JP7333560B2 - 放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる副作用を処置及び/又は防止する剤、組成物及びキット - Google Patents
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Description
本出願は、2017年4月4日に出願された米国仮特許出願第62/481,460号の利益及び優先権を主張し、その開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与された契約番号HHSN261201500002C及びアメリカ国立衛生研究所により授与された認可番号NIH 1R4CA195749の下で政府の支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、対象における放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる1以上の副作用を処置及び/又は防止する剤、組成物及びキット、例えば低投与量で活性剤を含む上記剤、組成物及びキット、に関する。
各Rは独立して、置換された又は置換されていない、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択され;
各Aは独立して、水素原子、電子吸引基又は電子供与基(例えば、ハロゲン、NO2又はCHO)から選択され;
Mは金属であり;及び
Z-は、対イオンである。
各Rは独立して、C1~12アルキル又はC1~C12アルコキシアルキルから選択され;
各Aは独立して、水素原子又は電子吸引基(例えば、ハロゲン、NO2又はCHO)であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z-は、対イオンである。
各Rは独立して、C1~12アルキル又はC1~12アルコキシアルキルから選択され;
各Aは独立して、水素原子又は電子吸引基(例えば、ハロゲン、NO2又はC(O)H)であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び、
Z-は、対イオンである。
各Rは独立して、水素原子又は-(CH2)mCH2OXから選択され;
mは、1又は2であり;
Xは、C1~12アルキルであり;
各Aは独立して、水素原子又は電子吸引基(例えば、ハロゲン、NO2又はCHO)であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z-は、対イオンである。
この研究の目的は下記の3つである:1)即時、早期、及び後期の影響について、タイムラインでRT/シスプラチンと組み合わせた場合のMnBuOEの潜在的な保護効果を評価すること;2)MnBuOEがRT/シスプラチンの組み合わせからHNSCCを保護しないことを確認すること;3)分割されたRT/シスプラチンの臨床的に関連する併用療法を使用しながら、後期障害を防止するために1週毎に3回投与される低投与量のMnBuOEの有効性を評価すること。
以下でホモジナイズされた:4部(g/体積)のGSHトラップ溶液(20mMのN-エチルマレイミド(NEM;Sigma,St.Louis,MO)、15%のメタノール中、2%のSSA及び2mMのEDTA)、10部(g/体積)の1%のギ酸(Fluka Inc.,St.Louis,MO)及び40秒間、速度5でのFastPrep(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)ホモジナイザー中、2つの2.5mm Zr-シリカビーズ(Biospec Products Inc.,Bartlesville,OK)。室温で30分間のインキュベート後、500μLのクロロホルムが150μLのホモジネートに添加され、40秒間混合された後、16,000gで5分間遠心分離された。GSH分析について、5μLの上清、1mLの脱イオン水、及び100μLの1μM GSH-NEM-d3(内部標準)が一緒にされ、そして4℃でオートサンプラー内に置かれた。GSSG解析について、20μLの上清と移動相A中の20μLの1μM GSSG-d6が一緒にされて、4℃オートサンプラー内に置かれた。
我々は最初に、MnBuOE投与量応答実験を行って、粘膜炎をなお防止した最小有効線量を決定した(図1)。生理食塩水又は2/1mg/kgのMnBuOEのいずれかを投与された未照射されたマウスは、明らかなNIRシグナルを示さなかった。放射線(1x9Gy)は、非照射対照マウスと比較して、NIRシグナルの有意な(p<0.05)増加を誘発した。MnBuOEで処置された照射されたマウスは、NIRシグナルの低下を示し、MnBuOEの最低レベル(0.6/0.3又は0.2/0.1mg/kgのMnBuOE(p>0.05))を投与されたマウスで最大の減少を示した。
これまでの研究は、小腸(21)、皮膚(18)、及び耳介を含む照射組織の末端細静脈のローリング白血球の数を直接定量化することによって、RTによって開始される初期炎症反応の大きさを決定するために生体顕微鏡を使用していた(Ashcraft等,準備中の原稿)。白血球と内皮の相互作用を評価する為に、我々は、生理食塩水又はMnBuOE±1x9Gy RTで処置されたマウスにおける舌下血管床のリアルタイム画像を取得した(図2A)。画像が使用されて、RTの24時間後にローリング白血球を定量化した(図2B、パネルi)。白血球のローリングにおける違いがせん断応力における補償的な違いによって隠されているかを判断する為に、我々は、カウントの為に使用される容器内の自由流動白血球の直径及び速度を測定し、各容器についてのせん断速度を計算した(図2B,パネルs ii-iv)。生理食塩水及び9Gyで処置されたマウスは、生理食塩水又はMnBuOEのみで処置されたマウスと比較して、平均速度における有意な増加を有した(p<0.05)。MnBuOE処置単独は、生理食塩水対照マウスと比較して血管径を増加したが、9Gy RTを投与されたMnBuOEで処置されたマウスの血管径は生理食塩水対照マウスと同様の血管径を有した(p=0.52)。血管径における違いは、他の全ての治療群と比較してMnBuOEで処置されたマウスにおけるせん断速度が著しく低いことに寄与した(p<0.05;表1~表3)。
