JP7305195B2 - 生体組織を治療するための磁気装置 - Google Patents

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関連出願の相互参照 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2017年7月26日に出願されたイスラエル特許出願第253677号、名称「生体組織を治療するための磁気装置」からの優先権を主張する。

本発明は生体組織を治療することに関し、より詳細には、生きている組織にエネルギーを高出力で且つ改善された集束メカニズムで導くための磁気装置に関する。

動物に対する磁場の効果は、種々の医療処置において使用されています。(米国特許出願公開第2010/0130945号)。
重要な治療標的は上皮組織である。
上皮組織表面は外部有害因子に対する機械的障壁を構成し、それらは身体の防御の重要な構成要素に属するが、それらの機能の多くの詳細は未知のままである。
例えば、角膜上皮は有害物質だけでなく、水およびイオンなどの分極物質の前房への浸透を遮断し、角膜バリアの障害は、疼痛、慢性症状、損傷、または視力喪失さえももたらす。
米国特許出願公開第2002/0035358号は、電磁パルスを用いて角膜潰瘍を治療する方法を記載している。
WO 2014/181327には、目を治療するための磁気装置が記載されている。
米国特許第8,246,529号には、神経障害を治療するための方法および磁気装置が記載されている。
この装置は、強磁性粉末から作られた磁性コアを含む。

既存のシステムにはいくつかの欠点がある。
公開されたシステムのいくつかは、比較的弱い磁場を使用することを目的としている。例えば、米国特許出願公開第2010/0130945号はnT～μT強度の磁場を使用しており、より強い磁場を使用することによる問題、またはそのような問題を克服することには関連しない。

また、既知のシステムは治療された組織への磁気エネルギー伝達の効率には対処していない。例えば、電気エネルギーの低い変換による、または磁気エネルギーの流れの非効率的な供与によって生じ得る損失に十分に対処していない。
さらに、熱損失は、低エネルギー効率および装置部品の過熱という二重の問題を構成する。
このような過熱は、装置の寿命を低下させるか、または高価なおよび/または大きな熱放散手段を必要とすることがある。
言うまでもなく、上述の問題はすべて相互接続されており、より強い磁場に対してより顕著になる。

広範囲の磁場強度の磁場で生体組織を治療することを可能にすることができるシステムまたは方法を有することは、非常に有利であろう。

いくつかの実施形態によれば、生体組織を磁場で治療するための装置が提供され、装置は1つ以上のコイルアプリケータと、治療される組織に面するコイルアプリケータ内に収容された刺激コイルを駆動するように構成された発生器とを含み、装置は、コイルアプリケータ面から1cm以下の距離で少なくとも0.1T～3Tの範囲の磁場を提供するように構成される。

さらなる実施形態では、コイルアプリケータがコアおよび巻線を有する刺激コイルと、刺激コイルに隣接する強磁性反射プレートであって、刺激コイルの後側および前側を画定する平面を有し、前側が組織に向かって配向され後側が組織から離れるように配向される強磁性反射プレートと、刺激コイルを冷却するように構成される冷却機構とを含む。

さらなる実施形態ではコアが刺激コイル内に配置された強磁性コアであり、強磁性プレートは刺激コイルおよびコアに隣接する。
さらなる実施形態では、強磁性反射プレートがコイルを回路に電気的に接続するリード/ワイヤのための溝を含む。

さらなる実施形態では、開口部を有する空気流シェルが提供され、シェルは刺激コイルを囲み、空気がコイルおよびプレートの周りを流れることを可能にし、組織とコイルとの間の接触を防止するように構成される。

さらなる実施形態では、冷却機構がヒートシンクおよび冷却ファンを含む。

さらなる実施形態では、発生器が約3Tまでの振幅、50～2000μsの長さ、200パルス/sまでの周波数、および少なくとも1000 T/sの変化率を有する磁気パルスを発生するように構成される。

さらなる実施形態では、コアおよびプレートがコイル内に生成された磁場を治療された組織に向けて反射する強磁性体を形成するように構成され、それによって、エネルギー損失および冷却要件を最小限に抑える。
さらなる実施形態では、コアおよびプレートが反応性焼結鉄から作製される。

さらなる実施形態ではヒートシンクが強磁性プレートに隣接する平坦な熱伝導部分を含み、熱伝導部分は渦電流を低減するように構成された溝を含む。

さらなる実施形態では、強磁性プレートおよび平坦な熱伝導部分が熱伝導界面で接続された2つの平坦な部材の形状に形成される。

さらなる実施形態では、コイルからの距離およびコイルに対する方向で組織の位置を固定するように構成された器具が提供される。
さらなる実施形態では、距離は10mm以下である。

さらなる実施形態では、装置が眼鏡の形態の形状を有する。

さらなる実施形態では、器具が1組の関節、軸、およびレバーを含み、それによって、装置に複数の運動自由度を提供する。

さらなる実施形態では、装置がコイルと治療される組織との間の距離を画定する1つ以上のスペーサを含む。
さらなる実施形態では、スペーサが10mm以下の厚さを有する絶縁層を含む。
さらなる実施形態では、スペーサが2mm以下の厚さを有する絶縁層を含む。

さらなる実施形態では、器具が人間の顎および/または額のための静止場所を含む。

さらなる実施形態では、装置がコイルアプリケータ面から1cm以下の距離で0.1T～5Tの範囲の磁場を提供するように構成される。

いくつかの実施形態によれば、組織から10mm以下の距離で5Tまでの強度を有する組織刺激磁場を提供することを含む、広範囲の強度の磁場で生体組織を治療するための方法が提供される。

さらなる実施形態では刺激磁場がヒト器官の組織に印加され、前記器官はドライアイおよび機械的切除を含む眼の状態、神経学的障害、病理学的増殖に関連する状態、ならびに上皮組織に関連する病変からなる群から選択される状態に罹患するものである。

