JP2020515630A - 放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる副作用を処置及び/又は防止する為の方法、組成物及びキット - Google Patents
放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる副作用を処置及び/又は防止する為の方法、組成物及びキット Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020515630A JP2020515630A JP2019555025A JP2019555025A JP2020515630A JP 2020515630 A JP2020515630 A JP 2020515630A JP 2019555025 A JP2019555025 A JP 2019555025A JP 2019555025 A JP2019555025 A JP 2019555025A JP 2020515630 A JP2020515630 A JP 2020515630A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- subject
- radiation
- dose
- administered
- chemotherapy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 185
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 119
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 title claims description 255
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title claims description 113
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 68
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims abstract description 24
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 124
- FVIXMTYHFFAYDY-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) (20E)-5,10,15-tris[1-(2-butoxyethyl)pyridin-1-ium-2-yl]-20-[1-(2-butoxyethyl)pyridin-2-ylidene]porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].CCCCOCCN1C=CC=C\C1=C1/C2=N/C(/C=C2)=C(\C2=N\C(\C=C2)=C(/c2ccc([n-]2)\C(=C2\C=CC1=N2)c1cccc[n+]1CCOCCCC)c1cccc[n+]1CCOCCCC)c1cccc[n+]1CCOCCCC FVIXMTYHFFAYDY-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 110
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 100
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 78
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 69
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 60
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 trastuzumab Chemical compound 0.000 claims description 38
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 28
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 26
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 23
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 23
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 claims description 21
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 21
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 20
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 19
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 18
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 claims description 13
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 12
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 10
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims description 9
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims description 9
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 9
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 9
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 6
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 6
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 5
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 4
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 4
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 4
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 4
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 3
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 claims description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005042 Bladder fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 claims description 2
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000010744 skin desquamation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 claims description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 claims description 2
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 claims 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 claims 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 82
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 43
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 37
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 37
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 34
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 25
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 25
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 21
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 16
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 12
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 12
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 10
- 238000013461 design Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 7
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 238000011969 continuous reassessment method Methods 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 230000007775 late Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000001983 hard palate Anatomy 0.000 description 3
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000034332 Body integrity dysphoria Diseases 0.000 description 2
