JP7330163B2 - 電位活性化型の治療用構築物、診断用構築物、および/またはセラノスティック用構築物 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年7月7日出願の米国仮出願第62/529,700号に対する、米国特許法119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
標的化薬物送達、またはスマートドラッグデリバリーとは、ペイロード(治療剤、診断剤、および/または「セラノスティック」剤としても知られる治療診断剤など)が、他の部分と比べて対象の身体の特定の部分に優先的に(または排他的に)送達または放出されるようにペイロードを対象に送達する方法を指す。従来の全身薬物送達の失敗を克服することを目指し、ナノ粒子を使用した標的化薬物送達が試みられてきた。原則として、対象となる薬剤をナノ粒子に充填し、治療または診断を必要とする特定の身体部分に標的化する。このようにナノ粒子を使用すると、薬剤と健常組織との相互作用が回避されるかまたは最小限になる。理想的には、標的化薬物送達構築物は、対象となる組織とペイロード剤との相互作用を延長および局在化させるべきである。さらに、標的化薬物送達は、薬剤の投与頻度を減らし、効果の一貫性を高め、副作用を軽減し、循環濃度の変動を抑えるであろう。
本発明は、入れ子シェルを含むリポソームを含む構築物を提供する。本発明はさらに、治療剤、造影剤、および/またはセラノスティック剤を対象の身体の一部に選択的に送達する方法を提供する。本発明はさらに、対象の身体の一部を選択的に画像化する方法を提供する。
[本発明1001]
入れ子シェルを含むリポソームを含む構築物であって、該入れ子シェルが、内部コア液体および少なくとも1種の液滴を含む内部区画を囲み、該少なくとも1種の液滴が内部コア液体に不溶性である、該構築物。
[本発明1002]
電場が存在しない状態よりも電場が存在する状態の方がより音響的に活性である、本発明1001の構築物。
[本発明1003]
(a)電場が存在しない状態で前記構築物に超音波をかける場合は音響活性がなく、かつ電場が存在する状態で前記構築物に超音波をかける場合は音響活性をもつ、エコー源性物質、または
(b)電場が存在する状態で前記構築物に超音波をかける場合は、電場が存在しない状態と比較してより高い音響活性をもつ、エコー源性物質
を前記少なくとも1種の液滴が含む、本発明1002の構築物。
[本発明1004]
前記内部区画に治療剤、診断剤、および/またはセラノスティック剤がさらに含まれ、これらは、電場が存在しない状態よりも電場が存在する状態の方がより高い割合で入れ子シェルを通過する、本発明1001の構築物。
[本発明1005]
前記少なくとも1種の液滴がパーフルオロカーボンを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1006]
前記少なくとも1種の液滴が、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、パーフルオロヘキサン、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1005の構築物。
[本発明1007]
前記少なくとも1種の液滴が、前記内部コア液体と前記少なくとも1種の液滴との接触を防止するコーティングで被覆されている、本発明1001の構築物。
[本発明1008]
前記コーティングが、前記内部コア液体内での前記少なくとも1種の液滴の溶解を防止する、本発明1007の構築物。
[本発明1009]
電場が存在しない状態では、前記コーティングが液滴の凝集、融合、および合一からなる群より選択される少なくとも1つを防止するかまたは最小限にする、本発明1007の構築物。
[本発明1010]
前記コーティングが、ポリソルベート20、アルブミン、ガラクトース、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1007の構築物。
[本発明1011]
前記入れ子シェルが、リン脂質およびポリマーからなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1012]
前記ポリマーがポリマー性または自己組織化性である、本発明1011の構築物。
[本発明1013]
少なくとも1種のリン脂質が、飽和リン脂質、不飽和リン脂質、荷電リン脂質、および非荷電または双性イオン型のリン脂質からなる群より選択される少なくとも1種のリン脂質を含む、本発明1011の構築物。
[本発明1014]
前記入れ子シェルが、非荷電または双性イオン型のリン脂質および/またはポリマーのみを含む、本発明1011の構築物。