さらなる実施形態では、磁場強度が5Tまでの振幅、50～2000μsの長さ、200パルス/sまでの周波数、および少なくとも200 T/sの変化率を有するパルスを含む。
さらなる実施形態では、周波数は1,000T/sまでである T/s。

本発明の一態様の実施形態は(i)コイルから約1cmの距離で0.1T～3Tの磁場を生成するための刺激コイルと、(ii)コイル内に位置する低伝導性コアと、(iii)コイルに隣接し、コアと接触している低伝導性強磁性プレートであって、磁場及び電場のエネルギーを治療される組織に照射するコイルの前面および後面を、治療される組織の方を向いている前面および目とは反対側を向いている後面と画定し、好ましくは前面上のコイルをエネルギー源および/または後面上の回路に接続するための穴または溝を含む低伝導性強磁性プレートと、(iv)ファンおよびヒートシンクを含む冷却機構と、(v)刺激コイルおよび冷却手段を取り囲み、空気がコイル、プレート、およびヒートシンクの周りまたはそれらを通って流れることを可能にし、組織とコイルとの間の接触を防止するように構成された、開口部を有する空気流シェルとを含む装置であり、広いエネルギー範囲、例えば0.1Tと3Tとの間の磁場で生体組織を治療するための装置を提供する。
プレートは円形であってもよい。
プレートは、コアと共に1つの中実ブロックを形成するものであってもよい。

いくつかの実施形態では、装置が1つまたは複数のコイルと、コイルと接続されて、5Tまでの振幅、50～2000μsの長さ、200パルス/sまでの周波数、および少なくとも200 T/sの変化率を有する磁気パルスを生成するように構成された発生器とを含む。
これらの磁気パルスは、300ボルト/メートルまでの振幅を有する電気パルスを組織内に誘導する。

いくつかの実施形態では、コアおよびプレートがコイル内に生成された磁場を治療される組織に向けて集束および反射する強磁性体を形成し、それによって、エネルギー損失および冷却要件を最小限に抑える。
コアおよびプレートは、kHz周波数で低い電力損失を示す材料から作られる。
いくつかの実施形態では、前記材料が反応性焼結鉄を含む。

いくつかの実施形態では、装置が少なくとも1つのファンおよびヒートシンクを含む効率的な冷房手段を含む。
いくつかの実施形態では、ヒートシンクが強磁性プレートに隣接する平坦部分を含み、円形電流を防止するように成形された少なくとも1つの溝など、プレートの平面内に円形電流(渦電流)を防止するように構成される。
コアおよび反射プレートは装置の集束機構を構成し、生体組織内への所望の方向への磁場エネルギーの高出力送達を可能にする。

いくつかの実施形態では、装置のヒートシンクが強磁性プレートに隣接する平坦な熱伝導部分を含む。
いくつかの実施形態では、強磁性プレートおよび前記平坦部分が熱伝導界面、例えば円形界面で接続された2つの平坦な円筒の形状を有する。

いくつかの実施形態では、磁気装置は、治療される組織とコイルとの距離および向きを含む相互位置を固定するための器具を含む。
コイルに対する組織の所定の距離および方向、ならびに磁気信号の強度および形状は、所望の治療に従って、ユーザによって決定される。
所定距離は、20mm以下、例えば10mm以下であることが好ましい。
いくつかの実施形態では、器具がいくつかの運動の自由度を装置に提供し、処置される組織に対して所望の距離および角度から広範囲の強度で磁場を方向付けることを可能にする、1組の関節、軸、およびレバーを含む。

いくつかの実施形態では、装置がユーザによる容易な取り扱いのために、手持ち式装置として構成される。
いくつかの実施形態では、装置が治療される組織から磁場エネルギーを放射するコイルまでの距離を画定するスペーサを含む。
スペーサは、2mm以下など、10mm以下の厚さを有することができる。
スペーサはまた、装置と治療される人間の被験者との距離を規定してもよく、距離はいくつかの用途では5mm以下、いくつかの用途では4mm以下、いくつかの用途では3mm以下、いくつかの用途では2mm以下、いくつかの用途では1mm以下であってもよい。

いくつかの実施形態において、処置される組織は、ヒト器官の一部である。
一実施形態では、組織は人間の眼の一部である。
本発明の一実施形態では装置が治療される眼の位置をコイルから所定の距離に固定するための器具を含み、この器具は人間の顎および/または額のための静止場所を含む。
装置は、ゴーグルまたは眼鏡、または他の適切な着用可能な装置の形状を有するものとしても良い。

いくつかの実施形態では、この器具が固定位置を有するか、または粗調整機構を有し、この粗調整機構は被験者がそこに寄りかかり、人間工学的インターフェースを介して、コイルに対する正確な眼窩位置を達成することを可能にするように構成される。

本発明の別の態様の実施形態は、広範囲の強度、例えば0.01T～5T、例えば0.1T～3Tの磁場で生体組織を治療する方法を対象とする。
この方法は、5Tまでの振幅、50～2000μsの長さ、200パルス/sまでの周波数、および少なくとも200 T/s、好ましくは少なくとも1000 T/sの変化率を有するパルスで、所望の強度の磁場を生成することを含む。
さらに、いくつかの実施形態では、該方法が以下のステップおよび関連する構成要素のうちの1つ以上によって実行されてもよい:i)コイル内に位置する非導電性強磁性コアを位置決めすること、ii)強磁性プレート(反射器として作用する)を、その前側が治療される組織に向けられる刺激コイルの後側に近接して動作させること; iii)ファンおよびヒートシンクを含む冷却手段を動作させること、およびiv）刺激コイルを囲み、開口部を有する空気流シェルを動作させ、空気がコイルおよびシンクの周りまたはそれらを通って流れることを可能にし、それらを冷却し、組織とコイルとの間の接点を防止すること。
前記シンクは好ましくは強磁性プレートに隣接する熱伝導性の平坦な部分を含み、この部分は平坦な部分内の円形電流(渦電流)を防止するように形成された少なくとも1つの溝、例えば1つ以上の半径方向の溝を備え、ここで、プレートおよび平坦な部分の両方は好ましくは平坦な円筒として形成される。