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000205 arytenoid cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000012093 association test Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940105442 cisplatin injection Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004992 haloalkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000013339 in-process testing Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000011016 integrity testing Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000001913 submandibular gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- XTJLXXCARCJVPJ-TWTPFVCWSA-N (2e,4e)-hepta-2,4-diene Chemical compound CC\C=C\C=C\C XTJLXXCARCJVPJ-TWTPFVCWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVOMRRWJQOJMPA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trithiane Chemical compound C1CSSSC1 BVOMRRWJQOJMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQQXRVPPOOCQR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1NN=CO1 RZQQXRVPPOOCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006227 2-n-butoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothiadiazole Chemical compound C1CN=NS1 WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000368 Accessory salivary gland Diseases 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 229910052695 Americium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVSAPOAEIJDIG-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OCCC=1C(=C2NC=1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N=1)=C2)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C(CCC)OCCC=1C(=C2NC=1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N=1)=C2)C1=NC=CC=C1 JRVSAPOAEIJDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006538 C11 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 229910052685 Curium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000007456 Peroxiredoxin Human genes 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052778 Plutonium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- LXQXZNRPTYVCNG-UHFFFAOYSA-N americium atom Chemical compound [Am] LXQXZNRPTYVCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 1
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003503 early effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000012482 interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008810 intracellular oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine Chemical compound C1CONN1 DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 238000002751 oxidative stress assay Methods 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108030002458 peroxiredoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N plutonium atom Chemical compound [Pu] OYEHPCDNVJXUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000006338 pulse radiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012372 quality testing Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000011452 sequencing regimen Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000003670 sublingual gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013334 tissue model Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 239000010981 turquoise Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年4月4日に出願された米国仮特許出願第62/481,460号の利益及び優先権を主張し、その開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与された契約番号HHSN261201500002C及びアメリカ国立衛生研究所により授与された認可番号NIH 1R4CA195749の下で政府の支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、対象における放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる1以上の副作用を処置及び/又は防止する為の方法、組成物及びキット、例えば低投与量で活性剤を含む上記方法、組成物及びキット、に関する。
各Rは独立して、置換された又は置換されていない、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択され;
各Aは独立して、水素原子、電子吸引基又は電子供与基(例えば、ハロゲン、NO2又はCHO)から選択され;
Mは金属であり;及び
Z−は、対イオンである。
各Rは独立して、C1〜12アルキル又はC1〜C12アルコキシアルキルから選択され;
各Aは独立して、水素原子又は電子吸引基(例えば、ハロゲン、NO2又はCHO)であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z−は、対イオンである。
各Rは独立して、C1〜12アルキル又はC1〜12アルコキシアルキルから選択され;
各Aは独立して、水素原子又は電子吸引基(例えば、ハロゲン、NO2又はC(O)H)であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び、
Z−は、対イオンである。
各Rは独立して、水素原子又は−(CH2)mCH2OXから選択され;
mは、1又は2であり;
Xは、C1〜12アルキルであり;
各Aは独立して、水素原子又は電子吸引基(例えば、ハロゲン、NO2又はCHO)であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z−は、対イオンである。
この研究の目的は下記の3つである:1)即時、早期、及び後期の影響について、タイムラインでRT/シスプラチンと組み合わせた場合のMnBuOEの潜在的な保護効果を評価すること;2)MnBuOEがRT/シスプラチンの組み合わせからHNSCCを保護しないことを確認すること;3)分割されたRT/シスプラチンの臨床的に関連する併用療法を使用しながら、後期障害を防止するために1週毎に3回投与される低投与量のMnBuOEの有効性を評価すること。
以下でホモジナイズされた:4部(g/体積)のGSHトラップ溶液(20mMのN-エチルマレイミド(NEM;Sigma,St.Louis,MO)、15%のメタノール中、2%のSSA及び2mMのEDTA)、10部(g/体積)の1%のギ酸(Fluka Inc.,St.Louis,MO)及び40秒間、速度5でのFastPrep(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)ホモジナイザー中、2つの2.5mm Zr-シリカビーズ(Biospec Products Inc.,Bartlesville,OK)。室温で30分間のインキュベート後、500μLのクロロホルムが150μLのホモジネートに添加され、40秒間混合された後、16,000gで5分間遠心分離された。GSH分析について、5μLの上清、1mLの脱イオン水、及び100μLの1μM GSH-NEM-d3(内部標準)が一緒にされ、そして4℃でオートサンプラー内に置かれた。GSSG解析について、20μLの上清と移動相A中の20μLの1μM GSSG-d6が一緒にされて、4℃オートサンプラー内に置かれた。
我々は最初に、MnBuOE投与量応答実験を行って、粘膜炎をなお防止した最小有効線量を決定した(図1)。生理食塩水又は2/1mg/kgのMnBuOEのいずれかを投与された未照射されたマウスは、明らかなNIRシグナルを示さなかった。放射線(1x9Gy)は、非照射対照マウスと比較して、NIRシグナルの有意な(p<0.05)増加を誘発した。MnBuOEで処置された照射されたマウスは、NIRシグナルの低下を示し、MnBuOEの最低レベル(0.6/0.3又は0.2/0.1mg/kgのMnBuOE(p>0.05))を投与されたマウスで最大の減少を示した。
これまでの研究は、小腸(21)、皮膚(18)、及び耳介を含む照射組織の末端細静脈のローリング白血球の数を直接定量化することによって、RTによって開始される初期炎症反応の大きさを決定するために生体顕微鏡を使用していた(Ashcraft等,準備中の原稿)。白血球と内皮の相互作用を評価する為に、我々は、生理食塩水又はMnBuOE±1x9Gy RTで処置されたマウスにおける舌下血管床のリアルタイム画像を取得した(図2A)。画像が使用されて、RTの24時間後にローリング白血球を定量化した(図2B、パネルi)。白血球のローリングにおける違いがせん断応力における補償的な違いによって隠されているかを判断する為に、我々は、カウントの為に使用される容器内の自由流動白血球の直径及び速度を測定し、各容器についてのせん断速度を計算した(図2B,パネルs ii-iv)。生理食塩水及び9Gyで処置されたマウスは、生理食塩水又はMnBuOEのみで処置されたマウスと比較して、平均速度における有意な増加を有した(p<0.05)。MnBuOE処置単独は、生理食塩水対照マウスと比較して血管径を増加したが、9Gy RTを投与されたMnBuOEで処置されたマウスの血管径は生理食塩水対照マウスと同様の血管径を有した(p=0.52)。血管径における違いは、他の全ての治療群と比較してMnBuOEで処置されたマウスにおけるせん断速度が著しく低いことに寄与した(p<0.05;表1〜表3)。
