TW201902484A - 以組合療法治療腦瘤之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與本文所描述之化合物及輻射療法及/或一或多種額外治療劑。

Description

以組合療法治療腦瘤之方法
異檸檬酸去氫酶(IDH)將異檸檬酸之氧化脫羧催化成2-側氧基戊二酸酯(亦即，α-酮戊二酸酯)。此等酶屬於兩個不同子類，其中之一者利用NAD (+)作為電子受體及另一NADP (+)。已報導五種異檸檬酸去氫酶：三種NAD (+)-從屬異檸檬酸去氫酶，其定位於粒線體矩陣，及兩種NADP (+)-從屬異檸檬酸去氫酶，其中之一者為粒線體的且另一者主要為細胞溶質的。每一NADP (+)-從屬同工酶為均二聚體。
IDH1 (異檸檬酸去氫酶1 (NADP+)，細胞溶質的)亦稱為IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。藉由此基因編碼之蛋白質為發現於細胞質及過氧化體中之NADP (+)-從屬異檸檬酸去氫酶。其含有PTS-1過氧化體靶向信號序列。過氧化體中存在此酶表明過氧化體內還原之NADPH再生，諸如2,4-二烯醯基-CoA至3-烯醯基-CoA之轉化，以及消耗2-側氧基戊二酸酯之過氧化體反應，亦即，植烷酸之α-羥基化中之角色。細胞質酶在細胞質NADPH產生中起重要作用。
人類IDH1基因編碼414個胺基酸之蛋白質。可發現人類IDH1之核苷酸及胺基酸序列分別作為GenBank條目NM_005896.2及NP_005887.2。IDH1之核苷酸及胺基酸序列亦描述於例如Nekrutenko等人, Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人, J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999)；Wiemann等人, Genome Res. 11:422-435(2001)；The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004)；Lubec等人,提交(2008年12月)給UniProtKB；Kullmann等人,提交(1996年6月)給EMBL/GenBank/DDBJ數據庫；及Sjoeblom等人, Science 314:268-274(2006)。
非突變型(例如野生型) IDH1催化異檸檬酸氧化脫羧成α-酮戊二酸酯。
已發現，存在於某些癌細胞中之IDH1之突變導致酶催化α-酮戊二酸酯NAPH依賴性還原成R (-)-2-羥戊二酸酯(2HG)之新能力。咸信，產生2HG促進癌症形成及進展(Dang, L等人, Nature 2009, 462:739-44)。
IDH2 (異檸檬酸去氫酶2 (NADP+)，粒線體的)亦稱為IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD-M；或mNADP-IDH。藉由此基因編碼之蛋白質為發現於粒線體中之NADP (+)-從屬異檸檬酸去氫酶。其在中間代謝及能量產生方面起作用。此蛋白質可與丙酮酸脫氫酶複合物緊密關聯或交互作用。人類IDH2基因編碼452個胺基酸之蛋白質。可發現IDH2之核苷酸及胺基酸序列分別作為Genbank條目NM_002168.2及NP_002159.2。人類IDH2之核苷酸及胺基酸序列亦描述於例如Huh等人,提交(1992年11月)給EMBL/GenBank/DDBJ數據庫；及The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004)中。
非突變型(例如野生型) IDH2催化異檸檬酸氧化脫羧成α-酮戊二酸酯(α-KG)。
已發現，存在於某些癌細胞中之IDH2之突變導致酶催化α-酮戊二酸酯NAPH依賴性還原成R (-)-2-羥戊二酸酯(2HG)之新能力。2HG不藉由野生型IDH2形成。咸信，產生2HG促進癌症形成及進展(Dang, L等人, Nature 2009, 462:739-44)。
IDH1或IDH2中之突變在超過70%之擴散低級神經膠瘤(LGG)腫瘤中發生。IDH突變導致2-HG積聚，其咸信經由DNA高甲基化促進腫瘤發生，提高抑制組蛋白甲基化及抑制分化過程。用已知為AGI-5198 (其已展示抑制突變型IDH1 (mIDH1)，但非突變型IDH2 (mIDH2))之工具化合物進行之研究已展現，抑制mIDH1蛋白質可抑制一些模型系統中mIDH1驅動之神經膠質瘤之生長(D. Rohle等人 Science 340:626-630 (2013))。然而，mIDH1神經膠瘤模型中之近期活體外研究展示，用AGI-5198治療之mIDH1細胞對輻射療法脫敏，且此等研究作者提出，在輻射療法期間投與mIDH1抑制劑可能產生不利的臨床結果(R.J. Molenaar等人, Cancer Research 75:4790-4802 (2015))。
美國公開案第2015/0018328 A1號揭示一種由化學名稱6-(6-氯吡啶-2-基)-N2 ,N4 -雙((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺描述之化合物，其已展示充當生物化學及細胞分析中之突變型IDH1及IDH2蛋白質之抑制劑。
本發明提供治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與本文所描述之化合物及輻射療法及/或一或多種額外治療劑。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)輻射療法；其量能有效治療腦瘤。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)一或多種額外治療劑；其量能有效治療腦瘤。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；(b)輻射療法；及(c)一或多種額外治療劑；其量能有效治療腦瘤。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)輻射療法；其量能有效治療腦瘤。
在一些實施例中，式(I)化合物以非鹽(亦即，游離鹼)形式投與。
輻射療法可與投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時或依次(之前或之後)投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及輻射療法同時投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及輻射療法依次投與。舉例而言，在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在輻射療法之前投與。在其他實施例中，輻射療法在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)一或多種額外治療劑；其量能有效治療腦瘤。
在一些實施例中，式(I)化合物以非鹽(亦即，游離鹼)形式投與。
一或多種額外治療劑可與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起以單個劑量形式(例如醫藥組合物)或各別劑量形式投與。若以各別劑量形式投與，則一或多種額外治療劑可與投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時或依次(之前或之後)投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑同時投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑依次投與。舉例而言，在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在一或多種額外治療劑之前投與。在其他實施例中，一或多種額外治療劑在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；(b)輻射療法；及(c)一或多種額外治療劑；其量能有效治療腦瘤。
在一些實施例中，式(I)化合物以非鹽(亦即，游離鹼)形式投與。
一或多種額外治療劑可與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起以單個劑量形式(例如醫藥組合物)或各別劑量形式投與。若式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑以單個劑量形式投與，則單個劑量形式可與投與輻射療法同時或依次(之前或之後)投與。
若式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑以單獨劑量形式投與，則式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種額外治療劑及輻射療法可彼此同時或以任何次序依次投與。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；及(b) DNA反應劑；其量能有效治療腦瘤。
在一些實施例中，式(I)化合物以非鹽(亦即，游離鹼)形式投與。
DNA反應劑可與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起以單個劑量形式(例如醫藥組合物)或各別劑量形式投與。若以各別劑量形式投與，則DNA反應劑可與投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽同時或依次(之前或之後)投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及DNA反應劑同時投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及DNA反應劑依次投與。舉例而言，在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在DNA反應劑之前投與。在其他實施例中，DNA反應劑在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之腦瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；(b)輻射療法；及(c) DNA反應劑；其量能有效治療腦瘤。
