JP7335344B2

JP7335344B2 - Ａｌｋ４／５阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物

Info

Publication number: JP7335344B2
Application number: JP2021543305A
Authority: JP
Inventors: ソ，ジョンボブ; ハン，チョルキュ; ユン，チョルファン; ペ，ジョンファン; カン，ホンジュン
Original assignee: Bisichem Co Ltd
Current assignee: Bisichem Co Ltd
Priority date: 2019-01-22
Filing date: 2020-01-19
Publication date: 2023-08-29
Anticipated expiration: 2040-01-19
Also published as: KR20210111313A; CN113330012A; AU2020211253A1; US20200231591A1; MX2021008678A; CA3126689A1; CA3126689C; KR102675316B1; SG11202107707UA; EP3914594A4; US11932639B2; BR112021014361A2; JP2022538706A; AU2020211253B2; EP3914594A1; WO2020153676A1

Description

本発明は、新規な置換複素環式化合物およびその使用に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物、薬剤の製造における前記化合物の使用、および前記化合物を投与することで哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。

形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）Ｉ型受容体（アクチビン様キナーゼ５（Activin Like Kinase5））および／またはアクチビンＩ型受容体（ＡＬＫ４）の阻害剤は、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧性腎症、腎間質性線維症、薬物露出の合併症による腎線維症、ＨＩＶ関連腎症、移植腎症、全ての病因学に起因した肝線維症、感染による肝機能異常、アルコール性肝炎、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）、胆道系障害、肺線維症、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染または毒物による肺疾患、梗塞後の心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄、高血圧性血管リモデリング、肺動脈高血圧症、冠動脈再狭窄、末梢再狭窄、頸動脈再狭窄、ステント誘発性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼性瘢痕、角膜瘢痕、増殖性硝子体網膜症、外傷または外科創傷による創傷治癒中に起こる皮膚の過剰または肥厚性の瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下癒着、強皮症、線維性硬化症、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗しょう症、潰瘍、神経機能障害、男性の勃起不全、ペイロニー病（Peyronie's disease）、デュピュイトラン拘縮（Dupuytren's contracture）、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）、レイノー症候群（Raynaud's syndrome）、線維性腫瘍、腫瘍転移増殖、放射線誘発性線維症および血栓症の治療に有用であることが知られている。

形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）は、アポトーシス、増殖および分化のような細胞過程を調節することで生理的恒常性を維持する、普遍的に発現した、強力な多面発現性サイトカインである。ＴＧＦ－βスーパーファミリーは、受容体セリン／トレオニンキナーゼを介してシグナルを伝達する多様な成長因子セットを表す。スーパーファミリーは２つの分岐に分かれる：ＴＧＦ－β／アクチビン分岐、および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）／成長および分化因子（ＧＤＦ）分岐。それぞれの分岐は、配列相同性を基準に下位グループにさらに分割される。ＴＧＦ－β／アクチビン分岐は、ＴＧＦ－β、アクチビン、インヒビン（Inhibin）、ノーダル（Nodal）およびレフティ（Lefty）リガンドを含む。ＢＭＰ／ＧＤＦ分岐は、ＢＭＰ、ＧＤＦおよびミュラー管阻害物質（Mullerian Inhibitory Substance）（ＭＩＳ）リガンドを含む。ほぼ全ての細胞は、ＴＧＦ－βを分泌し、ＴＧＦ－β受容体を発現する。

活性ＴＧＦ－βがＡＬＫ５およびＩＩ型（ＴＧＦ－βＲＩＩ）受容体に結合する際、ＡＬＫ５は、ＴＧＦ－βＲＩＩによりリン酸化して活性化する。すなわち、ＡＬＫ５は、Ｒ－Ｓｍａｄｓ、すなわち、Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３をリン酸化して活性化し、これは、Ｓｍａｄ４と複合体を形成する。かかる複合体は、細胞核へ移行し、これは、他の転写因子とともにＤＮＡに結合し、一般的な転写機構と相互作用して約１００～３００個のターゲット遺伝子の発現を調節する。実験的に無調節なＴＧＦ－βファミリーシグナリングから生じる多くの発達欠陥と一致して、ＴＧＦ－βファミリータンパク質機能の穏やかな変化は、発達症候群および多くの疾患（創傷治癒障害、慢性線維症、心臓血管疾患、肥満、糖尿病および癌を含む）と関連している。

ＴＧＦ－βは、多様な線維性疾患に大きく関連している（文献［Border WA et al.N Engl J Med.331(19):1286-1292(1994)］）。線維症は、細胞外基質（ＥＣＭ）沈着および分解の不均衡が存在する際に発生する。多くのＴＧＦ－βリガンドは、ＥＣＭ沈着の強力なドライバーであり、その上、ＥＣＭに対して自然親和性を有しており、損傷部位においてｐｒｏ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ因子の濃縮されたプールを生成する（文献［Kelly L et al.Front in Pharm 8:461(2017)］）。損傷に反応した、顆粒球、血小板、白血球および追加の実質細胞の流入は、創傷部位においてＴＧＦ－βの存在を増加させる（文献［Branton MH、et al.Microbes Infect.1(15):1349-1365(1999); Border WA et al.N Engl J Med.331(19):1286-1292(1994)］）。次いで、ＴＧＦ－βは、線維芽細胞の増殖、筋線維芽細胞の分化および細胞外基質のリモデリングを誘導する（文献［Branton MH et al.Microbes Infect.1(15):1349-1365(1999); Border WA et al.N Engl J Med.331(19):1286-1292(1994); Xiao L et al.Front Biosci.17:2667-2674(2012); Roverts AB et al.Proc Natl Acad Sci U S A.83(12):4167-4171(1986)］）。肥厚性瘢痕に由来した線維芽細胞は、ＴＧＦ－βシグナリングに変化を与えることが立証されてきた。研究は、肥厚性瘢痕化において、Ｓｍａｄ２および／またはＳｍａｄ３のリン酸化および増加した発現を示した（文献［Xie JL et al.Dermatol surg.34(9):1216-1224(2008); Kopp J et al.J Biol Chem.280(22):21570-6(2005)］）。Ｓｍａｄ２／３の活性化は、コラーゲン［ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ５Ａ２、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ６Ａ３、ＣＯＬ７Ａ１］（文献［Verrecchia F et al.J Biol Chem.276.17058-17062(2001)］）、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター－１（ＰＡＩ－１）（文献［Dennler S et al.EMBO J.17:3091-3100(1998); Hua X et al.Genes Dev.12:3084-3095(1998)］）、多様なプロテオグリカン（文献［Schonherr E et al.J Biol Chem.266:17640-17647(1991); Romaris M et al.Biochem J.310:73-81(1995); Dadlani H et al.J Biol Chem.283:7844-7852(2008)］）、インテグリン（文献［Margadant C et al.EMBO Rep.11:97-105(2010)］）、結合組織成長因子（文献［Chen Y et al.Kidney Int.62:1149-1159(2002)］）、およびマトリクス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）（文献［Yuan W et al.J Biol Chem.276:38502-38510(2001)］）をはじめとする、幾つかのｐｒｏ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ遺伝子の発現を調節する。よって、動物モデルにおいて、ＴＧＦ－β中和は、肝線維症を阻害し、胆管癌の発症リスクを減少させる（文献［Fan X et al.PLoS One.8(12):82190(2013); Ling H et al.PLoS One.8(1):e54499(2013)］）。ＡＬＫ５阻害剤は、細胞外基質の転写および沈着を阻害し、マウスでの肝機能の悪化を改善させる（文献［Gouville AC et al.Br J Pharmacol.145(2):166-77(2005)］）。以前の報告書に基づき、ＴＧＦ－βシグナリングは、線維性疾患の治療または予防に対する強力なターゲットであると見られる。よって、ＡＬＫ５の直接的な阻害は、ＴＧＦ－βの有害なｐｒｏ－ｆｉｂｒｏｔｉｃ効果を防止する魅力的な方法を示す。最近記述されたＡＬＫ５の合成阻害剤は、細胞分析においてＴＧＦ－β効果を遮断することが立証された（文献［Callahan JF et al.J Med Chem.45:999-1001(2002); Inman G et al.Mol Pharmacol.62:65-74(2002); Laping N et al.Mol Pharmacol.62:58-64(2002); Sawyer JS et al.J Med Chem.46:3953-3956(2003)］）。