いくつかの実施形態において、装置は好ましくはヒトの器官に属する組織、特に、ドライアイを含む眼の疾患、神経障害、病理学的増殖に関連する状態、および上皮組織に関連する病状からなる群より選択される状態に罹患した器官を処置する。

なお、さらなる実施形態において、本発明は、眼疾患、神経障害、病理学的増殖に関連する状態、および上皮組織に関連する病状からなる群より選択される、このような処置を必要とするヒト被験体における疾患の処置における前述した装置の使用を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明が上皮関連疾患の治療における磁気装置の使用を提供する。
好ましい実施形態では、装置が眼の治療、例えばドライアイを含む状態に使用される。

本発明によるシステム、器具、および方法の原理および動作は図面および以下の説明を参照してより良く理解することができ、これらの図面は、例示のみを目的として与えられ、限定することを意味しないことを理解されたい:
図１は本発明の実施形態による、磁気装置の構造の概略図であり、ここで、発生器は、処置される組織に面するコイルアプリケータ内に収容される刺激コイルを駆動する; 図2は、いくつかの実施形態による、眼組織を治療する場合の、眼に対するコイルの位置に対する制御の程度を示す; 図3Aおよび3Bは、いくつかの実施形態(図3A)による、本発明の装置のためのコアを有する1つのブロック内の円形強磁性プレートと、いくつかの実施形態による、および/またはヒートシンクを取り付けるための、本発明の装置内のコイルリードのためのホール/パスを有する円形強磁性プレートとを示す(図3B); 図4は、いくつかの実施形態による、刺激コイルと処置される器官との間の空間へのリード/ワイヤの突出を排除する反射プレート(図4Aまたは4C)を示す刺激コイルを示す; 図5Aはいくつかの実施形態による、コイル巻線、強磁性コアおよび反射プレート、ならびにヒートシンクを含む、刺激コイルおよびヒートシンクの断面を示し、ネジによって取り付け可能なヒートシンク、コア、および反射器の例が示される; 図5Bはいくつかの実施形態による、コイル巻線、強磁性コアおよび反射プレート、ならびにヒートシンクを含む、刺激コイルおよびヒートシンクの断面を示し、コイルとヒートシンクとの間の界面は、巻線により近くに達する; 図5Cは、いくつかの実施形態による、一緒に取り付けられ、分離された、反射器、コア、およびヒートシンクを示す; 図6Aは、いくつかの実施形態による、コイルと接触して強磁性プレートに取り付けられるヒートシンクの平坦な円形部分の例、および渦電流の方向を示す; 図6Bはヒートシンクの平坦な円形部分を示し、いくつかの実施形態によれば、渦電流を減少させるために溝が使用される; 図7は本発明の一実施形態の空気冷却機構を示し、空気開口がコイル面にあり、ファンがその背後に配置され、空気をヒートシンクのフィンを通過させるファネルを有する; 図8は、いくつかの実施形態による、空気開口部およびファンがコイルの周囲に配置される例示的な空気冷却機構を示す; 図9はいくつかの実施形態による例示的な空気冷却機構を示し、この空気冷却機構は、熱をコイルから、組織から離れて位置するヒートシンクに伝達するためのヒートパイプを含む; 図10は、いくつかの実施形態による、眼窩の周りおよび眼窩内の複数の神経に影響を及ぼす眼球または眼窩の周りの電場リングを示す; 図11は例示的なコイル巻線と、眼の周りの誘導電場によって処理された組織との断面を示し、コイルからの距離と共に減衰する電場の強度も示す; 図12は、いくつかの実施形態による、時間の関数としての例示的な二相性で、正弦波の、磁場パルス、ならびに余弦波形状の例示的な誘導電場を示す; 図13は、いくつかの実施形態による、銅導体の巻線を有するコイルの断面図を示す; 図14は、いくつかの実施形態による、治療された眼および治療されていない眼についてのベースラインからの角膜染色スコア変化の臨床結果を示す; 図15は、いくつかの実施形態による、ある患者例の前処理された角膜と処理から4週間後におけるフルオレセイン染色によって実証される角膜状態の改善を示す; 図16はいくつかの実施形態による、患者が人間工学的インターフェース163に対して器具に向かって傾いているときに、人間の患者の目の近くにコイルを有するテーブルトップ器具の概念的な例を示す; 図17 A-17 Cはいくつかの実施形態に従い、テーブルトップ器具の幾つかの構成を示し、器具の側面投影図を示す図17A、2つの眼のための2つのコイルアプリケータを示す図17B、および1つのコイルアプリケータおよび眼/眼窩をその前に配置するために頭を回転させるヒト被験体を示す図17 C; 図18は、人間工学的な患者特有のインターフェースとともに、人間の患者の顔を示す； 図19は、発生器蓄積キャパシタおよび刺激コイルを含む、いくつかの実施形態による器具の概略電気ブロック図を示す。

以下の説明は、当業者が特定の用途およびその要件の文脈で提供されるような本発明を作製し、使用することを可能にするために提示される。
記載された実施形態に対する様々な修正は当業者には明らかであり、本明細書で定義された一般的な原理は、他の実施形態に適用されてもよい。
したがって、本発明は、示され、説明された特定の実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示された原理および新規な特徴と一致する最も広い範囲が与えられるべきである。
他の例では周知の方法、手順、および構成要素は本発明を曖昧にしないように詳細には説明されていない。

本発明を使用するいくつかの適用において、罹患した上皮組織は、比較的強力で急速に変化する磁気パルスで処置され、組織中に電場を誘導する。

いくつかの実施形態では、装置が動物またはヒトの組織を磁気的に処置するように構成され、強い磁場を生成し、その磁場および電場エネルギーを処置された組織に効率的に伝達する。