在一些實施例中，式(I)化合物以非鹽(亦即，游離鹼)形式投與。
DNA反應劑可與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起以單個劑量形式(例如醫藥組合物)或各別劑量形式投與。若式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及DNA反應劑以單個劑量形式投與，則單個劑量形式可與投與輻射療法同時或依次(之前或之後)投與。
若式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及DNA反應劑以單獨劑量形式投與，則式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、DNA反應劑及輻射療法可彼此同時或以任何次序依次投與。
在另一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文所描述之方法中之任一者。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供本文所描述之任一方法用之藥物。
如本文所使用，片語「有效量」係指當組合投與時足以在本文所描述之方法中實現用於治療腦瘤之治療效益之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及輻射療法及/或一或多種額外治療劑(例如DNA反應劑)的量。本文所描述之方法中之有效量可或可不與當式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑(例如DNA反應劑)以單一療法投與時有效的量相同。在一些實施例中，本文所描述之方法中有效之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與當式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以單一療法投與時有效的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽量相同、更小或更大。在一些實施例中，本文所描述之方法中有效之輻射療法的量與當以單一療法投與輻射療法時有效的輻射療法之量相同、更小或更大。在一些實施例中，本文所描述之方法中有效的一或多種額外治療劑(例如DNA反應劑)之量與當一或多種額外治療劑(例如DNA反應劑)以單一療法投與時有效的一或多種額外治療劑(例如DNA反應劑)之量相同、更小或更大。
如本文所使用，當提及腦瘤時，術語「治療」意謂對減輕腦瘤之一或多個症狀、改變腦瘤進展、根除腦瘤、縮小腦瘤之尺寸、減緩或抑制腦瘤生長、延遲或最小化與腦瘤相關之一或多個症狀、減少腦瘤之惡性疾病或誘導腦瘤停滯或減輕或最小化與所投與之另一療法或應用以治療腦瘤相關之一或多種副作用具有治療效果。在一些實施例中，「治療」包含縮小腦瘤尺寸或減緩或抑制腦瘤生長。在一些實施例中，「治療」包含縮小腦瘤尺寸或減緩或抑制腦瘤生長持續一段時間段，繼而使腦瘤停滯。在一些實施例中，「治療」包含對減輕腦瘤症狀、改變腦瘤進展或誘導腦瘤停滯具有治療效果，而不影響腦瘤尺寸。在一些實施例中，「治療」包含減小腦瘤中之惡性細胞之數目或百分比。
在一個實施例中，本文所提供之方法在患有神經膠瘤之患者中提供完全反應、部分反應或穩定疾病。
在一個實施例中，相比於未用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之總存活期。
在一個實施例中，相比於未用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之完全緩解速率。
在一個實施例中，相比於未用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之客觀反應率。
在一個實施例中，相比於未用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法增加患有神經膠瘤之患者之達至進展之時間。
在一個實施例中，相比於未用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之無復發存活期。
在一個實施例中，相比於未用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之無進展存活期。
在一個實施例中，相比於不用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之無事件存活期。
在一個實施例中，相比於未用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之緩解持續時間。
在一個實施例中，相比於未用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之持續時間或反應。
在一個實施例中，相比於未用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之患者，當用有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療時，本文所提供之方法增加患有神經膠瘤之患者之達至緩解/反應之時間。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之總存活期。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之完全緩解速率。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之客觀反應率。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之達至進展之時間。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之無復發存活期。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之無進展存活期。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之無事件存活期。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之緩解持續時間。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之持續時間或反應。
在一個實施例中，相比於單獨地用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法或一或多種額外治療劑治療之患者，本文所提供之方法提高患有神經膠瘤之患者之達至緩解/反應之時間。
如本文所使用，術語「完全反應」係指癌症之所有病徵對治療起反應而消失。此並非總意謂癌症已得到治癒。該術語在此項技術中亦可與「完全緩解」互換。
如本文所使用，術語「部分反應」係指腫瘤尺寸或體內癌症程度對治療起反應而減小。該術語在此項技術中亦可與「部分緩解」互換。
如本文所使用，術語「穩定疾病」係指既不提高亦不降低程度或嚴重程度之癌症。
如本文所使用，術語「總存活期」(OS)意謂自臨床試驗隨機分組直至由任何病因造成之死亡的時間。
如本文所使用，術語「完全緩解速率」係指所有此類疾病表現完成消失。
如本文所使用，術語「客觀反應率」(ORR)係指患者腫瘤尺寸縮小預定量且持續最短時間段之比例。反應持續時間通常由初始反應時間量測直至所記錄之腫瘤進展。一般而言，U.S. FDA已將ORR定義為部分反應加完全反應之總和。當以此方式定義時，ORR為藥物抗腫瘤活性之直接量度，其可在單臂研究中評估。穩定疾病不應為ORR之組分。穩定疾病可反映疾病之天然病史，而腫瘤縮小為直接治療效果。ORR之顯著性藉由其量值及持續時間及完全反應百分比(腫瘤之不可偵測跡象)評估。
如本文所使用，術語「達至進展之時間」(TPP)係指隨機分組直至目標腫瘤進展之時間；TTP不包括死亡。
如本文所使用，術語「無復發存活期」(RFS)係指在癌症的主要治療結束之後患者存活而無該癌症之任何跡象或症狀的時間長度。在臨床試驗中，量測無復發存活期為參見新治療如何良好作用之一種方法。該術語在此項技術中亦可與「無病存活期」(DFS)互換。
如本文所使用，術語「無進展生存期」(PFS)意謂自臨床試驗中之隨機分組直至進展或死亡之時間。
如本文所使用，術語「無事件存活期」(EFS)意謂自研究入口直至任何治療失效之時間，包括疾病進展、出於任何原因之治療中斷或死亡。
如本文所使用，術語「反應持續時間」(DoR)為實現反應直至復發或疾病進展之時間。
如本文所使用，術語「患者」係指哺乳動物，包括小鼠、大鼠、狗及人類，其罹患腦瘤(例如神經膠瘤)。在一些實施例中，患者為人類。