肥満および２型糖尿病の発病学において、ＡＬＫ５を介したＴＧＦ－βシグナリングの役割に対する最近の発見は、代謝作用および脂肪症での重要性を強調した。実際、病的肥満および糖尿病性神経障害の間、ヒト脂肪組織において上昇したＴＧＦ－βが既に報告されている。代謝作用でのＴＧＦ－βシグナリングの役割に対するインビボ発見は、Ｓｍａｄ３－ノックアウト（Ｓｍａｄ３^－／－）マウスを用いた研究をベースとした。ＡＬＫ５を介したＴＧＦ－βシグナリングは、膵島β－細胞においてインスリン遺伝子転写を調節する反面（文献［Lin HM et al.J Biol Chem.284:12246-12257(2009)］）、マウスでのＳｍａｄ３欠乏は、高脂肪食餌誘発性肥満の間、インスリン抵抗および２型糖尿病から保護する（文献［Tan CK et al.Diabetes 60:464-476(2011); Yadav H et al.Cell Metab.14:67-79(2011)］）。かかるＳｍａｄ３^－／－マウスは、改善された耐糖能およびインスリン感受性とともに、減少した脂肪症を示した。また、かかる突然変異マウスは、高脂肪食餌投与時に脂肪組織において増加したβ－酸化を示し、これにより、異所性脂肪蓄積が防止されることで、膵臓、骨格筋および肝において糖毒性および脂肪毒性が改善された（文献［Tan CK et al.Diabetes.60:464-476(2011)］）。特に、ＴＧＦ－βシグナリングがＴＧＦ－β中和抗体による治療によりＳｍａｄ３のリン酸化を遮断する場合、これは、肥満および２型糖尿病からマウスを保護した（文献［Yadav H et al.Cell Metab.14:67-79(2011)］）。ＡＬＫ５を介したＴＧＦ－βシグナリングの低分子阻害剤は、ＮＯＤ－ｓｃｉｄＩＬ－２Ｒｇｎｕｌｌマウスに移植されたヒト膵島においてβ－細胞複製を促進する（文献［Dhawan S et al.Diabetes.65(5):1208-1218(2016)］）。かかる発見は、Ｓｍａｄ３、すなわち、ＴＧＦ－β／ＡＬＫ５の標準的な細胞内メディエーターが代謝恒常性の多面的なレギュレータとして機能することを示し、これにより、ＡＬＫ５媒介のＳｍａｄ３リン酸化が肥満およびそれと関連した障害の治療において強力なターゲットとして確認された。

ＴＧＦ－βシグナリングの過剰発現および／または欠陥は、肺、膵臓、結腸、前立腺および乳癌を含む複数の癌と関連している（文献［Eliott RL et al.J clin Oncol.23:2078-2093(2005)］）。かかる研究から、ＴＧＦ－βが腫瘍サプレッサーであると同時に腫瘍プロモーターとして機能できることが明らかになった（文献［Akhurst RJ et al.Trends Cell Biol.11(11):44-51(2011)］）。良性上皮腫瘍および多くの初期腫瘍において、ＴＧＦ－βは、成長停止の強力なインデューサーである。しかし、進行性腫瘍において、ＴＧＦ－βシグナリング経路は、深刻に無調節なものである。ＴＧＦ－βは、末期に、発癌現象を阻害するよりは、かえって腫瘍成長および進行を促進する（文献［Akhurst RJ et al.Trends Cell Biol.11(11):S44-51(2011); Massague J et al.Cell.134(2):215-230(2008); Padua D et al.Cell Res.19(1):89-102(2009); Inman GJ et al.Curr Opin Genet Dev.21(1):93-99(2011); Pasche B et al.J Cell Physio.l 186(2):153-168(2001); Langenskiold M et al.J Surg Oncol.97(5):409-415(2008)］）。かかる機能転換は、ＴＧＦ－βパラドックスとして知られている。ＴＧＦ－βの腫瘍サプレッサー対腫瘍形成効果は、細胞形質転換の時間的段階に左右および／またはその状況と関連するという証拠も存在する。例えば、Ｓｍａｄ２／３を結合できないＡＬＫ５突然変異の発現は、より大きく、より多い増殖性の、より少なく分化した乳癌を生成する。しかし、非常に悪性の乳房細胞において同一な突然変異の発現は、肺に転移する能力を抑制する（文献［Tian F et al.Cancer Res.64:4523-30(2004)］）。

ＴＧＦ－βの多能性は、その効果を中和する機会と挑戦を両方とも提供する。しかし、多くの癌は、頻繁にＴＧＦ－βシグナリング構成成分の遺伝的損失により、またはより多くは、他の統合されたシグナリング経路によるdownstream perturbationにより、かかる成長阻害に対して不応性となる。この時間の間、癌の移動および侵襲を容易にする、免疫調節特性、血管生成の誘導および／または上皮間葉転換（epithelial-to-mesenchymal transition）（ＥＭＴ）の促進を含む、ＴＧＦ－βのprotumorigenic作用が広がり得る。

ＴＧＦ－βは、抗腫瘍免疫に対して逆効果を有し、宿主腫瘍免疫学的監視を有意に阻害する。ＴＧＦ－βは、ＴＧＦ－β１ｎｕｌｌマウスにおいて発生した全体自己免疫により証明されるように、免疫システムの抑制において重要な役割をする（文献［Shull MM et al.Nature.359(6397):693-699(1992)］）。興味深いことに、かかるＴＧＦ－βシグナリングのＴ－細胞－特異的遮断は、ＥＬ－４胸腺腫またはＢ１６－Ｆ１０黒色腫腫瘍細胞で攻撃を受けたマウスにおいて腫瘍を根絶させることができる、腫瘍－特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の生成を許容する（文献［Thomas DA et al.Cancer Cell.8(5):369-380(2005)］）。また、ＴＧＦ－βは、ＣＤ４＋Ｔ－細胞分化および機能に相当に影響を及ぼし、ＮＫ－細胞増殖および機能を阻害し、これは、高レベルのＴＧＦ－βを生成するものと知られたＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節Ｔ細胞により部分的に調節される（文献［Nakamura et al.J Exp Med.194(5):629-644(2001); Ghiringhelli F et al.J Exp Med.202(8):1075-1085(2005); Shevach EM et al.Immunity.30(5):636-645(2009)］）。

従来の研究は、血管生成においてＴＧＦ－βシグナリングの役割を提案した。ＡＬＫ５を介したＴＧＦ－βシグナリングの阻害は、内皮細胞（ＥＣ）移動および増殖を増加させ、これは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の存在下でさらに向上する（文献［Liu Z et al.J Cell Sci.122:3294-3302(2009)］）。ＥＣは、二つの異なるＡＬＫ５およびＡＬＫ１を発現することが報告された。ＴＧＦ－βによる血管発達を媒介するにおいて、かかる二つの受容体の重要性は、それぞれＡＬＫ１（文献［Oh SP et al.Proc Natl Sci USA.97:2626-2631(2000)］）またはＡＬＫ５（文献［Larsson J et al.EMBO J.20:1663-1673(2001)］）が欠如したマウスにおいて、Ｅ１１．５およびＥ１０．５日に観察された胚死亡率によって立証される。標準的なＳＭＡＤ２／３経路はＡＬＫ５により活性化され、これはＰＡＩ－１およびフィブロネクチンの発現を誘導し、これにより、血管生成が遅延する（文献［Goumans MJ et al.Mol Cell.12:817-828(2003); Goumans MJ et al.EMBO J.21:1743-1753(2002); Wu X et al.Microvasc Res.71:12-19(2006); Ota T et al.J Cell Physiol.193:299-318(2002); Safina A et al.Oncogene 26(17):2407-22(2007)］）。また、ＥＭＴは、Ｅ－カドヘリンの損失および間葉タンパク質、例えば、ビメンチン、フィブロネクチンおよびＮ－カドヘリンの発現により標識され、これは、侵襲過程を容易にし、予後を悪化させる。癌細胞において、Ｅ－カドヘリンの抑制と、ビメンチン、マトリクス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）および他のｐｒｏ－ＥＭＴ因子の誘導は、ＴＧＦ－βによって駆動されることができる（文献［Lee JM et al.J Cell Biol.172(7):973-981(2006); Zhao Y et al.Cell Biochem Funct.26(5):571-577(2008)］）。

異種受容体複合体においてproximal eventとして、ＴＧＦ－β－媒介の、ＡＬＫ５－依存シグナリングおよびＳｍａｄ２／Ｓｍａｄ３リン酸化を囲んだ広大な知識は、治療ターゲットとしてＩ型受容体キナーゼに対して初期薬物発見努力を集中した（文献［Laping NJ et al.Curr Opin Pharm.3:204-208(2003); Singh J et al.Curr Opin Drug Disc Dev.7:437-445(2004)］）。ＳＢ－５０５１２４、すなわち、ＡＬＫ５のＡＴＰ－結合部位の競争的阻害剤は、Ｒｂが欠如したＫＲＡＳ－駆動の膵臓癌細胞での成長を減少させる（文献［Gore et al.J Cli Invest.124(1):338-352(2014)］）。ＬＹ２１５７２９９（ガルニセルチブ（Ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ））、すなわち、Ｓｍａｄ２のリン酸化を特異的に下降調節し、標準的な経路の活性化を阻止する、ＡＬＫ５の経口低分子阻害剤。現在、ＬＹ２１５７２９９は、進行性転移癌の治療のための早期臨床試験中にある（文献［Herbertz et al.Drug Des Devel Ther.10(9):4479-4499(2015)］）。ＴＥＷ－７１９７、すなわち、抗多発性骨髄腫療法のためのＡＬＫ５の低分子阻害剤は、固形腫瘍を有する患者に対する第Ｉ相臨床試験において評価中にある（NCT02160106）。