いくつかの実施形態では、装置が動物またはヒトの組織を磁気的に治療するように構成され、治療された組織に能動的な磁場パルスおよび電場パルスを効率的に誘導する。

いくつかの実施形態では、装置が比較的低い過熱を示すように構成される。

いくつかの実施形態では装置が広範囲の強度および治療レジメンにおいて、磁場および電場で生体組織を治療するように構成され、いくつかの実施形態では装置が経験豊富な施術者による安全かつ容易な取り扱いのために構成される。

それぞれの図面を参照して以下に説明されるように、磁気装置11は、強い磁場を生成するコア32を有し、強磁性基部または反射プレート33に隣接するように配置されたコイルと、渦電流を抑制する構成と、図7～9に示されるような適切な冷却機構を備え、驚くべき精度およびエネルギー効率で、磁気パルスを処置された組織に向けて注ぐ。
コイル14を有する装置は、眼表面を治療するために有利に使用することができる。
例えばドライアイ症候群の場合に角膜上皮を治療するための、本発明による反復磁気刺激による上皮の治療のための非侵襲性磁気刺激装置は、1つ以上の刺激コイル14を駆動する磁気刺激器16を含む。
磁気刺激器16は、2つの出力コネクタおよび適切な制御ロジックなどを介して、2つ以上のコイルを断続的に稼働するようにしても良い。

図1は本発明のいくつかの実施形態による磁気装置11の構造を概略的に示し、刺激コイル21の前面は処置されるべき組織12に面し、コイル14は、シェル19の内側に配置され、コイルアプリケータ13全体は器具15、例えば、処置されるべき組織の前にアプリケータを配置するためのオブジェクトまたは機構によって、組織に対して配置される。
図1をさらに参照することができるように、装置11は1つ以上のコイルアプリケータ13を含んでもよいが、アプリケータ１３は各々、刺激コイル14及びその駆動用ワイヤ23、ファン18、ヒートシンク17を含む冷暖房メカニズム、及び上記部材をユーザの接触から封じ込め、絶縁するエアフローシェル19、を含んでもよい。
絶縁材は、使用者が刺激コイル21の前面を、治療を必要とする器官の一部である組織などの治療される組織12に、1cm未満など、近接させることを可能にする。

眼表面を治療する場合、例えばドライアイ疾患の治療のために、眼の周囲の孔を通過する求心性および遠心性神経(眼窩上、眼窩下、涙管、顔面神経の遠心性枝、眼窩およびリオラン筋の神経支配など)を刺激することが有益である。
これらの神経を刺激するために、電極による直接的な電気刺激は、眼の周りの様々な位置に多数の電極を必要とするので、最適ではない。
その代わりに、磁気的に誘導された電場はいかなる接触も必要とせずに、これらの神経を同時に刺激することができる。
このような電場は効果的であるために、標的神経において、例えば100ボルト/メートルのピーク強度を有するべきである。
強度は、神経形態および電場と神経方向との間の配列のような因子に非常に依存する。

いくつかの実施形態において、約40mmの直径を有する電場または活性化リング104は、眼球または眼窩102の周りの電場リング101が眼窩の周りおよび眼窩内の複数の神経に影響を及ぼすことを示す図10に見られるように、典型的な成人においてこれらの神経を効率的な様式で標的化するために最適である。
リング101の直径および幅は異なる患者の大きさに適合するように、異なる神経グループまたはサブグループを標的とするように、および刺痛感覚などの起こり得る副作用を低減するように、変更され得る。

いくつかの実施形態では、様々なコイルサイズおよび反射器サイズを使用することによって、異なるサイズの「活性化磁場」を提供することができる。
例えば、コイルサイズは、鼻の内側の神経の活性化を含むように最適化されてもされなくてもよい。
他の例では、サイズが副作用を最小限に抑えるために、眼の眼窩の周りのより少ないまたはより多い神経を活性化することを可能にし得る。

いくつかの実施形態では、活性化リング104が約40mmの直径で最大であり、例えば、20～60mmまたは15～55mmまたは30～50mmの直径で十分な振幅の電場強度を有する、組織内に円形電場を誘導する、適切に設計された磁気コイルによって効率的に達成可能である。

そのような活性化パターンを得るために、いくつかの実施形態によれば、好ましい選択は約40mmの平均巻線直径、および40mmに近い最小および最大巻線直径、例えば、30mmの最小巻線直径および50mmの最大巻線直径を有する円形コイルである。
このような設計はまた、眼の周りの誘導電場113～115(角膜116、網膜117)による例示的なコイル巻線111および処置された組織112の断面を示す図11に見られるように、角膜または網膜などの眼組織の高強度電場への曝露を防止する。
電場の強度はコイルからの距離と共に減衰し、例えば、電場は、高い強度を有する。
図11に示すように、装置はコイルに近いほど磁場が強くなるように、コイルに近い様々な位置に電場を向けることができる。
この減衰はコイルからの距離が増大することにつれて連続的であるが、図示の例で分かるように、位置113は強い磁界を有し、位置114は弱い磁界を有し、位置115はこれら3つの例示的な位置のうち最も弱い磁界を有する。

磁気刺激装置は、数百マイクロ秒、例えば300マイクロ秒のパルス持続時間を有することが有益である。
典型的な磁気刺激装置出力磁場パルスは、時間の関数として例示的な二相性正弦波形状である磁場パルス121を示す図12に見られるように、二相性正弦波形状である。
余弦波形状の例示的な誘導電場122も示されている。
図12のパルスの持続時間は、0.0003秒または300マイクロ秒123である。

