機Ｍ５とを備えている。
図示実施例では、上記凍結乾燥製剤製造システム１はさらにバイアル２の搬送方向に沿って直列に配置した４台の凍結乾燥機４Ａ～４Ｄと、それぞれの凍結乾燥機４Ａ～４Ｄが備える凍結乾燥室５（図２参照）内へバイアル２の搬出入を行う移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄとを備えており、上記充填・半打栓機Ｍ５によって薬液が充填されたバイアル２は、４台の移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄのうちの所定の移載機によって、対応するいずれかの凍結乾燥機４Ａ～４Ｄの凍結乾燥室５内に搬入されるようになっている。

上記各凍結乾燥室５内で薬液が凍結乾燥されて粉末化されたバイアル２は、移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄによって凍結乾燥室５内から搬出される際にゴム栓が完全に打栓されて密封され、さらに凍結乾燥室５内から搬出されたバイアル２は、巻締・ラベラ機Ｍ７によってアルミキャップが巻締めされるとともにラベルが貼着され、最後に製剤集積機Ｍ８によって集積されるようになる。
上記凍結乾燥製剤製造システム１を構成する上述した各処理機間は搬送コンベヤＣによって連結されており、バイアル２は各搬送コンベヤＣによって上流側の処理機から下流側の処理機へ受け渡されるようになっている。このとき上記各処理機は搬送コンベヤＣに対して直列に配列されており、上述したように４台の移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄおよび凍結乾燥機４Ａ～４Ｄも搬送コンベヤＣに対して直列に配列されている。

また、上記凍結乾燥製剤製造システム１を構成する各処理機は基本的にクリーンルーム内に設けられており、特に充填・半打栓機Ｍ５は無菌室（アイソレータやＲＡＢＳ）Ｒ５内に設けられ、また各移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄもそれぞれ無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内に設けられている。
そして上記搬送コンベヤＣは隣接する無菌室間を通過してバイアル２を搬送することができるようになっているが、各無菌室間は、搬送コンベヤＣとバイアル２の通過を許容するだけの小さな開口で相互に連通されている。なお、必要に応じて、各開口を開閉するシャッタ手段を設ければ、各無菌室Ｒ５、Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄを別個に除染することが可能となる。

上記凍結乾燥機４Ａ～４Ｄは、図２に示すように各凍結乾燥室５内に複数段の昇降棚８を備えており、バイアル２の凍結乾燥室５内への搬入時には、各移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄを構成する各移載手段７Ａ～７Ｄは、昇降棚８の昇降に同期して搬送コンベヤＣ上のバイアル２を各昇降棚８上に搬入させることができるようになっている。
また図示しないが、各移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄは凍結乾燥機５内に昇降棚８上のバイアル２を搬送コンベヤＣ上に搬出する移載手段を備えており、当該移載手段と上記移載手段７Ａ～７Ｄとによってバイアル２の凍結乾燥室５内への搬出入を行うことができるようになっている。
なお、上述した昇降棚８を備える凍結乾燥機４Ａ～４Ｄや移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄは従来すでに公知であるので、その詳細な説明は省略する。また上記記載では、充填・半打栓機Ｍ５は無菌室Ｒ５内に設けられと記載され、また各移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄもそれぞれ無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内に設けられていると記載されているが、当該記載はそれら処理機の全てが無菌室内に設けられているという意味ではなく、主要構成部分が無菌室内に設けられていればよい。

図１、図２に示すように、本発明においては、各移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄの移載手段７Ａ～７Ｄを収容した各無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄと、各凍結乾燥機４Ａ～４Ｄの各凍結乾燥室５との間にそれぞれ断熱室１１Ａ～１１Ｄを区画形成してある。そして該断熱室１１Ａ～１１Ｄを第１開口部１２を介して各移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄの無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄに連通させるとともに、第２開口部１３を介して各凍結乾燥機４Ａ～４Ｄの各凍結乾燥室５に連通させ、かつ各第１開口部１２と第２開口部１３とにそれぞれを開閉する第１シャッタ手段１４と第２シャッタ手段１５とを設けてある。そして、各シャッタ手段１４、１５により各開口部１２、１３が閉鎖されると、図示しないシール手段により各断熱室が密閉されるようになっている。
図示実施例では、各シャッタ手段１４、１５は上記各開口部１２、１３を開閉するシャッタ１４ａ、１５ａと、各シャッタを昇降させるシリンダ１４ｂ、１５ｂとによって構成してあるが、かかる構成に限定されるものではない。