本発明が解決しようとする技術的課題は、新規な置換複素環式化合物を提供することにある。

本発明が解決しようとする他の技術的課題は、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４に対して阻害活性を有する、新規な置換複素環式化合物を提供することにある。

本発明が解決しようとするまた他の技術的課題は、前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグおよびその塩を含む薬学的組成物を提供することにある。

本発明が解決しようとするさらに他の技術的課題は、ＡＬＫ４／５と関連した疾患を治療および／または予防するための薬学的組成物を提供することにある。

上記の課題を解決するために、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを提供する：

式中、
それぞれのＲ^１は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、アルキルカルボキシ、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ^２は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシからなる群から独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、－ＣＨ_２Ｙ－、－ＣＨＲ^３Ｙ－、－ＣＲ^３Ｒ^４Ｙ－、－Ｃ（Ｏ）Ｙ－、－ＹＣＨ_２－、－ＹＣＨＲ^３－、－ＹＣＲ^３Ｒ^４－または－ＹＣ（Ｏ）－であり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ^５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^３は、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびシアノからなる群から選択されるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は、これらが付着している原子とともに３～７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ^４は、Ｆ、ＣＦ_３またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジフルオロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_６トリフルオロアルキルである。

本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩａおよびＩＩｂの絶対配置化合物またはその塩をさらに含む：

式中；
それぞれのＲ^１は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、アルキルカルボキシ、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ^２は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ^３は、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびシアノからなる群から選択されるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は、これらが付着している原子とともに３～７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ^４は、Ｆ、ＣＦ_３またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ^５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジフルオロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_６トリフルオロアルキルである。

一部の態様において、本発明の化合物は、形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）Ｉ型受容体（ＡＬＫ５）および／またはアクチビンＩ型受容体（ＡＬＫ４）の阻害剤であり、よって、肺線維症、肥満、糖尿病、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）、癌および他の炎症の治療に有用である。

他の態様において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む薬学的組成物に関する。一部の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体、補助剤および／または賦形剤をさらに含む。一部の実施形態において、かかる組成物は、保存剤、吸収遅延剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤および他の担体のうち少なくとも一つ、不活性成分として補助剤および／または賦形剤を含有することができる。組成物は、当業界で周知の方法により剤形化されてもよい。

一部の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む、治療有効量の組成物を個体に投与するステップを含む、疾患を患っている個体において前記疾患を治療する方法に関する。

他の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において障害を治療する方法に関する。

他の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグをヒトに投与するステップを含む、ヒトにおいて障害を治療する方法に関する。

他の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、例えば、水和物、多形体または互変異性体を哺乳動物に投与するステップを含む、ヒトを含む哺乳動物において、肥満、糖尿病、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）、癌、全ての病因学に起因した肝線維症、腎間質性線維症、肺線維症、炎症、特定の感染性疾患、状態または障害を治療する方法に関する。

他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）Ｉ型受容体（ＡＬＫ５）および／またはアクチビンＩ型受容体（ＡＬＫ４）カスケードを調節するのに有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、例えば、水和物、多形体または互変異性体を哺乳動物に投与するステップを含む、ヒトを含む哺乳動物において、前記カスケードにより調節される障害または状態を治療する方法に関する。特定の患者に対する適宜な投与量は、公知の方法により当業者によって決定されることができる。

他の態様において、本発明は、薬学的組成物の製造において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、例えば、水和物、多形体または互変異性体の使用に関する。薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物において、ＡＬＫカスケードにより調節される障害または状態を治療するのに用いられることができる。薬学的組成物は、肺線維症、肥満、糖尿病、癌および他の炎症を治療するのに有用である。

他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む薬学的組成物に関する。一部の実施形態において、薬学的組成物は、経口投与に好適な形態である。追加的または付加的な実施形態において、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性製剤、溶液および懸濁液の形態である。一部の実施形態において、薬学的組成物は、無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンのように非経口注射に好適な形態；軟膏またはクリームのように局所投与に好適な形態または座薬のように直腸投与に好適な形態である。追加的または付加的な実施形態において、薬学的組成物は、正確な投与量の単一投与に好適な単位投与量の形態である。追加的または付加的な実施形態において、式Ｉの化合物の量は、約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。追加的または付加的な実施形態において、式Ｉの化合物の量は、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。

他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを製造する方法に関する。

本発明において、新規な化合物は、ＡＬＫ４／５を阻害するために提供される。これと関連し、本発明は、ＴＧＦ－β、特にＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４と関連した多様な疾患を治療および／または予防するのに用いられることができる。

本発明の新規な特徴は、添付された請求範囲に詳しく記載されている。本発明の特徴および利点に対するより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明を参照することで得ることができる。本発明の好ましい実施形態が本明細書において立証し記述されたが、その実施形態は単なる例として提供される。本明細書に記述された本発明の実施形態に対する多様な代案が、本発明の実施に使用できるものと理解しなければならない。当業者であれば、本発明を逸脱せずに、数多くの変形、変化および代替が可能であることを認識することができる。下記の請求範囲は本発明の態様の範疇を限定し、かかる請求範囲の範疇内の方法および構造とその等価物がこれにより含まれるように意図される。本明細書で用いられるセクションの題名は、単に構造的な目的のものにすぎず、記述された対象を制限するものと解釈してはならない。制限されずに、特許、特許出願、記事、図書、説明書および論文を含む本出願に引用された全ての文書または文書の一部は、ここで如何なる目的に対しても、その全体が参考として明らかに含まれる。

特に定義しない限り、本明細書で用いられた全ての技術的および科学的な用語は、請求された対象が属する当業者により一般的に理解されるものと同一な意味を有する。本明細書の全体開示内容を通じて言及された全ての特許、特許出願、公開された資料は、特に明示しない限り、その全体が参考として含まれる。本明細書において、用語に対して複数の定義が存在する場合、このセクションでのものが優先する。ＵＲＬまたは他のその識別子またはアドレスを参照する場合、その識別子は変更されてもよく、インターネット上の特定の情報が行き来することができるが、インターネットまたは他の適宜な参照ソースを検索して同等な情報が探せるものと理解される。そこに存在する参考文献は、その情報の利用可能性およびパブリックな普及を明示する。

前述した一般的な説明および次の詳細な説明は例示的で且つ説明的なものにすぎず、請求された任意の対象に制限されないということを理解しなければならない。本出願において、単数の使用は、特に具体的に明示しない限り、複数型を含む。明細書および添付された請求範囲で用いられるように、単数の形態は、文脈上、特に明確に指示しない限り、複数の対象を含むということを注意しなければならない。また、「または」の使用は、特に明示しない限り、「および／または」を意味するということを注意しなければならない。さらに、用語「で構成した」だけでなく、「で構成する」および「で構成される」のような他の形態の使用は制限されない。このように、用語「含んだ」だけでなく、「含む」および「含まれる」のような他の形態の使用は制限されない。

標準化学用語の定義は、文献［Carey and Sundberg 「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED.」 Vols.A(2000)and B(2001). Plenum Press、New York.］を含む参考文書から探すことができる。特に指示しない限り、質量分光学、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよびＵｖ／Ｖｉｓ分光学および薬理学の通常的な方法は、当業界の技術内で用いられる。具体的な定義が提供されないのであれば、本明細書に記述された分析化学、合成有機化学、医薬品および薬化学と関連して採択された名称、およびその実験手続きおよび技術は当業界で周知のものである。標準技術は、化学合成、化学分析、薬学製剤、剤形、および患者への伝達および治療のために用いられることができる。反応および精製技術は、例えば、製造業者の説明書キットを用いるか、または当業界で通常行われるようにまたは本明細書に記述されたように行われることができる。前述した技術および手続きは、一般的に当業界で周知の通常の方法により、そして本明細書の全般にわたって引用されて議論された一般的でさらに具体的な多様な参考文献に記載されたように行われることができる。本明細書の全般にわたり、基およびその置換基は、安定したモイエティおよび化合物を提供するように当業者により選択されることができる。

置換基が左側から右側に作成されたその通常の化学式により特定される場合、これらは、右側から左側に構造を作成して生じた、化学的に同一な置換基を同等に包括する。非制限的な例として、ＣＨ_２ＯはＯＣＨ_２と同等である。