さらに図19を参照すると分かるように、この装置は電気回路の観点から、キャパシタンスCを有するエネルギー蓄積キャパシタ192、インダクタンスLを有するコイル190、および全抵抗Rを含むRLC回路191と見なすことができる。エネルギー蓄積キャパシタ192は、磁気パルスの発生前に、電圧Vc0で充電される。
正弦波パルスの持続時間(または周期)は、Lがコイルのインダクタンスであり、Cがエネルギー蓄積キャパシタのキャパシタンスである場合、約T=2π*√(L*C)である。
誘導された電場は、磁場の時間微分に比例し、したがって、誘導された電場は、同じ周波数またはパルス持続時間を有する余弦波形状を有するパルス122を有する。
例えば、C=175μF(マイクロファラッド)およびL=13μH(マイクロヘンリ)の場合、結果として生じるパルス持続時間または周期は、約300マイクロ秒123である。
同様のパルス持続時間はC*Lが約2.3*10^-9に保たれるならば、CおよびLの異なる選択を使用して得ることができる。
したがって、例えば、C=200μFの場合、Lは11.5μHでなければならない。
この場合のパルスの周波数は、約3.3キロヘルツである。
図12は、特定の強度値のない概念図である。

場合によっては、175μFのエネルギー蓄積キャパシタを有する発生器が以下の前述の設計要件のうちの1つまたは複数を用いて動作させることができる:
平均コイル巻線直径約40mm、コイル巻線直径範囲30～50mm、パルス持続時間300マイクロ秒、およびコイル面から例えば15mmの場合100 V/mの電場ピーク値。

これらの要件を達成するための多くの設計オプションがある。
例えば、図13に示すオプションは、約13mmの最小巻線直径131及び約23mmの最大巻線直径132を有する銅導体130の22巻線を有するコイルの断面を示す。
133は、いくつかの実施形態における、組織134に近い位置に配置されたコイルの前面側を示す。コイル面から15mmにおいて上記の電場要件を得るためには、初期キャパシタ電圧Vc0は約1000ボルトであることが必要であり、単一パルスに対する時間平均オーム損失は、約110キロワットである。

コイル巻線の数を増加させることなくパルス持続時間を増加させる別の方法は、キャパシタダクタンスを増加させるか、または刺激コイルに直列に別のコイルを追加することであり得る。
しかしながら、これらの選択肢の両方は、エネルギー効率において次善のものである。

本発明の好ましい実施形態では、エネルギー損失を最小限に抑え、冷却要件を最小限に抑え、コイルをより効率的にするために、治療される器官に向かって磁場を反射する反射器としての強磁性プレートを刺激コイルが含む。
このような反射器は図3Aに概略的に示されており、一実施形態（図３A)によれば、本発明の装置のためのコアと1つのブロック内にある円形強磁性プレート30を示し、および/またはヒートシンクを取り付けるための一実施形態（図３B)によれば、本発明の装置内のコイルリードのための穴/パス34を有する円形強磁性プレート30を示す。
図からわかるように、円形強磁性プレート30は前側にコア32を含み、磁場がコイルの中心を(コアを通って)より通過するように磁場を集束させる。
コア32はまた、コイル巻線の正確な位置に対する刺激コイルの生成の感度を低下させる。
コア32および反射プレート33は、コイルのインダクタンスを増大させ、それによって、同数の巻線および巻線の幾何学的形状に対してパルスの持続時間を増大させる。
上述したのと同じ要件のために、円形強磁性プレート30およびコア32を前面に有するコイルは約700ボルトの初期キャパシタ電圧Vc0で駆動することができ、その結果、約50キロワットの単一パルスに対する時間平均オーム損失が得られる。
パルス当たりのオーム損失の減少は、脳刺激において典型的に使用されるよりも高いパルスレート、例えば20パルス/秒よりも高いパルスレートで組織を刺激する場合に非常に重要である。

非直流用途において従来の強磁性材料を使用する場合、磁気効果は渦電流の形成によって劇的に低下する可能性がある、これは、例えば、磁場の時間微分を低下させる。
本発明による装置は、エネルギ効率を増大させまた冷却要件を減少させる強磁性コア及び強磁性反射器を備えた電磁コイルを使用している。
本発明で使用される強磁性コアに使用される強磁性材料は、好ましくは反応性焼結鉄であり、例えば、相互に電気的に絶縁された磁性顆粒、例えば、固体(非粉末)の状態のPermedyn(登録商標)である。
反応性焼結鉄は低い導電率および狭いヒステリシスループを有し、したがって、50kHzまでの周波数において低い渦電流および低いヒステリシス損失を提供する。

本発明によるコイルおよびコアの材料の重要な特性は、kHz範囲の磁場変化におけるその電力損失である。
例えば、パルスが完全な単一正弦波周期形状および300マイクロ秒の持続時間を有する場合、その周波数は3.33 KHzである。
パルスは完全な正弦波とは異なっていてもよく、磁場の変化率は異なる周波数範囲を含んでいてもよい。
本発明による装置のコアに適した材料は、200～400W/kg、例えば、0.5～1.0Tおよび2～6kHzで、150～750W/kgの電力損失を示すことができる。
いくつかの用途では、本発明者らがコアおよび反射器で発生した全熱が巻線の電流によって発生した熱の約1%であることを観察した。

いくつかの実施形態では、コイルの巻線が典型的には薄いコーティング層(図示せず)によって電気的に絶縁される。
巻線は典型的には低い電気抵抗を維持し、オームエネルギー損失を低減するために、かなり大きな断面(数平方mm)のワイヤで作られる。
最適なワイヤおよび電流密度を得るためには、正方形の断面がしばしば好ましい。
あるいは、それらはシート(例えば、0.5mmの厚さ)の形態、または丸い断面の形態であり得る。
コイル巻線は、シートおよび正方形断面のワイヤなど、直列のいくつかのタイプの巻線の組合せを含むことができる。
巻線は電磁パルスによるコイル巻線への機械的歪み/衝撃を吸収し、熱伝導を改善するために、熱伝導性エポキシ封入体57または同様の材料で成形することができる。
エポキシ封入体は、130℃までの動作温度に耐えることができる。図5を参照すると分かるように、いくつかの例では、コア51および反射プレート52はヒートシンク54を取り付けるためのねじ山53(図5A)と、コイルリード(ワイヤ)がコイル43の前側に突出しないように、コイルリード(ワイヤ)の通過を可能にするための反射プレート52内の穴/パス/溝45とを有することができる(図3および図4参照)。
その領域へのワイヤのいかなる突出も、刺激コイル面(前面43)と治療される器官44との間のより大きな距離をもたらすので、これは重要である。

