JP7307424B2 - 腫瘍浸潤t細胞受容体レパトアの解析方法および該解析方法を用いたがん治療処置の有効性の判定方法 - Google Patents
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Description
がん患者より採取された腫瘍組織検体より、T細胞の分離処理を行なわずに核酸を抽出して未分画腫瘍由来核酸試料を調製し、該核酸試料から未分画腫瘍TCR可変領域ライブラリーを調製する工程、
前記がん患者より採取された第2の検体より分離されたCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞から核酸を抽出して、第2の検体由来のCD4陽性T細胞核酸試料又はCD8陽性T細胞核酸試料を調製し、該核酸試料から第2の検体のCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞のTCR可変領域ライブラリーを調製する工程であって、第2の検体が末梢血検体又は腫瘍所属リンパ節組織検体である、工程、
未分画腫瘍TCR可変領域ライブラリー、及び第2の検体のCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞のTCR可変領域ライブラリーの配列を解析し、各ライブラリーの配列データを取得する工程、
前記配列データを用いて、未分画腫瘍TCRレパトア、及び第2の検体のCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞のTCRレパトアを解析し、未分画腫瘍内T細胞クローン、及び第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンの配列情報をそれぞれ取得する工程、
未分画腫瘍内T細胞クローンの配列情報を、第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンの配列情報と照合する工程、並びに
第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンと同一のTCR配列を有する未分画腫瘍内T細胞クローンを、腫瘍浸潤CD4陽性T細胞クローン又は腫瘍浸潤CD8陽性T細胞クローンとして同定する工程
を含む、解析方法を提供する。
がん治療処置の前後でがん患者より採取された腫瘍組織検体と末梢血検体とを用いて、上記本発明の解析方法により腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトアを解析することにより、当該患者の治療処置前後の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報及び末梢血CD8陽性TCRレパトア情報を取得する工程、
治療処置前の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報と末梢血CD8陽性TCRレパトア情報との対比、及び治療処置後の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報と末梢血CD8陽性TCRレパトア情報との対比を行ない、腫瘍と末梢血とに共通して検出されるTCR配列を有する重複CD8陽性T細胞クローンの種類、頻度、及び/又はクローナリティを治療処置の前後でそれぞれ調べる工程
を含み、以下のいずれかの場合に、前記治療処置が当該患者において有効であることが示される、方法を提供する。
(1) 腫瘍内の前記重複CD8陽性T細胞クローンのクローナリティが治療処置後に増加した場合
(2) 前記重複CD8陽性T細胞のうち、治療処置の前後で共通して検出される重複CD8陽性T細胞クローンの腫瘍内の頻度が増加した場合
(3) 腫瘍内の前記重複CD8陽性T細胞クローンの種類及び頻度が増加した場合
(4) 末梢血内の前記重複CD8陽性T細胞クローンのクローナリティが増加した場合
(5) 前記重複CD8陽性T細胞のうち、治療処置の前後で共通して検出される重複CD8陽性T細胞クローンの末梢血内の頻度が増加した場合
(6) 末梢血内の前記重複CD8陽性T細胞クローンの種類及び頻度が増加した場合
がん治療処置の前後でがん患者より採取された腫瘍組織検体と末梢血検体とを用いて、上記本発明の解析方法により腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトアを解析することにより、当該患者の治療処置前後の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報を取得する工程、
治療処置前の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報と、治療処置後の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報から、存在頻度が0.1%以上である頻度ランキング上位の腫瘍浸潤CD8陽性T細胞クローンが腫瘍組織内の全T細胞クローンに占める割合を治療処置の前後でそれぞれ算出する工程、