特に明示しない限り、一般的な化学用語の使用は、例えば、「アルキル」、「アミン」、「アリール」に制限されないが、その選択的に置換された形態と同等である。例えば、本明細書で用いられるような「アルキル」は、選択的に置換されたアルキルを含む。

本明細書に提示された化合物は、一つ以上の立体中心を有してもよく、それぞれの中心は、ＲまたはＳ配置またはこれらの組み合わせとして存在してもよい。このように、本明細書に提示された化合物は、一つ以上の二重結合を有してもよく、それぞれは、Ｅ（トランス）またはＺ（シス）配置またはこれらの組み合わせとして存在してもよい。一つの特定の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体またはエピマーの提示は、可能な全ての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、光学異性体またはエピマーおよびこれらの混合物を含むものと理解しなければならない。よって、本明細書に提示された化合物は、全ての個別の位置配置立体異性体の形態、位置異性体の形態、ジアステレオマーの形態、光学異性体の形態およびエピマーの形態だけでなく、これらの相応する混合物を含む。特定の立体中心を反転させたり変更したりしない技術および立体異性体の混合物を分離する技術は当業界で周知のものであり、特定の状況に対して適宜な方法を選択することは当業者の能力内に十分にある。例えば、文献［Fumiss et al.(eds.). VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTI-CAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED. Longman Scientific and Technical Ltd. Essex 1991. 809-816; およびHeller. Acc.Chem.Res.1990. 23. 128］）を参考にする。

用語「結合」または「単結合」は、二つの原子、または結合により連結された原子がさらに大きい下位構造の一部と見なされる際、二つのモイエティ間の化学結合を指す。用語「選択的」または「選択的に」は、後続的に記述された事件または状況が発生するかまたは発生しなくてもよく、その技術は、その事件または状況が起きた場合およびそうではない場合を含むことを意味する。例えば、「選択的に置換されたアルキル」は、下記に定義されたような「アルキル」または「置換アルキル」のいずれか一つを意味する。また、選択的に置換された基は、非置換されるか（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_３）、完全置換されるか（例えば、ＣＦ_２ＣＦ_３）、一置換されるか（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、または完全置換と一置換の中間のどこでも一定レベルで置換されてもよい（例えば、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＦＨＣＨＦ_２など）。一つ以上の置換基を含有する任意の基に対し、当業者は、その基が立体的に非実用的および／または合成的に非実現可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換アルキルは、選択的に置換されたシクロアルキル基を含み、これは、再び選択的に置換されたアルキル基を含むものと定義され、潜在的に終わりなく続く。）を導入することを意図しないものと理解するであろう。よって、記述された任意の置換基は、（高分子置換基、例えば、ポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなどが明白に意図される場合は除き）、一般的に最大分子量が約１，０００ダルトンであり、より典型的には約５００ダルトン以下であるものと理解しなければならない。

本明細書で用いられるように、Ｃ_１－Ｃｎは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３、．．．Ｃ_１－Ｃｎを含む。単なる例として、「Ｃ_１－Ｃ_４」に指定された基は、モイエティ中に１～４個の炭素原子が存在し、すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子だけでなく、Ｃ_１－Ｃ_２およびＣ_１－Ｃ_３の範囲を含有する基を示す。よって、単なる例として、「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、アルキル基中に１～４個の炭素原子が存在し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルの中から選択されるものを示す。「１～１０」のような数値範囲は、本明細書にて示されるごとに、与えられた範囲内のそれぞれの整数を指す；例えば、「１～１０個の炭素原子」は、基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子または１０個の炭素原子を有してもよいことを意味する。

本明細書で用いられる「ヘテロ原子」または「ヘテロ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、炭素および水素以外の他の原子を指す。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレニウムおよびスズの中から独立に選択されるが、これらの原子に制限されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２個以上のヘテロ原子は互いに同一であってもよく、２個以上のヘテロ原子の全部または一部はそれぞれ互いに異なってもよい。

本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１～約１０個の炭素原子、より好ましくは、１～６個の炭素原子を有する選択的に置換された直鎖または選択的に置換された分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－ｌ－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－ｌ－ブチル、３－メチル－ｌ－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－ｌ－プロピル、２－メチル－ｌ－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－ｌ－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－ｌ－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－ｌ－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオ－ペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、および長鎖アルキル基、例えば、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これに制限されない。「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１＿_６アルキル」のような数値範囲は、本明細書にて示されるごとに、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、本定義は、いかなる数値範囲も指定されていない用語「アルキル」の場合もまた含む。

本明細書で用いられる「脂肪族」という用語は、単独でまたは組み合わせて、選択的に置換された、直鎖または分枝鎖、非環状、飽和、部分不飽和、または完全不飽和の非芳香族炭化水素を指す。よって、用語は、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を総括的に含む。

本明細書で用いられる「環状」、「環式」、「環」および「～員環」という用語は、単独でまたは組み合わせて、本明細書で記述されたような脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族および多環式縮合または非縮合した環システムを含む、任意の共有的に閉鎖された構造を指す。環は選択的に置換されてもよい。環は、縮合環システムの一部であってもよい。用語「～員」は、環を構成する骨格原子の個数を示す意味である。よって、単なる例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは５員環である。

本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３～約１５個の環炭素原子または３～約１０個の環炭素原子を含有する、選択的に置換された、飽和、炭化水素モノラジカル環を指すが、置換基として追加の非環炭素原子を含んでもよい（例えば、メチルシクロプロピル）。

本明細書で用いられる「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個のｎ電子（ここで、ｎは整数）を含有する非局在化した電子システムを有する平面の環式または多環式の環部分を指す。芳香環は、５個、６個、７個、８個、９個または９個超過の原子により形成されることができる。芳香族は、選択的に置換されてもよく、一環式または縮合環多環式であってもよい。用語「芳香族」は、炭素全部を含有する環（例えば、フェニル）および一つ以上のヘテロ原子を含有する環（例えば、ピリジン）を両方とも包括する。

本明細書で用いられる「ＡＬＫ阻害剤」という用語は、ＡＬＫ活性に対するＩＣ_５０が本明細書で一般的に記述されたキナーゼ分析において測定される際、約１００μＭ以下または約５０μＭ以下を示す化合物を指す。「ＩＣ_５０」は、酵素の活性が最大の半分レベルに減少する阻害剤の濃度である。本明細書に記述された化合物は、ＡＬＫに対して阻害を示すことが明らかになった。本発明の化合物は、ＡＬＫに対するＩＣ_５０が本明細書で記述されたキナーゼ分析において測定される際、好ましくは約１０μＭ以下、より好ましくは約５μＭ以下、さらに好ましくは約１μＭ以下、最も好ましくは約２００ｎＭ以下を示す。

本明細書で用いられる「選別的」、「選別的に」または「選別性」という用語は、酵素に対するＩＣ_５０値が、任意の他の酵素と比較する際、さらに低い本発明の化合物を指す（例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍以上低い）。

障害、状態などを患っている個体と関連し、本明細書で用いられる「対象」、「患者」または「個体」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包括する。哺乳動物の例には、哺乳綱；ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、および他の類人猿および猿種；ファームアニマル、例えば、牛、馬、羊、ヤギ、豚；家畜、例えば、ウサギ、犬および猫；齧歯類を含む実験動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどの任意の構成員が含まれるが、これに制限されない。非哺乳動物の例には、鳥、魚などが含まれるが、これに制限されない。本明細書において提供される方法および組成物の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。

本明細書で用いられる「治療する（treat）」、「治療する（treating）」または「治療（treatment）」という用語および他の文法的な等価物は、疾患または状態症状を緩和させるか、弱化させるか、改善させるか、追加の症状を予防するか、症状の基礎代謝原因を改善させるか、予防するか、疾患または状態を阻害するか、例えば、疾患または状態の発病を阻止するか、疾患または状態を減らすか、疾患または状態の退行を誘発するか、疾患または状態により誘発された状態を減らすか、または疾患または状態の症状を止めることを含み、予防法を含むことを意図する。用語は、治療的利点および／または予防的利点を達成することをさらに含む。治療的利点は、治療しようとする基礎疾患の根絶または改善を意味する。また、患者が依然として基礎疾患に苦しみ得るにもかかわらず、患者から改善点が観察されるように、基礎疾患と関連した一つ以上の生理的症状を根絶または改善して治療的利点が達成される。予防的利点のために、組成物は、特定疾患の発症リスクがある患者に、または疾患の生理的症状のうち一つ以上を訴える患者に、さらには、かかる疾患の診断がなされない場合にも投与されてもよい。