[本発明1015]
前記入れ子シェルが少なくとも2種の脂質を含み、該少なくとも2種の脂質のうち一方は飽和、他方の脂質は不飽和であり、かつ該少なくとも2種の脂質のうち一方は荷電、他方の脂質は非荷電または双性イオン型である、本発明1011の構築物。
[本発明1016]
前記2種以上の脂質が、ステアロイル,オレオイルホスファチジルグリセロール(SOPG);ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC);ステアロイル,オレオイルホスファチジルコリン(SOPC);ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG);コレステロール;およびトリオレインからなる群より選択される、本発明1015の構築物。
[本発明1017]
前記入れ子シェルが、(a)SOPGとSOPC;(b)SOPGとDSPG;(c)DSPCとSOPC;および(d)DSPCとDSPGからなる群より選択される少なくとも1種の脂質ペアを含む、本発明1015の構築物。
[本発明1018]
少なくとも1種の飽和脂質と少なくとも1種の不飽和脂質が、(a)SOPGとDSPC;および(b)SOPCとDSPGからなる群より選択される、本発明1015の構築物。
[本発明1019]
前記入れ子シェルが少なくとも1種のペグ化脂質をさらに含む、本発明1001の構築物。
[本発明1020]
前記入れ子シェルがポリ(ビニルアルコール)をさらに含む、本発明1001の構築物。
[本発明1021]
前記入れ子シェルが、DSPC、SOPG、コレステロール、およびトリオレインを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1022]
前記入れ子シェルが、約10~32.5wt%のDSPC、約10~32.5wt%のSOPG、約15~50wt%のコレステロール、および約10~40wt%のトリオレインを含む、本発明1021の構築物。
[本発明1023]
前記入れ子シェルが、DSPG、SOPC、コレステロール、およびトリオレインを含む、本発明1001の構築物。
[本発明1024]
前記入れ子シェルが、約10~32.5wt%のDSPG、約10~32.5wt%のSOPC、約15~50wt%のコレステロール、および約10~40wt%のトリオレインを含む、本発明1023の構築物。
[本発明1025]
本発明1001の構築物を対象に投与する工程であって、前記内部区画に治療剤、造影剤、および/またはセラノスティック剤が含まれる、該工程
を含み、
電位勾配が存在しない状態よりも前記入れ子シェルを前記内部コア液体に対してより透過性にするのに十分な電位勾配が該対象の身体の一部に発生している場合には、該対象の身体の一部にそれ以上の電位勾配をかけない;または
前記入れ子シェルを前記内部コア液体に対して透過性にするのに十分な電位勾配が該対象の身体の一部に発生していない場合には、前記入れ子シェルを前記内部コア液体に対して透過性にするように該対象の身体の一部にさらに電位勾配をかける、
治療剤、造影剤、および/またはセラノスティック剤を対象の身体の一部に選択的に送達する方法。
[本発明1026]
本発明1001の構築物を対象に投与する工程であって、前記少なくとも1種の液滴が
(a)電場が存在しない状態で該構築物に超音波をかける場合は音響活性がなく、かつ電場が存在する状態で該構築物に超音波をかける場合は音響活性をもつ、エコー源性物質、または
(b)電場が存在する状態で該構築物に超音波をかける場合は、電場が存在しない状態と比較してより高い音響活性をもつ、エコー源性物質
を含む、該工程;ならびに
該対象の身体の一部に超音波照射を適用する工程であって、
該構築物をより音響的に活性にするのに十分な電位勾配が該対象の身体の一部に発生している場合には、該対象の身体の一部にそれ以上の電位勾配をかけない、または
該構築物を、電位勾配が存在しない状態よりも音響的に活性にするのに十分な電位勾配が該対象の身体の一部に発生していない場合には、該構築物をより音響的に活性にするように、該対象の身体の一部にさらに電位勾配をかける、
該工程
を含む、対象の身体の一部を選択的に画像化する方法。
[本発明1027]
前記少なくとも1種の液滴がパーフルオロカーボンを含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記少なくとも1種の液滴が、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、およびパーフルオロヘキサンからなる群より選択される、本発明1026の方法。
[本発明1029]