さらに図２に示すように、上記無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄと断熱室１１Ａ～１１Ｄとには、それぞれ開閉弁１６、１７を介して給気手段１８と排気手段１９とを接続してあり、給気手段１８からの清浄な空気をＨＥＰＡフィルタ２０を介して各無菌室や断熱室に供給するとともに、排気手段１９により各無菌室や断熱室内の空気をそれぞれＨＥＰＡフィルタ２１を介して外部に排出できるようにしてある。これにより各断熱室１１Ａ～１１Ｄ内を外部の雰囲気に対して陽圧に維持することができるようにしてある。
さらに上記給気手段１８には過酸化水素を供給する除染手段２２を設けてあり、必要なタイミングで各無菌室や断熱室に除染ガスを供給してそれらの内部を除染することができるようにしてある。
そして、清浄な空気をＨＥＰＡフィルタを介して断熱室に供給することで外部の雰囲気に対して陽圧に維持し、断熱室の無菌状態を維持することも可能である。これによりシャッタ１４ａ、１５ａを開放した際に、改めて無菌室を除染する必要がなく、即時に次の動作に移行することが可能となる。

以上の構成において、凍結乾燥製剤製造システム１の運転を開始する際には、無菌室Ｒ５、無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄおよび断熱室１１Ａ～１１Ｄ内を除染し、また凍結乾燥機４Ａ～４Ｄの各凍結乾燥室５内を滅菌する必要がある。
この際には、先ず各シャッタ手段１４、１５により各断熱室１１Ａ～１１Ｄの開口部１２、１３を閉鎖し、次に無菌室Ｒ５、無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄおよび断熱室１１Ａ～１１Ｄ内を除染し、さらに凍結乾燥機４Ａ～４Ｄの各凍結乾燥室５内を滅菌する。なお、各シャッタ手段１４、１５により各断熱室を閉鎖する前にシール手段の除染を行うこともできる。
図２に示す無菌室Ｒ７Ａおよび断熱室１１Ａについては、開閉弁１６、１７を開放するとともに除染手段２２を起動し、さらに給気手段１８と排気手段１９とを適宜に制御することにより、除染手段２２から無菌室Ｒ７Ａと断熱室１１Ａとに除染ガスを供給することによりこれらを除染することができる。また凍結乾燥機４Ａの凍結乾燥室５内についても蒸気による滅菌（ＳＩＰ）を行うことができる。これと同様にして、その他の無菌室Ｒ５および無菌室Ｒ７Ｂ～Ｒ７Ｄと断熱室１１Ｂ～１１Ｂとを除染することができ、さらに凍結乾燥機４Ｂ～４Ｄの各凍結乾燥室５内についても滅菌を行うことができる。

凍結乾燥製剤製造システム１全体を除染した状態で、例えば凍結乾燥機４Ａにバイアル２を供給する場合には、断熱室１１Ａの各開口部１２、１３を閉鎖するシャッタ手段１４、１５が開放される。その他の断熱室１１Ｂ～１１Ｄの各シャッタ手段１４、１５は閉鎖状態に維持され、また各断熱室１１Ｂ～１１Ｄ内は陽圧に維持される。
この状態となると、空のバイアル２が供給機Ｍ１から洗浄機Ｍ２、加熱滅菌機Ｍ３、冷却機Ｍ４を介して充填・半打栓機Ｍ５に供給され、該充填・半打栓機Ｍ５によって空のバイアル２に薬液Ａが充填された後、該バイアル２にゴム栓が半打栓される。そして上記充填・半打栓機Ｍ５によって半打栓されたバイアル２は無菌室Ｒ７Ａ内に搬入され、さらに移載機Ｍ６Ａの移載手段７Ａによって凍結乾燥室５内の昇降棚８上に順次供給される。
上記昇降棚８上に全てのバイアル２が収容されたら、当該凍結乾燥機４Ａの第１シャッタ手段１４と第２シャッタ手段１５とが閉じられ、半打栓されたバイアル２内の薬液Ａは凍結乾燥室５内で凍結乾燥されて粉末化される。