図4A～4Cは、いくつかの実施形態による、プレート45(図4Aまたは4C)内の通過が刺激コイル40と処置された器官または組織(44)との間の空間へのリード(ワイヤ)の突出をどのように排除するかを示す刺激コイル40を示す。
図4Bは銅線42がコイルの前側(治療された組織44とコイル40との間の領域40）から突出している様子を示しており、これは反射プレートにワイヤパス/ホール45を有している図4A及び図4Cに示す実施形態では回避されている。

いくつかの実施形態では、コイル巻線55、強磁性コア51、反射プレート52、およびヒートシンク54を含むアセンブリの断面を示す図５Aに示すように、いくつかの実施形態ではヒートシンク54の反射プレート52への取り付けを容易にすることができ、ヒートシンクはねじによってプレートまたはコアに取り付けられる。
この場合、反射プレート52とヒートシンク54との間の界面は、良好な熱伝達を提供するために熱ペースト56を含むことができる。
ヒートシンク54はまた、図5Bに示されるように、ヒートシンク突起59と、反射プレート52内のスロット内に、および/または反射プレートの周囲に挿入される雄突起58とを備えてもよく、図5Bはコイル巻線、強磁性コア、および反射プレート、ならびにヒートシンクを含むアセンブリの断面を示し、コイルとヒートシンクとの間の界面は、巻線により近くに達する。
反射プレートおよびヒートシンクのさらなる例を図５Cに見ることができる。

いくつかの実施形態によれば、ヒートシンクは反射プレートと同様に、刺激コイルの導電性ワイヤの通過を容易にするための穴/パス/溝を有する。
熱伝導性ヒートシンクは通常アルミや銅などの高電導性の金属から構成されるので、いくつかの実施形態に係るコイルに接する強磁性プレートに取り付けられるヒートシンク61の平らな円形部分と、渦電流62の方向を示す図6Aの矢印62に示されるように、基本的に渦電流を誘導する。
これは、ヒートシンク内に熱を発生させることになる。
これを防止するために、いくつかの実施形態によれば、ヒートシンクベースに望ましくない渦電流効果を低減する薄い溝63を切り込むことができる。
種々の形状及び方向の溝を用いることができるが、その例がヒートシンク61の平らな円形部分を示す図6Bに示され、いくつかの実施形態によれば、ここで溝63は、渦電流62を減少させる。

いくつかの実施形態では、特に、巻線に不均一な熱の発生が生じる場合、または反射プレートおよびコア材料が最適な熱伝導率を示さない場合に、ヒートシンクを通して、およびエポキシの面またはコイル巻線から直接の両方で熱を除去することが好ましい。
いくつかの実施形態では、(図7に概略的に示されるように)コイルアプリケータ面に空気クリアランス75を含む空気冷却システムが採用されて、コイルエポキシ封入体70上の空気の流れを容易にし、ファネル73の形状のトンネルがヒートシンク72の内側フィン内の空気流を強制し、空気流は主に刺激コイルの面に垂直である。

いくつかの実施形態では、空気冷却システム(図8)が、刺激コイル80の面に主に平行で、ヒートシンク81を通る空気流を含む。
ヒートシンクフィン82は、それらの表面積を最大にし、空気流の乱流を低減するために、スパイク形状又は好ましくはプレート形状を有することができる。
ファン83は、冷却空気クリアランス85を使用して空気を押すか、または好ましくは空気を引く。

いくつかの実施形態では、空冷はまた、例えば、図9に概略的に示されるように、コイル91からヒートシンク92に熱を伝達するために、例えば、ヒートパイプ90の使用を含んでもよい。
この配置は標的器官に近接して配置されるコイルアプリケータの部分のサイズを最小限に抑えるために、または冷却ファン95を含む市販の冷却モジュール(ファン付きヒートシンク)を組み込むために使用され得る。

コイルアプリケータ13はコイルフローシェル19内の温度を測定し、冷却機構が故障した場合の過熱を防止するための安全機構の一部として磁気刺激器16に測定値を伝達する1つまたは複数のセンサ(図示せず)を含むことができる。

本発明による装置はコイル電流が1000アンペア以上の値に達し得る場合、および大きな周波数(数千Hzでさえ)を使用する場合に、1T以上の強い磁場を用いた処理における集中的な熱形成の管理を可能にする。
そのような状態は効率的な冷却なしに装置を過熱し、さらに、エネルギー入力は、治療領域外の磁場を減少させることによってエネルギー効率を増加させる装置の集束機構(コアおよび反射プレートによって構成される)なしには高すぎる。

ドライアイなどの眼表面疾患を治療する場合、いくつかの実施形態では、2つの装置が両眼を同時に治療するようにすることができる。
この装置は、目の用途の場合、患者の標的器官の位置を固定するための器具(15)、例えば、眼の位置を固定するための顎および額当てを含み得る。
装置は、患者の治療される器官に対するコイルアプリケータの位置および向きを制御するために使用される器具を含んでもよい。
この器具は器官に近接して刺激コイルを正確に位置決めすることを可能にし、その結果、コイルの面と標的器官との間の正味距離は1cm未満であり、いくつかの場合には、1mm程度の小さい最小絶縁層がスペーサとして働く。
この器具は一組のジョイント、軸、及びレバーを含むことができ、これらのジョイント、軸、及びレバーは、幾つかの自由度の位置制御を提供する。

図2は、いくつかの実施形態による、目を治療する場合における、眼に対するコイルアプリケータの位置に対する眼組織を治療する場合の統制の程度を示す。
コイルアプリケータは標的器官に近接または隣接して、ユーザ/オペレータ/患者によって手持ち式にすることができ、またはゴムリングなどのスペーサを使用することができる。
眼科用装置の場合、例えば双眼鏡に使用されるようなアイカップが含まれてもよい。
コイルアプリケータは、好ましくは処置される器官に隣接して、例えば眼窩内に配置することを可能にするサイズおよび形状を有する。
コイルアプリケータは眼の視野および眼窩の中心における正確な位置決めを容易にするために、その前面に刺激コイルの中心に対応する視覚マークを含み得る。
一実施形態では、装置が眼科処置(例えば、細隙灯生体顕微鏡検査)にしばしば使用されるような電動テーブルを含む。
電動テーブルは、装置の位置の高さ調節を可能にして、患者および検査者の両方に対して患者を快適に着座させることができる。
眼科用テーブル及び顎当ての高さを調節した後、コイルアプリケータを治療すべき患者の眼の近くに配置する。
眼に隣接するコイルアプリケータの配置は患者の身体サイズに応じて眼科用テーブルの高さを設定し、快適な着座位置にあご当て高さを設定し、眼に対するコイルアプリケータの位置および向きを調整することによって達成される。

いくつかの実施形態によれば、コイルアプリケータは、幅広い方法または粗い方法で構成または調整され、それによって、人間の患者が実行するための微細な位置決めを残す。
図16はいくつかの実施形態による、人間の患者が人間工学的インターフェース163に対して器具に向かって傾いているときに、人間の患者の目の近くに刺激コイル162を有するテーブルトップ器具161の概念的な例を示す。
図から分かるように、コイルアプリケータは、刺激コイル162に対して正しい位置に眼または眼窩を正しく位置決めするように患者を案内する人間工学的インターフェース163を有するテーブルトップ上に配置することができる。
これは、眼窩周囲の骨の形状、および鼻梁の形状など、眼窩周囲の典型的な顔の特徴に適合するように成形された、発泡ゴムまたはシリコーンなどの患者の頭部重量および特徴を吸収することができる材料を使用して行うことができる。

図16に見られるように、眼の眼窩の周りの電磁場および眼窩のすぐ外側の神経支配の整列は、各患者について同じスポットに一貫して焦点を合わせることを可能にする解剖学的最適化である(最大許容範囲+/－0.5cm)。

図17A～17Cは、いくつかの実施形態によるテーブルトップ器具のいくつかの構成を示す。
図17 Aは、テーブルトップ173に対する高さ171および傾斜172が固定されているか、または制御可能である器具の側面投影図を示す。
図17Bは2つの目のための2つのコイルアプリケータを示し、角度174は、固定されるか、または制御可能であり得る。
図17Cは、単一コイルアプリケータおよび眼/眼窩を器具の前方に配置するために頭部を回転させる被験者を示す。
この器具は、高さおよび傾斜(図17A)および/または回転(図17B)の制御を含み得る。
器具は患者の顔に接触したときにコイルが患者の軌道に対して正確な位置及び向きに強制されるように、コイルがハーネスされる何らかのサスペンション機構を有することができる。

別の構成では、人間工学的インターフェースが使い捨て材料で作られ、治療毎に新しいものと交換されてもよい。
別の構成では、人間工学的使い捨てインターフェースが眼球の周りの患者の顔面構造のインプリントを作成するなど、個人化された様式で各患者に適合させることができ、その結果、眼窩および鼻梁の周りの骨などの患者の顔面特徴に対する正確な位置決めが達成される。
このような人間工学的な使い捨てインターフェースは放射線治療マスクと同様の方法で作製され得、目の近傍の末梢神経組織の電磁刺激の意図のために、整列および反復される再整列を提供および/または強化することが意図されるコイルアプリケータに取り付け可能であり得る形態を生成する。

インターフェースが患者の顔の特徴に従って成形された後、顔の特徴に対して、雄スナップコネクタのような追加の要素の追加の位置決めが必要とされてもよく、これらのコネクタは図18に示されるように、コイルアプリケータ上の雌スナップコネクタへのインターフェースとして機能する。
図から分かるように、人間の患者の顔181には、人間工学的な患者固有インターフェース182を設けることができ、このインターフェース182はいくつかの実施形態によれば、雄型スナップコネクタ183などの4つのコネクタを有する。
また、雌スナップコネクタ185のような4つの整合コネクタを有するコイルアプリケータ184も示されている。

いくつかの実施形態では、一例ではガンマナイフ放射線固定などに使用されるプラスチック「メッシュ」と同様にして、顔面アタッチメントが顔面からのインプリントを形成することができる。
さらなる例では、彫り込みが「なめらかな表面のシリコーン」で形成されていても良いし、または他の適切な方法で作製されてもよい。

さらに別の実施形態では、コイルアプリケータがテーブルトップ器具の一部であってもよく、または眼鏡または他の適切な着用可能部材を使用して配置されて、装置のコイルアプリケータを特定の位置(複数可)の反対側または近位に配置するのを助けてもよい。
いくつかの場合において、着用可能な装置は適切な位置に維持するためのカスタマイズ、例えば、最適化されたフィットを形成するための可撓性材料を有する可能性がある。

いくつかの実施形態では、この方法が目または哺乳動物の周囲の領域、哺乳動物の両目、哺乳動物の目および鼻、または哺乳動物の額から目にかけての全体、または哺乳動物の額から顔にかけての全体などの顔面構造のインプリントを形成して、目の近傍の末梢神経組織の電磁刺激の意図のための整列および反復再整列を提供および/または強化することを意図したｎコイルアプリケータに取り付け可能であり得る形態を生成することを含む。