前記少なくとも1種の液滴が、電位勾配が存在しない状態で前記内部コア液体と前記少なくとも1種の液滴との接触を防止するコーティングで被覆されている、本発明1026の方法。
[本発明1030]
以下の少なくとも1つが該当する本発明1029の方法:
(a)前記コーティングが前記内部コア液体内での前記少なくとも1種の液滴の溶解を防止する;
(b)前記コーティングが、液滴の凝集、融合、および合一からなる群より選択される少なくとも1つを防止するかまたは最小限にする。
[本発明1031]
前記コーティングが、ポリソルベート20、アルブミン、ガラクトース、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1026の方法。
[本発明1032]
前記対象の身体の一部が、心臓、肺、肝臓、胆嚢、脾臓、膵臓、腎臓、膀胱、子宮、卵巣、目、甲状腺、副甲状腺、陰嚢、精巣、および腹腔からなる群より選択される、本発明1025または1026の方法。
[本発明1033]
前記対象の身体の一部が心臓またはその一区域である、本発明1025または1026の方法。
[本発明1034]
前記対象が哺乳動物である、本発明1025または1026の方法。
[本発明1035]
前記対象がヒトである、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記入れ子シェルが、リン脂質およびポリマーからなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1025または1026の方法。
[本発明1037]
少なくとも1種のリン脂質が、飽和リン脂質、不飽和リン脂質、荷電リン脂質、および非荷電または双性イオン型のリン脂質からなる群より選択される少なくとも1種のリン脂質を含む、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記入れ子シェルが少なくとも2種の脂質を含み、該少なくとも2種の脂質のうち一方は飽和、他方の脂質は不飽和であり、かつ該少なくとも2種の脂質のうち一方は荷電、他方の脂質は非荷電または双性イオン型である、本発明1036の方法。
[本発明1039]
前記2種以上の脂質が、SOPG、DSPC、SOPC、DSPG、コレステロール、およびトリオレインからなる群より選択される、本発明1037の方法。
[本発明1040]
前記入れ子シェルが、(a)SOPGとSOPC;(b)SOPGとDSPG;(c)DSPCとSOPC;および(d)DSPCとDSPGからなる群より選択される少なくとも1種の脂質ペアを含む、本発明1037の方法。
[本発明1041]
少なくとも1種の飽和脂質と少なくとも1種の不飽和脂質が、(a)SOPGとDSPC;および(b)SOPCとDSPGからなる群より選択される、本発明1037の方法。
[本発明1042]
前記入れ子シェルが少なくとも1種のペグ化脂質をさらに含む、本発明1025または1026の方法。
[本発明1043]
前記入れ子シェルがポリ(ビニルアルコール)をさらに含む、本発明1025または1026の方法。
[本発明1044]
前記入れ子シェルがDSPC、SOPG、コレステロール、およびトリオレインを含む、本発明1025または1026の方法。
[本発明1045]
前記入れ子シェルが、約20~22.5wt%のDSPC、約20~22.5wt%のSOPG、約25~40wt%のコレステロール、および約20~30wt%のトリオレインを含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記入れ子シェルがDSPG、SOPC、コレステロール、およびトリオレインを含む、本発明1025または1026の方法。
[本発明1047]
前記入れ子シェルが、約20~22.5wt%のDSPG、約20~22.5wt%のSOPC、約25~40wt%のコレステロール、および約20~30wt%のトリオレインを含む、本発明1046の方法。
一局面では、本発明は、対象の対象組織および/もしくは臓器に特異的なペイロードを送達する、ならびに/または対象の対象組織および/もしくは臓器の特異的な画像化を可能にするために使用できる治療用構築物、診断用構築物、および/またはセラノスティック用構築物を提供する。
本明細書で使用される場合、以下の用語のそれぞれは、本項でのそれと関連する意味を有する。特に定義しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様または同等であるいかなる方法および材料も本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料を記載する。