還元型から酸化型へのグルタチオン比(GSH/GSSG)が、複数の組織タイプにおいて使用されて、酸化環境を測定した(19,22,23)。生体イメージング時の酸化ストレスを評価する為に、マウスは、RT(9Gy)の24時間前に0.2mg/kg投与量のMnBuOEを単一投与され、そしてRTの24時間後に安楽死された。我々は、放射線が舌組織のGSH/GSSG比を減少させ、電離放射線によって生成されたROS及びRNSに応答して細胞内の酸化ストレスが増加したことを観察したが、16%の減少は統計的に有意ではなかった。MnBuOE単独の添加は、生理食塩水及び生理食塩水+RT対照と比較してGSH/GSSG比をわずかに増加させ、それはMnBuOE単独による組織における全体的な酸化ストレスの減少を示唆しうる。MnBuOE+RTの組み合わせを投与されたマウスは、生理食塩水対照アームと比較してGSH/GSSGを増加し、0GyのMnBuOE舌レベルよりも平均で4%だけ低かった。
刺激された唾液分泌は、RT後11週間で評価された(図3)。以前の研究に従うと、RTは、生理食塩水で処置されたマウスにおける唾液分泌を有意に減少させた(13,24〜26)。これらの研究において、MnBuOEの最低投与量(0.6/0.3又は0.2/0.1mg/kgのMnBuOE)が口腔乾燥症に対する最高レベルの保護を与えた。MnBuOEの0.6/0.3及び0.3/0.1mg/kg投与量の両方について、非照射対照MnBuOEで処置された対照マウスと比較して、マウス唾液分泌に有意な差はなかった。
唾液腺及び舌における線維症は、RTの12週間後に検査された(図4A)。放射線治療は、唾液腺及び舌の両方で線維症における有意な増加を結果として生じたが、MnBuOEでの処置は唾液腺及び舌の両方においてこの線維症に対して保護し、特にMnBuOEでの処置レベルは低かった。生理食塩水+RTは、唾液腺におけr青:赤のピクセル比を有意に増加させた(p<0.05)(図4B)。青:赤のピクセル比は、RTを受けなかった対照動物と比較して、MnBuOE+RT(MnBuOEの全てのレベル)で処置されたマウス間で有意な差はなかった。舌において(図4C)、RT+0.6/0.3又は0.2/0.1mg/kgのMnBuOEでの処置は、線維症において有意な減少を結果として生じた。
我々は、MnBuOEのより高い投与量が頭頸部腫瘍異種移植片を放射線に感作することを以前に示した(13)。しかしながら、ほとんどの頭頸部癌患者は、化学療法、例えばシスプラチン、を伴うRTを受けるだろう。低投与量でのMnBuOEの効果(RT+シスプラチンと組み合わせて、上記の正常組織で行われたことを模倣する為)を調査した。我々は、腫瘍の成長に対する放射線投与量の有意な効果(p>0.0001)を見つけたが、MnBuOE(0.6mg/kg負荷投与量、それに続く0.3mg/kg維持投与t.i.w.)は、RT/シスプラチンと比較して、腫瘍成長に有意な影響を与えなかった。Kaplan-Meier解析は、MnBuOEと生理食塩水で処理されたマウスの放射線量に有意差は示されませんでした(図5)。Kaplan-Meier解析は、MnBuOEと生理食塩水で処置されたマウスとの間の任意の放射線投与量に有意な差を示さなかった(図5)。処置後90日目までに、3x12Gy、3x15Gy及び3x17Gyの処置群で完全に腫瘍が退縮したマウスの割合は、生理食塩水で処理されたマウスについてそれぞれ14%、40%及び20%であり、MnBuOEで処理されたマウスについてそれぞれ33%、40%及び50%であった。偽の、3x6Gy群又は3x9Gy群では、処置後90日目に腫瘍のないマウスはいなかった。
最後に、RTとシスプラチンとの併用処置に起因する正常組織損傷はMnBuOEで防御するには大きすぎないことを確認する為に、我々は、1x9Gy+6/mg/kgシスプラチンで処置されたマウスの粘膜炎及び口腔乾燥を比較する為の研究を実施した。MnBuOEがRT後にどのくらい投与されるべきかの質問に答える為に、MnBuOE投与が5週間続けられた(図6A)。予想通り、RT+シスプラチンの併用療法は、未処置の生理食塩水対照と比較して、NIRシグナリングを有意に増加させた(図6B)。0.6mg/kg負荷投与量で処置された後、MnBuOEの0.3mg/kg維持投与量で処置されたt.i.w.マウスは、生理食塩水に加えてRT+シスプラチンで処置されたマウスよりも有意に少ないNIRシグナルを示した。0.6/0.3投与量のMnBuOEを投与されたマウスのNIRシグナルは、非照射対照生理食塩水対照マウスと統計的に違いはなかった。
我々のデータは、このモデルにおいて、t.i.w. MnBuOEは、非常に低い投与量(0.2/0.1mg/kg,t.i.w.)で粘膜炎の減少に有効であることを示す。我々は、高レベルのMnBuOE(1.5mg/kg,b.i.d.)が放射線誘発粘膜炎、口内乾燥症、及び唾液腺線維症に対する保護に関連付けられていることを以前に報告した。さらに、MnBuOEのこの高投与量は、MnBuOEが腫瘍を制御する為に必要な放射線の投与量を減らすと同時にRTによる損傷に対する腫瘍抵抗性を増加することによって治療マージンを広げることを示す対照と比較して腫瘍の局所制御率を高めた13。現在の研究は、粘膜炎、口内乾燥症、唾液腺及び舌の線維化の両方の放射線誘発効果に対して、かなりのレベルの保護を示す。
放射線が、後毛細血管細静脈における白血球と内皮細胞との相互作用(ローリング及び癒着)の増加を引き起こすことは十分に確立されている(18,21)。組織において炎症反応を開始する白血球は、最初に内皮に沿って転がり(roll)、その後に付着して最終的に血管壁を通って実質的に移動する(18,21)。ローリング及び癒着が、放射線への曝露の数分以内に始まるサイトカイン、セレクチン及びインテグリンにおける発現の変化に応じて生じる。モデル系、例えばマウス小腸、においてこの効果は24時間を超えて持続し、通常の状態に戻る前に癒着が増加する期間に先立って、ローリングが通常増加する(21)。
口腔乾燥症は、RT後の数週間又は数ヶ月で次第に展開し、唾液腺幹細胞の損傷を反映しており、それは組織の再生能力を低下させる(28)。口内乾燥症はしばしば不可逆的であり、且つ患者の口腔の健康及び全体的な生活の質に重大な長期的影響を及ぼす(2,28,29)。我々の唾液腺線維症の結果はRT後の持続的な損傷を示し、それはMnBuOEによって防止され、且つMnBuOE慢性口腔乾燥症のリスク低下と相関しうる。
腫瘍対正常組織の酸化還元環境の本質的な違いに故に(30,31)、Mnポルフィリンはこれらの組織において下記の異なる効果を示す:腫瘍の成長を抑制しながら、正常な治癒をすること。以前の我々の研究において、我々は、MnBuOEの高投与量(1.5mg/kg b.i.d.)がFaDu腫瘍を放射線増感し、TCD50曲線を1.3の投与量変更効果で右にシフトすることを示した(13)。我々は、この研究において、FaDu腫瘍に対するMnBuOEのヌル効果を今報告する。これらの実験において、FaDu腫瘍に対するMnBuOEの異なる反応を説明する可能性のある有意な違いがある。第1に、我々は、本明細書において記載された3つの画分(6〜17Gy/画分)とは対照的に、5つの画分(5〜10Gy/画分)を以前は使用した。これらの放射線量は意表を突いて選択されていないことに注意されるべきである。腫瘍をα/β=10と仮定すると、この研究の為に選択されたBEDは28.8〜137.7の範囲であり、それは以前の研究のBED範囲(37.5〜100)の十分なカバーを提供した。BEDは一定であったが、我々の画分を5から3に減らすことが、再酸素化及び再分配に伴う分割の放射線増感効果を減少させた可能性があった。異なる投与量分割スキームの包括的な評価はこの研究の範囲外であったが、将来の実験は、固定されたMnBuOE投与量で異なる放射線アプローチを使用してMnBuOEの有効性を調査することができた。
この研究は、標準の治療で、RT及びシスプラチンの併用を段階的に増やすことを含む。生検で証明された頭頸部癌(扁平上皮癌)を有する患者は、病歴及び身体検査、造影CT+/マイナスPETスキャン及び/又はMRI、及びQoLアンケートで構成される標準的な病期分類を受ける。強度変調放射線治療(IMRT:Intensity modulated radiotherapy)は、断端陽性又は被膜外リンパ節拡張の証拠を含む高リスク疾患に対して化学放射線を必要とする最終目的又は術後補助患者に1日1回2.0〜2.1Gyの分割で送達される。最終的な目的のIMRTを受けている患者は、33〜35分割で69.3〜70Gyを受ける。術後IMRTは、30〜33分割で60〜66Gyの投与量範囲で照射される。
BMX-001の投与量漸増は、BMX-001の第II相推奨投与量(RP2D:Recommended Phase 2 Dose)を決定する為に、標準投与量強度変調放射線治療(IMRT:intensity modulated radiation therapy)及び同時シスプラチン(CRT:concurrent cisplatin)と組み合わせて実施された。投与量漸増は、継続的再評価法(CRM:Continuous Reassessment Method)設計によって導かれる。放射線に加えてシスプラチンの併用が適切である局所進行(ステージIII-IVB)頭頸頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)を有する患者は、下記に記載されるように適格である。対象は、4〜0日目に、負荷投与量としてBMX-001を皮下に投与される。CRTの1日目又は2日目から開始して、該患者は、放射線治療の日と放射線の終了後1週間当たり2回、維持投与量(50%の負荷投与量)を投与されるだろう。シスプラチンは、施設の標準の治療慣習に従って投与される。ケア実践の一般的な標準は、RTの1日目から2〜3投与量で開始して100mg/m2 IV q21日シスプラチンを投与すること、又は6〜7総投与量で、RTの各週の月曜若しくは火曜日に30〜40mg/m2 IVでシスプラチンを投与することを含む。患者は、切除を受けたのか又は最後の放射線治療を受けているのかに応じて、累積放射線量が60Gy〜70Gyの2.0〜2.1Gyの1日1回の日毎分割として投与されるIMRTの連続コースを受ける。計画された放射線処置体積は、少なくとも2つの口腔部位(頬側の粘膜、口底、口腔舌、軟口蓋、硬口蓋、臼後三角部)を含まれなければならず、各部位は最低合計50Gyを投与される。
初期設計/ステージ1:この第1相研究は、2つのステージで実施される。最初のステージにおいて、3人の患者のコーホートが投与量レベル#1から開始して処置される。3人の患者が、4週間の監視期間の後にDLTを経験せずに処置を一旦受けると、3人の患者の次の群の投与量が増やされる。このプロセスは、患者がDLTを経験するか又はDLTに出会うことなしに最大提案投与量が達成されるまで続く。
最大耐量が決定された後、最大48人の患者が、MTDを確認する為に第1a相で決定されたこのMTD投与量レベルに登録される。
注:この研究について、IMRT又はVMATが必須である(画像誘導放射線療法(IGRT:Image-Guided Radiotherapy)が必要である;しかしながら、IGRTが使用されている場合でもマージンの軽減は許されない)。
IMRTは、6週間で30〜35分割、1計画(SIB)で毎週5分割、又は7週間で35分割、順次計画を使用して毎週5分割で投与されるだろう。個別のIMRT計画を使用した同時ブーストは許されていない。
休日又は物流的な理由で逃した処置は、週中に追加のBID処置を提供することによって、又はその週の土曜日若しくは日曜日に処置することによって、又は処置の最後に追加することによって補償されることができる。