本明細書で用いられる「有効量」、「治療有効量」または「薬学的に有効な量」という用語は、治療しようとする疾患または状態の症状のうち一つ以上をある程度減らす、投与しようとする少なくとも一つの製剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状または原因の減少および／または緩和、または生物学的システムの任意の他の好ましい変更であってもよい。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するのに必要な、本明細書に開示された化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合、適宜な「有効な」量は、用量漸増研究（dose escalation study）のような技術を用いて決定されてもよい。

本明細書で用いられる「投与する（administer）」、「投与する（administering）」、「投与（administration）」という用語は、化合物または組成物の好ましい生物学的作用部位への伝達を可能にするのに用いられる方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および直腸投与が含まれるが、これに制限されない。当業者であれば、本明細書に記述された化合物および方法により、使用可能な投与技術に習熟している（例えば、文献［Goodman and Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. current ed.; Pergamon; and Remington's. Pharmaceutical Sciences(current edition). Mack Publishing Co. Easton Pa.］に議論されたとおりである）。好ましい実施形態において、本明細書に記述された化合物および組成物は経口投与される。

本明細書で用いられる「許容可能な」という用語は、剤形、組成物または成分と関連し、治療しようとする対象の一般的な健康にいかなる持続的な悪影響を及ぼさないことを意味する。

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書に記述された化合物の生物学的活性または特性を妨害しない、比較的に非毒性の材料、例えば、担体または希釈剤を指す。すなわち、材料は、それに含まれた組成物の任意の成分と有害な方式で相互作用したり好ましくない生物学的効果を誘発したりせずに個体に投与されてもよい。

本明細書で用いられる「薬学的組成物」という用語は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤が含まれるが、これに制限されない、少なくとも一つの薬学的に許容可能な化学成分と選択的に混合された生物学的に活性の化合物を指す。

本明細書で用いられる「担体」という用語は、化合物の細胞または組織への混入を容易にする、比較的に非毒性の化学化合物または製剤を指す。

本明細書で用いられる「作用薬」という用語は、また他の分子の活性または受容体部位の活性を向上させる化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモンモジュレーターのような分子を指す。

本明細書で用いられる「拮抗薬」という用語は、また他の分子の作用または受容体部位の活性を減少または防止する化合物、薬物、酵素阻害剤またはホルモンモジュレーターのような分子を指す。

本明細書で用いられる「調節する」という用語は、ターゲットと直接的または間接的に相互作用してターゲットの活性を変更すること（単なる例として、ターゲットの活性を向上させるか、ターゲットの活性を阻害するか、ターゲットの活性を制限するか、またはターゲットの活性を拡張させることを含む）を意味する。

本明細書で用いられる「モジュレーター」という用語は、ターゲットと直接的または間接的に相互作用する分子を指す。相互作用には、作用薬および拮抗薬の相互作用が含まれるが、これに制限されない。

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特定された化合物の遊離酸および塩基の生物学的効能を維持し、生物学的にまたはさもなければ好ましい塩を指す。本明細書に記述された化合物は、酸性または塩基性基を有してよく、よって、任意の複数の無機または有機塩基、および無機および有機酸と反応し、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。かかる塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間イン・サイチュで製造されるか、またはその遊離塩基形態の精製された化合物を好適な有機または無機酸と別に反応させ、これにより形成された塩を単離させることで製造されてもよい。薬学的に許容可能な塩の例には、本明細書に記述された化合物とミネラルまたは有機酸または無機塩基との反応により製造される塩が含まれ、かかる塩には、アセテート、アクリレート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ビスルファイト、ブロミド、ブチレート、ブチン－１，４－ジオエート、カンファレート、カンファースルホネート、カプリレート、クロロベンゾエート、クロリド、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、デカノエート、ジグルコネート、ジハイドロゲンホスフェート、ジニトロベンゾエート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヒドロキシベンゾエート、ヒドロキシブチレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ヨージド、イソブチレート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、マンデレート、メタホスフェート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、モノハイドロゲンホスフェート、１－ナフタレンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ピロスルフェート、ピロホスフェート、プロピオレート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホネート、サリシレート、スクシネート、スルフェート、スルファイト、スベレート、セバケート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、ウンデコネートおよびキシレンスルホネートが含まれる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体では薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得るにおいて中間体として有用な塩の製造に用いられてもよい（文献［Berge et al. J.Pharm.Sci.1977. 66. 1-19］での例を参考にする）。また、遊離酸基を含んでもよい本明細書に記述された化合物は、好適な塩基、例えば、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容可能な有機１級、２級または３級アミンと反応することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などが含まれる。塩基の例示的の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。また、本明細書に記述された化合物は、これらが含有してもよい任意の塩基性窒素－含有基の４級化を含むものと理解しなければならない。水溶性または油溶性または分散性生成物は、その４級化により得られることができる。例えば、前記Ｂｅｒｇｅなどの文献を参考にする。

本明細書で用いられる「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と溶媒和により形成された溶媒分子との組み合わせを指す。一部の状況において、溶媒和物は水和物を指す。すなわち、溶媒分子は水分子であって、本発明の化合物と水との組み合わせは水和物を形成する。

本明細書で用いられる「多形体」または「多形」という用語は、異なる結晶格子形態で存在する本発明の化合物を指す。

本明細書で用いられる「エステル」という用語は、オキソ酸基およびヒドロキシル基（このうちいずれか一つは、本発明の化合物に存在することができる）から誘導された本発明の化合物の誘導体を指す。

本明細書で用いられる「互変異性体」という用語は、例えば、水素原子またはプロトンの移動により、本発明の化合物から容易に相互転換される異性体を指す。

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」という用語は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルまたは他の誘導体の塩を指す。これは、受容者に投与時に、本発明の化合物またはその薬学的に活性である代謝産物または残留物を直接的にまたは間接的に提供することができる。特に好適な誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が患者に投与される際、（例えば、経口投与された化合物をさらに容易に血液に吸収されるようにすることで）その化合物の生体利用効率を増加させるか、または親化合物の生物学的コンバートメント（例えば、脳またはリンパ系）への伝達を向上させるものである。

本明細書に記述された化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグには、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、４級アミンの４級誘導体、Ｎ－マンニッヒ（Mannich）塩基、シッフ（Schiff）塩基、アミノ酸コンジュゲート、ホスフェートエステル、金属塩およびスルホネートエステルが含まれるが、これに制限されない。多様な形態のプロドラッグが当業界で広く知られている。例えば、文献［Design of Prodrugs Bundgaard A.Ed. Elseview 1985 and Method in Enzymology Widder K.et al. Ed.; Academic 1985 vol.42 p.309-396; Bundgaard H. “Design and Application of Prodrugs” in A Textbook of Drug Design and Development Krosgaard-Larsen and H.Bund-gaard Ed. 1991 Chapter 5 p.113-191; and Bundgaard H. Advanced Drug Delivery Review 1992. 8. 1-38］を参考にし、これらのそれぞれは本明細書において参考として含まれる。本明細書に記述されたプロドラッグには、次の基およびこれらの基の組み合わせが含まれるが、これに制限されない；アミン誘導されたプロドラッグ：ヒドロキシプロドラッグには、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステルおよびジスルフィド含有エステルが含まれるが、これに制限されない。

本明細書で用いられる「向上する」または「向上させる」という用語は、好ましい効果の効能または持続期間のいずれか一つを増加させるかまたは延長させようとする意味である。よって、治療剤の効果を向上させることと関連し、用語「向上させる」とは、他の治療剤のシステムに対する効果の効能または持続期間のいずれか一つを増加させるかまたは延長させる能力を指す。

本明細書で用いられる「向上させるのに有効な量」という用語は、好ましいシステム内で、他の治療剤の効果を向上させるのに適宜な量を指す。

本明細書で用いられる「薬学的組み合わせ」、「追加療法を投与する」、「追加治療剤を投与する」という用語は、一つよりも多い活性成分を混合するかまたは組み合わせることによって生じる薬学療法を指し、活性成分の固定式および非固定式組み合わせの両方とも含む。用語「固定式組み合わせ」は、本明細書に記述された化合物のうち少なくとも一つ、および少なくとも一つの共同－製剤が単一体または単一投与量の形態で両方とも同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定式組み合わせ」は、本明細書に記述された化合物のうち少なくとも一つ、および少なくとも一つの共同－製剤が多様なタイムリミット間隔で、同時に、併用にまたは順次に別個の存在として患者に投与されることを意味する。この際、その投与は、患者の身体に効果的なレベルの２以上の化合物を提供する。また、これらは、カクテル療法、例えば、３個以上の活性成分の投与に適用される。