本発明は、本発明の薬物送達方法および/または画像化方法に使用できるリポソーム構築物を提供する。ある特定の態様では、本発明の構築物は、膜を有する少なくとも1種のリポソーム(入れ子シェル)を含み、入れ子シェルは水性のコア液体および少なくとも1種の液滴を封入し、液滴はある特定の態様ではパーフルオロカーボンなどの少なくとも1種の超音波活性化合物を含む。
本発明はさらに、本発明の少なくとも1種の組成物または構築物と、本発明の少なくとも1種の組成物または構築物を使用して診断および/または治療する方法を列挙する取扱説明書とを含むキットを提供する。ある特定の態様では、キットは超音波イメージング装置および/またはペイロード剤をさらに含む。他の態様では、キットは電位勾配をかけるための装置をさらに含む。
本発明は、ペイロード剤(治療剤、造影剤、および/またはセラノスティック剤であり得る)を対象の身体の一部に送達する方法を提供する。ある特定の態様では、この方法は、本発明の構築物を対象に投与する工程を含み、その場合ペイロード剤は、電位勾配が存在しない状態よりも電位勾配が存在する状態の方がより高い割合で構築物から放出される。他の態様では、電位勾配が存在しない状態よりも電位勾配が存在する状態の方が、構築物はペイロード剤に対してより透過性である。構築物を活性化するのに十分な電位勾配が身体の一部に発生している場合、対象の身体の一部にそれ以上の電位勾配をかけない。構築物を活性化するのに十分な電位勾配が身体の一部に発生していない場合、構築物が活性化するように対象の身体の一部にさらに電位勾配をかける。
何が有効量を構成するのかは、投与レジメンが左右する場合がある。治療用の製剤、組成物、および/または構築物は、本発明で企図される疾患または障害の発症前または発症後に対象に投与することができる。さらに、複数の分割投与量かつ時差投与量を毎日または逐次投与してもよく、その投与は連続注入であってもボーラス注射であってもよい。さらに、治療状況または予防状況の緊急性により必要とされるのに応じて、治療用製剤の投与量が比例的に増加または減少してもよい。
本明細書で使用される場合、薬学的組成物の「非経口投与」として、対象の組織の物理的突破を特徴とする投与、および組織における突破を通した薬学的組成物の投与の任意の経路が挙げられる。したがって、非経口投与には、組成物の注射による投与、外科切開を介した組成物の適用による投与、組織を貫通する非外科的創傷を介した組成物の適用による投与などの薬学的組成物の投与が含まれるがそれに限定されるわけではない。特に、非経口投与には、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術が含まれるがそれに限定されるわけではないことが企図される。
ある特定の態様では、本発明の製剤は、短期型、急速消失型、ならびに制御型、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤であり得るがそれに限定されるわけではない。
本発明の化合物の好適な用量は、1日あたり、約0.1mg~約1,000mgなど約0.01mg~約5,000mg、例えば、1日あたり、約5mg~約250mgなど約1mg~約500mgの範囲であり得る。この用量は、単回投与または複数回投与で、例えば1日あたり1~5回またはそれ以上投与されてもよい。複数回投与が使用される場合、各投与の量は同じであっても異なっていてもよい。例えば、1日あたり1mgの用量を約12時間の投与間隔を空けて、0.5mg用量2回として投与してもよい。
図4A~4Dは、コレステロールおよびトリオレインを含有する構築物を用いたインビトロ概念実証実験を示している。最大の電位勾配(3.33V/cm、図4D)では、実質的に低輝度である脱イオン水(図4A)と比較して高輝度に見える。
図6A~6Bは、ラットの心臓の左心室のインビボ画像である(長軸像)。図6Aは注入前に取得した。図6Bは電位活性化型構築物の注入後に取得した。具体的には、製剤には、ポリソルベート20(5vol%のPFP、0.1vol%のPS20、残部の水)の単層で被覆された50vol%のPFP液滴と50vol%のPBSとが含まれ、これらは、22.5wt%のDSPG、22.5wt%のSOPC、25%のコレステロール、30wt%のトリオレインを含む二重層で入れ子状にされ、低分子量PVA含有水に懸濁されていた。図6Aと6Bを比較すると、図6Bでは心筋のエコー源性の増強を示している。
3.1.材料