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以1至100毫克/天、2至50毫克/天、3至30毫克/天、4至20毫克/天、5至15毫克/天、8至12毫克/天或約10毫克/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以1至500毫克/天、1至250毫克/天、5至100毫克/天、8至75毫克/天、10至50毫克/天、15至40毫克/天、20至30毫克/天或約25毫克/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以1至500毫克/天、10至250毫克/天、20至100毫克/天、30至80毫克/天、40至60毫克/天、45至55毫克/天或約50毫克/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以1至500毫克/天、20至400毫克/天、40至200毫克/天、50至150毫克/天、75至125毫克/天、85至115毫克/天、90至110毫克/天或約100毫克/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以1至500毫克/天、50至400毫克/天、100至300毫克/天、150至250毫克/天、175至225毫克/天、185至215毫克/天、190至210毫克/天或約200毫克/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以1至500毫克/天、100至500毫克/天、200至400毫克/天、250至350毫克/天、275至375毫克/天、285至315毫克/天、290至310毫克/天或約300毫克/天之量投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以0.01至10 mg/kg體重/天、0.2至8.0 mg/kg體重/天、0.4至6.0 mg/kg體重/天、0.6至4.0 mg/kg體重/天、0.8至2.0 mg/kg體重/天、0.1至1 mg/kg體重/天、0.2至1.0 mg/kg體重/天、0.15至1.5 mg/kg體重/天或0.1至0.5 mg/kg體重/天之量投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天一次或每天超過一次(例如每天兩次、每天三次、每天四次等)投與以實現每天前述量之投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天一次投與以實現每天前述量之投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天兩次投與以實現每天前述量之投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天一次以每次投與30-70 mg、35-65 mg、40-60 mg、45-55 mg或約50 mg之量投與。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天一次以每次投與約10 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg或約300 mg之量投與。在另其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每天兩次以每次投與5-35 mg、5-20 mg、5-15 mg或約10 mg之量投與。任何特定個體之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合、疾病、病況或症狀的嚴重程度及病程、個體對疾病、病況或症狀的罹病傾向及治療醫師之判斷。
在一些實施例中，輻射療法以符合nccn.org可獲得的美國國家綜合癌症網路腫瘤學臨床實踐準則(National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology)(例如投與劑量及時程)版本1.2016之方式投與。在一些實施例中，輻射療法以在1.0-5.0 Gy部分，或1.5-3.0 Gy部分，或1.0-1.5 Gy部分，或1.5-2.0 Gy部分，或2.0-2.5 Gy部分，或2.5-3.0 Gy部分，或1.8-2.0 Gy部分，或1.8 Gy部分或2.0 Gy部分中20-100 Gy，或30-80 Gy，或30-60 Gy，或40-70 Gy，或40 -60 Gy，或30-40 Gy，或40-50 Gy，或50-60 Gy，或45-55 Gy之累積劑量投與。在一些實施例中，輻射療法以在1.5-2.5 Gy部分中50-70 Gy，或在2.0 Gy部分中60 Gy之累積劑量投與。累積劑量係指在治療過程期間所有給藥部分劑量之總和。
可基於腦瘤性質選擇輻射療法之劑量。在一些實施例中，在腦瘤為低級神經膠瘤之情況下，輻射療法以在1.5-2.5 Gy部分中40-50 Gy之累積劑量，或在1.8-2.0 Gy部分中45-54 Gy之累積劑量，或在1.8-2.0 Gy部分中45.5 Gy之累積劑量投與。在一些實施例中，在腦瘤為高級神經膠瘤之情況下，輻射療法以在1.5-2.5 Gy部分中50-70 Gy之累積劑量，或在1.8 Gy部分中59.4 Gy之累積劑量，或在1.8 Gy部分中55.8-59.4 Gy之累積劑量，或在1.9 Gy部分中57 Gy之累積劑量，或在1.8-2.0 Gy部分中60 Gy或在5.0 Gy部分中25 Gy之累積劑量投與。在一些實施例中，在腦瘤為神經膠母細胞瘤之情況下，輻射療法以在2.0-4.0 Gy部分中30-60 Gy之累積劑量，或在3.4 Gy部分中34 Gy之累積劑量，或在2.5-3.0 Gy部分中35-45 Gy之累積劑量，或在2.5 Gy部分中50 Gy之累積劑量投與。 額外治療劑
如此處所使用，本文所描述之方法中採用之「一或多種額外治療劑」包括已知適用於治療腦瘤，亦即，對減輕腦瘤之一或多個症狀、改變腦瘤進展、根除腦瘤、縮小腦瘤之尺寸、減緩或抑制腦瘤生長、延遲或最小化與腦瘤相關之一或多個症狀、減少腦瘤之惡性疾病或誘導腦瘤停滯或減輕或最小化與所投與之另一療法或應用以治療腦瘤相關之一或多種副作用具有治療效果之彼等試劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括以下各者中之一或多者：DNA反應劑、PARP抑制劑、抗嘔吐劑、抗痙攣劑或抗癲癇劑、檢查點抑制劑、PVC化學療法、貝伐單抗(bevacizumab)及吉西他濱(gemcitabine)。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為DNA反應劑。如本文所使用，「DNA反應劑」為諸如烷基化劑、交聯劑及DNA插入劑(其與細胞DNA共價或非共價相互作用)之彼等試劑。舉例而言，DNA反應劑包括阿多來新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、比折來新(bizelesin)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、海普法姆(hepsulfam)、異環磷醯胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、米托唑胺(mitozolomide)、奈達鉑(nedaplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、丙卡巴肼(procarbazine)、司莫司汀(semustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、二乙基亞硝胺(diethylnitrosoamine)、苯并(a)芘(benzo(a)pyrene)、小紅莓(doxorubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)及其類似物。此等DNA反應劑中之多種適用於癌症療法中作為DNA反應性化學治療劑。
在一些實施例中，DNA反應劑為替莫唑胺(TMZ)。在此等實施例之一個態樣中，TMZ以符合nccn.org可獲得的美國國家綜合癌症網路腫瘤學臨床實踐準則(例如投與劑量及時程)版本1.2016之方式投與。在此等實施例之一個態樣中，TMZ以符合TEMODAR® (替莫唑胺)膠囊及TEMODAR® (替莫唑胺)注射液之處方資訊之方式投與。在此等實施例之一些態樣中，TMZ以基於患者之身體表面積，100-250 mg/m2 ，或100-150 mg/m2 ，或150-200 mg/m2 ，或200-250 mg/m2 之每日劑量投與。在此等實施例之一些態樣中，TMZ以基於患者之身體表面積，50-100 mg/m2 ，或50-75 mg/m2 ，或75-100 mg/m2 ，或60-90 mg/m2 ，或65-85 mg/m2 ，或70-80 mg/m2 之每日劑量投與。在此等實施例之一些態樣中，TMZ以基於患者之身體表面積，125-175 mg/m2 之每日劑量投與28天治療週期之5個連續日。在此等實施例之一些態樣中，TMZ以基於患者之身體表面積，50-100 mg/m2 ，或50-75 mg/m2 ，或75-100 mg/m2 ，或60-90 mg/m2 ，或65-85 mg/m2 ，或70-80 mg/m2 之每日劑量與輻射療法組合投與。在此等實施例之一些態樣中，TMZ以基於患者之身體表面積，70-80 mg/m2 之每日劑量與輻射療法組合投與42天。在此等實施例之一些態樣中，在腦瘤為高級神經膠瘤或神經膠母細胞瘤之情況下，TMZ以基於患者之身體表面積，70-80 mg/m2 之每日劑量與輻射療法組合投與42天。在此等實施例之一些態樣中，在腦瘤為多形性星形細胞瘤之情況下，TMZ以基於患者之身體表面積，125-175 mg/m2 之每日劑量投與28天治療週期之5個連續日。在此等實施例之一些態樣中，在腦瘤為多形性星形細胞瘤之情況下，TMZ以基於患者之身體表面積，175-225 mg/m2 之每日劑量投與28天治療週期之5個連續日。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為PARP抑制劑。如本文所使用，「PARP抑制劑」係指酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑。PARP抑制劑之實例包括帕米帕尼(pamiparib)、奧拉帕尼(olaparib)、如卡帕尼(rucaparib)、維拉帕尼(velaparib)、依尼帕尼(iniparib)、他拉柔帕尼(talazoparib)、尼拉帕尼(niraparib)及其類似物。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為抗嘔吐劑。如本文所使用，「抗嘔吐劑」係指能有效地減少嘔吐及噁心症狀之藥物。