本明細書で用いられる「同時投与」、「併用投与する」という用語およびその文法的な等価物は、選択された治療剤の一人の患者への投与を包括する意味であり、同一であるかまたは異なる投与経路により、または同一であるかまたは異なる時間で製剤を投与する治療方式を含む。一部の実施形態において、本明細書に記述された化合物は、他の製剤とともに同時投与される。これらの用語は、製剤の両方ともおよび／またはその代謝産物が同時に動物に存在するように２以上の製剤を動物に投与することを包括する。これらは、個別組成物での同時投与、個別組成物での時間に応じた投与、および／または両製剤が存在する組成物での投与を含む。よって、一部の実施形態において、本発明の化合物および他の製剤は単一組成物で投与される。

本明細書で用いられる「代謝産物」という用語は、化合物が代謝作用する場合に形成される化合物の誘導体を指す。

本明細書で用いられる「活性代謝産物」という用語は、化合物が代謝作用する場合に形成される化合物の生物学的に活性である誘導体を指す。

本明細書で用いられる「代謝作用する」という用語は、特定物質が有機体によって変わる過程（加水分解反応および酵素により触媒される反応が含まれるが、これに制限されない）の全部を指す。よって、酵素は、化合物に対する特異的構造変更を生成することができる。例えば、シトクロムＰ４５０は、多様な酸化および還元反応を触媒する一方、ウリジン二リン酸-グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化したグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転換を触媒する。代謝作用に対する追加の情報は、文献［The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th Edition McGraw-Hill(1996)］から入手することができる。

ＮＭＲ分光を２５℃で５－ｍｍｏ．ｄ．チューブ（Ｎｏｒｅｌｌ、Ｉｎｃ．）５０７－ＨＰ）においてＣＤＣｌ_３およびＤＭＳＯ－ｄ_６溶液中に記録し、^１Ｈに対して４００ＭＨｚにおいてＶａｒｉａｎＶＮＭＲＳ－４００上で収集した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）に対するものであり、ｐｐｍで表される。ＬＣ／ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮＴｈｅｒｍｏＬＣＱＡｄｖａｎｔａｇｅＭＡＸ、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＬＣ１２００シリーズ上のイオントラップ質量分析計（Ｉｏｎ－ｔｒａｐＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）上で取った（カラム：ＥＳＩ（＋）イオン化モードで作動するＹＭＣＨｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ（Ｃ１８、O４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１２０Å、４０℃）；流速＝１．０ｍｌ／分。移動相＝水またはＣＨ_３ＣＮ中の０．０１％ヘプタフルオロ酪酸（ＨＦＢＡ）および１．０％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）。

中間体１：
ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド

ステップＡ：１－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジニウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート

ジオキサン（４．０ｍｌ）中の（Ｚ）－エチルＮ－メシチルスルホニルオキシアセトイミデート（(Z)-ethyl N-mesitylsulfonyloxyacetimidate）（１．９６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌＯ_４（水中の７０重量％溶液、０．７１７ｍｌ、８．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷水で処理した。沈殿した固体を集め、白色固体としてＯ－（メチルスルホニル）ヒドロキシルアミンを提供し、これをＤＣＭ（２１ｍｌ）に溶解させ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、ＤＣＭ中のＯ－（メチルスルホニル）ヒドロキシルアミン溶液を提供した。溶液を、室温で、ＤＣＭ（２１ｍｌ）中のピリジン－４－イルメタノール（５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。固体残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体として１－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジニウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．４９ｇ、１００％）を提供した。ＭＳ：１２４．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップＢ：エチル５－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート

ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジニウム２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．４９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）およびエチルプロピオレート（５４１ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：５～３：２）により精製し、褐色固体としてエチル５－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（３９８ｍｇ、３９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

ステップＣ：ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメタノール

Ｈ_２ＳＯ_４（水の４０％溶液、１２ｍｌ）中のエチル５－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（３９８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で６時間加熱し、室温に冷却させた。５Ｎの水性ＮａＯＨで中和させた後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、無色オイルとしてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメタノール（１７６ｍｇ、６６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。

ステップＤ：ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド

ＤＣＭ（１２ｍｌ）中のピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメタノール（１７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＭｎＯ_２（１．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮させ、白色固体としてピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド（１５３ｍｇ、８８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１０．０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

中間体２
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド

ステップＡ：（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ホルムイミドアミド（ｆｏｒｍｉｍｉｄａｍｉｄｅ）

ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中の（２－アミノピリジン－４－イル）メタノール（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１．６２ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２下で９０℃で３時間撹拌し、５０℃に冷却させた。ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８４０ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の添加後、生成された反応混合物を５０℃で一晩中撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：９）により精製し、黄色固体として（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）－ホルムイミドアミド（４１５ｍｇ、６２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。

ステップＢ：［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメタノール

ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）ホルムイミドアミド（４１５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡＡ（３８２μｌ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２下で室温で３時間撹拌した。０℃で飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和させた後、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製し、白色固体として［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメタノール（２５０ｍｇ、６７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。

ステップＣ：［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（ＣＯＣｌ）_２（２６４μｌ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、ＤＭＳＯ（３３３μｌ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメタノール（２５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を－７８℃で９０分間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（９２９μｌ、６．７０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温させ、水でクエンチした。分離した水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：９）により精製し、黄色固体として［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（１８１ｍｇ、７３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．１３（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ）。

中間体３：
５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド

ステップＡ：ジフェニル（６－メチルピリジン－２－イル）（フェニルアミノ）メチルホスホネート

ｉ－ＰｒＯＨ（１６ｍｌ）中の、６－メチルピコリンアルデヒド（１．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスファイト（１．９２ｍｌ、９．９１ｍｍｏｌ）、アニリン（７５４μＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＺｒＯＣｌ_２８Ｈ_２Ｏ（２６６ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、次いで、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３～３：２）により精製し、黄色固体としてジフェニル（６－メチルピリジン－２－イル）（フェニルアミノ）メチルホスホネート（３．６７ｇ、定量）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５－７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２１－７．１０（４Ｈ，ｍ），７．０８－７．００（４Ｈ，ｍ），６．７８－６．７３（３Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．０，８．０Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ）。

ステップＢ：１－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタノン

ＴＨＦ（４．９ｍｌ）およびＩＰＡ（１．２ｍｌ）の混合物中の、ジフェニル（６－メチルピリジン－２－イル）（フェニルアミノ）メチルホスホネート（４５１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド（中間体１、１５３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４４４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。２Ｎの水性ＨＣｌ（４．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）の添加後、生成された反応混合物をさらに室温で１時間撹拌し、０℃に冷却させた。０℃で飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和させた後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、黄色固体として１－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタノン（１７８ｍｇ、６８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）。

ステップＣ：１－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタン－１，２－ジオン

ジオキサン（７．１ｍｌ）中の１－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタノン（１７８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、二酸化セレニウム（１１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、室温に冷却させた。セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、黄色固体として１－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタン－１，２－ジオン（７０ｍｇ、３７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ）。

ステップＤ：５－（２－（ジメトキシメチル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン

ＭＴＢＥ（１．８ｍｌ）中の１－（６－メチルピリジン－２－イル）－２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）エタン－１，２－ジオン（７０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，２－ジメトキシアセトアルデヒド（０．０８０ｍｌ、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（０．９０ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（６１ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ_３と飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間に分配した。分離した水層をＣＨＣｌ_３で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、淡黄色固体として５－（２－（ジメトキシメチル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（７７ｍｇ、８４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．４（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５－７．０１（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），３．４８（６Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）。

ステップＥ：５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド

５－（２－（ジメトキシメチル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（７７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）および１Ｎの水性ＨＣｌ（２．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間撹拌し、０℃に冷却させた。反応混合物を０℃で飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和させ、ＣＨＣｌ_３およびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４／１）の混合物で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。固体残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体として５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１６ｍｇ、２４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．８３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ）。

中間体４

ステップＡ

ＴＨＦ（８．０ｍｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（２．０ｍｌ）の混合物中の、ジフェニル（６－メチルピリジン－２－イル）（フェニルアミノ）メチルホスホネート（５２７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（中間体２、１８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩中撹拌した。２Ｎの水性ＨＣｌ（６．０ｍｌ）を添加した後、反応混合物をさらに室温で１時間撹拌し、次いで、０℃で飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和させた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２～１：４）により精製し、黄色固体として２－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタノン（２８３ｍｇ、９２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５－７．７１（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ）。

ステップＢ：１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオン

ジオキサン（７．９ｍｌ）中の２－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタノン（２２０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、二酸化セレニウム（１３２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、室温に冷却させた。セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、黄色固体として１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオン（１３０ｍｇ、５６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ）。

ステップＣ：７－（２－（ジメトキシメチル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン

ＭＴＢＥ（４．０ｍｌ）中の１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオン（１６０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，２－ジメトキシアセトアルデヒド（０．１８０ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（１３９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ_３と飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間に分配した。分離した水層をＣＨＣｌ_３で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として７－（２－（ジメトキシメチル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン（１４２ｍｇ、６７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．５１－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），３．４７（６Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）。