リン脂質、ステロール、およびトリグリセリドはAvanti Polar lipids(Alabaster, AL. USA)から購入した。パーフルオロカーボンはFluoroMed, L.P(Round Rock, TX, USA)から購入した。カルセイン、塩化コバルト(II)、ポリビニルアルコール(MW=27,000および85,000~124,000)、および界面活性剤(ポリソルベート20)はSigma Aldrich(St. Louis, MO)から購入した。化学種はすべて、それ以上精製せずに使用した。
3.2.1.相転移剤(PCA)ナノエマルジョン:
パーフルオロペンタン、界面活性剤、および水を含むパーフルオロカーボンナノエマルジョンを、20kHzおよび50%振幅でプローブ超音波処理(モデルUP200S、Hielscher-Ultrasound Technology, Teltow, Germany)により調製した。典型的なバッチで、動的光散乱(NanoBrook Omni、Brookhaven Instruments Corp., Holtsville, NY)により測定した平均直径が約350nmであった。マイクロバブル凝縮によりパーフルオロブタンを用いてナノエマルジョンを作製したところ、約255nmの平均直径が得られた。ナノエマルジョンの調製に使用したパーフルオロカーボンと界面活性剤の量は、それぞれ5.00%v/vおよび0.08%v/vであった。
Wallace & Wrenn, 2015, Ultrasonics 63:31-38に記載のように、二重乳化により入れ子化を進行させる。本明細書では、異なる膜成分を使用して所望の入れ子シェル特性を得る。厳密に言えば、ある特定の非限定的な態様では、PCAの入れ子は三重エマルジョンを構成している(水中油中水中油型、すなわちO/W/O/W)。
3.2.3.1.蛍光分光計用の自作(3Dプリント)筐体:
超音波誘導もしくは電場誘導、または両方の蛍光漏出をリアルタイムで測定するために、カスタム筐体を、CREO Panametrics 3.0ソフトウェア(PTC, Boston, MA)を使用して設計し、Dimension Elite 3D Printer(Stratasys, Eden Prairie, MN))で3Dプリントした。ドレクセル大学のマシンショップで1.78mm厚のABSフィラメント(ABS P430(商標)モデル(アイボリー))およびソリッド内部構造を用いた自作筐体をプリントし、続いてアセトン蒸気に1時間さらしてシステムを水密性にした。既存のキュベットホルダーを用いずに、定常状態蛍光計(A-710、Photon Technology International Inc., Birmingham, NJ)の基部にねじで取り付けた筐体を図11に示す。ペグの頂点に位置する槽に脱イオン水を収容し、7.5cmの焦点距離をとる。槽の内側は3層のエポキシで被覆した(脱イオン水が槽から漏れないようにするため)。薄いポリ塩化ビニル(PVC)シートで脱イオン水を試料と隔てる。このシートは音響透過性であり、かつカルセインの蛍光強度に影響を与えない。
+55dB ENI 3100LA電力増幅器(ENI, Rochester, NY)と直列に接続した8116Aファンクションジェネレーター(Hewlett-Packard, Palo Alto, CA)で励振する5MHz、7.5cm集束超音波トランスデューサー(Olympus NDT, Waltham, MA, USA)を使用して超音波を送信した。本研究では、トランスデューサーを使用して所望のピーク負圧(PNP)を供給し、これを校正済みHGL-0200ハイドロホン(ONDA Corp., Sunnyvale, CA)を使用して測定した。励起パルスは、40μsパルスの反復時間をもつ10個の正弦波を含み、これは5%のデューティサイクルに相当する。蛍光分光光度計によって追跡される光路内に焦点体積が収まるように、図11に示す3Dプリントされた超音波筐体に超音波トランスデューサーを沈める。定在波を避けるために0.8cmのシリコーンゴムシートを石英キュベットの底に敷いた。
交流1Hzで正弦波を発生するAgilent 33220Aファンクションジェネレーター(Agilent, Santa Clara, CA)を使用して所望の電位をかけ、図11のキュベット(幅1cm)内の99.5%チタン電極(Alfa Aesar, Ward Hill, MA)の両端に所望の強度の電場を生成した。電気化学反応を最小限に抑えるように注意し、低電位での一般的な電気化学反応に対して不活性かつ高耐性であるチタンを電極材料として選択した。サイクリックボルタンメトリーは、対象となる電位域にわたって電気化学反応が最小であることを示し、吸収スペクトルにより電気化学反応が感知されないことが確認された。さらに、本発明の構築物および入れ子シェル材料を用いないカルセインおよび塩化コバルトによる対照試験により、蛍光強度に変化が観察される原因として電気化学反応を除外した。試料から検出器への光の透過を可能にするために、発光モノクロメーターに面する電極に穴を開けた。