還元型から酸化型へのグルタチオン比(GSH/GSSG)が、複数の組織タイプにおいて使用されて、酸化環境を測定した(19,22,23)。生体イメージング時の酸化ストレスを評価する為に、マウスは、RT(9Gy)の24時間前に0.2mg/kg投与量のMnBuOEを単一投与され、そしてRTの24時間後に安楽死された。我々は、放射線が舌組織のGSH/GSSG比を減少させ、電離放射線によって生成されたROS及びRNSに応答して細胞内の酸化ストレスが増加したことを観察したが、16%の減少は統計的に有意ではなかった。MnBuOE単独の添加は、生理食塩水及び生理食塩水+RT対照と比較してGSH/GSSG比をわずかに増加させ、それはMnBuOE単独による組織における全体的な酸化ストレスの減少を示唆しうる。MnBuOE+RTの組み合わせを投与されたマウスは、生理食塩水対照アームと比較してGSH/GSSGを増加し、0GyのMnBuOE舌レベルよりも平均で4%だけ低かった。
刺激された唾液分泌は、RT後11週間で評価された(図3)。以前の研究に従うと、RTは、生理食塩水で処置されたマウスにおける唾液分泌を有意に減少させた(13,24~26)。これらの研究において、MnBuOEの最低投与量(0.6/0.3又は0.2/0.1mg/kgのMnBuOE)が口腔乾燥症に対する最高レベルの保護を与えた。MnBuOEの0.6/0.3及び0.3/0.1mg/kg投与量の両方について、非照射対照MnBuOEで処置された対照マウスと比較して、マウス唾液分泌に有意な差はなかった。
唾液腺及び舌における線維症は、RTの12週間後に検査された(図4A)。放射線治療は、唾液腺及び舌の両方で線維症における有意な増加を結果として生じたが、MnBuOEでの処置は唾液腺及び舌の両方においてこの線維症に対して保護し、特にMnBuOEでの処置レベルは低かった。生理食塩水+RTは、唾液腺におけr青:赤のピクセル比を有意に増加させた(p<0.05)(図4B)。青:赤のピクセル比は、RTを受けなかった対照動物と比較して、MnBuOE+RT(MnBuOEの全てのレベル)で処置されたマウス間で有意な差はなかった。舌において(図4C)、RT+0.6/0.3又は0.2/0.1mg/kgのMnBuOEでの処置は、線維症において有意な減少を結果として生じた。
我々は、MnBuOEのより高い投与量が頭頸部腫瘍異種移植片を放射線に感作することを以前に示した(13)。しかしながら、ほとんどの頭頸部癌患者は、化学療法、例えばシスプラチン、を伴うRTを受けるだろう。低投与量でのMnBuOEの効果(RT+シスプラチンと組み合わせて、上記の正常組織で行われたことを模倣する為)を調査した。我々は、腫瘍の成長に対する放射線投与量の有意な効果(p>0.0001)を見つけたが、MnBuOE(0.6mg/kg負荷投与量、それに続く0.3mg/kg維持投与t.i.w.)は、RT/シスプラチンと比較して、腫瘍成長に有意な影響を与えなかった。Kaplan-Meier解析は、MnBuOEと生理食塩水で処理されたマウスの放射線量に有意差は示されませんでした(図5)。Kaplan-Meier解析は、MnBuOEと生理食塩水で処置されたマウスとの間の任意の放射線投与量に有意な差を示さなかった(図5)。処置後90日目までに、3x12Gy、3x15Gy及び3x17Gyの処置群で完全に腫瘍が退縮したマウスの割合は、生理食塩水で処理されたマウスについてそれぞれ14%、40%及び20%であり、MnBuOEで処理されたマウスについてそれぞれ33%、40%及び50%であった。偽の、3x6Gy群又は3x9Gy群では、処置後90日目に腫瘍のないマウスはいなかった。
最後に、RTとシスプラチンとの併用処置に起因する正常組織損傷はMnBuOEで防御するには大きすぎないことを確認する為に、我々は、1x9Gy+6/mg/kgシスプラチンで処置されたマウスの粘膜炎及び口腔乾燥を比較する為の研究を実施した。MnBuOEがRT後にどのくらい投与されるべきかの質問に答える為に、MnBuOE投与が5週間続けられた(図6A)。予想通り、RT+シスプラチンの併用療法は、未処置の生理食塩水対照と比較して、NIRシグナリングを有意に増加させた(図6B)。0.6mg/kg負荷投与量で処置された後、MnBuOEの0.3mg/kg維持投与量で処置されたt.i.w.マウスは、生理食塩水に加えてRT+シスプラチンで処置されたマウスよりも有意に少ないNIRシグナルを示した。0.6/0.3投与量のMnBuOEを投与されたマウスのNIRシグナルは、非照射対照生理食塩水対照マウスと統計的に違いはなかった。
我々のデータは、このモデルにおいて、t.i.w. MnBuOEは、非常に低い投与量(0.2/0.1mg/kg,t.i.w.)で粘膜炎の減少に有効であることを示す。我々は、高レベルのMnBuOE(1.5mg/kg,b.i.d.)が放射線誘発粘膜炎、口内乾燥症、及び唾液腺線維症に対する保護に関連付けられていることを以前に報告した。さらに、MnBuOEのこの高投与量は、MnBuOEが腫瘍を制御する為に必要な放射線の投与量を減らすと同時にRTによる損傷に対する腫瘍抵抗性を増加することによって治療マージンを広げることを示す対照と比較して腫瘍の局所制御率を高めた13。現在の研究は、粘膜炎、口内乾燥症、唾液腺及び舌の線維化の両方の放射線誘発効果に対して、かなりのレベルの保護を示す。
放射線が、後毛細血管細静脈における白血球と内皮細胞との相互作用(ローリング及び癒着)の増加を引き起こすことは十分に確立されている(18,21)。組織において炎症反応を開始する白血球は、最初に内皮に沿って転がり(roll)、その後に付着して最終的に血管壁を通って実質的に移動する(18,21)。ローリング及び癒着が、放射線への曝露の数分以内に始まるサイトカイン、セレクチン及びインテグリンにおける発現の変化に応じて生じる。モデル系、例えばマウス小腸、においてこの効果は24時間を超えて持続し、通常の状態に戻る前に癒着が増加する期間に先立って、ローリングが通常増加する(21)。
口腔乾燥症は、RT後の数週間又は数ヶ月で次第に展開し、唾液腺幹細胞の損傷を反映しており、それは組織の再生能力を低下させる(28)。口内乾燥症はしばしば不可逆的であり、且つ患者の口腔の健康及び全体的な生活の質に重大な長期的影響を及ぼす(2,28,29)。我々の唾液腺線維症の結果はRT後の持続的な損傷を示し、それはMnBuOEによって防止され、且つMnBuOE慢性口腔乾燥症のリスク低下と相関しうる。