ステップＤ：４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド

７－（２－（ジメトキシメチル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン（１４２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および１Ｎの水性ＨＣｌ（４．０ｍｌ）の混合物を７０℃で４時間撹拌し、０℃に冷却させた。０℃で飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和させ、混合物をＣＨＣｌ_３およびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４／１）の混合物で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。固体残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（８６ｍｇ、７０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．８０（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。

実施例１：
３－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－（（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アニリン

ＤＣＥ（１．１ｍｌ）中の、５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（中間体３、１６ｍｇ、０．０５３０ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－フルオロアニリン（０．０８７０ｍｌ、０．０７９０ｍｍｏｌ）および酢酸（３．０μＬ、０．０５３０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させ、０℃に冷却させた。ＭｅＯＨ（１．１ｍｌ）、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）に続きＮａＢＨ_４（８．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温に加温されるようにし、さらに１時間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした後、混合物をＣＨＣｌ_３で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体として３－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－（（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アニリン（６．４ｍｇ、２８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９４－６．８９（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２：
３，４－ジクロロ－Ｎ－（（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アニリン

５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（中間体３、７０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、実施例１の条件下で、３，４－ジクロロアニリン（５６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、象牙色固体として３，４－ジクロロ－Ｎ－（（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）アニリン（２４ｍｇ、２４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２１－７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４４９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３：
Ｎ－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－２－フルオロアニリン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（中間体４、３７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、実施例１の条件下で、２－フルオロアニリン（１８μｌ、０．１８２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製し、黄色固体としてＮ－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－２－フルオロアニリン（３４ｍｇ、７０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５２－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７－６．９８（３Ｈ，ｍ），６．７９－６．６９（２Ｈ，ｍ），４．６０－４．５７（３Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４：
Ｎ－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－３－クロロ－２－フルオロアニリン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（中間体４、４２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、実施例１の条件下で、３－クロロ－２－フルオロアニリン（２３μｌ、０．２０７ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、白色固体としてＮ－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－３－クロロ－２－フルオロアニリン（１６ｍｇ、２７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４０－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例５：
Ｎ－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－３，４－ジクロロアニリン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（中間体４、４２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、実施例１の条件下で、３，４－ジクロロアニリン（３４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、白色固体としてＮ－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－３，４－ジクロロアニリン（２２ｍｇ、３５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４５０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

中間体５

ステップＡ：１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタノン

乾燥ＴＨＦ（１２７ｍｌ）中の６－メチルピコリノニトリル（４．５０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、－２０℃で、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の３．０Ｍ溶液、３８．１ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を－２０℃で５時間撹拌し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチさせた。混合物を室温で一晩中撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、無色オイルとして１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタノン（３．７０ｇ、７２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ）。

ステップＢ：２－ブロモ－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタノン

１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタノン（３．７０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（ＡｃＯＨ中の３３％溶液、９．０１ｍｌ、５４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｂｒ_２（１．５５ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、無色オイルとして２－ブロモ－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタノン（４．４０ｇ、７５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。

ステップＣ：２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン

ＤＭＦ（６９ｍｌ）中の２－ブロモ－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタノン（４．４０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ピリミジン－２－アミン（５．８６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで処理した。沈殿した固体を濾過して集め、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色固体として２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（２．９６ｇ、６９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ）。

中間体６
５－（６－メチルピリジン－２－イル）４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

ステップＡ：２－（６－メチルピリジン－２－イル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン

ジオキサン（４．８ｍｌ）中の、２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（中間体５、３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、５－プロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２８１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２６．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（６０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物をパージにより脱気し、Ａｒで何度も再充填した。反応混合物を１２０℃で一晩中撹拌した。室温に冷却させた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ～ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として２－（６－メチルピリジン－２－イル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１７８ｍｇ、３８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），８．０７－８．０４（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３－６．８９（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ）。

ステップＢ：５－（６－メチルピリジン－２－イル）４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

ＥｔＯＨ（５．５ｍｌ）中の、２－（６－メチルピリジン－２－イル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１７８ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）および２０％ヒドラジン（１．１ｍｌ）の混合物を１時間還流させた。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで処理した。沈殿した固体を濾過して集め、真空下で乾燥させ、黄色固体として５－（６－メチルピリジン－２－イル）４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１０８ｍｇ、６８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。

中間体７

ステップＡ：（Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムイミドアミド

ＩＰＡ（１９３ｍｌ）中の４－ブロモピリジン－２－アミン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（９．９８ｍｌ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流させ、５０℃に冷却させた。ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５．２２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を５０℃で一晩中撹拌し、室温に冷却させた。沈殿した固体を濾過して集め、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として（Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムイミドアミド（１１．２ｇ、９０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ）。

ステップＢ：７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン

乾燥ＴＨＦ（１７３ｍｌ）中の（Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシホルムイミドアミド（１１．２ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡＡ（８．０５ｍｌ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２時間加熱した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和させ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、白色固体として７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８．４９ｇ、８３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ）。

ステップＣ：７－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン

ジオキサン（７１ｍｌ）中の、２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（中間体５、４．４５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（６．２９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（８８８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７．５９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合物をパージにより脱気し、Ａｒで何度も再充填した。反応混合物を１２０℃で一晩中撹拌した。室温に冷却させた後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水のとの間に分配した。分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、淡黄色固体として７－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３．６３ｇ、５２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ）。

ステップＤ：４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

ＥｔＯＨ（１１１ｍｌ）中の、７－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３．６３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および２０％ヒドラジン（２．２ｍｌ）の混合物を１時間還流させ、次いで、真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（２．３０ｇ、７１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）。

実施例６：
Ｎ－（２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

ＭｅＯＨ（１．９ｍｌ）中の、５－（６－メチルピリジン－２－イル）４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体６、５４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、２－フルオロベンズアルデヒド（０．０３００ｍｌ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５１．０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。セライトパッドを通して濾過した後、残留物を真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１．９ｍｌ）で溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２０．０ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物をＨ_２大気（ｂａｌｌｏｏｎ）下で室温で４時間撹拌した。セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）により精製し、黄色固体としてＮ－（２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（３．０ｍｇ、４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２－７．０８（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：３９８．４４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７：Ｎ－（３－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

５－（６－メチルピリジン－２－イル）４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１）（中間体６，２５０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を、実施例６の条件下で、３－フルオロベンズアルデヒド（０．１１９ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、黄色固体としてＮ－（３－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（３０ｍｇ、９％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８：
Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

ＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中の、５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体６、１５０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（８２．０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮後、残留物をＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶解させた。室温でボラン－ＴＨＦ錯体（１ＭのＴＨＦ溶液、２．５８ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を６時間還流させ、室温に冷却させた後、水でクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体としてＮ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（７１ｍｇ、３２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例９：
Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

ＭｅＯＨ（１．９ｍｌ）中の、５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体６、５４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。セライトパッドを通して濾過した後、ＮａＢＨ_４（２１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を濾過物に添加した。反応混合物を３時間還流させ、次いで、真空で濃縮した。残留物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体としてＮ－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（２４ｍｇ、３０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４－７．０９（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５０（３，ｓ）。ＭＳ：４３３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１０：
Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

ＭｅＯＨ（３．４ｍｌ）中の、５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体６、１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、３，４－ジクロロベンズアルデヒド（６０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬｉＢＨ_４（１５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体としてＮ－（３，４－ジクロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（４７ｍｇ、３０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５９－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４４９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１１：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