抗嘔吐劑之實例包括5-HT3 受體拮抗劑(例如多拉司瓊(dolasetron)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、特比司瓊(tropisetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、米氮平(mirtazapine)及其類似物)、多巴胺促效劑(例如多潘立酮(domperidone)、奧氮平(olanzapine)、氟哌啶(droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、阿立必利(alizapride)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)及其類似物)、NK1受體拮抗劑(例如阿匹坦(aprepitant)、卡索匹坦(casopitant)、羅拉匹坦(rolapitant)及其類似物)、抗組織胺(例如辛那伶(cinnarizine)、賽克利嗪(cyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯吡拉明(doxylamine)、美克利嗪(meclizine)、普敏太定(promethazine)、安泰樂(hydroxyzine)及其類似物)、大麻素(例如大麻(cannabis)、屈大麻酚(dronabinol)、合成大麻素(synthetic cannabinoids)及其類似物)、苯并二氮呯(例如咪達唑侖(midazolam)、勞拉西泮(lorazepam)及其類似物)、抗膽鹼激導性劑(例如莨菪鹼(scopolamine)及其類似物)、類固醇(例如地塞米松(dexamethasone)及其類似物)、三甲氧苯醯胺(trimethobenzamide)、薑、異丙酚、葡萄糖/果糖/磷酸(其以商標名Emetrol®出售)、胡椒薄荷、毒蠅蕈醇(muscimol)、阿伽汶(ajwain)及其類似物。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為抗痙攣劑或抗癲癇劑。如本文所使用，「抗痙攣劑或抗癲癇劑」係指能有效治療或預防癲癇，包括癲癇性癲癇發作之藥物。抗驚厥劑之實例包括三聚乙醛(paraldehyde)、司替戊醇(stiripentol)、苯巴比妥(phenobarbital)、甲基苯巴比妥(methylphenobarbital)、巴比沙隆(barbexaclone)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、安定(diazepam)、咪達唑侖(midazolam)、勞拉西泮(lorazepam)、硝西泮(nitrazepam)、替馬西泮(temazepam)、尼美西泮(nimetazepam)、溴化鉀、非吧嗎特(felbamate)、卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、丙戊酸、丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)、喜保寧(vigabatrin)、普羅加胺(progabide)、硫加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、乙妥英(ethotoin)、苯妥英(phenytoin)、美芬妥英(mephenytoin)、磷苯妥英(fosphenytoin)、甲乙雙酮(paramethadione)、三甲雙酮(trimethadione)、乙二酮(ethadione)、苄氯丙醯胺(beclamide)、普里米酮(primidone)、布瓦西坦(brivaracetam)、乙拉西坦(etiracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、賽拉西坦(seletracetam)、乙琥胺(ethosuximide)、苯琥胺(phensuximide)、甲琥胺(mesuximide)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、舒噻嗪(sultiame)、醋甲唑胺(methazolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、苯丁醯脲(pheneturide)、苯乙醯脲(phenacemide)、丙戊醯胺(valpromide)、戊諾醯胺(valnoctamide)、吡侖帕奈(perampanel)、司替戊醇(stiripentol)、吡哆醇(pyridoxine)及其類似物。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為檢查點抑制劑。如本文所使用，「檢查點抑制劑」係指抑制另外將預防免疫系統攻擊癌細胞之免疫檢查點(例如CTLA-4、PD-1/PD-L1及其類似物)，由此使得免疫系統攻擊癌細胞之治療劑。檢查點抑制劑之實例包括伊派利單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BGB-A317、斯帕塔利單抗(spartalizumab)及其類似物。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為PVC化學療法。如本文所使用，「PVC化學療法」係指包含丙卡巴肼、洛莫司汀(其以商標名CCNU®出售)及長春新鹼(其以商標名Onocovin®出售)之組合投與之化學療法方案。典型地，靜脈內投與長春新鹼，而經口投與丙卡巴肼及洛莫司汀。PCV化學療法通常以週期投與，其中各週期包含單次投與長春新鹼及洛莫司汀及丙卡巴肼治療10天療程。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為貝伐單抗。以商標名Avastin®出售之貝伐單抗為重組人類化單株抗體。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為吉西他濱。以商標名Gemzar®出售之吉西他濱為嘧啶核苷類似物。 藉由本發明之方法治療之腦瘤
本發明之方法適用於治療腦瘤。此包括人類頭骨(顱)內部或中央脊椎管中之所有腫瘤。腫瘤可來源於大腦自身，且亦來源於淋巴組織、血管、顱骨神經、腦殼(腦膜)、頭骨、腦下垂體或松果體腺。在大腦自身內，涉及細胞可為神經元或膠細胞(其包括星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞及室管膜細胞)。腦瘤亦可自主要位於其他器官之癌症(轉移性腫瘤)擴散。
在一些實施例中，腦瘤為神經膠瘤，諸如室管膜瘤、星形細胞瘤、寡樹突星狀膠質細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經節膠質細胞瘤、神經膠母細胞瘤(亦稱為多形性膠質母細胞瘤)或混合神經膠瘤。神經膠質瘤為原發性腦瘤且基於其在顯微鏡下之外觀分為四個等級(I、II、III及IV)，且尤其存在非典型細胞、有絲分裂、內皮增生及壞死。稱為「低級神經膠質瘤」之I級及II級腫瘤不具有此等特徵或具有此等特徵中之一者，且包括擴散型星型細胞瘤、毛細胞型星型細胞瘤、低級星型細胞瘤、低級少突星形細胞瘤、低級寡突神經膠質細胞瘤、神經節神經膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、多形性黃星形細胞瘤及混合神經膠質瘤。稱為「高級神經膠質瘤」之III級及IV級腫瘤具有此等特徵中之兩者或多於兩者，且包括多形性星型細胞瘤、多形性寡突神經膠質細胞瘤、多形性少突星形細胞瘤、多形性室管膜瘤及膠質母細胞瘤(包括巨細胞膠質母細胞瘤及膠質肉瘤)。在此等實施例之一個態樣中，神經膠瘤為低級神經膠瘤。在此等實施例之另一態樣中，神經膠瘤為高級神經膠瘤。在此等實施例之另一態樣中，神經膠瘤為神經膠母細胞瘤。
在一些實施例中，待治療之腦瘤(例如神經膠瘤)之特徵在於存在IDH1突變，其中IDH1突變使得R (-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。在此等實施例之一個態樣中，藉由在患者體內提供酶催化α-酮戊二酸酯NADPH依賴性還原成R (-)-2-羥戊二酸酯之新能力，IDH1突變使得R (-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。在此等實施例之另一態樣中，IDH1突變為R132X突變。在此等實施例之另一態樣中，R132X突變選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S及R132G。在此等實施例之另一態樣中，R132X突變為R132 H或R132C。在此等實施例之又一態樣中，R132X突變為R132H。在此等實施例之再一態樣中，在診斷或治療時，至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%腦瘤(例如神經膠瘤)細胞攜帶IDH1 R132X突變，諸如R132H、R132C、R132L、R132V、R132S或R132G突變。可藉由對細胞樣品進行測序以測定IDH1之胺基酸132處是否存在突變及突變之特定性質(例如在其位置處存在改變的胺基酸)來分析腦瘤(例如神經膠瘤)。
在其他實施例中，待治療之腦瘤(例如神經膠瘤)之特徵在於存在IDH2突變，其中IDH2突變使得R (-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。在此等實施例之一個態樣中，藉由在患者體內提供酶催化α-酮戊二酸酯NADPH依賴性還原成R (-)-2-羥戊二酸酯之新能力，IDH2突變使得R (-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。在此等實施例之另一態樣中，突變型IDH2具有R140X突變。在此等實施例之另一態樣中，R140X突變為R140Q突變。在此等實施例之另一態樣中，R140X突變為R140W突變。在此等實施例之另一態樣中，R140X突變為R140L突變。在此等實施例之另一態樣中，突變型IDH2具有R172X突變。在此等實施例之另一態樣中，R172X突變為R172K突變。在此等實施例之另一態樣中，R172X突變為R172G突變。在此等實施例之再一態樣中，在診斷或治療時，至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%腦瘤(例如神經膠瘤)細胞攜帶IDH2 R140X及/或R172X突變，諸如R140Q、R140W或R140L及/或R172K或R172G突變。可藉由對細胞樣品進行測序以測定IDH2之胺基酸140及/或172處是否存在突變及突變之特定性質(例如在其位置處存在改變的胺基酸)來分析腦瘤(例如神經膠瘤)。