休日又は物流的な理由による不在の治療は、週中に追加のBID処置を提供することによって、又はその週の土曜日若しくは日曜日に処置することによって、又は処置の最後に追加することによって補償されることができる。
・DVH曲線上の1 cc PTV1容量では、投与量は処方投与量の110%を超えてはならない。
・DVH曲線上のPTV1体積内の0.03ccの体積では、投与量は処方投与量の95%未満であってははならない。
・PTVの外側にある1ccのサイズの組織の体積について、投与量は最後の放射線の74Gyを超えてはならない。
・切除患者について、処方放射線療法投与量が、1日1回の分割サイズで2Gyで60〜66Gy(合計30〜33分割)であるだろう。2Gyの1日投与量は、PTV60体積の95%が少なくとも60Gyを受け取るように処方されるだろう。PTV56がまた使用され、そしてPTV66(統合ブーストとして与えられる)が任意的に定義されうる。3次元原体照射療法とそれに続く6Gyのブーストは許されていない。
詳細な薬理学的及び安全性情報については、添付文書を参照。
シスプラチンは、HNSCC及び唾液腺癌を含む無数の悪性腫瘍、例えばHNSCC及び唾液腺癌を含む悪性腫瘍、の処置に使用される標準的な治療の化学療法剤である。それはDNAを結合し、そして架橋及び付加物を生じることによって機能する。
各バイアルは、10mgのシスプラチン(DDP)、19mgの塩化ナトリウム、100mgのマンニトール及びpH調整の為の塩酸を含む。一つのバイアルは、10mLの滅菌水で再構成される。pH範囲は、3.5〜4.5であろう。シスプラチン注射液がまた、メーカーから水性溶液で入手可能であり、各mLは、1mgのシスプラチン並びに9mgのNaCl及びpHを調整する為のHCL又はNaOHを含む。
シスプラチンの再構成された液は、27℃で保管された場合に20時間安定であり、及び6時間以内に使用されない場合には光から保護されるべきである。該バイアル及び注射液は、冷蔵されるべきでない。シスプラチンは、アルミニウム針と反応し、30分以内に黒色の沈殿物を生成することが示されている。
シスプラチンは、頭頸部癌を処置する為に承認されたIV化学療法剤である。シスプラチンは、施設の標準的なケア実践に従って投与される。ケア実践の一般的な標準は、RTの1日目から2〜3投与量で開始して100mg/m2 IV q21日シスプラチンを投与すること、又は6〜7総投与量で、RTの各週の月曜若しくは火曜日に30〜40mg/m2 IVでシスプラチンを投与することを含む。患者は、切除を受けたのか又は最後の放射線治療を受けているのかに応じて、累積放射線量が60Gy〜70Gyの2.0〜2.1Gyの1日1回の日毎分割として投与されるIMRTの連続コースを受ける。計画された放射線処置体積は、少なくとも2つの口腔部位(頬側の粘膜、口底、口腔舌、軟口蓋、硬口蓋、臼後三角部)を含まれなければならず、各部位は最低合計50Gyを投与される。シスプラチンは、施設のガイドラインに従って注入されるだろう。処置担当の研究者が必要と判断した場合に、21日目に投与することを開始する患者は、毎週の投薬に切り替えうる。施設のガイドラインに従って、患者は激しい水分補給及び電解質の補充を受けるべきである。5-HT3阻害剤及びデキサメタゾンを含む防止的制吐薬の使用がASCOガイドラインに従って必要である。NK1阻害剤、例えばアプレピタント、は、施設のガイドラインに従って使用されうる。
シスプラチンの投与量変更は、各施設の標準診療毎に医者によって実施されるだろう。下記は、意思決定を支援する為のガイドラインである。投与量レベルが一旦低下すると、シスプラチンの漸増は許されない。
名前、分類、及び作用機序
MnTnBuOE-2-PyP5+(マンガンブトキシエチルピリジルポルフィリン)としてまた知られているBMX-001は、抗炎症、抗酸化及び抗腫瘍機能を有するメタロポルフィリン抗酸化物質である。一連のメタロポルフィリンは前臨床評価を受けており、且つBMX-001は、比較的高い親油性に加えて、触媒効果の増加したものであり、血液脳関門全体に分布し、治療濃度で脳実質に蓄積するのに十分である。このクラスの金属ポルフィリンは活性酸素種の不活性化をもたらし、そして酸化ストレスの軽減をもたらす。ほとんどの哺乳類種の脈管構造は酸化シフトに非常に敏感であるため、メタロポルフィリン化合物の研究における血圧モニタリングの懸念がある。Sprague-Dawleyラットの研究は、メタロポルフィリンの静脈内送達が一過性低血圧をもたらす可能性があることを示した。この同じ研究において、マウス、モルモット、イヌ、及びヒヒは、血圧への影響が少ないメタロポルフィリンの静脈内投与を受けた。
医薬品は、BioMimetix JV,LLCによって供給される。原薬(1.2kgの固体)は、Albany Molecular Research,Inc.(AMRI)に従って製造され且つ保管される。
臨床研究センターの薬剤師は、注射用のBMX-001の適切な投与量、10mg/mLを臨床対象に皮下投与する為に使用される装填済みの1以上の注射器及び1以上の針を準備する。該臨床研究センターの薬剤師は、滅菌製品の調製用の全てのUSP797標準を遵守する。この調製は、USP797準拠のクリーンルームにあるクラスII生物学的安全キャビネット(BSC:Biologic Safety Cabinet)内で実行される。BSC及びクリーンルームのクリーニングは、USP797ガイドラインによって要求される場合に実行される。薬局のスタッフ全員がUSP797のトレーニング及びテストを受けており、且つ毎年のコンプライアンスを維持する。皮下注射針は蓋がされて、そして注射器が使用されるまで室温で保管され、それは2時間以内に行われる。バーコードラベルが該注射器に貼り付けられ、そして診療所の電子医療記録システムにリンクされる。
BMX-001は、同時化学放射線を開始する前に負荷投与量として皮下投与される(患者のスケジュールに応じて、−4日目〜0日目)。負荷投与量の後、維持投与量レベルが、8週間、1週毎に、2回与えられる。開始投与量レベルは、7mgの負荷投与量である。BMX-001投与量漸増は、4つの投与量レベルにおいて、7mgの負荷投与量、14mgの負荷投与量、28mgの負荷投与量及び42mgの負荷投与量であるだろう。負荷投与量の後、該BMX-001維持投与量は、週2回、下記にリストされた量で投与される(下記の投与レベル表を参照)。該負荷投与量に関連付けられるBMX-001の対応する容量、注射溶液10mg/mL、は、下記の通りである。
0.7mL/対象の負荷投与量=7mg/対象
1.4mL/対象の負荷投与量=14mg/対象
2.8mL/対象の負荷投与量=28mg/対象
4.2mL/対象の負荷投与量=42mg/対象
0.35mL/対象の維持投与量=3.5mg/対象
0.7mL/対象の維持投与量=7mg/対象
1.4mL/対象の維持投与量=14mg/対象
2mL/対象の維持投与量=20mg/対象
該処置期間は、6〜7週間のBMX-001とのRT及び化学療法の同時投与、それに続く1週間のBMX-001で構成される。
・スクリーニング
・ベースライン
・毎週1〜8から
・1年間のRTを完了した後のSOC訪問時
これは、新たに診断された高悪性度神経膠腫(HGG)患者の処置における標準の放射線治療(RT)及びテモゾロミド(TMZ)との組み合わせにおけるBMX-001の第1相/第2相の研究である。
第一目的
新たに診断されたHGG患者における標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001の最大耐量(MTD:maximum tolerated dose)を決定すること。
新たに診断されたHGG患者における標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001の安全性及び耐性を評価すること。全生存(OS:overall survival)及び無増悪生存(PFS:progression free survival)に基づいて、新たに診断されたHGG患者における標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001の有効性を評価すること。新たに診断されたHGG患者の処置において、標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001の認知に対する影響を調べること。標準的なRT及びTMZと組み合わせてBMX-001で処置された新たに診断されたHGG患者のレントゲン写真応答を説明すること。新たに診断されたHGG患者においてRT及びTMZと組み合わせて投与された場合のBMX-001の薬物動態プロファイルを特徴付けること。
標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001で処置された新たに診断されたHGG患者における健康関連の生活の質(HRQoL:health-related quality of life)の患者報告結果を説明すること。新たに診断されたHGG患者における標準RT及びTMZと組み合わせてBMX-001中の脱毛における変化を説明すること。
第一目的
新たに診断されたHGG患者における標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001における標準的なRT及びTMZの全生存(OS:overall survival)に対する効果を評価すること。
新たに診断されたHGG患者における標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001における標準的なRT及びTMZの認知に対する影響を評価すること。新たに診断されたHGG患者における標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZの安全性及び耐性を評価すること。新たに診断されたHGG患者における標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZの無増悪生存(PFS:progression-free survival)に対する影響を評価すること。標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZで処置された新たに診断されたHGG患者のレントゲン写真応答を評価すること。新たに診断されたHGG患者におけるRT及びTMZと組み合わせて投与された場合のBMX-001の薬物動態プロファイルを特徴付けること。
標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001標準的なRT及びTMZで処置された新たに診断されたHGG患者におけるHRQoLの患者報告結果を説明すること。標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZで処置された新たに診断されたHGG患者の脱毛における変化を説明すること。標準的なRT及びTMZのみと比較して、BMX-001と組み合わされた標準的なRT及びTMZで処置された新たに診断されたHGG患者における白質の完全性の変化を説明すること。
第1相
このプロトコルの第1相コンポーネントは、新たに診断されたHGG(WHOグレードIII又はIV)を有する患者におけるBMX-001の毎日のTMZ及びRTの標準投与との組み合わせの投与量漸増研究である。該投与量漸増は、BMX-001の毎日のTMZ及びRTとの同時組み合わせのMTDを決定する為のCRM設計によって案内される。対象は、最初に化学放射線照射開始の0〜4日前に負荷投与量としてBMX-001を皮下的に投与され、そして次に8週間にわたり週2回、後続の投与量(負荷投与量の50%)で投与される。投与量が負荷投与量であるか又は維持投与量であるかに関係なく、1週毎に2回のみ投与される。TMZは、42日間、毎日75mg/m2で経口投与され、且つRTは週に5日、6週間、合計59〜60Gyで1.82Gyの日毎分割量で投与されるだろう。