本発明の実施形態は、以下の実施例によってさらに記載され、例示される。

ドライアイ治療のための反復磁気刺激の安全性を試験するための最初のパイロット研究では、この研究はClinicalTrials.gov識別子番号NCT03012698に登録された。
この研究は介入研究であり、この処置は、眼に対する反復磁気刺激(RMS)処置を使用した。
この研究は、ドライアイを治療するためのRMSの安全性を試験した。
患者は、片眼で、本発明のいくつかの実施形態による装置であるEpiTech角膜磁気刺激装置を用いて1回の治療を受けるように求められた。
変化を、3ヶ月の研究期間にわたってモニターした。
この研究には、中等度から重度のドライアイ症候群を有する18～80歳の男性および女性が含まれ、推定参加者は30人の患者であった。
データは、国際医学雑誌編集者委員会およびWHOの国際臨床試験登録プラットフォーム(ICTRP)の要件に従って処理した。
最初の5例(5)のうち、3例(3)はシェーグレン症候群、1例(1)はマイボーム腺機能不全、1例(1)はシェーグレン症候群に関連しない房水欠乏であった。

試験した全ての患者は、3ヶ月の追跡調査を完了した。
図14に見られるように、処置眼における角膜染色の減少は、処置後1週間以内に未処置眼よりも有意に大きく、8週間で最も顕著に現れた。
また、未処置の眼は染色のいくらかの非有意な減少を示し、これは、対側の眼に対するいくらかの処置効果が存在し得ることを示唆する。
1つの眼に対する処置後1、4、8および12週目の追跡時の5人の患者についての平均変化および標準誤差を示し、さらに、角膜染色が0～15のスケールでのNEI/産業スコアリングに従って等級付けされたことを示す。

角膜染色の変化の例を図15に示す、図15は、ここで述べるような装置と方法を用い、図14に示された染色データのある5名の患者の治療前の角膜および4週間後の蛍光染色のスコアによって実証されている角膜状態の改善を示している。

本発明はいくつかの特定の例を用いて説明されてきたが、多くの修飾および変形が可能である。
したがって、本発明は添付の特許請求の範囲による以外に、いかなる方法によっても限定されることを意図しないことが理解される。

本発明に係る実施形態の上記記載は、例証および説明の目的で与えられている。
本発明を包括的または開示される正確な形態に限定することを意図するものではない。
上記の教示に照らして、多くの修飾、変形、置換、変更、および均等物が可能であることを、当業者は理解すべきである。
したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲内に入るそのようなすべての修正および変更を包含することが意図されることを理解されたい。

Claims (17)

1. 生体組織を磁場で治療するための装置であって、
   各々が面と、治療される組織に面するコイルアプリケータ内に収容される刺激コイルであってコアと巻線とを含む刺激コイルと、を有する1つ以上のコイルアプリケータと、
   前記刺激コイルに隣接する強磁性反射プレートであって、前記刺激コイルの後側および前側を、前記前側が組織に向けられ、前記後側が組織から離れるように向けられるように画定する平面を有する強磁性反射プレートと、
   前記刺激コイルを冷却するように構成された冷却機構と、
   前記刺激コイルを駆動するように構成される発生器とを備え、
   前記装置は、1つ以上の前記コイルアプリケータの面から1cm以下の距離で少なくとも0.1Tから3Tの範囲の磁場を提供するように構成され、
   前記冷却機構は、ヒートシンクおよび冷却ファンを備え、
   前記ヒートシンクは、前記強磁性反射プレートに隣接する平坦な熱伝導部分を含み、前記熱伝導部分は、渦電流を低減するように構成された溝を含む、装置。
2. 前記コアは前記刺激コイル内に配置された強磁性コアであり、前記強磁性反射プレートは、前記刺激コイルおよび前記コアに隣接する、請求項１に記載の装置。
3. 前記強磁性反射プレートは、前記刺激コイルを回路と電気的に接続するリード/ワイヤのための溝を備える、請求項１に記載の装置。
4. 開口部を有する空気流シェルをさらに含み、前記空気流シェルは前記刺激コイルを囲み、空気が前記刺激コイルの周りを流れることを可能にし、前記組織と前記刺激コイルとの間の接触を防止するように構成される、請求項1に記載の装置。
5. 前記発生器は、約3Tまでの振幅、50から2000μsの長さ、200パルス/sまでの周波数、および少なくとも1000 T/sの変化率を有する磁気パルスを生成するように構成される、請求項1に記載の装置。
6. 前記コアおよび前記強磁性反射プレートは、前記刺激コイル内に生成された磁場を前記治療された組織に向けて反射する強磁性体を形成するように構成され、それによって、エネルギー損失および冷却要件を最小限に抑える、請求項１に記載の装置。
7. 前記コア及び前記強磁性反射プレートは、反応性焼結鉄で作られている、請求項１に記載の装置。
8. 前記強磁性反射プレートと前記平坦な熱伝導部とは、熱伝導界面で接続された2つの平坦な部材の形状に形成されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
9. 前記刺激コイルからの距離および前記刺激コイルに対する方向で前記組織の位置を固定するように構成された器具をさらに備える、請求項1に記載の装置。
10. 前記距離が10mm以下である、請求項９に記載の装置。
11. 眼鏡の形態の形状を有する、請求項1に記載の装置。
12. 前記器具は、1組の関節、軸、およびレバーを備え、それによって、前記装置に複数の運動自由度を提供する、請求項９に記載の装置。
13. 前記刺激コイルと前記治療される組織との間の距離を画定する1つ以上のスペーサをさらに備える、請求項1に記載の装置。
14. 前記１つ以上のスペーサが、10mm以下の厚さを有する絶縁層を含む、請求項1３に記載の装置。
15. 前記厚さが、２ｍｍ以下である、請求項1４に記載の装置。
16. 前記器具が、ヒトのあご及び/又は額のための静止場所を備える、請求項９に記載の装置。
17. 前記コイルアプリケータの面から１ｃｍ以下の距離において0.1Tから5Tの範囲の磁場を提供する、請求項１記載の装置。
    

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