上記凍結乾燥機４Ａによって薬液Ａを凍結乾燥している最中に、薬液Ａと異なる薬液Ｂを凍結乾燥機４Ｂに供給して凍結乾燥させる際には、薬液Ａと薬液Ｂとのコンタミネーションを防止するために無菌室Ｒ５および無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の除染が行われる。
この際、薬液Ａの凍結乾燥を実行している凍結乾燥機４Ａの凍結乾燥室５を開閉する第２シャッタ手段１５は、凍結乾燥室５の冷気、例えは－４０℃の冷気によって冷却されて低温となっているが、上記第２シャッタ手段１５に隣接する断熱室１１Ａは第１シャッタ手段１４と第２シャッタ手段１５とによって密閉状態となって断熱空間を形成しているので、第２シャッタ手段１５が低温となっていても第１シャッタ手段１４が低温となることが抑制される。
これにより第１シャッタ手段１４に隣接する無菌室Ｒ７Ａが冷却されることがないので、上記無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の除染を行う際に、冷却による悪影響を防止することができる。換言すれば、凍結乾燥機４Ａが稼働中であっても、無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の除染を行うことが可能となる。

上記無菌室Ｒ５および無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄの除染が終了したら、凍結乾燥機４Ｂの断熱室１１Ａの各開口部１２、１３を閉鎖していたシャッタ手段１４、１５が開放される。この後、上述した薬液Ａの場合と同様にして、充填・半打栓機Ｍ５によって薬液Ｂが充填されて半打栓されたバイアル２は無菌室Ｒ７Ｂ内に搬入され、移載機Ｍ６Ｂの移載手段７Ｂによって凍結乾燥室５内の昇降棚８上に順次供給される。
そして上記昇降棚８上に全てのバイアル２が収容されたら、当該凍結乾燥機４Ｂの第１シャッタ手段１４と第２シャッタ手段１５とが閉じられ、半打栓されたバイアル２内の薬液Ｂが凍結乾燥される。
さらに上述した薬液Ａ、Ｂの場合と同様にして、薬液Ａ、Ｂと異なる種類の薬液を他の凍結乾燥機４Ｃ、４Ｄに供給して凍結乾燥させることができることは明らかである。

上記薬液Ｂを取り扱ったのちに、薬液Ｂと異なる薬液Ａを凍結乾燥機４Ａから取り出す場合には、再び無菌室Ｒ５および無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の除染が行われる。この際も凍結乾燥機４Ｂのシャッタ手段１４、１５が閉じられて断熱室１１Ｂは断熱空間を形成することになる。
そして無菌室Ｒ５および無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の除染が終了したら、凍結乾燥機４Ａのシャッタ手段１４、１５が開放されるとともに移載機Ｍ６Ａが起動されて、凍結乾燥室５内の昇降棚８上のバイアル２が搬送コンベヤＣに搬出される。この際、前述したようにバイアル２のゴム栓は移載機Ｍ６Ａによって凍結乾燥室５内から搬出される際に完全に打栓され、さらに凍結乾燥室５内から搬出されたバイアル２は搬送コンベヤＣによって下流側に搬送され、巻締・ラベラ機Ｍ７によってアルミキャップが巻締めされるとともにラベルが貼着され、さらに製剤集積機Ｍ８によって集積される。

上記凍結乾燥機４Ａからバイアル２が搬出されたら、該凍結乾燥機４Ａのシャッタ手段１４、１５が閉じられて凍結乾燥室５内の滅菌が実行される。蒸気による滅菌の場合には凍結乾燥室５内は例えば１２１℃に加熱され、それにより凍結乾燥室５を閉鎖している第２シャッタ手段１５は高温となるが、他方の第１シャッタ手段１４は断熱室１１Ａの断熱空間により断熱されて高温となることはない。
このようにして凍結乾燥機４Ａを滅菌している最中に、凍結乾燥機４Ｂから薬液Ｂが凍結乾燥されたバイアル２を搬出する際には、上記無菌室Ｒ５および無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の除染が必要となるが、この際においても凍結乾燥機４Ａに対応する無菌室Ｒ７Ａを形成する第１シャッタ手段１４が高温となるのが抑制されるので、上記無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の除染を行う際に、高温による悪影響を防止することができる。
このように本実施例においては、各凍結乾燥機４Ａ～４Ｄに断熱室１１Ａ～１１Ｄを設けているので、各凍結乾燥機４Ａ～４Ｄの凍結乾燥運転や滅菌の状態に拘らずに無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の除染を行うことができ、したがって凍結乾燥製剤製造システム１の稼働率の向上を図ることができる。また、断熱室内に空気を吹き込むことで第２シャッタ手段１５の温度低下や温度上昇を促進させることができるので、より短時間での運用を行うことが可能となる。