この研究の第2相部分は、新たに診断されたHGG(WHOグレードIII及びIV)を有する患者に、BMX-001とともに毎日同時のTMZ及びRT(Arm A)を毎日同時のTMZ及びRTのみ(Arm B)と比較するランダム化試験である。Arm Aについての負荷投与量は、このプロトコルの第1相コンポーネントからの発見に基づき決定される。毒性及び認知の両方が第1相研究の結果である故に、我々はこの情報を使用して第2相における評価の為の投与量を選択する。対象は、処置アーム割り当て比1:1でランダム化され、且つ48人の患者がこのフェーズの研究(1アーム当たり24人の対象)において登録されるだろう。アームAにおける対象は、最初にA群の被験者には、まず化学放射線照射の開始の0〜4日前に負荷投与量としてBMX-001を皮下投与され、そして次に、8週間、週2回、後続の投与量で皮下投与されされるべきである。Arm A及びArm Bにおける対象は、TMZを75mg/m2で毎日42日間経口投与され、そしてRTを6週間、1.8〜2Gyの日毎分割量で1週間当たり5日、59.4〜60Gy投与される。認知能力が、登録日、RTの終了後2週間、及び腫瘍の進行、死亡、又は研究測定を中止する患者の選択をするまで、全ての標準治療(SOC:standard of care)クリニック訪問(約8週間ごと)で測定されるべきである。
研究設計
この研究は第1相/第2相研究であるので、このプロトコルは、第1相投与量漸増部分とランダム化された第2相部分とを含む。該研究の第1相投与量漸増部分において、BMX-001の投与量は増やされ、一方毎日のTMZ及びRT(化学放射線フェーズ)の投与量は固定されたままであり、その後に補助TMZ(補助フェーズ)が続くだろう。ランダム化された第2相研究コンポーネントは、新たに診断されたHGG患者における毎日のTMZ及び標準RTと比較して、毎日のTMZ及び標準RTと一緒にしてBMX-001の認知に対する影響を評価するだろう。
この研究は、RT及びTMZと一緒にされたBMX-001の漸増投与量の単一部位研究(化学放射線フェーズ)であり、その後に補助TMZ(補助フェーズ)が続くだろう。化学放射線フェーズにおいて、外部ビームRT療法が59〜60Gyの総投与量で、30〜33分割で7週間未満にわたって与えられる。TMZ(毎日75mg/m2)は、RTの初日に開始され、そして42日間投与される。TMZは、RTの前に毎日与えられる。補助TMZ療法は、RTの完了後2〜4週間で開始されるだろう。補助TMZは、28日間サイクルで、最大12日間投与されることができる。TMZは、28日サイクルの1〜5日目の夜間に経口投与されるだろう。化学放射線フェーズ及びその2週間後の間に、差異のあるCBCと、CMPとが毎週取得されるだろう。新たに診断されたHGGを有する、最小3人の対象と最大18人の対象とが、12か月の間にこの研究に登録されるだろう。我々は、8〜10週間毎に3人の対象を登録することを目指すだろう。3人の患者がBMX-001の全ての投与量の完了後、4週間の監視期間後に、DLTを経験すること無しに処置を一旦受けた後、3人の患者の次の群の投与量が漸増されるだろう。
BMX-001は、同時化学放射線を開始する前に負荷投与量として皮下投与される(患者
/放射線療法のスケジュールに応じて、−5日目〜0日目)。負荷投与量の後、投与量レベルが、8週間、1週毎に、2回与えられる。開始投与量レベルは、7mgの負荷投与量であるだろう。BMX-001投与量漸増は、4つの投与量レベルにおいて、7mgの負荷投与量、14mgの負荷投与量、28mgの負荷投与量及び42mgの負荷投与量であるだろう。負荷投与量の後、該BMX-001投与量は、週2回、下記にリストされた量で投与されるだろう(下記の表5を参照)。該負荷投与量に関連付けられるBMX-001の対応する容量、注射溶液10mg/mL、は、下記の通りである(70kgの成人と同等量がまた与えられる)。
0.7mL/対象の負荷投与量=7mg/対象且つ0.1mg/kgに等価である
1.4mL/対象の負荷投与量=14mg/対象且つ0.2mg/kgに等価である
2.8mL/対象の負荷投与量=28mg/対象且つ0.4mg/kgに等価である
4.2mL/対象の負荷投与量=42mg/対象且つ0.6mg/kgに等価である
0.35mL/対象の投与量=3.5mg/対象且つ0.05mg/kgに等価である
0.7mL/対象の投与量=7mg/対象且つ0.1mg/kgに等価である
1.4mL/対象の投与量=14mg/対象且つ0.2mg/kgに等価である
2mL/対象の投与量=20mg/対象且つ0.3mg/kgに等価である
この研究の第2相部分が、アームAとアームBとを比較するランダム化スクリーニング研究である。アームAはBMX-001とともに毎日のTMZ及びRTで構成され、且つアームBは毎日のTMZ及びRTのみを含む。
TMZは、再発性神経膠腫の処置において単剤として抗腫瘍活性を実証した経口アルキル化剤である。前に述べたように、Stupp等は、原発性悪性神経膠腫の補助処置においてRTと組み合わせたTMZの有効性における増加を実証した。さらに、レジメンは安全であると見なされた。非血液学的グレード2毒性は、下記が含まれていた:疲労(26%)、他の体質的症状(7%)、発疹及び皮膚の副作用(9%)、感染(1%)、視覚(14%)、並びに吐き気及び嘔吐(13%)。グレード3/4非血液学的毒性が<10%で生じた:疲労(7%)、他の体質的症状(2%)、発疹及び皮膚の副作用(1%)、感染(3%)、視覚(1%)、並びに5HT3-RAでの吐き気及び嘔吐(<1%)。従って、この安全で標準的なレジメンは、このプロトコルで利用されるだろう。化学放射線フェーズの間、毎日のTMZ療法が1日当たり体表面積1平方メートル当たり75mgの投与量で計算され、そしてRT療法の最初の週から最後の週まで7日間、すなわち合計42日間投与される。差分を含む毎週CBC及び月間CMPが、標準の治療ごとに取得されるだろう。追加の臨床評価及び検査評価は、RT療法士の裁量で行われる。補助フェーズの間、5日間のTMZ療法が15又は200mg/m2の投与量で計算され、そして28日間のサイクルの最初の5日間投与される。1サイクルは28日である。補助フェーズの間、差分を含むCBCはおよそ21日目と28日目に取得され、且つCMPはおよそ21日目に取得されるべきである。
Stuppレジメンによって詳述されている通り、RT療法は、6週間、1週間当たり5日間、合計5960Gyで1.8〜2Gyの日毎分割量で分画焦点照射として投与されるだろう。RT療法士及び腫瘍医は、標準的な身体検査を実施し、且つ適格性に必要な実験室作業を取得すべきである。追加の臨床及び検査室での評価は、RT療法士及び腫瘍医の裁量で行うべきである。
外部ビームRT療法(RT)計画は、腫瘍のサイズ及び場所に応じて、ローカルのRT療法士の裁量で決定されるべきである。それは、手術後、2〜12週間で始まるべきである。1.8〜2.0Gyの1回の処置が、合計59〜60Gyで、1週間当たり5日間、毎日与えられるだろう(7週間未満で30〜33分割)。全てのポータルは、各処置セッション中に処置されるべきである。投与量は、目標体積の95%以上の最大投与量ラインで処方される。
患者は、病変の部位についての仰向けになった位置又は他の適切な位置において処置されるべきである。X線を透過し且つ適切な固定化を提供するところの頭部保持装置は、再現性を確保する為に計画及び治療中に常に利用されなければならない。
医薬品の処方及び製造
医薬品は、BioMimetix JV、LLCによって供給される。原薬(1.2kgの固体)は、Albany Molecular Research,Inc.(AMRI)に従って製造され且つ保管される。
ICSの薬剤師は、注射用のBMX-001の適切な投与量、10mg/mL(表5から)を臨床対象に皮下投与する為に使用される装填済みの1以上の注射器及び1以上の針を準備する。ICSは、滅菌製品の調製用の全てのUSP797標準を遵守する。この調製は、USP797準拠のクリーンルームにあるクラスII生物学的安全キャビネット(BSC:Biologic Safety Cabinet)内で実行されるだろう。BSC及びクリーンルームのクリーニングは、USP797ガイドラインによって要求される場合に実行される。薬局のスタッフ全員がUSP797のトレーニング及びテストを受けており、且つ毎年のコンプライアンスを維持する。皮下注射針は蓋がされて、そして注射器が使用されるまで室温で保管され、それは2時間以内に行われるだろう。バーコードラベルが該注射器に貼り付けられ、そして診療所の電子医療記録システムにリンクされる。
説明
8-カルバモイル-3-メチルイミダゾール[5,1-d]-1,2,3,5-テトラジン-4-(3H)-オン,CCRG 81045,M&B 39831)-テモゾロミドは、市販で入手可能であり、この研究には提供されない。
TMZは、250mg、180mg、140mg、100mg、20mg及び5mgの強度において入手可能である。処方の内容については、添付文書を参照。
TMZカプセルは2oC〜30oCで保管されるべきである。商業的な供給及び包装が使用されるだろう。
TMZは空腹時に経口投与される。この薬は、約100%生物学的に入手可能である。投与量は、最も近い5mgに丸められるべきである。製品の吸収に対する食物の影響はまだ知られていない。カプセルを開かないでください。食品と混ぜないでください。カプセルを噛まないでください。
新たに診断された高悪性度神経膠腫におけるBMX-001のヒト研究は、テモゾロミドと放射線療法を併用し(実施例3に記載されている通り)、その後に補助療法を行う標準の治療レジメンと組み合わせた場合にBMX-001の安全性を評価する為に設計された。BMX-001は、合計17回の投与で8週間(同時化学放射線の間に6週間且つ化学放射線後に2週間)の負荷投与量及びその後の維持投与量として注射により与えられた。4つの異なる負荷投与量が試験され、それは7、14、28及び42mgであり、且つ維持投与量がそれぞれの負荷投与量の半分であった。該負荷投与量は化学放射線療法の前に投与され、且つ処置の期間中、個々の維持投与量が週2回投与された(すなわち、7mgの負荷投与量を投与された患者は、8週間、各週3.5mgの2つの個々の維持投与量を投与された)。この研究の主な焦点は、4つの投与量レベルの最大耐量を決定することである。これまでに、我々は、最初の3つの投与量レベルでそれぞれ3人の対象で9人の対象を処置された。全ての対象は、膠芽腫(WHOグレードIV)の診断を受けており、且つ平均年齢は62.7歳(54歳〜80歳の範囲)である。
処置された9人の対象のうち、8人の対象が、同時化学放射線の前且つ同時化学放射線の後の時点での生活の質の評価及び認知評価を完了した。ホプキンス言語学習テスト改訂版d(HVLT-R:Hopkins Verbal Learning Test-Revised)を含む認知試験は、トレイルメイキングA及びBテスト(Trails Making A and B Tests)、及びコントロールされたオーラルウッド協会試験(COWA:Controlled Oral Wood Association Test)を含む。調査結果は、HVLT-Rに対するパフォーマンスの低下がなく、トレイルメイキングBテスト(Trails Making B Test)でのスコアの高速化によって実証された通りの実行機能の改善を示唆する(図7)。全脳放射線治療後の複数の脳転移患者パフォーマンスの低下を明らかにする主要な認知テストであるために、これらは注目に値する。
上記されたヒト臨床試験において、マーク付けされた骨髄保護が、図8に示されている通り観察された。テモゾロミドを受けている患者において、標準の治療は、血小板数が100,000未満の患者の治療を中止することである。BMX-001+テモゾロミドを投与された9人の患者のいずれも、BMX-001+テモゾロミド100,000未満の血小板数を発症しなかった。対照的に、テモゾロミドとの併用でBMX-001を投与しなかった20人の患者のうち9人は、100,000未満の血小板を発症した。
Claims (70)