在另其他實施例中，待治療之腦瘤(例如神經膠瘤)之特徵在於存在IDH1突變及IDH2突變，其中IDH1及IDH2突變一起使得R (-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。在此等實施例之一個態樣中，藉由在患者體內提供酶催化α-酮戊二酸酯NADPH依賴性還原成R (-)-2-羥戊二酸酯之新能力，IDH1及IDH2突變使得R (-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。在此等實施例之各種態樣中，IDH1突變為選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S及R132G之R132X突變。在此等實施例之各種態樣中，IDH2突變為R140Q、R140W、R140L、R172K或R172G突變。在此等實施例之各種其他態樣中，待治療之腦瘤(例如神經膠瘤)之特徵在於前述IDH1及IDH2突變之任何組合。在此等實施例之另其他態樣中，在診斷或治療時，至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%腦瘤(例如神經膠瘤)細胞攜帶IDH1 R132X突變，諸如R132H、R132C、R132L、R132V、R132S或R132G突變；及IDH2 R140X及/或R172X突變，諸如R140Q、R140W或R140L及/或R172K或R172G突變。可藉由對細胞樣品進行測序以測定IDH1之胺基酸132及IDH2之胺基酸140及/或172處是否存在突變及突變之特定性質(例如在其位置處存在改變的胺基酸)來分析腦瘤(例如神經膠瘤)。
在另其他實施例中，待治療之腦瘤(例如神經膠瘤)之特徵在於存在不包括R132X突變之IDH1對偶基因及不包括R140X或R172X突變之IDH2對偶基因。在此等實施例之一個態樣中，在診斷或治療時，至少90%腦瘤(例如神經膠瘤)細胞在IDH1之胺基酸132處或在IDH2之胺基酸140或172處不包括突變。可藉由對細胞樣品進行測序以測定IDH1之胺基酸132及IDH2之胺基酸140及/或172處存在或不存在突變來分析腦瘤(例如神經膠瘤)。 在本發明之方法中使用之化合物及其醫藥學上可接受之鹽
本文所描述之方法中使用之式(I)化合物已知為6-(6-氯吡啶-2-基)-N2 ,N4 -雙((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺且在實例中稱為化合物A。
式(I)化合物可藉由美國公開案第2015/0018328 A1號之段落[1032]-[1036]中所描述之方法製備，該等段落以引用之方式併入本文中。
如本文所使用，當提及式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽時，術語「化合物」及「醫藥學上可接受之鹽」包括任何形式之指定化合物及醫藥學上可接受之鹽，包括其任何互變異構體或旋轉異構體、其任何固體形式(包括其任何多晶形式)、其任何溶劑合物或水合物形式、其任何共晶體及其任何溶液。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。式(I)化合物之「醫藥學上可接受之鹽」包括在向受體投與後能夠直接地或間接地提供式(I)化合物之任何無毒鹽。醫藥學上可接受之鹽詳細描述於以引用之方式併入本文中之S. M. Berge等人,J. Pharmaceutical Sciences ,1977 , 66, 1-19中。
如本文所使用，術語「共晶體」係指以規定的化學計量比率由兩種或多於兩種中性化學物質製成之結晶固體，當其單獨地與物質進行比較時具有不同結晶及光譜特性。「共晶體」不同於「鹽」，其由帶電平衡帶電物質製成。構成共晶體之物質典型地藉由氫鍵結及其他非共價及非離子相互作用連接。因此，藥物之醫藥共晶體典型地包含藥物及一或多種共形成物。
在說明書及申請專利範圍中，式(I)化合物之各原子意謂代表指定元素之任何穩定同位素。在實例中，不需要努力增濃特定同位素中之化合物A之任何原子，且因此各原子可能以指定元素之大致天然豐度同位素組合物存在。
如本文所使用，當提及同位素時，術語「穩定」意謂尚未知曉經歷自發放射性衰減之同位素。穩定同位素包括(但不限於)無V.S. Shirley及C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division,勞倫斯伯克利實驗室Lawrence Berkeley Laboratory), 核種表(Table of Nuclides) (1980年1月)中鑑別之衰減模式之同位素。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括在指定元素之大致天然豐度同位素組合物下之各組成原子。 式 (I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組成及投與途徑
在向個體投與之前，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑一起調配於醫藥組合物中。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指可與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起向個體投與且不破壞其藥理學活性且當以足以遞送治療量之化合物之劑量投與時無毒性的載劑、佐劑或媒劑。
可用於醫藥組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS) (諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、以醫藥劑量形式使用之界面活性劑(諸如Tweens或其他類似聚合物遞送基質)、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學改質之衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-環糊精及3-羥丙基-環糊精)或其他溶解的衍生物亦可有利地用於增強式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的遞送。
醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器，較佳藉由經口投與投與或藉由注射投與。醫藥組合物可含有任何習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，調配物之pH可用醫藥學上可接受之酸、鹼或緩衝劑調節以增強調配之化合物或其遞送形式之穩定性。如本文所使用之術語非經腸包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，例如呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適合的分散劑或濕潤劑(諸如Tween 80)及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑量形式(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween或Span及/或其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑量形式之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
醫藥組合物可以任何經口可接受的劑量形式，包括(但不限於)膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液經口投與。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。典型地亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。就膠囊形式之經口投與而言，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液及/或乳液時，活性成分可懸浮或溶解於油相中且與乳化劑及/或懸浮劑組合。必要時，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
醫藥組合物亦可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與適合的非刺激性賦形劑(其在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中熔融以釋放活性組分)混合來製備。此類材料包括(但不限於)可可脂、蜂臘及聚乙二醇。
醫藥組合物可局部投與至皮膚。醫藥組合物應用含有懸浮或溶解於載劑中之活性組分之適合的軟膏調配。用於局部投與本發明之一個態樣之化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石油、白色石油、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可用含有懸浮或溶解於載劑中之活性化合物之適合的乳液或乳膏與適合的乳化劑調配。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。本發明之一個態樣之醫藥組合物亦可藉由直腸栓劑調配物或以適合的灌腸調配物形式局部施加至下部腸道。局部經皮貼片亦包括於本發明之一個態樣中。
醫藥組合物可藉由經鼻氣溶膠或吸入投與。此類組合物根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理食鹽水中之溶液。
可與媒劑材料組合以製造單一劑量形式之活性成分之量將視所治療之患者及具體投與模式而變化。典型的製劑將含有約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此類製劑含有約20%至約80%活性化合物。
包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可進一步包含適用於治療癌症之另一治療劑，諸如DNA反應劑(上文所定義)。
包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可進一步包含一或多種額外治療劑(例如DNA反應劑)。 輻射療法之投與途徑
輻射療法涉及使用高能量輻射(例如x射線、γ射線或帶電粒子)以損傷及/或殺滅癌細胞且使腫瘤收縮。在本發明之方法中，輻射可藉由位於身體外部之機械(外部射束輻射療法)，藉由放置於接近腦瘤之身體中之放射性材料(內部輻射療法，亦稱作近接療法)，或藉由前進穿過血流至腦瘤之全身性投與之放射性物質(例如放射性碘)遞送至腦瘤(例如神經膠瘤)。或者，此等遞送方法可以組合形式使用。