を含み、治療処置後に前記割合が上昇した場合に、前記治療処置が当該患者において有効であることが示される、方法を提供する。
未分画の腫瘍組織検体よりmRNA試料を調製する。total RNAを抽出してからmRNAの抽出を行ってもよいし、検体からtotal RNAの抽出を経ず直接的にmRNAを抽出してもよい。mRNAを抽出する一般的な手法の一例として、オリゴdT部分を有するmRNA捕捉用核酸を磁気ビーズ等の固相支持体(第1の支持体)上に固定化したものを用いる方法が挙げられ、本発明においても磁気ビーズを用いた方法を好ましく用いることができる。mRNA捕捉用核酸は、通常、支持体側に適当なアダプター配列(第1のアダプター)を有している。mRNAを捕捉した支持体を分離回収後、支持体上にmRNAが捕捉された状態でcDNAを逆転写させ、mRNAをRNaseで分解させた後、cDNAの3'末端にポリA配列を付加する。次いで、5'側に第2のアダプター配列を有するオリゴdTプライマーを用いて、cDNAの相補DNA鎖を合成する。本発明の方法においては、腫瘍組織検体からT細胞の分離を行わないため、該検体から抽出、調製されたmRNA試料には、T細胞で発現しているmRNAの他、腫瘍細胞等で発現しているmRNAも含まれる点、TCR以外の種々のアミノ酸配列をコードするcDNAも調製される点も、従来のTCRレパトア解析法とは異なる本発明の方法の特徴の1つとして挙げることができる。
第2の検体からCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞を分離回収し、該CD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞からmRNA試料を調製する。T細胞の分離回収方法は常法通りに行なうことができる。例えば、末梢血検体からのCD4陽性又はCD8陽性T細胞の分離は、市販のキット等を用いて容易に行なうことができる。腫瘍所属リンパ節組織検体からは、セルソーターを用いた常法によりCD4陽性又はCD8陽性T細胞を分離回収することができる。
T細胞の分離回収を行なった後は、上記した未分画腫瘍TCR可変領域ライブラリーの調製と同様にして、第2の検体のCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞のTCR可変領域ライブラリーを調製することができる。
TCR可変領域ライブラリーのシークエンシングは、一般に次世代シークエンサーと呼ばれるシークエンサーを用いて実施すればよい。次世代シークエンサーの具体例としては、サーモフィッシャーサイエンティフィック社のIon Protonシステム、同社のIon S5/Ion S5 XLシステム、イルミナ社のMiSeqシステム等が挙げられる。
シークエンシングにより得られた全リードより、機能的なTCR配列を有するリードを抽出する。抽出方法は特に限定されないが、例えば次のようにして抽出することができる。まず、全リードを公知のTCRデータベース(例えばIMGT library (http://www.imgt.org/)など)と照合し、配列の同一性からTCR配列を有すると考えられるリードをTCR配列検出リードとして抽出する。次いで、TCR配列検出リードを解析し、可変領域の配列(β鎖の場合はVDJ配列、α鎖の場合はVJ配列)を同定できたリードを可変領域同定リードとして抽出する。この解析は、MiXCR (https://milaboratory.com/software/mixcr/)を用いて実施できる。次いで、可変領域同定リードの中から、終止コドンを含まないリードを機能的TCR配列同定リードとして抽出する。
抽出した機能的TCR配列同定リードの配列情報を用いて、レパトア構造(クローンの種類、各クローンの存在頻度)を解析し、未分画腫瘍内T細胞クローン、及び第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンの配列情報を取得する。この解析は、種々の公知の解析ソフトを用いて実施できる。
未分画腫瘍内T細胞クローンの配列情報を、第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンの配列情報と照合する。未分画腫瘍内T細胞クローンのうちの一部は、第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンと同一のTCR配列を有する。この同一のTCR配列を有するクローンを、腫瘍浸潤CD4陽性T細胞クローン又は腫瘍浸潤CD8陽性T細胞クローンとして同定する。このように、第2の検体のCD4陽性又はCD8陽性T細胞クローンの配列情報をリファレンスとして用いて、未分画腫瘍内T細胞クローンの中から腫瘍浸潤CD4陽性T細胞クローン又は腫瘍浸潤CD8陽性T細胞クローンを同定することができる。
(1) 腫瘍内の前記重複CD8陽性T細胞クローンのクローナリティが治療処置後に増加した場合