- 放射線及び/又は化学療法の曝露の間及び/又はその後に、対象における放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる1以上の副作用を処置及び/又は防止する方法であって、
放射線及び/又は化学療法の曝露の前、その間又はその後に、BMX-001活性等価量に約0.05mg/kg〜約1mg/kgを掛けた量での負荷投与量で活性剤を前記対象に投与すること;
ここで、前記活性剤が、メソ置換されたメタロポルフィリンである、
を含む、前記方法。 - 前記活性剤が、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)模倣物である、請求項1に記載の方法。
- 前記活性剤が、下記の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の方法:
各Rは独立して、置換された又は置換されていない、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択され;
各Aは独立して、水素原子、電子求引基又は電子供与基から選択され;
Mは金属であり;及び
Z−は、対イオンである。 - 前記活性剤が下記の式A1の構造を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法:
各Rは、C1〜12アルキル又はC1〜C12アルコキシアルキルであり;
各Aは独立して、水素原子又は電子求引基であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z−は、対イオンである。 - 前記活性剤が下記の式を有する、請求項4に記載の方法:
- 前記活性剤が下記の式B1の構造を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法:
各Rは、C1〜12アルキル又はC1〜C12アルコキシアルキルであり;
各Aは独立して、水素原子又は電子求引基であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z−は、対イオンである。 - 前記活性剤が下記の構造を有する、請求項6に記載の方法:
- 前記活性剤が下記の式C1の構造を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法:
各Rは独立して、水素原子又は−(CH2)mCH2OXであり;
mは、1又は2であり;
Xは、C1〜12アルキルであり;
各Aは独立して、水素原子又は電子求引基であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z−は、対イオンである。 - 前記活性剤が下記の構造を有する、請求項8に記載の方法:
- 放射線及び/又は化学療法の曝露の間及び/又はその後に、対象における放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる1以上の副作用を処置及び/又は防止する方法であって、
放射線及び/又は化学療法の曝露の前、その間又はその後に、約0.05mg/kg〜約1mg/kgの量の負荷投与量で活性剤を前記対象に投与すること;
ここで、前記活性剤が下記の構造を有する:
を含む、前記方法。 - 前記負荷投与量が、約0.1mg/kg〜約0.6mg/kg、又はBMX-001活性等価量に約0.1mg/kg〜約0.6mg/kgを掛けた量で前記対象に投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記対象が放射線及び/又は化学療法に曝露される約30分〜約4日前に又は約1時間〜約48時間前に、前記負荷投与量が前記対象に投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記対象が放射線及び/又は化学療法に曝露される間及び/又はその後に、前記負荷投与量が前記対象に投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記負荷投与量における前記活性剤の量よりも約25%〜約75%少ない量の維持投与量で前記対象に前記活性剤を投与することをさらに含む、上記請求項に記載の方法。
- 前記負荷投与量における前記活性剤の量よりも約50%少ない量の維持投与量で前記対象に前記活性剤を投与することをさらに含む、上記請求項に記載の方法。
- 前記負荷投与量における前記対象に投与される活性剤の量が、約5mg〜約50mg又は約7mg〜約42mgである、上記請求項に記載の方法。
- 前記負荷投与量が、初期投与量として1回のみ投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記維持投与量において前記対象に投与される活性剤の量が、BMX-001活性等価量に約5mg/週〜約50mg/週を掛けた量又はBMX-001活性等価量に約7mg/週〜約40mg/週を掛けた量である、上記請求項に記載の方法。
- 前記維持投与量が、1週当たり2又は3回、前記対象に投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記維持投与量が、前記放射線治療の為の最初の放射線処置の後に1回以上投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記維持投与量が、最初の放射線及び/又は化学療法の曝露(例えば、最初の放射線及び/又は化学療法の処置)後に、1週間当たり2又は3回投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記維持投与量が、最初の放射線及び/又は化学療法の曝露後に、2又は3日毎に投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記維持投与量が、最後の放射線及び/又は化学療法の曝露(例えば、最後の放射線及び/又は化学療法の処置)後に、1〜8週間、2又は3日毎に投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記対象は放射線治療を受けており、且つ前記放射線治療は、1〜10週間、1週間当たり5日投与される少なくとも1つの放射線処置を含む、上記請求項に記載の方法。
- 前記放射線の曝露は、約5〜約100Gy又は約30〜約90Gyの総線量を含む、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象における、放射線で誘発された正常組織損傷を処置及び/又は防止する、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、炎症による及び/又は炎症によって引き起こされた組織損傷を処置及び/又は防止する、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象における、皮膚炎、粘膜炎、口腔乾燥症、記憶喪失、認知機能低下、不快症状、脱毛、骨髄抑制、及び/又は線維症を処置及び/又は防止する、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、最後の放射線及び/又は化学療法の曝露の1〜12ヶ月後に、正常組織損傷を防止する、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、前記活性剤が投与されなくなった時に(例えば、活性剤処置計画の後)及び/又は前記活性剤の半減期後に、前記対象における正常組織損傷を防止する、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる長期的な影響及び/又は有害な副作用を防止する、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、放射線治療後に、前記対象における口腔粘膜及び/又は唾液腺の機能を処置及び/又は保護する、上記請求項に記載の方法。
- 放射線及び/又は化学療法の曝露後に、前記対象における白血球粘着及び/又は後毛細管小静脈のローリングの増加が観察されないか又は20%未満である、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象における腫瘍の血行再建及び/又は成長を減少又は阻害する、上記請求項に記載の方法。
- 前記対象は癌の処置をされており、且つ前記活性剤は、腫瘍制御及び/又は癌処置を妨害しない、上記請求項に記載の方法。
- 前記対象は、放射線治療及び補助療法(例えば、化学療法)を受けている及び/又は投与される、上記請求項に記載の方法は。
- 前記方法は、前記対象に放射線治療と同時投与される補助療法を弱めない/妨害しない、上記請求項に記載の方法。
- 前記補助療法が、シスプラチン、テモゾロミド、タモキシフェン、トラスツズマブ、フルオロウラシル、マイトマイシン-C及び/又はFOLFOXである、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法が、慣用的な放射線治療及び/又は補助療法と比較して、前記対象に同時投与される放射線治療及び/又は補助療法に関連付けられる1以上の副作用を前記対象において防止し又は減少させる(例えば、少なくとも約10%以上)、上記請求項に記載の方法。
- 前記1以上の副作用が、脱毛症、皮膚炎、疲労、神経症状、吐き気、嘔吐、外耳炎、発作、血小板減少症、骨髄抑制、粘膜炎、食道炎、喉頭機能障害(例えば、誤嚥、嗄声)、線維症(例えば、膀胱線維症)、骨盤放射線症候群に関連付けられる1以上の症状、認知障害、組織損傷、口腔乾燥症、骨髄抑制、色素増加症、間質性肺炎、肺線維症、ほてり、エコノミー症候群、勃起不全、尿意切迫/尿意頻数、直腸炎、線維性変化(例えば、尿道、結腸、直腸、肛門、皮膚、筋肉、及び/又は結合組織に対する線維性変化)、失禁、性欲減退、ビカルタミドビカルタミド有害影響(例えば、乳房圧痛及び女性化乳房)、下痢、肝毒性、皮膚破壊、皮膚刺激、疝痛性腹痛、体重減少に導く吸収障害、脂肪便、回腸損傷、胆汁酸再吸収の低下、白血球減少症、血小板減少症、しびれ/うずき、口内炎、皮膚落屑、直腸炎、膀胱炎、急性血液毒性からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記対象が癌を患っているか又は患っている疑いがあり、且つ該癌が、脳癌、頭頸部癌(声帯癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌及び/又は唾液腺癌を含む)、乳癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌及び/又は肛門癌である、上記請求項に記載の方法。
- 前記対象は、頭及び/又は頚部の扁平上皮癌を患っている又は患っている疑いがある、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、慣用的な放射線治療及び/又は補助療法と比較して、前記対象に同時投与される放射線治療及び/又は補助療法に対する対象遵守を増加させる(例えば、少なくとも10%以上)、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、慣用的な投与量と比較して、放射線治療で前記対象に投与される放射線の量を増加させる場合(例えば、少なくとも10%以上)、任意的に、放射線の前記増加された投与量は、放射される癌の制御及び/又はその可能性を増加させる、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、慣用的な化学療法投与量と比較して、化学療法で前記対象へ投与される化学療法の投与量を増加させる(例えば、少なくとも10%以上)、上記請求項に記載の方法。