カルセインの漏出は標準のプロトコル(Wallace & Wrenn, 2015, Ultrasonics 63:31-38)によって測定した。本発明の入れ子状構築物の懸濁液を塩化コバルト溶液で20倍に希釈した。蛍光強度の減衰を防止するため、光学密度の値を0.2未満に下げるための希釈が必要であった。蛍光強度の減衰は、希釈しない場合に周知の内部フィルター効果により光散乱から生じる。モル基準でカルセインとほぼ1:1に相当する濃度の塩化コバルトで希釈を実施した。これは、第1に、漏出を引き起こし分析を複雑化し得るリポソーム二重層全体のイオン強度の変動による浸透圧負荷を最小限にし、第2に、外因性のカルセインを抑制するという2つの非限定的な理由によるものであった。本明細書の他の箇所に記載する3Dプリント筐体に取り付けられた石英キュベットに試料をピペットで入れた。種々の(高周波超音波)超音波照射圧力、電位、および2つの組み合わせを試料に加え、音響および電場モダリティの変化を受けたときの蛍光強度を記録した。高周波超音波または電場を受けなかった試料は対照として機能した。
漏出(%)=(Ft-F0)×100/(F100-F0) (1)
位相解析光散乱法(PALS)を採用したBrookhaven NanoBrook Omni(Brookhaven Instruments Corp., Holtsville, NY)で電気泳動移動度を測定した。このシステムは、有効散乱角15°、公称波長640nmの35mW赤色ダイオードレーザーを使用している。試料をDI水で希釈し、電気泳動移動度を2Hzで4V交流の固定電位で測定した。スモルコフスキー限界内で式(2)によりゼータ電位を算出した。
U=[(εrε0)/η]ζf(κα) (2)
ここで、Uは電気泳動移動度であり、εrは媒体の比誘電率であり、ε0は真空の誘電率であり、κはデバイ長の逆数であり、ηは媒体の粘度であり、αは移動する要素の半径である。
v=QE/(6πηR) (3)
ここで、Qは要素の総電荷、Rは荷電要素の半径、ηは媒体の粘度である。
組織ファントムの作製:
Surry, et al., 2004, Phys. Med. Biol. 49(24):5529-5546に記載のように、10wt%のPVA(85,000~124,000MW)で構成されるポリ(ビニルアルコール)(PVA)クリオゲルファントムを組織模倣ファントムとして使用する。
様々な電場での固定超音波強度に供した様々な製剤について、GE Vivid i(GE Medical Systems Information Technologies GmbH, Freiburg, Germany)ポータブル臨床超音波装置から輝度(B)モード画像を取得し造影エコー対組織エコー比(CTR)を評価した。GE Vivid iは、周波数2.0および4.0MHz(それぞれ送信および受信)のハーモニックイメージングモードで0.28MIに設定し、2MHz広帯域フェーズドアレイトランスデューサー(GE 3S-RS)を用いると共に電極間の電場を0V/cm~3V/cmまで変化させた。PVAクリオゲル内の試料室の容積は40mLであった。典型的な実験では、所与の製剤2mLを38mLのDI水に添加した。フェーズドアレイトランスデューサーを、カップリングゲルを含むPVAクリオゲルの前面に対して水平に配置し、実験中の試料内容物の混合を可能にする磁気撹拌プレートにファントムを配置した。
造影エコー対組織エコー比=20log10(IC/IT) (4)
小動物:
全身麻酔下のSprague-Dawleyラットで試験を実施した。インビボ高解像度マイクロイメージングに対応した、リニアアレイ技術およびカラードップラーモードを用いた高周波、高解像度デジタルイメージングプラットフォームを(閉胸)心エコー検査に使用した(VEVO(登録商標)2100 Imaging System、FUJIFILM VisualSonics Inc., Toronto, Canada)。適切な解像度と必要な浸透深さを得るために、高周波トランスデューサープローブ(周波数範囲18~38MHzのVisualSonics MS400;21MHzおよび出力5%で動作)を利用して、心血管機能および心筋の拡張を評価した。画像化に使用したVisualSonicsトランスデューサーに加えて、2MHz広帯域フェーズドアレイトランスデューサー(GE 3S-RS;すなわち組織模倣ファントム研究のGE Vivid iに使用したものと全く同じトランスデューサー)を励起に使用した(0.07~0.28MI)。
全身麻酔下のブタで試験を実施した。組織模倣ファントム研究に使用したものと同じGE Vivid iおよびプローブで画像化(閉胸)および励起を実施した。