在一些實施例中，輻射療法包含外部輻射療法(例如外部射束輻射療法，包括局部外部射束輻射療法；立體定位輻射，諸如Cyberknife®或Gamma Knife®，質子療法及其類似者)，其中輻射藉由在身體外部的儀器遞送至腦瘤(例如神經膠瘤)。外部輻射療法可在數天或數週內以若干治療療程形式給出。在此等實施例之一個態樣中，輻射以x射線形式投與。
在其他實施例中，輻射療法包含內部輻射療法，其中輻射來自放置於身體內部之植入物或材料(液體、固體、半固體或其他物質)。在此等實施例之一個態樣中，內部輻射療法為近接療法，其中固體放射性來源放置於接近腦瘤之身體內部。在此等實施例之另一態樣中，內部輻射療法包含輻射源，典型地放射性核種(放射性同位素或非密封來源)之全身性投與。輻射源可經口投與或可注入靜脈中。 額外治療及治療劑
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含向患者投與額外癌症治療劑或額外癌症治療之額外步驟。
舉例而言，本文所描述之方法可與用於神經膠瘤之現有照護標準療法組合實施。相對於不同治療選項(模式)之風險，診斷患有神經膠瘤之患者之照護標準考慮腫瘤位置、潛在症狀及潛在益處。在初始診斷神經膠瘤後，標準治療由最大手術切除術、放射線療法及/或伴隨及輔助化學療法(例如利用替莫唑胺(TMZ))組成。對於大於70歲之患者，單獨使用輻射或TMZ，有時採用較小侵襲性療法。(一般參見nccn.org可獲得的美國國家綜合癌症網路準則，版本1.2016)。
舉例而言，治療原發性IV級神經膠母細胞瘤(GBM)之目前方案為手術切除術組合輻射療法及化學療法。目前美國FDA批准之用於原發性IV級GBM腫瘤之化學療法包括亞硝基脲(洛莫司汀及卡莫司汀)及TMZ。神經膠瘤手術後照護標準療法由輻射及作為抗腫瘤療法之TMZ及用於神經症狀緩解之地塞米松(DEX)組成。近年來，針對血管內皮生長因子(VEGF)之抗體貝伐單抗更頻繁用於腫瘤復發。正在臨床前及臨床應用之各個階段中研發多種實驗藥劑且可能導致神經膠母細胞瘤照護標準改變。
本文所描述之方法可與輻射療法或手術組合。在某些實施例中，對正在經受輻射療法、先前已經受輻射療法或將經受輻射療法之患者實施該等方法。在某些實施例中，對已經受腦瘤移除手術之患者實施該等方法。本文中進一步提供用於治療此前已針對腦瘤進行治療(但對例如利用替莫唑胺標準療法無反應)之患者以及此前未經受治療之彼等患者之方法。本文進一步提供用於治療已經受手術試圖治療所討論之病狀的患者以及尚未經受該手術之彼等患者的方法。因為由於腦瘤患者可能具有異質的臨床表現及變化的臨床結果，因此對給予患者給定之治療可視隨其預後而變化。有經驗的臨床醫師將能夠在無需過度試驗的情況下輕易地判定特定的次級藥劑、手術類型及可實際上用於治療個別腦瘤患者基於非藥物性標準療法的類型。在一些實施例中，本文所描述之方法另外包含投與替莫唑胺。在一些此類實施例中，腦瘤為替莫唑胺耐受性的。
例示性額外癌症治療劑包括例如化學療法、靶向療法、免疫療法、抗癲癇藥劑、類固醇、檢查點抑制劑、CAR-T、Gliadel® (卡莫司汀植入物)及Avastin® (貝伐單抗)。額外癌症治療包括例如：手術及輻射療法。
在一些實施例中，額外癌症治療劑為靶向療法藥劑。靶向療法構成對癌細胞之失調蛋白質具有特異性的藥劑之用途。小分子靶向療法藥物一般為癌細胞內突變、過度表現或另外關鍵蛋白質上酶促結構域之抑制劑。顯著實例為酪胺酸激酶抑制劑，諸如阿西替尼(Axitinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、司馬沙尼(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、及凡德他尼(Vandetanib)；以及週期蛋白依賴型激酶抑制劑，諸如阿昔迪布(Alvocidib)及塞利希布(Seliciclib)。在一些實施例中，靶向療法可與本文所描述之方法組合使用，例如二胍，諸如二甲雙胍或苯乙雙胍，較佳苯乙雙胍。
靶向療法亦可涉及較小肽作為「導向裝置」，其可結合至細胞表面受體或影響腫瘤周圍之細胞外基質。若在細胞附近核種衰變，則連接至此等肽(例如RGD)之放射性核種最終殺死癌細胞。此類療法之一個實例包括BEXXAR®。
在一些實施例中，額外癌症治療劑為免疫療法藥劑。癌症免疫療法係指經設計以誘導個體自身免疫系統對抗腫瘤之不同組治療策略。
同種異體造血幹細胞移植可被視為免疫療法形式，因為在移植物抗腫瘤作用中供體的免疫細胞將通常攻擊腫瘤。在一些實施例中，免疫療法藥劑可與本文所描述之方法組合使用。
其他可能的額外治療劑模式包括伊馬替尼、基因療法、肽及樹突狀細胞疫苗、合成氯毒素及放射性標記藥物及抗體。 實例
縮寫
除非另外指出或上下文另外指示，否則以下縮寫將理解為具有以下含義：
實例 1
IDH1m神經膠瘤模型中化合物A及輻射療法之組合
研究目標：
此研究目標為：相對於使用磁共振成像(MRI)之雌性小鼠中攜載IDH1 R132H突變之已獲確認的原位人類神經球衍生之III級神經膠瘤細胞，評估單獨且與焦點射束輻射組合每日兩次給與之化合物A之潛在功效。
研究設計：
藉由MRI在接種後第37天及第38天使研究小鼠成像且基於腫瘤負荷MRI評估分成五個研究組。在第38天記錄分級值。在接種後第39天用表1中概述之處理時程開始處理。表 1 . 研究設計 / 處理時程
表1中反映之方案偏差如下：
* 對於第1組、第3組、第4組及第5組，投與化合物A或媒劑對照延長直至研究結束。表1中指定之給藥時程((Q12Hx2)QDx17)為各組之規劃給藥時程。然而，對於各組，給藥繼續直至該組中不剩餘動物。繼續給藥持續表1中各組指定之時間段之持續時間。
** 對於組2、4及5，SARRP單元在處理第三天(第41天)之後故障，使得第2組中之研究動物6-10及第4組及第5組中之研究動物1-10之輻射處理延遲2天。第2組中之研究動物1-5未發生處理延遲。如臨床實踐中常見，若患者錯過輻射階段，則藉由使用生物學有效劑量(BED) (其考慮療法中之兩天間隔劑量曝露之部分)之計算輻射曝露，來修改研究動物個體。在SARRP處理延遲2天之後，計算經調節之輻射曝露，在相同時間段內得到生物學有效劑量(BED)。對於2Gy，腫瘤上之QDx5處理(組織α/β=10)，BED10=12 Gy。因此，為了實現此BED，最後兩個劑量在2.1 Gy下遞送。
咸信，前述方案偏差對研究結果無影響。
材料及方法：
在5×104 個帶有IDH1R132H 突變之細胞之研究之第0天，顱內植入研究動物(獲自Envigo之雌性小鼠)。細胞株為藉由Mellinghoff實驗室(Memorial Sloan Kettering Cancer Institute/NYC)產生之原發性衍生之人類神經膠瘤細胞株且鑑別為TS603細胞株。在具有Neurocult NS補充劑、0.0002%肝素、20 ng/mL EGF及10 ng/mL bFGF之StemCell Technologies NeuroCult培養基中培養細胞株。在第38天，在較小腫瘤體積(平均9.1 mm3 )下將腫瘤分段入選。
製備化合物A以滿足劑量水準需求。在0.5%甲基纖維素、0.2% Tween 80及水之媒劑中以5 mg/mL之濃度調配化合物。使用均勻化大致30至60秒以使任何凝集塊溶解。所得調配物為pH值為2.8之精細白色懸浮液。每日新鮮製備調配物，且在給藥之前攪拌至少1小時。在給藥之間給藥調配物儲存於4℃下。
對於第3組至第5組，以50 mg/kg (基於化合物A之量)每日兩次經口給藥化合物A。基於此劑量之歷史資料，選擇化合物A之劑量，當相比於健康腦組織時，在腦瘤內在＞98%下抑制2HG產生。
經由Xstrahl Life Sciences小動物輻射研究平台或SARRP投與輻射處理。此系統經設計以允許模仿人類患者中應用之高度靶向照射。SARRP上x射線管具有可變輸出且用於電腦斷層攝影術(CT)成像以引導處理且亦用於單個或多個光束處理遞送。對於第2組、第4組及第5組，遞送至腫瘤之輻射總量為10 Gy/小鼠(2 Gy，QDx5)。
在相同處理時程上麻醉第1組。
在第44天，所有研究動物開始接受皮下流體(乳酸林格氏)。在第39天開始，將水凝膠補充劑添加至所有籠具中。
獲得T2加權(T2w)磁共振影像(MRI)以使得可評估體積量測值，從而判定疾病進展。在第38天、第45天、第49天、第52天、第56天、第59天、第63天、第66天及第71天，經由MRI評估腦瘤體積。
結果：
不存在化合物A或輻射相關死亡率。媒劑處理具有良好耐受性，不導致處理相關死亡率。處理與25.1%體重缺失相關，其中大部分似乎歸因於前進的腫瘤負荷及無媒劑或麻醉。在第42天，研究動物開始顯示臨床症狀。在第49天，大部分研究動物開始產生皮毛粗糙、蜷縮姿勢及脫水早期階段。
比較單獨輻射療法(第2組)、單獨化合物A(第3組)處理、化合物A及輻射療法之同時投與(第4組)及輻射療法繼而化合物A之連續投與(第5組)。自MRI腫瘤體積評估發現，接受組合療法(第4組及第5組)之小鼠展現，當各組與經媒劑處理之小鼠(第1組)進行比較時，相比於單個單獨療法(第2組及第3組)明顯更小腫瘤負荷。在表2及圖1中報導直至(並包括)第59天之各組中之動物之中值量測腫瘤體積(以mm3 計)。在第63天、第66天及第71天所量測之腫瘤體積不包括於圖1中，因為第1組在第59天之後結束，且因此，對於後續時間點，與媒劑對照比較為不可能的。圖1中之誤差條對應於各數據點之中值絕對分佈。表 2 . 所量測之腫瘤體積
如表3中所示，在指定組之間，第59天之腫瘤負荷差值為統計顯著的。經由研究攜載資料點以能夠併入所有小鼠之腫瘤體積，因為其歸因於疾病負荷在研究之不同階段激發。在組之間，使用未配對曼-惠特尼測試(Mann-Whitney test)進行最終資料之統計顯著性。表 3 . 中值腫瘤體積之統計分析
因此，儘管已自活體外實驗提出，在輻射療法期間投與mIDH1抑制劑使mIDH1細胞對輻射療法脫敏(R.J. Molenaar等人, Cancer Research 75:4790-4802 (2015))，圖1中所示之結果表明，化合物A及輻射療法之組合在原位突變型IDH1神經膠瘤腦瘤模型中不展示活體內拮抗作用。
實例 2
IDH1m神經膠瘤模型中化合物A及替莫唑胺療法之組合
研究目標：
此研究目標為評估相對於雄性小鼠中攜載IDH1 R132H突變之已獲確認的皮下人類神經球衍生之神經膠瘤細胞，評估單獨且與替莫唑胺組合每日兩次給與之化合物A之潛在功效。
研究設計：
將研究小鼠分成六個研究組，其根據表4中概述之處理時程處理。表 4. 研究設計
材料及方法