(2) 前記重複CD8陽性T細胞のうち、治療処置の前後で共通して検出される重複CD8陽性T細胞クローンの腫瘍内の頻度が増加した場合
(3) 腫瘍内の前記重複CD8陽性T細胞クローンの種類及び頻度が増加した場合
(4) 末梢血内の前記重複CD8陽性T細胞クローンのクローナリティが増加した場合
(5) 前記重複CD8陽性T細胞のうち、治療処置の前後で共通して検出される重複CD8陽性T細胞クローンの末梢血内の頻度が増加した場合
(6) 末梢血内の前記重複CD8陽性T細胞クローンの種類及び頻度が増加した場合
第2の態様においては、治療処置後に上記割合が上昇した場合に、当該がん患者が受けているがん治療処置が当該患者において有効であることが示される。
TCR VDJライブラリー調製方法の概略を図1に示す。今回はTCRβ鎖をターゲットとしてライブラリーを調製したため、図1中のTRC(T細胞受容体定常領域)はTRBCである。使用したプライマーの配列を下記表1及び表2に示す。
免疫療法によるCD8+ T細胞応答の増強がどのような形でTCRレパトアの変化に反映されるかを明らかにするため、強力に抗腫瘍CD8+ T細胞応答を増強する抗CD4抗体投与が腫瘍、腫瘍所属リンパ節、末梢血のCD8+ T細胞のTCRレパトアに及ぼす影響を解析した。
同一のヒトがん患者の末梢血CD4+ T細胞、末梢血CD8+ T細胞のTCRレパトアの重複を照合したところ、クロノタイプの重複は0.1%以下であり、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞はそれぞれほとんど重複のない、固有のTCRレパトアを持つことが明らかになった(図5)。次に、腫瘍生検レパトアと末梢血CD4+ T細胞、末梢血CD8+ T細胞のTCRレパトアの重複を照合したところ、腫瘍生検レパトアで検出されたクロノタイプのうち約25%が末梢血CD4+ T細胞または末梢血CD8+ T細胞由来クロノタイプのいずれかと同一の配列を持っていた(図5)。つまり、腫瘍内で検出されたクローンのうちの25%程度が、末梢血CD4+ T細胞または末梢血CD8+ T細胞のいずれかのライブラリーと重複することが明らかになった。
次に、ヒト型化抗CD4抗体 IT1208の第I相医師主導臨床治験で得られた腫瘍生検サンプル、末梢血末梢血CD4+ T細胞、末梢血CD8+ T細胞を用いて、「3.末梢血レパトア情報に基づく腫瘍レパトアのCD4/CD8への分離」の汎用性を確認した。治験に参加した11名(うち1名は膵臓がんを併発)の患者由来のサンプルに関して、腫瘍生検レパトアと末梢血CD4+ T細胞、末梢血CD8+ T細胞のTCRレパトアの重複を照合したところ、腫瘍生検レパトアで検出されたクロノタイプのうち約40-89%が末梢血CD4+ T細胞または末梢血CD8+ T細胞由来クロノタイプの少なくとも一方と同一の配列を持っていた(表4)。つまり、腫瘍内で検出されたクローンのうちの40-89%が、末梢血CD4+ T細胞または末梢血CD8+ T細胞のいずれかのライブラリーと重複することが明らかになった。
Claims (11)
- 腫瘍浸潤CD4陽性T細胞又は腫瘍浸潤CD8陽性T細胞のT細胞受容体(TCR)レパトアの解析方法であって、
がん患者より採取された腫瘍組織検体より、T細胞の分離処理を行なわずに核酸を抽出して未分画腫瘍由来核酸試料を調製し、該核酸試料から未分画腫瘍TCR可変領域ライブラリーを調製する工程、
前記がん患者より採取された第2の検体より分離されたCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞から核酸を抽出して、第2の検体由来のCD4陽性T細胞核酸試料又はCD8陽性T細胞核酸試料を調製し、該核酸試料から第2の検体のCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞のTCR可変領域ライブラリーを調製する工程であって、第2の検体が末梢血検体又は腫瘍所属リンパ節組織検体である、工程、
未分画腫瘍TCR可変領域ライブラリー、及び第2の検体のCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞のTCR可変領域ライブラリーの配列を解析し、各ライブラリーの配列データを取得する工程、
前記配列データを用いて、未分画腫瘍TCRレパトア、及び第2の検体のCD4陽性T細胞又はCD8陽性T細胞のTCRレパトアを解析し、未分画腫瘍内T細胞クローン、及び第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンの配列情報をそれぞれ取得する工程、
未分画腫瘍内T細胞クローンの配列情報を、第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンの配列情報と照合する工程、並びに
第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンと同一のTCR配列を有する未分画腫瘍内T細胞クローンを、腫瘍浸潤CD4陽性T細胞クローン又は腫瘍浸潤CD8陽性T細胞クローンとして同定する工程