図３は本発明の第２実施例を示したもので、上記第１実施例は４台の凍結乾燥機４Ａ～４Ｄに対応して４台の移載機Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄを設けたものであるが、本第２実施例は４台の凍結乾燥機４Ａ～４Ｄに対して１台の移載機Ｍ６を設けたものである。
上記１台の移載機Ｍ６は自動又は手動で４台の凍結乾燥機４Ａ～４Ｄの配置方向に沿って移動可能となっており、各凍結乾燥機４Ａ～４Ｄのいずれかの前面位置で停止させることにより、当該移載機Ｍ６の移載手段７によって各凍結乾燥機へのバイアル２の搬出入を行わせることができるようにしてある。
上記移載手段７は移載機Ｍ６の移動に伴って各凍結乾燥機４Ａ～４Ｄに対応した４つの無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内を移動することになるが、上記移載手段７には図示しないジャバラを連結してあり、当該ジャバラによって移載手段７が移動しても全ての無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の密封状態を維持することができるようにしてある。なお、無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の密封状態を維持する手段としてはジャバラに限定されるものではなく、適宜の構成のものを使用することができる。
その他の構成は上記第１実施例と同様に構成してあり、同一又は相当部分には図１と同一の符号を付して示してある。
上記構成の第２実施例においても、第１実施例と同等の作用効果を得ることができる。

なお、上記実施例では各断熱室１１Ａ～１１Ｄに給気手段１８や排気手段１９を設けているがこれらを省略してもよく、その場合であっても各凍結乾燥機４Ａ～４Ｄの凍結乾燥運転や滅菌の状態に拘らずに無菌室Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ内の除染を行うことができるので、凍結乾燥製剤製造システム１の稼働率の向上を図ることができる。

１凍結乾燥製剤製造システム２バイアル（容器）
４Ａ～４Ｄ凍結乾燥機５凍結乾燥室
１１Ａ～１１Ｄ断熱室１４第１シャッタ手段
１５第２シャッタ手段１８給気手段
１９排気手段２２除染手段
Ｃ搬送コンベヤＭ５充填・半打栓機
Ｍ６、Ｍ６Ａ～Ｍ６Ｄ移載機Ｒ５、Ｒ７Ａ～Ｒ７Ｄ無菌室

Claims

無菌室内に設けられて容器に薬液を充填する充填機と、凍結乾燥室に搬入された容器内の薬液を凍結乾燥する凍結乾燥機と、無菌室内に設けられて上記充填機によって薬液が充填された容器を上記凍結乾燥室に搬出入する移載機とを備え、上記凍結乾燥機が複数設けられて容器の搬送方向に直列に配置された凍結乾燥製剤製造システムにおいて、
上記各移載機の無菌室と凍結乾燥室との間にそれぞれ断熱室を区画形成して、各断熱室を第１開口部を介して移載機の無菌室に連通させるとともに、第２開口部を介して凍結乾燥室に連通させ、かつ上記第１開口部を開閉する第１シャッタ手段と第２開口部を開閉する第２シャッタ手段とが設けられ、
上記凍結乾燥機による凍結乾燥運転中または凍結乾燥室内の滅菌中は、上記第１シャッタ手段および第２シャッタ手段により第１開口部および第２開口部が閉鎖されて上記断熱室に断熱空間が形成され、上記凍結乾燥機による凍結乾燥運転中または凍結乾燥室内の滅菌中に無菌室を除染可能となっていることを特徴とする凍結乾燥製剤製造システム。
上記各断熱室内に清浄な空気を供給する給気手段と、断熱室内の空気を排気する排気手段とが設けられ、上記第１シャッタ手段および第２シャッタ手段が閉鎖された際に、上記給気手段により清浄な空気が供給されて断熱室内が外部の雰囲気に対して陽圧に維持されることを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥製剤製造システム。