在具有基質膠之無生長激素/肝素培養基(最終1:1)中，將九十隻(90) 5-6週齡雄性小鼠(獲自Taconic Biosciences)皮下植入有1×106 個帶有IDH1R132H 突變之細胞。細胞株為藉由Mellinghoff實驗室(Memorial Sloan Kettering Cancer Institute/NYC)產生之原發性衍生之人類神經膠瘤細胞株且鑑別為TS603細胞株。在具有Neurocult NS補充劑、0.0002%肝素、20 ng/mL EGF及10 ng/mL bFGF之StemCell Technologies NeuroCult培養基中培養細胞株。接種過量小鼠以考慮腫瘤可變性。一週兩次監測腫瘤體積及體重直至腫瘤達到約200 mm3 。在腫瘤達到約200 mm3 後，基於腫瘤負荷之數位測徑規評估，將動物隨機分為6組。
媒劑對照調配物(第1組)含有0.5%甲基纖維素及0.1% Tween 80水溶液，且用鹽酸調節至pH 3.5。
TMZ (2 mg/mL)調配物(第2組、第4組、第5組及第6組)如下製備：
1) 將24 mg TMZ稱取至透明小瓶中。
2) 添加12 ml 0.5%甲基纖維素及0.1% Tween 80水溶液。
3) 渦旋小瓶1至2分鐘，進行音波處理(若需要)且在使用之前儲存於冰上。
化合物A (10 mg/mL)調配物(第3組及第6組)如下製備：
1) 將120 mg化合物A稱取至透明小瓶中。
2) 添加12 ml 0.5%甲基纖維素及0.1% Tween 80水溶液。
3) 渦旋小瓶1至2分鐘，進行音波處理(若需要)且在使用之前儲存於冰上。
化合物A (2 mg/mL)調配物(第5組)如下製備：
1) 將1.4 mL 10 mg/mL調配物轉移至透明小瓶中。
2) 添加5.6 mL 0.5%甲基纖維素及0.1% Tween 80水溶液。
3) 渦旋小瓶1至2分鐘，進行音波處理(若需要)且在使用之前儲存於冰上。
化合物A (0.4 mg/mL)調配物(第4組)如下製備：
1) 將1.2 mL 2 mg/mL調配物轉移至透明小瓶中。
2) 添加4.8 mL 0.5%甲基纖維素及0.1% Tween 80水溶液。
3) 渦旋小瓶1至2分鐘，進行音波處理(若需要)且在使用之前儲存於冰上。
如表4中所指示，各調配物經由口服管飼以基於最近體重5 ml/kg投與。在將動物隨機分組之後第1天開始，BID，7天/週投與媒劑對照及化合物A調配物。在星期一至星期四每天一次投與TMZ調配物，繼而在將動物隨機分組之後第1天開始3天停藥。對於TMZ投與，除投與化合物A以外，給藥動物至少1小時以允許小鼠恢復初始管飼劑量。研究繼續55天。
結果：
比較單獨TMZ(第2組)、單獨化合物A(第3組)及TMZ及化合物A之同時投與(第4組至第6組)之治療。在第44天、第47天、第50天、第54天、第57天、第60天及第64天，藉由數位測徑規測定腫瘤體積。如表5及圖2中所示，當與單獨處理(第2組及第3組)進行比較時，化合物A及TMZ之組合治療模式(第4組至第6組)對腫瘤體積產生類似的作用。圖2中之誤差條對應於各數據點之平均值之標準誤差。表 5 . 所量測之腫瘤體積 ( mm3 )
如表6中所示，相對於媒劑(第1組)，TMZ (第2組)及化合物A (第3組)單獨地產生統計顯著腫瘤生長抑制。然而，單個藥劑(第2組及第3組)及組合(第4組、第5組及第6組)中之任一者之間無統計顯著差異。藉由在第54天在組之間使用未配對斯圖登氏t檢驗測試比較最終腫瘤量測之腫瘤體積進行統計分析。表 6. 單一療法腫瘤生長抑制之統計比較
因此，圖2中所示之結果表明，當相比於各單一療法時，化合物A與TMZ之組合使得抗腫瘤活性無缺失。
實例 3
IDH1m神經膠瘤中化合物A及輻射療法之組合
研究目標：
此研究目標為：相對於使用存活期作為端點之雌性小鼠中攜載IDH1 R132H突變之已獲確認的原位人類神經球衍生之III級神經膠瘤細胞，評估單獨且與焦點射束輻射組合每日兩次給與之化合物A之潛在功效。
研究設計：
藉由MRI在接種後第37天及第38天使研究小鼠成像且基於腫瘤負荷MRI評估分成五個研究組。在第38天記錄分級值。在接種後第40天用表7中概述之處理時程開始治療。表 7 . 研究設計 / 處理時程
表7中反映之方案偏差如下：
* 對於第1組、第3組、第4組及第5組，投與化合物A延長直至研究結束。表7中指定之給藥時程((Q12Hx2)QDx17)為各組之規劃給藥時程。然而，對於各組，給藥繼續直至該組中不剩餘動物。繼續給藥持續表7中各組指定之時間段之持續時間。給藥延長在活體內研究中為常見的。在此研究之情況下，腫瘤體積仍在允許小鼠接受媒劑或化合物A處理之範圍內，超出該範圍在研究前預測。
咸信，前述方案偏差對研究結果無影響。
材料及方法：
在5×104 個帶有IDH1R132H 突變之細胞之研究之第0天，顱內植入研究動物(獲自Envigo之雌性小鼠)。細胞株為藉由Mellinghoff實驗室(Memorial Sloan Kettering Cancer Institute/NYC)產生之原發性衍生之人類神經膠瘤細胞株且鑑別為TS603細胞株。在具有Neurocult NS補充劑、0.0002%肝素、20 ng/mL EGF及10 ng/mL bFGF之StemCell Technologies NeuroCult培養基中培養細胞株。
獲得T2加權(T2w)磁共振影像(MRI)以使得可評估體積量測值，從而判定疾病進展。
基於腫瘤負荷之磁共振評估，將所有小鼠分選至研究組中。分配小鼠以確保所有組之平均腫瘤負荷均在研究群體之總體平均腫瘤負荷之10%內。在第40天，在9.8 mm3 (組範圍意謂9.7-9.8 mm3 )之總體平均腫瘤負荷下，開始處理。在處理當天，根據個別體重(0.2 mL/20 g)或在固定體積下給藥所有小鼠。
在開始研究(第40天)時，將Hydrogel®補充物添加至所有研究小鼠之所有籠具中，且每日補充直至研究結束。在第44天開始向所有小鼠給與皮下流體(乳酸林格氏)。體重損失小於20%之小鼠每日總共接受1.5 mL，而體重損失超過20%之小鼠每日總共接受2 mL。所有小鼠之皮下流體繼續直至研究結束。
在0.5%甲基纖維素、0.2% Tween80及水之媒劑中調配化合物A。使用均勻化大致30至60秒以使任何凝集塊溶解。所得調配物為pH值為4.5且濃度為5 mg/mL之精細白色懸浮液。每日新鮮製備調配物，且在給藥之前攪拌至少1小時。在給藥之間給藥調配物儲存於4℃下。
經由Xstrahl Life Sciences小動物輻射研究平台或SARRP投與輻射處理。此系統經設計以允許模仿人類患者中應用之高度靶向照射。SARRP上x射線管具有可變輸出且用於電腦斷層攝影術(CT)成像以引導處理且亦用於單個或多個光束處理遞送。對於第2組、第4組及第5組，遞送至腫瘤之輻射總量為10 Gy/小鼠(2 Gy，QDx5)。
在相同處理時程上麻醉第1組。
在化合物A之上午劑量之後6小時，經由過量曝露於二氧化碳，使超出安樂死準則(重量損失超過30%、顱擴張、移動嚴重減弱、呼吸窘迫嚴重及/或翻正反射缺失)之小鼠安樂死以便於血液及大腦採集。
量測及終點：
用於功效之原發性端點提高使用壽命。
評定副作用。至少每日一次觀測所有動物之臨床症狀。在每天處理時稱取動物。每週記錄個體體重3次。對於以下事件中之任一者或組合，使動物安樂死：重量損失超過30%、顱擴張、移動嚴重減弱、呼吸窘迫嚴重及/或翻正反射缺失。
亦測定處理相關體重損失及淨處理相關體重損失。藉由媒劑對照平均處理相關重量改變減去各天各自經治療之動物之重量改變來計算淨重量損失。僅根據機構動物護理及使用委員會(IACUC)批准之方案量度來監測處理相關體重。處理相關體重損失伴隨著疾病負荷進展且與研究處理不相關。
中值使用壽命。自各動物(卡本-麥爾存活期對數排序(Kaplan-Meier Survival-Log-Rank))之第一處理天(並非腫瘤植入天)量測各動物之使用壽命且用於計算各組之中值使用壽命。計算係基於死亡或因疾病或處理相關病因安樂死所有動物之死亡當天。此計算不包括因取樣或療法不相關病因而安樂死之動物。
各組之中值使用壽命用於計算使用壽命提高%(ILS%)。%ILS為基團端點。其計算如下： ILS%={[(中值處理使用壽命)-(中值對照使用壽命)]/(中值對照使用壽命)}*100
處理組(第2組至第5組)與對照組(第1組)之比較之P值及統計顯著性使用SigmaPlot 12.5軟體測定。
結果：
在處理之第一天，實驗中之所有組之平均估計腫瘤負荷為9.8 mm3 ，且實驗中之所有組均良好匹配(組範圍意謂9.7-9.8 mm3 )。在療法開始時，所有動物稱重至少16.1 g。第一處理時的平均組體重亦良好匹配(組範圍意謂19.0-19.3 g)。
第2組至第5組之中值壽命及ILS%報導在表8中。表 8. 中值壽命及使用壽命提高百分比
如表8中所示，接受焦點輻射之處理組(第2組)及涉及化合物A及焦點輻射之組合療法(第4組及第5組)實質上經歷使用壽命提高。儘管統計不顯著，與接受焦點輻射之組(第2組)相比，接受組合療法之處理組(第4組及第5組)經歷使用壽命大大提高。
因此，儘管已自活體外實驗提出，在輻射療法期間投與mIDH1抑制劑使mIDH1細胞對輻射療法脫敏(R.J. Molenaar等人, Cancer Research 75:4790-4802 (2015))，表8中所示之結果表明，化合物A及輻射療法之組合在原位突變型IDH1神經膠瘤腦瘤模型中不展示活體內拮抗作用。
圖1為在媒劑、輻射療法、化合物A及輻射療法與化合物A之組合治療期間，在IHD1m神經膠瘤鼠模型中，中值腫瘤體積與時間之曲線圖。 圖2為在媒劑、替莫唑胺(temozolomide)、化合物A及替莫唑胺與化合物A之組合期間，在IDH1m神經膠瘤鼠模型中，中值腫瘤體積與時間之曲線圖。

Claims (75)

  1. 一種用於治療有需要之患者之神經膠瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)輻射療法；其量能有效治療神經膠瘤。
  2. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及輻射療法同時投與。
  3. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及輻射療法依次投與。
  4. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以10至50毫克/天之量投與。
  5. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每次投與約25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之量每天一次投與。