- 前記対象は放射線治療及び化学療法を受けており、且つ前記維持投与量が、最後の放射線処置の後且つ化学療法処置の間、前記対象に投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記対象は放射線治療及び化学療法を受けており、且つ前記対象は放射線治療及び化学療法の間中、前記維持投与量を投与され、且つ該維持投与量が、最終の化学療法処置後に1〜8週間投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記方法は、慣用的な放射線治療及び/又は補助療法と比較して、前記対象における骨髄抑制の量を減少させ、任意的に、前記方法は、慣用的な放射線治療及び/又は補助療法と比較して、前記対象における白血球数及び/又は血小板数を増加させる(例えば、約10%以上)、上記請求項に記載の方法。
- 前記活性剤が医薬的に許容される組成物中にあり、且つ、前記医薬的に許容される組成物が前記対象に投与される、上記請求項に記載の方法。
- 前記医薬的に許容される組成物が皮下投与用の為の形態である、請求項49に記載の方法。
- 前記医薬的に許容される組成物が注射可能な溶液である、請求項49又は50に記載の方法。
- 前記活性剤を前記対象に投与することは、前記活性剤を含む医薬的に許容される組成物を前記対象に投与することを含む、上記請求項に記載の方法。
- 前記医薬的に許容される組成物を前記対象に投与することは、前記医薬的に許容される組成物を前記対象に注射することを含む、請求項52に記載の方法。
- 2以上の薬学的に許容される組成物を含むキットであって、
該2以上の医薬的に許容される組成物のそれぞれは、該組成物の1mL当たり約10〜20mgの活性剤の量で活性剤を含み、
前記活性剤が、メソ置換されたメタロポルフィリンである、前記キット。 - 前記2以上の医薬的に許容される組成物のそれぞれが、皮下投与用の為の形態である、請求項54に記載のキット。
- 前記2以上の医薬的に許容される組成物のそれぞれが、注射可能な溶液である、請求項54又は55に記載のキット。
- 前記2以上の医薬的に許容される組成物のそれぞれが、前記活性剤の同じ量を有する、請求項54〜56のいずれか1項に記載のキット。
- 前記2以上の医薬的に許容される組成物の少なくとも2つが、前記活性剤の異なる量を有する、請求項54〜57のいずれか1項に記載のキット。
- 前記2以上の医薬的に許容される組成物が、バイアル、プリロードされたシリンジ又は自己注射送達デバイス中にある、請求項54〜58のいずれか1項に記載のキット。
- 前記キットが前記活性剤の8〜24の投与量を含む、請求項54〜59のいずれか1項に記載のキット。
- 前記キットが1ヶ月又は28日間のキットである、請求項54〜60のいずれか1項に記載のキット。
- 前記活性剤が下記式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項54〜61のいずれか1項に記載のキット:
各Rは独立して、置換された又は置換されていない、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択され;
各Aは独立して、水素原子、電子求引基又は電子供与基から選択され;
Mは金属であり;及び
Z−は、対イオンである。 - 前記活性剤が下記の式A1の構造を有する、請求項54〜62のいずれか1項に記載のキット:
各Rは、C1〜12アルキル又はC1〜C12アルコキシアルキルであり;
各Aは独立して、水素原子又は電子求引基であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z−は、対イオンである。 - 前記活性剤が下記の式を有する、請求項63に記載のキット:
- 前記活性剤が下記の式B1の構造を有する、請求項54〜62のいずれか1項に記載のキット:
各Rは、C1〜12アルキル又はC1〜C12アルコキシアルキルであり;
各Aは独立して、水素原子又は電子求引基であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z−は対イオンである。 - 前記活性剤が下記の構造を有する、請求項65に記載のキット:
- 前記活性剤が下記の式C1の構造を有する、請求項54〜62のいずれか1項に記載のキット:
各Rは独立して、水素原子又は−(CH2)mCH2OXであり;
mは、1又は2であり;
Xは、C1〜12アルキルであり;
各Aは独立して、水素原子又は電子求引基であり;
Mは、マグネシウム、鉄、銅、コバルト及びニッケルからなる群から選択される金属であり;及び
Z−は、対イオンである。 - 前記活性剤がBMX-001であり、且つ下記の構造を有する、請求項67に記載のキット:
- 前記活性剤が下記の構造を有する、請求項67に記載のキット:
- 本明細書に実質的に示されている又は記載されている化合物、組成物、製品及び/又は方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762481460P | 2017-04-04 | 2017-04-04 | |
US62/481,460 | 2017-04-04 | ||
PCT/US2018/026002 WO2018187411A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-04-04 | Methods, compositions, and kits for treating and/or preventing a side effect associated with radiation and/or chemotherapy exposure |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020515630A true JP2020515630A (ja) | 2020-05-28 |
JP2020515630A5 JP2020515630A5 (ja) | 2021-05-13 |
JP7333560B2 JP7333560B2 (ja) | 2023-08-25 |
Family
ID=63712315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019555025A Active JP7333560B2 (ja) | 2017-04-04 | 2018-04-04 | 放射線及び/又は化学療法の曝露に関連付けられる副作用を処置及び/又は防止する剤、組成物及びキット |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11285162B2 (ja) |
EP (1) | EP3606614A4 (ja) |
JP (1) | JP7333560B2 (ja) |
KR (2) | KR20240116576A (ja) |
CN (1) | CN110621377A (ja) |
CA (1) | CA3052875A1 (ja) |
MX (1) | MX2019010931A (ja) |
WO (1) | WO2018187411A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3052875A1 (en) * | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Biomimetix Jv, Llc | Methods, compositions, and kits for treating and/or preventing a side effect associated with radiation and/or chemotherapy exposure |
CN111011309A (zh) * | 2020-03-03 | 2020-04-17 | 江西中医药大学 | 一种化疗药物致大鼠口腔溃疡模型建立方法及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004520380A (ja) * | 2001-01-19 | 2004-07-08 | ナショナル・ジュウィッシュ・メディカル・アンド・リサーチ・センター | 癌治療本出願は、2001年1月19日に出願の仮出願番号第60/262,390号の優先権を主張し、その全ての内容は、参照により本願明細書に援用したものとする。 |
WO2008095366A1 (fr) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Jinan Saiwen Pharmtechnology Inc. | Dérivés de porphyrine, leurs méthodes de préparation et leurs utilisations comme molécule antioxydante de petite taille |
WO2015112588A1 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Biomimetix Jv, Llc | Methods of treating skin disorders |
WO2015112586A1 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Duke University | Methods of treating pruritus |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6448239B1 (en) | 1999-06-03 | 2002-09-10 | Trustees Of Princeton University | Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof |
US7807825B2 (en) | 2004-02-09 | 2010-10-05 | Duke University | Substituted porphyrins |
WO2010080881A1 (en) | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Duke University | Substituted porphyrins |
US9999627B2 (en) | 2013-09-03 | 2018-06-19 | BioMimetix, JV, LLC | Methods of treating erectile dysfunction |
CN110291060A (zh) * | 2016-12-20 | 2019-09-27 | 杜克大学 | 制备取代卟啉药物化合物和组合物的方法 |
CA3052875A1 (en) * | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Biomimetix Jv, Llc | Methods, compositions, and kits for treating and/or preventing a side effect associated with radiation and/or chemotherapy exposure |
WO2018237249A1 (en) * | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Biomimetix Jv, Llc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR TREATING AND PREVENTING INFLAMMATORY SKIN DISEASES |
JP7336805B2 (ja) | 2017-09-29 | 2023-09-01 | デューク ユニバーシティ | フルオロ置換ポルフィリン化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物を調製及び使用する方法 |
-
2018
- 2018-04-04 CA CA3052875A patent/CA3052875A1/en active Pending