を含む、解析方法。 - 前記配列情報は、TCRα鎖及び/又はβ鎖の可変領域のうちの少なくともCDR3領域を含む領域の配列情報である、請求項1記載の方法。
- 前記配列情報は、TCRα鎖のCDR3領域、V領域、及びJ領域を含む配列情報、及び/又は、TCRβ鎖のCDR3領域、V領域、D領域、及びJ領域を含む配列情報である、請求項2記載の方法。
- 未分画腫瘍内T細胞クローンの配列情報を、第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンの配列情報と照合する工程において、未分画腫瘍内T細胞クローンのうちで頻度が上位数百位以内であるクローンの配列情報を、第2の検体中のCD4陽性T細胞クローン又はCD8陽性T細胞クローンの配列情報と照合する、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 核酸試料がmRNA試料である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の検体が末梢血検体である、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- がん治療処置の有効性の判定を補助する方法であって、
がん治療処置の前後でがん患者より採取された腫瘍組織検体と末梢血検体とを用いて、請求項6記載の方法により腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトアを解析することにより、当該患者の治療処置前後の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報及び末梢血CD8陽性TCRレパトア情報を取得する工程、
治療処置前の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報と末梢血CD8陽性TCRレパトア情報との対比、及び治療処置後の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報と末梢血CD8陽性TCRレパトア情報との対比を行ない、腫瘍と末梢血とに共通して検出されるTCR配列を有する重複CD8陽性T細胞クローンの種類、頻度、及び/又はクローナリティを治療処置の前後でそれぞれ調べる工程
を含み、以下のいずれかの場合に、前記治療処置が当該患者において有効であることが示される、方法。
(1) 腫瘍内の前記重複CD8陽性T細胞クローンのクローナリティが治療処置後に増加した場合
(2) 前記重複CD8陽性T細胞のうち、治療処置の前後で共通して検出される重複CD8陽性T細胞クローンの腫瘍内の頻度が増加した場合
(3) 腫瘍内の前記重複CD8陽性T細胞クローンの種類及び頻度が増加した場合
(4) 末梢血内の前記重複CD8陽性T細胞クローンのクローナリティが増加した場合
(5) 前記重複CD8陽性T細胞のうち、治療処置の前後で共通して検出される重複CD8陽性T細胞クローンの末梢血内の頻度が増加した場合
(6) 末梢血内の前記重複CD8陽性T細胞クローンの種類及び頻度が増加した場合 - がん治療処置の有効性の判定を補助する方法であって、
がん治療処置の前後でがん患者より採取された腫瘍組織検体と末梢血検体とを用いて、請求項6記載の方法により腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトアを解析することにより、当該患者の治療処置前後の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報を取得する工程、
治療処置前の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報と、治療処置後の腫瘍浸潤CD8陽性TCRレパトア情報から、存在頻度が0.1%以上である頻度ランキング上位の腫瘍浸潤CD8陽性T細胞クローンが腫瘍組織内の全T細胞クローンに占める割合を治療処置の前後でそれぞれ算出する工程、
を含み、治療処置後に前記割合が上昇した場合に、前記治療処置が当該患者において有効であることが示される、方法。 - がんの治療処置ががん免疫療法である、請求項7又は8記載の方法。
- がん免疫療法が、免疫チェックポイント制御剤の投与、細胞傷害活性を有する抗CD4抗体の投与、細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片の投与、TIL療法、LAK療法、CTL療法、及びCAR-T療法からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項9記載の方法。
- がん治療処置の前後でがん患者より採取された前記腫瘍組織検体と前記末梢血検体とを用いて、請求項6記載の方法により治療処置前後の腫瘍浸潤CD4陽性TCRレパトアを解析することをさらに含む、請求項7~10のいずれか1項に記載の方法。
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