蛍光漏出研究:
図13は、次の3つの条件下での本発明の入れ子状構築物製剤からのカルセイン漏出を示す:0.25V/cmの電場のみをかける;0.5MPa PNPの超音波のみをかける;0.25V/cmの電場と0.5MPa PNPの超音波を同時にかける。各モダリティ単独で測定可能な漏出が発生し、2種のモダリティを組み合わせて使用すると相乗効果を示す。モダリティを組み合わせた場合の結果を、個々のモダリティの結果を単純に加算することにより予想されるものと比較した場合、これは明らかである。後者を無記号の灰色の細線として図13に示す。
図14は、2種の入れ子シェル製剤の超音波イメージングの輝度がどのように電場に応答するかを示している。約-60mVのゼータ電位が生じた第1の入れ子シェルは、1.0V/cmの電場をかけると輝度向上の視覚的エビデンスをいくらか示したが、電場の強度を3.0V/cmに上げても明確に(目視で)識別可能なさらなる輝度向上は示さなかった。約-70mVのゼータ電位が生じた第2の入れ子シェルは、1.0V/cmの電場をかけた場合と電場の強度を3.0V/cmに上げた場合のいずれでも輝度向上の視覚的エビデンスを十分に示した。定性的な視覚的輝度の結果をCTRの手法を使用して定量化し、図15に示している。これはまた、組織模倣ファントムにおいて2枚の金属板間の電位差が実験全体でどのように変化したかを示す。
ラット試験:
図16は、拡張期のラット心臓(閉胸)のBモード画像を示す。パネルAは、任意の薬剤の投与前に取得したベースライン画像を示す。パネルBは、組織ファントム研究で優れた輝度を示した入れ子シェル化学物質IIを用いた入れ子状製剤を投与した後に取得した画像である。パネルCは、入れ子シェル化学物質Iを用いた入れ子状製剤を投与した後に取得した画像であり、パネルDは、飽和リン脂質で被覆された六フッ化硫黄の非入れ子状マイクロバブルを投与した後に取得した画像である。従来の非入れ子状マイクロバブルでは心室の輝度は向上したが、心筋の輝度は向上しなかった(パネルDとパネルAの比較)。それに対して本発明の入れ子状構築物では逆であり(例えばパネルBとパネルAの比較)、観察される造影効果のレベルが、使用される入れ子シェル製剤に応じて変化している(パネルCとパネルBの比較)。
図17は、ベースライン時、および組織模倣ファントム研究とラット心臓イメージング研究の両方で優れた結果が得られた入れ子シェル化学物質IIを用いた入れ子状製剤の投与後に、GE Vivid i(組織模倣ファントム研究に使用したものと全く同じ装置)で取得したブタ心臓のBモード画像(閉胸、長軸像)を示している。インビトロ研究およびラット試験の場合と同様に、本発明の入れ子状構築物はブタ心筋内で選択的活性化を示した。
Claims (34)
- (a)飽和リン脂質、
(b)不飽和リン脂質、
(c)トリグリセリド、および
(d)コレステロール
を含む入れ子シェルであって、該リン脂質(a)および(b)のうちの一方が中性でありかつ他方が荷電している、入れ子シェルと、
内部コア液体および該内部コア液体に不溶性である少なくとも1種のパーフルオロカーボンの液滴を含む、内部区画と
を含むリポソームであって、該入れ子シェルが該内部区画を囲んでおり、
電場が存在しない状態よりも電場が存在する状態の方がより音響的に活性である、リポソーム。 - トリグリセリドがトリオレインである、請求項1記載のリポソーム。
- 飽和リン脂質がDSPGおよびDSPCからなる群より選択される、請求項1または2記載のリポソーム。
- 不飽和リン脂質がSOPGおよびSOPCからなる群より選択される、請求項1~3のいずれか一項記載のリポソーム。
- 飽和リン脂質がDSPCであり、不飽和リン脂質がSOPGであり、トリグリセリドがトリオレインである、請求項1記載のリポソーム。
- 飽和リン脂質がDSPGであり、不飽和リン脂質がSOPCであり、トリグリセリドがトリオレインである、請求項1記載のリポソーム。
- 前記入れ子シェルが、約10~32.5wt%のDSPC、約10~32.5wt%のSOPG、約15~50wt%のコレステロール、および約10~40wt%のトリオレインを含む、請求項1~5のいずれか一項記載のリポソーム。
- 前記入れ子シェルが、約10~32.5wt%のDSPG、約10~32.5wt%のSOPC、約15~50wt%のコレステロール、および約10~40wt%のトリオレインを含む、請求項1~4および6のいずれか一項記載のリポソーム。
- 前記入れ子シェルが、約22.5wt%のDSPG、約22.5wt%のSOPC、約25wt%のコレステロール、および約30wt%のトリオレインを含む、請求項1~4、6および8のいずれか一項記載のリポソーム。