腫瘍対正常組織の酸化還元環境の本質的な違いに故に(30,31)、Mnポルフィリンはこれらの組織において下記の異なる効果を示す:腫瘍の成長を抑制しながら、正常な治癒をすること。以前の我々の研究において、我々は、MnBuOEの高投与量(1.5mg/kg b.i.d.)がFaDu腫瘍を放射線増感し、TCD50曲線を1.3の投与量変更効果で右にシフトすることを示した(13)。我々は、この研究において、FaDu腫瘍に対するMnBuOEのヌル効果を今報告する。これらの実験において、FaDu腫瘍に対するMnBuOEの異なる反応を説明する可能性のある有意な違いがある。第1に、我々は、本明細書において記載された3つの画分(6~17Gy/画分)とは対照的に、5つの画分(5~10Gy/画分)を以前は使用した。これらの放射線量は意表を突いて選択されていないことに注意されるべきである。腫瘍をα/β=10と仮定すると、この研究の為に選択されたBEDは28.8~137.7の範囲であり、それは以前の研究のBED範囲(37.5~100)の十分なカバーを提供した。BEDは一定であったが、我々の画分を5から3に減らすことが、再酸素化及び再分配に伴う分割の放射線増感効果を減少させた可能性があった。異なる投与量分割スキームの包括的な評価はこの研究の範囲外であったが、将来の実験は、固定されたMnBuOE投与量で異なる放射線アプローチを使用してMnBuOEの有効性を調査することができた。
この研究は、標準の治療で、RT及びシスプラチンの併用を段階的に増やすことを含む。生検で証明された頭頸部癌(扁平上皮癌)を有する患者は、病歴及び身体検査、造影CT+/マイナスPETスキャン及び/又はMRI、及びQoLアンケートで構成される標準的な病期分類を受ける。強度変調放射線治療(IMRT:Intensity modulated radiotherapy)は、断端陽性又は被膜外リンパ節拡張の証拠を含む高リスク疾患に対して化学放射線を必要とする最終目的又は術後補助患者に1日1回2.0~2.1Gyの分割で送達される。最終的な目的のIMRTを受けている患者は、33~35分割で69.3~70Gyを受ける。術後IMRTは、30~33分割で60~66Gyの投与量範囲で照射される。
BMX-001の投与量漸増は、BMX-001の第II相推奨投与量(RP2D:Recommended Phase 2 Dose)を決定する為に、標準投与量強度変調放射線治療(IMRT:intensity modulated radiation therapy)及び同時シスプラチン(CRT:concurrent cisplatin)と組み合わせて実施された。投与量漸増は、継続的再評価法(CRM:Continuous Reassessment Method)設計によって導かれる。放射線に加えてシスプラチンの併用が適切である局所進行(ステージIII-IVB)頭頸頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)を有する患者は、下記に記載されるように適格である。対象は、4~0日目に、負荷投与量としてBMX-001を皮下に投与される。CRTの1日目又は2日目から開始して、該患者は、放射線治療の日と放射線の終了後1週間当たり2回、維持投与量(50%の負荷投与量)を投与されるだろう。シスプラチンは、施設の標準の治療慣習に従って投与される。ケア実践の一般的な標準は、RTの1日目から2~3投与量で開始して100mg/m2 IV q21日シスプラチンを投与すること、又は6~7総投与量で、RTの各週の月曜若しくは火曜日に30~40mg/m2 IVでシスプラチンを投与することを含む。患者は、切除を受けたのか又は最後の放射線治療を受けているのかに応じて、累積放射線量が60Gy~70Gyの2.0~2.1Gyの1日1回の日毎分割として投与されるIMRTの連続コースを受ける。計画された放射線処置体積は、少なくとも2つの口腔部位(頬側の粘膜、口底、口腔舌、軟口蓋、硬口蓋、臼後三角部)を含まれなければならず、各部位は最低合計50Gyを投与される。
初期設計/ステージ1:この第1相研究は、2つのステージで実施される。最初のステージにおいて、3人の患者のコーホートが投与量レベル#1から開始して処置される。3人の患者が、4週間の監視期間の後にDLTを経験せずに処置を一旦受けると、3人の患者の次の群の投与量が増やされる。このプロセスは、患者がDLTを経験するか又はDLTに出会うことなしに最大提案投与量が達成されるまで続く。
最大耐量が決定された後、最大48人の患者が、MTDを確認する為に第1a相で決定されたこのMTD投与量レベルに登録される。
注:この研究について、IMRT又はVMATが必須である(画像誘導放射線療法(IGRT:Image-Guided Radiotherapy)が必要である;しかしながら、IGRTが使用されている場合でもマージンの軽減は許されない)。
IMRTは、6週間で30~35分割、1計画(SIB)で毎週5分割、又は7週間で35分割、順次計画を使用して毎週5分割で投与されるだろう。個別のIMRT計画を使用した同時ブーストは許されていない。
休日又は物流的な理由で逃した処置は、週中に追加のBID処置を提供することによって、又はその週の土曜日若しくは日曜日に処置することによって、又は処置の最後に追加することによって補償されることができる。
休日又は物流的な理由による不在の治療は、週中に追加のBID処置を提供することによって、又はその週の土曜日若しくは日曜日に処置することによって、又は処置の最後に追加することによって補償されることができる。
・DVH曲線上の1 cc PTV1容量では、投与量は処方投与量の110%を超えてはならない。
・DVH曲線上のPTV1体積内の0.03ccの体積では、投与量は処方投与量の95%未満であってははならない。
・PTVの外側にある1ccのサイズの組織の体積について、投与量は最後の放射線の74Gyを超えてはならない。
・切除患者について、処方放射線療法投与量が、1日1回の分割サイズで2Gyで60~66Gy(合計30~33分割)であるだろう。2Gyの1日投与量は、PTV60体積の95%が少なくとも60Gyを受け取るように処方されるだろう。PTV56がまた使用され、そしてPTV66(統合ブーストとして与えられる)が任意的に定義されうる。3次元原体照射療法とそれに続く6Gyのブーストは許されていない。
詳細な薬理学的及び安全性情報については、添付文書を参照。
シスプラチンは、HNSCC及び唾液腺癌を含む無数の悪性腫瘍、例えばHNSCC及び唾液腺癌を含む悪性腫瘍、の処置に使用される標準的な治療の化学療法剤である。それはDNAを結合し、そして架橋及び付加物を生じることによって機能する。
各バイアルは、10mgのシスプラチン(DDP)、19mgの塩化ナトリウム、100mgのマンニトール及びpH調整の為の塩酸を含む。一つのバイアルは、10mLの滅菌水で再構成される。pH範囲は、3.5~4.5であろう。シスプラチン注射液がまた、メーカーから水性溶液で入手可能であり、各mLは、1mgのシスプラチン並びに9mgのNaCl及びpHを調整する為のHCL又はNaOHを含む。