ＭｅＯＨ（３．４ｍｌ）中の、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、２－フルオロベンズアルデヒド（５５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。セライトパッドを通して濾過した後、ＮａＢＨ_４（３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で濾過物に添加した。反応混合物を３時間還流させ、次いで、真空で濃縮した。残留物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭのみ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（８３ｍｇ、６１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．３および１１．１（１Ｈ，２個のｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５９および６．３８（１Ｈ，２個のｓ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４００．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１２：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（３－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２イルアミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、３－フルオロベンズアルデヒド（０．０４７０ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（３－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２イルアミン（９９ｍｇ、７３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４００．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、３－クロロベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（３－クロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（２８ｍｇ、５０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３７－７．２８（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４１６．００（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１４：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、４－クロロベンズアルデヒド（２５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（２０ｍｇ、３５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ_４）：δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４１６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１５：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２，３－ジフルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（０．０４９０ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２，３－ジフルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミン（１１５ｍｇ、８０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ．８．６４（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８－７．２９（３Ｈ，ｍ），７．２０－７．１２（３Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１６：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（０．０２４０ｍｌ、０．２２３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭのみＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１４ｍｇ、２０％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ）：δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０５，（１Ｈ，ｓ），７．４４－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．２４（１Ｈ，ｍ），６．９６－６．９２（３Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４１８．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１７：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロベンジリデン）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、５－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロベンジリデン）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（２０ｍｇ、２８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．４および１１．２（１Ｈ，ｓ＋ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．５４－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），７．３２－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５および６．４４（１Ｈ，ｓ＋ｓ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１８：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、１４４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（１０２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（５８ｍｇ、２７％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．４４－７．３８（３Ｈ，ｍ），７．３５－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１９：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジリデン）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、５－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（５－クロロ－２－フルオロベンジリデン）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１８ｍｇ、２５％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１１．４および１１．２（１Ｈ，ｓ＋ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ，），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６８および６．４８（１Ｈ，ｓ＋ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２０：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、３，４－ジクロロベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１．９ｍｇ、３．１％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４５０．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２１：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、２，４－ジクロロベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２，４－ジクロロベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１４ｍｇ、２２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４５０．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２２：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、２－フルオロ－３メトキシベンズアルデヒド（３４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（８．６ｍｇ、１２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１１．３および１１．１（１Ｈ，ｓ＋ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６８－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２－７．０３（４Ｈ，ｍ），６．５７および６．３６（１Ｈ，ｔ＋ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２３：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、２－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（３４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（１０ｍｇ、１４％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１１．３および１１．１（１Ｈ，ｓ＋ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．７１－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４８および６．２６（１Ｈ，ｔ＋ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２４：
３－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２イルアミノ）メチル）－Ｎ－メチルベンズアミド

４－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、１３７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、３－ホルミル－Ｎ－メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ～ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製し、黄色固体として３－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２イルアミノ）メチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（３２ｍｇ、１６％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６－７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２５：
４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）メチル）－Ｎ－メチルベンズアミド

４－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、１２５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、実施例１１の条件下で、４－ホルミル－Ｎ－メチルベンズアミド（７０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、黄色固体として４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルアミノ）メチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（２．４ｍｇ、１．３％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５－７．２５（３Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４３９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２６：
Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－フルオロベンズアミド

ＤＣＭ（２．８ｍｌ）中の４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２－フルオロベンゾイルクロリド（４４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８０ｍｌ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃのみ～ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、淡黄色固体としてＮ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－フルオロベンズアミド（２４ｍｇ、２２％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６０－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０－７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２７：
４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン

ＭｅＯＨ（３．４ｍｌ）中の、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（中間体７、１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、２－フルオロベンズアルデヒド（０．０５００ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９５．０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮した。残留物を乾燥ＴＨＦ（３．４ｍｌ）に溶解させた。０℃でＺｎＣｌ_２（４．６８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の３．０Ｍ溶液、０．３４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチさせた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過後に真空で濃縮した。残留物をＮＨ_２－ＳｉＯ_２上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製し、黄色固体として４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ－（１－（２－フルオロフェニル）エチル）－５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（４０ｍｇ、２８％）を提供した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．４１－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＭＳ：４１４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

生物学的活性
細胞培養
ヒト癌細胞株Ｈｓ５７８Ｔ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－２２^ＴＭ）細胞を、１０％ウシ胎仔血清、および１％のペニシリンとストレプトマイシンの混合物が補充されたＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ'ｓｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓｍｅｄｉｕｍ）で成長させた（Ｇｉｂｃｏ）。細胞を３７℃加湿した５％ＣＯ_２大気に維持した。

ＡＬＫ５キナーゼ分析
それぞれ２５ｎｇ、５０μＭおよび０．２μｇ／μｌの最終濃度での組み換えＡＬＫ５タンパク質、ＡＴＰおよびＡＬＫ５基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＵＳＡ）を、キナーゼ緩衝剤において多様な濃度で３回希釈された阻害剤化合物と組み合わせ、９６－ウェルプレートに５０ｕＭＤＴＴが補充された５０μｌキナーゼ緩衝剤中に分取した。阻害剤化合物が欠如した陽性対照群サンプルおよび組み換えキナーゼが欠如した陰性対照群をまた３回測定した。混合物を室温（ＲＴ）で１２０分間反応させた。５０μｌＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、室温で４０分間培養し、次いで、１００μｌのキナーゼ検出試薬を添加し、室温で３０分間培養した。キナーゼ活性をＶａｒｉｏｓｋａｎＬＵＸマルチモードマイクロプレートリーダー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）によって測定した。ＶａｒｉａｂｌｅＨｉｌｌ係数を有するｓｉｇｍｏｉｄａｌｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅによるグラフを作り、回帰分析するためにシグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）（Ｓｙｓｔａｔｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いた。

ＡＬＫ５活性に対する細胞－基盤ルシフェラーゼレポーター分析
ＢＳＣ－１２００の化合物の生物学的活性を、細胞レベルでＴＧＦ－β１刺激に対して反応するＳｍａｄ２／３－反応性プロモーターとの選別的な阻害によって決めた。細胞を２４－ウェルプレートに３×１０^４／ウェルで接種し、リポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）３０００試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＵＳＡ）を用いて、５００ｎｇの（ＣＡＧＡ）－１２－ルシフェラーゼレポーター構成物および５ｎｇのｐＲＬ－ＴＫレニラ（Ｒｅｎｉｌｌａ）ルシフェラーゼベクトル（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、すなわち、トランスフェクション効能に対する内部対照群で一時的にトランスフェクションした。２４時間のトランスフェクション後、細胞を用量－依存方式により、ＡＬＫ５阻害剤で前処理した。そして、細胞を２ｎｇ／ｍｌの組み換えＴＧＦ－β１で１２時間刺激させた。刺激後、蛍およびレニラルシフェラーゼ活性をデュアル－ルシフェラーゼレポーター分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定した。

ホスホ－Ｓｍａｄ２／３免疫ブロット法
ＢＳＣ－１２００の化合物の生物学的活性を、Ｈｓ５７８Ｔ細胞において、ＴＧＦ－β誘導されたホスホ－Ｓｍａｄ２／３レベルを阻害する能力を測定することによって決めた。細胞をＡＬＫ５阻害剤（１０、２０、５０、１００ｎＭ）で１時間前処理し、無血清下で、ヒト組み換え２ｎｇ／ｍｌＴＧＦ－β１で１時間処理した。細胞を２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＮＰ４０、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳおよびプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｂｉｍａｋｅ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＵＳＡ）を含有する緩衝剤中に分解させた。抽出物をＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離した後、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜にｅｌｅｃｔｒｏ－ｔｒａｎｓｆｅｒし、抗－ホスホ－Ｓｍａｄ２Ａｂ、抗－ホスホ－Ｓｍａｄ３Ａｂ、抗－Ｓｍａｄ２／３Ａｂおよびα－チューブリンに続き、西洋ワサビペルオキシダーゼ－コンジュゲートした抗－ウサギ、抗－マウスＩｇＧでプローブし、スーパーシグナル（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ）（登録商標）Ｗｅｓｔｄｕｒａｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって示した。膜を、イメージ生成を許容するコンピュータ（ＳｏｆｔｗａｒｅＩｍａｇｅＲｅａｄｅｒＬＡＳ５００）に連結されたイメージ分析装置（ＩｍａｇｅｑｕａｎｔＬＡＳ５００；ＧＥＨｅａｔｈｃａｒｅ）に載置した。

相対的なルシフェラーゼ活性：ＩＣ_５０値（ｎＭ）
Ａ：１０ｎＭ未満、Ｂ：１０～１００ｎＭ、Ｃ：１００ｎＭ超過

本発明は、ＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４と関連した多様な疾患を治療および／または予防するための薬学的組成物を開発するのに用いられることができる。

Claims

式ＩＩａ
式中、
それぞれのＲ^１は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、アルキルカルボキシ、シアノ、ニトロおよびアルコキシからなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ^２は、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシからなる群から独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ^５、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^３は、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびシアノからなる群から選択されるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は、これらが付着している原子とともに３～７員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ^４は、Ｆ、ＣＦ_３またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；および
Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ジフルオロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_６トリフルオロアルキルである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または互変異性体。
薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、または互変異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
ＡＬＫ酵素を阻害するための薬学的組成物の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、または互変異性体の使用。
ＡＬＫキナーゼ－媒介の疾患または状態の治療または予防のための薬学的組成物の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、または互変異性体の使用であって、前記疾患または状態が、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、前記使用。
増殖性疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、または互変異性体の使用。
増殖性疾患が、疼痛、癌、炎症、神経退行性疾患および特定の感染性疾患からなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
ＡＬＫ酵素を阻害するための請求項２に記載の薬学的組成物。
ＡＬＫ媒介の疾患または状態の治療または予防のための請求項２に記載の薬学的組成物であって、前記疾患または状態が、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、前記薬学的組成物。
疾患または状態が、増殖性疾患である、請求項８に記載の薬学的組成物。
増殖性疾患が、炎症性疾患および癌からなる群から選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。