- 前記少なくとも1種のパーフルオロカーボンの液滴中の液体が、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、およびパーフルオロヘキサンからなる群より選択される、請求項1~9のいずれか一項記載のリポソーム。
- 前記少なくとも1種のパーフルオロカーボンの液滴中の液体がパーフルオロペンタンである、請求項10記載のリポソーム。
- 前記少なくとも1種のパーフルオロカーボンの液滴が界面活性剤で被覆されている、請求項1~11のいずれか一項記載のリポソーム。
- 界面活性剤がポリソルベート20である、請求項12記載のリポソーム。
- 前記少なくとも1種のパーフルオロカーボンの液滴が約5%vol/volのパーフルオロペンタンおよび約0.1%vol/volのポリソルベート20を含む、請求項1~13のいずれか一項記載のリポソーム。
- 活性成分をさらに含む、請求項1~14のいずれか一項記載のリポソーム。
- 請求項1に記載のリポソームを含む、対象の身体の一部を選択的に画像化するための組成物であって、以下を含む方法によって使用される、組成物:
(a)該組成物を対象に投与する工程;ならびに
(b)対象の身体の一部に超音波を照射する工程。 - 対象の身体の一部に超音波を照射する前に対象の身体の一部に電位勾配をかける工程をさらに含む、請求項16記載の組成物。
- 前記電位勾配が約0.5V/cmに等しいかそれよりも高い、請求項17記載の組成物。
- 前記電位勾配が約0.5V/cm~約10V/cmの範囲である、請求項18記載の組成物。
- 前記対象の身体の一部が、心臓、肺、肝臓、胆嚢、脾臓、膵臓、腎臓、膀胱、子宮、卵巣、目、甲状腺、副甲状腺、陰嚢、精巣、および腹腔からなる群より選択される、請求項16~19のいずれか一項記載の組成物。
- 前記対象の身体の一部が心臓である、請求項20記載の組成物。
- トリグリセリドがトリオレインである、請求項16~21のいずれか一項記載の組成物。
- 飽和リン脂質がDSPGおよびDSPCからなる群より選択される、請求項16~22のいずれか一項記載の組成物。
- 不飽和リン脂質がSOPGおよびSOPCからなる群より選択される、請求項16~23のいずれか一項記載の組成物。
- 飽和リン脂質がDSPCであり、不飽和リン脂質がSOPGであり、トリグリセリドがトリオレインである、請求項16~24のいずれか一項記載の組成物。
- 飽和リン脂質がDSPGであり、不飽和リン脂質がSOPCであり、トリグリセリドがトリオレインである、請求項16~24のいずれか一項記載の組成物。
- 前記入れ子シェルが、約10~32.5wt%のDSPC、約10~32.5wt%のSOPG、約15~50wt%のコレステロール、および約10~40wt%のトリオレインを含む、請求項16~25のいずれか一項記載の組成物。
- 前記入れ子シェルが、約10~32.5wt%のDSPG、約10~32.5wt%のSOPC、約15~50wt%のコレステロール、および約10~40wt%のトリオレインを含む、請求項16~24および26のいずれか一項記載の組成物。
- 前記入れ子シェルが、約22.5wt%のDSPG、約22.5wt%のSOPC、約25wt%のコレステロール、および約30wt%のトリオレインを含む、請求項16~24、26、および28のいずれか一項記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のパーフルオロカーボンの液滴中の液体が、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、およびパーフルオロヘキサンからなる群より選択される、請求項16~29のいずれか一項記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のパーフルオロカーボンの液滴中の液体がパーフルオロペンタンである、請求項30記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のパーフルオロカーボンの液滴が界面活性剤で被覆されている、請求項16~31のいずれか一項記載の組成物。
- 界面活性剤がポリソルベート20である、請求項32記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のパーフルオロカーボンの液滴が約5%vol/volのパーフルオロペンタンおよび約0.1%vol/volのポリソルベート20を含む、請求項16~33のいずれか一項記載の組成物。
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