シスプラチンの再構成された液は、27℃で保管された場合に20時間安定であり、及び6時間以内に使用されない場合には光から保護されるべきである。該バイアル及び注射液は、冷蔵されるべきでない。シスプラチンは、アルミニウム針と反応し、30分以内に黒色の沈殿物を生成することが示されている。
シスプラチンは、頭頸部癌を処置する為に承認されたIV化学療法剤である。シスプラチンは、施設の標準的なケア実践に従って投与される。ケア実践の一般的な標準は、RTの1日目から2~3投与量で開始して100mg/m2 IV q21日シスプラチンを投与すること、又は6~7総投与量で、RTの各週の月曜若しくは火曜日に30~40mg/m2 IVでシスプラチンを投与することを含む。患者は、切除を受けたのか又は最後の放射線治療を受けているのかに応じて、累積放射線量が60Gy~70Gyの2.0~2.1Gyの1日1回の日毎分割として投与されるIMRTの連続コースを受ける。計画された放射線処置体積は、少なくとも2つの口腔部位(頬側の粘膜、口底、口腔舌、軟口蓋、硬口蓋、臼後三角部)を含まれなければならず、各部位は最低合計50Gyを投与される。シスプラチンは、施設のガイドラインに従って注入されるだろう。処置担当の研究者が必要と判断した場合に、21日目に投与することを開始する患者は、毎週の投薬に切り替えうる。施設のガイドラインに従って、患者は激しい水分補給及び電解質の補充を受けるべきである。5-HT3阻害剤及びデキサメタゾンを含む防止的制吐薬の使用がASCOガイドラインに従って必要である。NK1阻害剤、例えばアプレピタント、は、施設のガイドラインに従って使用されうる。
シスプラチンの投与量変更は、各施設の標準診療毎に医者によって実施されるだろう。下記は、意思決定を支援する為のガイドラインである。投与量レベルが一旦低下すると、シスプラチンの漸増は許されない。
名前、分類、及び作用機序
MnTnBuOE-2-PyP5+(マンガンブトキシエチルピリジルポルフィリン)としてまた知られているBMX-001は、抗炎症、抗酸化及び抗腫瘍機能を有するメタロポルフィリン抗酸化物質である。一連のメタロポルフィリンは前臨床評価を受けており、且つBMX-001は、比較的高い親油性に加えて、触媒効果の増加したものであり、血液脳関門全体に分布し、治療濃度で脳実質に蓄積するのに十分である。このクラスの金属ポルフィリンは活性酸素種の不活性化をもたらし、そして酸化ストレスの軽減をもたらす。ほとんどの哺乳類種の脈管構造は酸化シフトに非常に敏感であるため、メタロポルフィリン化合物の研究における血圧モニタリングの懸念がある。Sprague-Dawleyラットの研究は、メタロポルフィリンの静脈内送達が一過性低血圧をもたらす可能性があることを示した。この同じ研究において、マウス、モルモット、イヌ、及びヒヒは、血圧への影響が少ないメタロポルフィリンの静脈内投与を受けた。
医薬品は、BioMimetix JV,LLCによって供給される。原薬(1.2kgの固体)は、Albany Molecular Research,Inc.(AMRI)に従って製造され且つ保管される。
臨床研究センターの薬剤師は、注射用のBMX-001の適切な投与量、10mg/mLを臨床対象に皮下投与する為に使用される装填済みの1以上の注射器及び1以上の針を準備する。該臨床研究センターの薬剤師は、滅菌製品の調製用の全てのUSP797標準を遵守する。この調製は、USP797準拠のクリーンルームにあるクラスII生物学的安全キャビネット(BSC:Biologic Safety Cabinet)内で実行される。BSC及びクリーンルームのクリーニングは、USP797ガイドラインによって要求される場合に実行される。薬局のスタッフ全員がUSP797のトレーニング及びテストを受けており、且つ毎年のコンプライアンスを維持する。皮下注射針は蓋がされて、そして注射器が使用されるまで室温で保管され、それは2時間以内に行われる。バーコードラベルが該注射器に貼り付けられ、そして診療所の電子医療記録システムにリンクされる。
BMX-001は、同時化学放射線を開始する前に負荷投与量として皮下投与される(患者のスケジュールに応じて、-4日目~0日目)。負荷投与量の後、維持投与量レベルが、8週間、1週毎に、2回与えられる。開始投与量レベルは、7mgの負荷投与量である。BMX-001投与量漸増は、4つの投与量レベルにおいて、7mgの負荷投与量、14mgの負荷投与量、28mgの負荷投与量及び42mgの負荷投与量であるだろう。負荷投与量の後、該BMX-001維持投与量は、週2回、下記にリストされた量で投与される(下記の投与レベル表を参照)。該負荷投与量に関連付けられるBMX-001の対応する容量、注射溶液10mg/mL、は、下記の通りである。
0.7mL/対象の負荷投与量=7mg/対象
1.4mL/対象の負荷投与量=14mg/対象
2.8mL/対象の負荷投与量=28mg/対象
4.2mL/対象の負荷投与量=42mg/対象
0.35mL/対象の維持投与量=3.5mg/対象
0.7mL/対象の維持投与量=7mg/対象
1.4mL/対象の維持投与量=14mg/対象
2mL/対象の維持投与量=20mg/対象
該処置期間は、6~7週間のBMX-001とのRT及び化学療法の同時投与、それに続く1週間のBMX-001で構成される。
・スクリーニング
・ベースライン
・毎週1~8から
・1年間のRTを完了した後のSOC訪問時
これは、新たに診断された高悪性度神経膠腫(HGG)患者の処置における標準の放射線治療(RT)及びテモゾロミド(TMZ)との組み合わせにおけるBMX-001の第1相/第2相の研究である。
第一目的
新たに診断されたHGG患者における標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001の最大耐量(MTD:maximum tolerated dose)を決定すること。
新たに診断されたHGG患者における標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001の安全性及び耐性を評価すること。全生存(OS:overall survival)及び無増悪生存(PFS:progression free survival)に基づいて、新たに診断されたHGG患者における標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001の有効性を評価すること。新たに診断されたHGG患者の処置において、標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001の認知に対する影響を調べること。標準的なRT及びTMZと組み合わせてBMX-001で処置された新たに診断されたHGG患者のレントゲン写真応答を説明すること。新たに診断されたHGG患者においてRT及びTMZと組み合わせて投与された場合のBMX-001の薬物動態プロファイルを特徴付けること。
標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001で処置された新たに診断されたHGG患者における健康関連の生活の質(HRQoL:health-related quality of life)の患者報告結果を説明すること。新たに診断されたHGG患者における標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001中の脱毛における変化を説明すること。
第一目的
新たに診断されたHGG患者における標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001における標準的なRT及びTMZの全生存(OS:overall survival)に対する効果を評価すること。
新たに診断されたHGG患者における標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001における標準的なRT及びTMZの認知に対する影響を評価すること。新たに診断されたHGG患者における標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZの安全性及び耐性を評価すること。新たに診断されたHGG患者における標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZの無増悪生存(PFS:progression-free survival)に対する影響を評価すること。標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZで処置された新たに診断されたHGG患者のレントゲン写真応答を評価すること。新たに診断されたHGG患者におけるRT及びTMZと組み合わせて投与された場合のBMX-001の薬物動態プロファイルを特徴付けること。
標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001標準的なRT及びTMZで処置された新たに診断されたHGG患者におけるHRQoLの患者報告結果を説明すること。標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZで処置された新たに診断されたHGG患者の脱毛における変化を説明すること。標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZで処置された新たに診断されたHGG患者における白質の完全性の変化を説明すること。
第1相
このプロトコルの第1相コンポーネントは、新たに診断されたHGG(WHOグレードIII又はIV)を有する患者におけるBMX-001の毎日のTMZ及びRTの標準投与との組み合わせの投与量漸増研究である。該投与量漸増は、BMX-001の毎日のTMZ及びRTとの同時組み合わせのMTDを決定する為のCRM設計によって案内される。対象は、最初に化学放射線照射開始の0~4日前に負荷投与量としてBMX-001を皮下的に投与され、そして次に8週間にわたり週2回、後続の投与量(負荷投与量の50%)で投与される。投与量が負荷投与量であるか又は維持投与量であるかに関係なく、1週毎に2回のみ投与される。TMZは、42日間、毎日75mg/m2で経口投与され、且つRTは週に5日、6週間、合計59~60Gyで1.82Gyの日毎分割量で投与されるだろう。
この研究の第2相部分は、新たに診断されたHGG(WHOグレードIII及びIV)を有する患者に、BMX-001とともに毎日同時のTMZ及びRT(Arm A)を毎日同時のTMZ及びRTのみ(Arm B)と比較するランダム化試験である。Arm Aについての負荷投与量は、このプロトコルの第1相コンポーネントからの発見に基づき決定される。毒性及び認知の両方が第1相研究の結果である故に、我々はこの情報を使用して第2相における評価の為の投与量を選択する。対象は、処置アーム割り当て比1:1でランダム化され、且つ48人の患者がこのフェーズの研究(1アーム当たり24人の対象)において登録されるだろう。アームAにおける対象は、最初にA群の被験者には、まず化学放射線照射の開始の0~4日前に負荷投与量としてBMX-001を皮下投与され、そして次に、8週間、週2回、後続の投与量で皮下投与されされるべきである。Arm A及びArm Bにおける対象は、TMZを75mg/m2で毎日42日間経口投与され、そしてRTを6週間、1.8~2Gyの日毎分割量で1週間当たり5日、59.4~60Gy投与される。認知能力が、登録日、RTの終了後2週間、及び腫瘍の進行、死亡、又は研究測定を中止する患者の選択をするまで、全ての標準治療(SOC:standard of care)クリニック訪問(約8週間ごと)で測定されるべきである。
研究設計
この研究は第1相/第2相研究であるので、このプロトコルは、第1相投与量漸増部分とランダム化された第2相部分とを含む。該研究の第1相投与量漸増部分において、BMX-001の投与量は増やされ、一方毎日のTMZ及びRT(化学放射線フェーズ)の投与量は固定されたままであり、その後に補助TMZ(補助フェーズ)が続くだろう。ランダム化された第2相研究コンポーネントは、新たに診断されたHGG患者における毎日のTMZ及び標準RTと比較して、毎日のTMZ及び標準RTと一緒にしてBMX-001の認知に対する影響を評価するだろう。
この研究は、RT及びTMZと一緒にされたBMX-001の漸増投与量の単一部位研究(化学放射線フェーズ)であり、その後に補助TMZ(補助フェーズ)が続くだろう。化学放射線フェーズにおいて、外部ビームRT療法が59~60Gyの総投与量で、30~33分割で7週間未満にわたって与えられる。TMZ(毎日75mg/m2)は、RTの初日に開始され、そして42日間投与される。TMZは、RTの前に毎日与えられる。補助TMZ療法は、RTの完了後2~4週間で開始されるだろう。補助TMZは、28日間サイクルで、最大12日間投与されることができる。TMZは、28日サイクルの1~5日目の夜間に経口投与されるだろう。化学放射線フェーズ及びその2週間後の間に、差異のあるCBCと、CMPとが毎週取得されるだろう。新たに診断されたHGGを有する、最小3人の対象と最大18人の対象とが、12か月の間にこの研究に登録されるだろう。我々は、8~10週間毎に3人の対象を登録することを目指すだろう。3人の患者がBMX-001の全ての投与量の完了後、4週間の監視期間後に、DLTを経験すること無しに処置を一旦受けた後、3人の患者の次の群の投与量が漸増されるだろう。
BMX-001は、同時化学放射線を開始する前に負荷投与量として皮下投与される(患者
/放射線療法のスケジュールに応じて、-5日目~0日目)。負荷投与量の後、投与量レベルが、8週間、1週毎に、2回与えられる。開始投与量レベルは、7mgの負荷投与量であるだろう。BMX-001投与量漸増は、4つの投与量レベルにおいて、7mgの負荷投与量、14mgの負荷投与量、28mgの負荷投与量及び42mgの負荷投与量であるだろう。負荷投与量の後、該BMX-001投与量は、週2回、下記にリストされた量で投与されるだろう(下記の表5を参照)。該負荷投与量に関連付けられるBMX-001の対応する容量、注射溶液10mg/mL、は、下記の通りである(70kgの成人と同等量がまた与えられる)。
0.7mL/対象の負荷投与量=7mg/対象且つ0.1mg/kgに等価である
1.4mL/対象の負荷投与量=14mg/対象且つ0.2mg/kgに等価である
2.8mL/対象の負荷投与量=28mg/対象且つ0.4mg/kgに等価である
4.2mL/対象の負荷投与量=42mg/対象且つ0.6mg/kgに等価である
0.35mL/対象の投与量=3.5mg/対象且つ0.05mg/kgに等価である
0.7mL/対象の投与量=7mg/対象且つ0.1mg/kgに等価である
1.4mL/対象の投与量=14mg/対象且つ0.2mg/kgに等価である
2mL/対象の投与量=20mg/対象且つ0.3mg/kgに等価である
この研究の第2相部分が、アームAとアームBとを比較するランダム化スクリーニング研究である。アームAはBMX-001とともに毎日のTMZ及びRTで構成され、且つアームBは毎日のTMZ及びRTのみを含む。
TMZは、再発性神経膠腫の処置において単剤として抗腫瘍活性を実証した経口アルキル化剤である。前に述べたように、Stupp等は、原発性悪性神経膠腫の補助処置においてRTと組み合わせたTMZの有効性における増加を実証した。さらに、レジメンは安全であると見なされた。非血液学的グレード2毒性は、下記が含まれていた:疲労(26%)、他の体質的症状(7%)、発疹及び皮膚の副作用(9%)、感染(1%)、視覚(14%)、並びに吐き気及び嘔吐(13%)。グレード3/4非血液学的毒性が<10%で生じた:疲労(7%)、他の体質的症状(2%)、発疹及び皮膚の副作用(1%)、感染(3%)、視覚(1%)、並びに5HT3-RAでの吐き気及び嘔吐(<1%)。従って、この安全で標準的なレジメンは、このプロトコルで利用されるだろう。化学放射線フェーズの間、毎日のTMZ療法が1日当たり体表面積1平方メートル当たり75mgの投与量で計算され、そしてRT療法の最初の週から最後の週まで7日間、すなわち合計42日間投与される。差分を含む毎週CBC及び月間CMPが、標準の治療ごとに取得されるだろう。追加の臨床評価及び検査評価は、RT療法士の裁量で行われる。補助フェーズの間、5日間のTMZ療法が15又は200mg/m2の投与量で計算され、そして28日間のサイクルの最初の5日間投与される。1サイクルは28日である。補助フェーズの間、差分を含むCBCはおよそ21日目と28日目に取得され、且つCMPはおよそ21日目に取得されるべきである。
Stuppレジメンによって詳述されている通り、RT療法は、6週間、1週間当たり5日間、合計5960Gyで1.8~2Gyの日毎分割量で分画焦点照射として投与されるだろう。RT療法士及び腫瘍医は、標準的な身体検査を実施し、且つ適格性に必要な実験室作業を取得すべきである。追加の臨床及び検査室での評価は、RT療法士及び腫瘍医の裁量で行うべきである。
外部ビームRT療法(RT)計画は、腫瘍のサイズ及び場所に応じて、ローカルのRT療法士の裁量で決定されるべきである。それは、手術後、2~12週間で始まるべきである。1.8~2.0Gyの1回の処置が、合計59~60Gyで、1週間当たり5日間、毎日与えられるだろう(7週間未満で30~33分割)。全てのポータルは、各処置セッション中に処置されるべきである。投与量は、目標体積の95%以上の最大投与量ラインで処方される。
患者は、病変の部位についての仰向けになった位置又は他の適切な位置において処置されるべきである。X線を透過し且つ適切な固定化を提供するところの頭部保持装置は、再現性を確保する為に計画及び治療中に常に利用されなければならない。
医薬品の処方及び製造
医薬品は、BioMimetix JV、LLCによって供給される。原薬(1.2kgの固体)は、Albany Molecular Research,Inc.(AMRI)に従って製造され且つ保管される。
ICSの薬剤師は、注射用のBMX-001の適切な投与量、10mg/mL(表5から)を臨床対象に皮下投与する為に使用される装填済みの1以上の注射器及び1以上の針を準備する。ICSは、滅菌製品の調製用の全てのUSP797標準を遵守する。この調製は、USP797準拠のクリーンルームにあるクラスII生物学的安全キャビネット(BSC:Biologic Safety Cabinet)内で実行されるだろう。BSC及びクリーンルームのクリーニングは、USP797ガイドラインによって要求される場合に実行される。薬局のスタッフ全員がUSP797のトレーニング及びテストを受けており、且つ毎年のコンプライアンスを維持する。皮下注射針は蓋がされて、そして注射器が使用されるまで室温で保管され、それは2時間以内に行われるだろう。バーコードラベルが該注射器に貼り付けられ、そして診療所の電子医療記録システムにリンクされる。
説明
8-カルバモイル-3-メチルイミダゾール[5,1-d]-1,2,3,5-テトラジン-4-(3H)-オン,CCRG 81045,M&B 39831)-テモゾロミドは、市販で入手可能であり、この研究には提供されない。
TMZは、250mg、180mg、140mg、100mg、20mg及び5mgの強度において入手可能である。処方の内容については、添付文書を参照。
TMZカプセルは2oC~30oCで保管されるべきである。商業的な供給及び包装が使用されるだろう。
TMZは空腹時に経口投与される。この薬は、約100%生物学的に入手可能である。投与量は、最も近い5mgに丸められるべきである。製品の吸収に対する食物の影響はまだ知られていない。カプセルを開かないでください。食品と混ぜないでください。カプセルを噛まないでください。
新たに診断された高悪性度神経膠腫におけるBMX-001のヒト研究は、テモゾロミドと放射線療法を併用し(実施例3に記載されている通り)、その後に補助療法を行う標準の治療レジメンと組み合わせた場合にBMX-001の安全性を評価する為に設計された。BMX-001は、合計17回の投与で8週間(同時化学放射線の間に6週間且つ化学放射線後に2週間)の負荷投与量及びその後の維持投与量として注射により与えられた。4つの異なる負荷投与量が試験され、それは7、14、28及び42mgであり、且つ維持投与量がそれぞれの負荷投与量の半分であった。該負荷投与量は化学放射線療法の前に投与され、且つ処置の期間中、個々の維持投与量が週2回投与された(すなわち、7mgの負荷投与量を投与された患者は、8週間、各週3.5mgの2つの個々の維持投与量を投与された)。この研究の主な焦点は、4つの投与量レベルの最大耐量を決定することである。これまでに、我々は、最初の3つの投与量レベルでそれぞれ3人の対象で9人の対象を処置された。全ての対象は、膠芽腫(WHOグレードIV)の診断を受けており、且つ平均年齢は62.7歳(54歳~80歳の範囲)である。
処置された9人の対象のうち、8人の対象が、同時化学放射線の前且つ同時化学放射線の後の時点での生活の質の評価及び認知評価を完了した。ホプキンス言語学習テスト改訂版d(HVLT-R:Hopkins Verbal Learning Test-Revised)を含む認知試験は、トレイルメイキングA及びBテスト(Trails Making A and B Tests)、及びコントロールされたオーラルウッド協会試験(COWA:Controlled Oral Wood Association Test)を含む。調査結果は、HVLT-Rに対するパフォーマンスの低下がなく、トレイルメイキングBテスト(Trails Making B Test)でのスコアの高速化によって実証された通りの実行機能の改善を示唆する(図7)。全脳放射線治療後の複数の脳転移患者パフォーマンスの低下を明らかにする主要な認知テストであるために、これらは注目に値する。
上記されたヒト臨床試験において、マーク付けされた骨髄保護が、図8に示されている通り観察された。テモゾロミドを受けている患者において、標準の治療は、血小板数が100,000未満の患者の治療を中止することである。BMX-001+テモゾロミドを投与された9人の患者のいずれも、BMX-001+テモゾロミド100,000未満の血小板数を発症しなかった。対照的に、テモゾロミドとの併用でBMX-001を投与しなかった20人の患者のうち9人は、100,000未満の血小板を発症した。
Claims (43)
- 放射線及び/又は化学療法の曝露の間及び/又はその後に、対象における放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる1以上の副作用を処置及び/又は防止する剤であって、該剤が、下記の構造を有する活性剤を含み、
該剤が、放射線及び/又は化学療法の曝露の前、その間又はその後に、約0.05mg/kg~約1mg/kgの量の負荷投与量で前記対象に投与され、前記活性剤が、前記負荷投与量における前記活性剤の量よりも約25%~約75%少ない量の維持投与量で前記対象に追加的に投与される、前記剤。 - 前記負荷投与量が、約0.1mg/kg~約0.6mg/kgの量で前記対象に投与される、請求項1に記載の剤。
- 前記対象が放射線及び/又は化学療法に曝露される約30分~約4日前に又は約1時間~約48時間前に、前記負荷投与量が前記対象に投与される、請求項1又は2のいずれか1項に記載の剤。
- 前記対象が放射線及び/又は化学療法に曝露される間及び/又はその後に、前記負荷投与量が前記対象に投与される、請求項1~3のいずれか1項に記載の剤。
- 前記活性剤が、前記負荷投与量における前記活性剤の量よりも約50%少ない量の維持投与量で前記対象に投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の剤。
- 前記負荷投与量における前記対象に投与される活性剤の量が、約5mg~約50mg又は約7mg~約42mgである、請求項1~5のいずれか1項に記載の剤。
- 前記負荷投与量が、初期投与量として1回のみ投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の剤。
- 前記維持投与量において前記対象に投与される活性剤の量が約5mg/週~約50mg/週の量又は約7mg/週~約40mg/週の量である、請求項1~7のいずれか1項に記載の剤。
- 前記維持投与量が、1週当たり2又は3回、前記対象に投与される、請求項1~8のいずれか1項に記載の剤。
- 前記維持投与量が、前記放射線治療の為の最初の放射線処置の後に1回以上投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の剤。
- 前記維持投与量が、最初の放射線及び/又は化学療法の曝露後に、1週間当たり2又は3回投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の剤。
- 前記維持投与量が、最初の放射線及び/又は化学療法の曝露後に、2又は3日毎に投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の剤。
- 前記維持投与量が、最後の放射線及び/又は化学療法の曝露後に、1~8週間、2又は3日毎に投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の剤。
- 前記対象は放射線治療を受けており、且つ前記放射線治療は、1~10週間、1週間当たり5日投与される少なくとも1つの放射線処置を含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の剤。
- 前記放射線の曝露は、約5~約100Gy又は約30~約90Gyの総線量を含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、前記対象における、放射線で誘発された正常組織損傷を処置及び/又は防止する為に使用される、請求項1~15のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、炎症による及び/又は炎症によって引き起こされた組織損傷を処置及び/又は防止する為に使用される、請求項1~15のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、前記対象における、皮膚炎、粘膜炎、口腔乾燥症、記憶喪失、認知機能低下、不快症状、脱毛、骨髄抑制、及び/又は線維症を処置及び/又は防止する為に使用される、請求項1~15のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、最後の放射線及び/又は化学療法の曝露の1~12ヶ月後に、正常組織損傷を防止する為に使用される、請求項1~15のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、前記活性剤が投与されなくなった時に及び/又は前記活性剤の半減期後に、前記対象における正常組織損傷を防止する為に使用される、請求項19に記載の剤。
- 前記剤が、放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる長期的な影響及び/又は有害な副作用を防止する為に使用される、請求項1~20のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、放射線治療後に、前記対象における口腔粘膜及び/又は唾液腺の機能を処置及び/又は保護する為に使用される、請求項1~21のいずれか1項に記載の剤。
- 放射線及び/又は化学療法の曝露後に、前記対象における白血球粘着及び/又は後毛細管小静脈のローリングの増加が観察されないか又は20%未満である、請求項1~22のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、前記対象における腫瘍の血行再建及び/又は成長を減少又は阻害する為に使用される、請求項1~23のいずれか1項に記載の剤。
- 前記対象は癌の処置をされており、且つ前記活性剤は、腫瘍制御及び/又は癌処置を妨害しない、請求項1~24のいずれか1項に記載の剤。
- 前記対象は、放射線治療及び補助療法を受けている及び/又は投与される、請求項1~25のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、前記対象に放射線治療と同時投与される補助療法を弱めない/妨害しない為に使用される、請求項1~26のいずれか1項に記載の剤。
- 前記補助療法が、シスプラチン、テモゾロミド、タモキシフェン、トラスツズマブ、フルオロウラシル、マイトマイシン-C及び/又はFOLFOXである、請求項27に記載の剤。
- 前記剤が、慣用的な放射線治療及び/又は補助療法と比較して、前記対象に同時投与される放射線治療及び/又は補助療法に関連付けられる1以上の副作用を前記対象において防止し又は減少させる、請求項1~28のいずれか1項に記載の剤。
- 前記1以上の副作用が、脱毛症、皮膚炎、疲労、神経症状、吐き気、嘔吐、外耳炎、発作、血小板減少症、骨髄抑制、粘膜炎、食道炎、喉頭機能障害(誤嚥、嗄声を含む)、線維症(膀胱線維症を含む)、骨盤放射線症候群に関連付けられる1以上の症状、認知障害、組織損傷、口腔乾燥症、骨髄抑制、色素増加症、間質性肺炎、肺線維症、ほてり、エコノミー症候群、勃起不全、尿意切迫/尿意頻数、直腸炎、線維性変化(尿道、結腸、直腸、肛門、皮膚、筋肉、及び/又は結合組織に対する線維性変化を含む)、失禁、性欲減退、ビカルタミドビカルタミド有害影響(乳房圧痛及び女性化乳房を含む)、下痢、肝毒性、皮膚破壊、皮膚刺激、疝痛性腹痛、体重減少に導く吸収障害、脂肪便、回腸損傷、胆汁酸再吸収の低下、白血球減少症、血小板減少症、しびれ/うずき、口内炎、皮膚落屑、直腸炎、膀胱炎、急性血液毒性からなる群から選択される、請求項29に記載の剤。
- 前記対象が癌を患っているか又は患っている疑いがあり、且つ該癌が、脳癌、頭頸部癌(声帯癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌及び/又は唾液腺癌を含む)、乳癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌及び/又は肛門癌である、請求項1~30のいずれか1項に記載の剤。
- 前記対象は、頭及び/又は頚部の扁平上皮癌を患っている又は患っている疑いがある、請求項1~31のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、慣用的な放射線治療及び/又は補助療法と比較して、前記対象に同時投与される放射線治療及び/又は補助療法に対する対象遵守を増加させる、請求項1~32のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、慣用的な投与量と比較して、放射線治療で前記対象に投与される放射線の量を増加させる場合、任意的に、放射線の前記増加された投与量は、放射される癌の制御及び/又はその可能性を増加させる、請求項1~33のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、慣用的な化学療法投与量と比較して、化学療法で前記対象へ投与される化学療法の投与量を増加させる、請求項1~34のいずれか1項に記載の剤。
- 前記対象は放射線治療及び化学療法を受けており、且つ前記維持投与量が、最後の放射線処置の後且つ化学療法処置の間、前記対象に投与される、請求項1~35のいずれか1項に記載の剤。
- 前記対象は放射線治療及び化学療法を受けており、且つ前記対象は放射線治療及び化学療法の間中、前記維持投与量を投与され、且つ該維持投与量が、最終の化学療法処置後に1~8週間投与される、請求項1~36のいずれか1項に記載の剤。
- 前記剤が、慣用的な放射線治療及び/又は補助療法と比較して、前記対象における骨髄抑制の量を減少させ、任意的に、前記剤が、慣用的な放射線治療及び/又は補助療法と比較して、前記対象における白血球数及び/又は血小板数を増加させる、請求項1~37のいずれか1項に記載の剤。
- 前記活性剤が医薬的に許容される組成物中にあり、且つ、前記医薬的に許容される組成物が前記対象に投与される、請求項1~38のいずれか1項に記載の剤。
- 前記医薬的に許容される組成物が皮下投与用の為の形態である、請求項39に記載の剤。
- 前記医薬的に許容される組成物が注射可能な溶液である、請求項39又は40に記載の剤。
- 前記活性剤を前記対象に投与することは、前記活性剤を含む医薬的に許容される組成物を前記対象に投与することを含む、請求項1~41のいずれか1項に記載の剤。
- 前記医薬的に許容される組成物を前記対象に投与することは、前記医薬的に許容される組成物を前記対象に注射することを含む、請求項42に記載の剤。
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