  6. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每次投與約50 mg之量每天一次投與。
  7. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每次投與約10 mg之量每天兩次投與。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該式(I)化合物以非鹽形式投與。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該輻射療法以x射線輻射形式投與。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該輻射療法以30至60 Gy之累積劑量投與。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該神經膠瘤存在IDH1突變，其中該IDH1突變使得R(-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。
  12. 如請求項11之方法，其中該IDH1突變為R132X突變。
  13. 如請求項11之方法，其中該IDH1突變為R132H或R132C突變。
  14. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該神經膠瘤存在IDH2突變，其中該IDH2突變使得R(-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。
  15. 如請求項14之方法，其中該IDH2突變為R140X突變。
  16. 如請求項14之方法，其中該IDH2突變為R140Q、R140W或R140L突變。
  17. 如請求項14之方法，其中該IDH2突變為R172X突變。
  18. 如請求項14之方法，其中該IDH2突變為R172K或R172G突變。
  19. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該神經膠瘤存在IDH1突變及IDH2突變，其中該IDH1及IDH2突變一起使得R(-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。
  20. 一種用於治療有需要之患者之神經膠瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)一或多種額外治療劑；其量能有效治療該神經膠瘤。
  21. 如請求項20之方法，其中該一或多種額外治療劑為DNA反應劑。
  22. 如請求項21之方法，其中該DNA反應劑為替莫唑胺(temozolomide)。
  23. 如請求項22之方法，其中該替莫唑胺以基於該患者之身體表面積150-200 mg/m2 之每日劑量投與。
  24. 如請求項20之方法，其中該一或多種額外治療劑為PARP抑制劑。
  25. 如請求項20之方法，其中該一或多種額外治療劑為抗嘔吐劑。
  26. 如請求項20之方法，其中該一或多種額外治療劑為抗痙攣劑或抗癲癇劑。
  27. 如請求項20之方法，其中該一或多種額外治療劑為檢查點抑制劑。
  28. 如請求項20之方法，其中該一或多種額外治療劑為PVC化學療法。
  29. 如請求項20之方法，其中該一或多種額外治療劑為貝伐單抗(bevacizumab)。
  30. 如請求項20之方法，其中該一或多種額外治療劑為吉西他濱(gemcitabine)。
  31. 如請求項20至30中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑同時投與。
  32. 如請求項20至30中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑依次投與。
  33. 如請求項20至32中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以10至50毫克/天之量投與。
  34. 如請求項20至32中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每次投與約25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之量每天一次投與。
  35. 如請求項20至32中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每次投與約50 mg之量每天一次投與。
  36. 如請求項20至32中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每次投與約10 mg之量每天兩次投與。
  37. 如請求項20至36中任一項之方法，其中該式(I)化合物以非鹽形式投與。
  38. 如請求項20至37中任一項之方法，其中該神經膠瘤存在IDH1突變，其中該IDH1突變使得R(-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。
  39. 如請求項38之方法，其中該IDH1突變為R132X突變。
  40. 如請求項38之方法，其中該IDH1突變為R132H或R132C突變。
  41. 如請求項20至37中任一項之方法，其中該神經膠瘤存在IDH2突變，其中該IDH2突變使得R(-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。
  42. 如請求項41之方法，其中該IDH2突變為R140X突變。
  43. 如請求項41之方法，其中該IDH2突變為R140Q、R140W或R140L突變。
  44. 如請求項41之方法，其中該IDH2突變為R172X突變。
  45. 如請求項41之方法，其中該IDH2突變為R172K或R172G突變。
  46. 如請求項20至37中任一項之方法，其中該神經膠瘤存在IDH1突變及IDH2突變，其中該IDH1及IDH2突變一起使得R(-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。
  47. 一種用於治療有需要之患者之神經膠瘤之方法，其包含向該患者投與(a)式(I)化合物； 或其醫藥學上可接受之鹽；(b)輻射療法；及(c)一或多種額外治療劑；其量能有效治療該神經膠瘤。
  48. 如請求項47之方法，其中該一或多種額外治療劑為DNA反應劑。
  49. 如請求項48之方法，其中該DNA反應劑為替莫唑胺。
  50. 如請求項49之方法，其中該替莫唑胺以基於該患者之身體表面積150-200 mg/m2 之每日劑量投與。
  51. 如請求項47之方法，其中該一或多種額外治療劑為PARP抑制劑。
  52. 如請求項47之方法，其中該一或多種額外治療劑為抗嘔吐劑。
  53. 如請求項47之方法，其中該一或多種額外治療劑為抗痙攣劑或抗癲癇劑。
  54. 如請求項47之方法，其中該一或多種額外治療劑為檢查點抑制劑。
  55. 如請求項47之方法，其中該一或多種額外治療劑為PVC化學療法。
  56. 如請求項47之方法，其中該一或多種額外治療劑為貝伐單抗。
  57. 如請求項47之方法，其中該一或多種額外治療劑為吉西他濱。
  58. 如請求項47至57中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法及一或多種額外治療劑同時投與。
  59. 如請求項47至57中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、輻射療法及一或多種額外治療劑依次投與。
  60. 如請求項47至59中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以10至50毫克/天之量投與。
  61. 如請求項47至59中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每次投與約25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之量每天一次投與。
  62. 如請求項47至59中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每次投與約50 mg之量每天一次投與。
  63. 如請求項47至59中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每次投與約10 mg之量每天兩次投與。
  64. 如請求項47至63中任一項之方法，其中該式(I)化合物以非鹽形式投與。
  65. 如請求項47至64中任一項之方法，其中該輻射療法以x射線輻射形式投與。
  66. 如請求項47至65中任一項之方法，其中該輻射療法以30至60 Gy之累積劑量投與。
  67. 如請求項47至66中任一項之方法，其中該神經膠瘤存在IDH1突變，其中該IDH1突變使得R(-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。
  68. 如請求項67之方法，其中該IDH1突變為R132X突變。
  69. 如請求項67之方法，其中該IDH1突變為R132H或R132C突變。
  70. 如請求項47至66中任一項之方法，其中該神經膠瘤存在IDH2突變，其中該IDH2突變使得R(-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。
  71. 如請求項70之方法，其中該IDH2突變為R140X突變。
  72. 如請求項70之方法，其中該IDH2突變為R140Q、R140W或R140L突變。
  73. 如請求項70之方法，其中該IDH2突變為R172X突變。
  74. 如請求項70之方法，其中該IDH2突變為R172K或R172G突變。
  75. 如請求項47至66中任一項之方法，其中該神經膠瘤存在IDH1突變及IDH2突變，其中該IDH1及IDH2突變一起使得R(-)-2-羥戊二酸酯在患者體內積聚。
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