- 2018-04-04 US US16/500,490 patent/US11285162B2/en active Active
- 2018-04-04 EP EP18781786.1A patent/EP3606614A4/en active Pending
- 2018-04-04 CN CN201880023796.9A patent/CN110621377A/zh active Pending
- 2018-04-04 WO PCT/US2018/026002 patent/WO2018187411A1/en unknown
- 2018-04-04 MX MX2019010931A patent/MX2019010931A/es unknown
- 2018-04-04 KR KR1020247024244A patent/KR20240116576A/ko active Application Filing
- 2018-04-04 JP JP2019555025A patent/JP7333560B2/ja active Active
- 2018-04-04 KR KR1020197032548A patent/KR20190130654A/ko not_active IP Right Cessation
-
2022
- 2022-03-10 US US17/691,764 patent/US20220193090A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004520380A (ja) * | 2001-01-19 | 2004-07-08 | ナショナル・ジュウィッシュ・メディカル・アンド・リサーチ・センター | 癌治療本出願は、2001年1月19日に出願の仮出願番号第60/262,390号の優先権を主張し、その全ての内容は、参照により本願明細書に援用したものとする。 |
WO2008095366A1 (fr) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Jinan Saiwen Pharmtechnology Inc. | Dérivés de porphyrine, leurs méthodes de préparation et leurs utilisations comme molécule antioxydante de petite taille |
WO2015112588A1 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Biomimetix Jv, Llc | Methods of treating skin disorders |
WO2015112586A1 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Duke University | Methods of treating pruritus |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ARCH DERMATOL RES, vol. 308(10), JPN6022014171, 2016, pages 711 - 721, ISSN: 0004750182 * |
INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY・BIOLOGY・PHYSICS, vol. 93(4), JPN6022014172, 2015, pages 892 - 900, ISSN: 0004750181 * |
MOL CANCER THER, vol. 14(1), JPN6022014174, 2015, pages 70 - 79, ISSN: 0004750180 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220193090A1 (en) | 2022-06-23 |
US11285162B2 (en) | 2022-03-29 |
MX2019010931A (es) | 2020-01-21 |
US20210106594A1 (en) | 2021-04-15 |
WO2018187411A1 (en) | 2018-10-11 |
EP3606614A1 (en) | 2020-02-12 |
KR20240116576A (ko) | 2024-07-29 |
JP7333560B2 (ja) | 2023-08-25 |
KR20190130654A (ko) | 2019-11-22 |
CN110621377A (zh) | 2019-12-27 |
EP3606614A4 (en) | 2020-10-28 |
CA3052875A1 (en) | 2018-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022017295A (ja) | Hdac阻害剤とpd-l1阻害剤との組み合わせ療法 | |
JP2020158507A (ja) | 放射線、酸化セリウムナノ粒子、及び化学療法剤の併用によるがんの治療 | |
US20220193090A1 (en) | Methods, compositions, and kits for treating and/or preventing a side effect associated with radiation and/or chemotherapy exposure | |
CA2960989A1 (en) | Human dosing of phosphatase inhibitor | |
EA029072B1 (ru) | Комбинированная терапия, включающая соединение дигидропиразинопиразина и антагонист рецептора андрогена для лечения рака простаты | |
US20240042033A1 (en) | Combination therapy using riluzole to enhance tumor sensitivity to ionizing radiation | |
BR112019009799A2 (pt) | método para tratar câncer em um paciente | |
Aoki et al. | Oral-recombinant Methioninase Converts an Osteosarcoma from Methotrexate-resistant to-sensitive in a Patient-derived Orthotopic-xenograft (PDOX) Mouse Model | |
Wang et al. | The PI3K inhibitor buparlisib suppresses osteoclast formation and tumour cell growth in bone metastasis of lung cancer, as evidenced by multimodality molecular imaging | |
US20170266188A1 (en) | Methods For the Treatment of Cancer | |
JP2019516709A (ja) | 癌の処置におけるジヒドロテストステロンならびにジヒドロテストステロン誘導体および促進剤 | |
ES2685974T3 (es) | Derivados de cefalosporina para tratar el cáncer | |
EP3930757A1 (en) | Methods and compositions for protein delivery | |
US12036212B2 (en) | Enhancement of tumor response to chemotherapy by activation of the asmase/ceramide pathway through timed administration of a short-acting anti-angiogenic agent | |
JP2020528052A (ja) | がん治療におけるエリブリン及びサイクリン依存的キナーゼ阻害剤の使用 | |
US20230118053A1 (en) | Combination of anti-her2 antibody and cdk inhibitior for tumor treatment | |
EP4213852A1 (en) | Non-invasive functional companion assays for oncogene targeted therapy for brain cancer | |
JP2017516766A (ja) | リンパ腫治療のためのピロロベンゾジアゼピン化合物類 | |
WO2012131487A2 (en) | Compositions and methods for the treatment of cancer | |
KR20150003786A (ko) | Pi3k 저해제 및 mek 저해제를 이용한 암 치료 방법 | |
Awad et al. | The use of 5-ALA in glioblastoma resection: two cases with long-term progression-free survival | |
WO2024064002A1 (en) | Hdac inhibitor oki-179 for the treatment of cancers resulting from a mapk pathway mutation | |
Prebble | Investigation of Clinical Gastrointestinal Toxicity and Underlying Normal Tissue Damage Associated With Concurrent Abdominal Radiation Therapy and Tyrosine Kinase Inhibition | |
JP2015091766A (ja) | 癌治療支援システム | |
EA042139B1 (ru) | Фармацевтические композиции и способы лечения рака |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210402 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210402 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220413 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220705 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220815 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221114 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230111 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230512 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230725 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230804 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7333560 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |