JP7302903B2 - Hapln1を含む軟骨関連疾患、あるいはその症状の予防用、改善用または治療用の組成物 - Google Patents
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Description
タンパク質精製を容易にするために10個のヒスチジンが結合される組み換えヒト型HAPLN1遺伝子を合成した後、プラスミドpcDNA3.4-TOPOに挿入させ、タンパク質発現システムを利用し、ExpiTM 293細胞に形質感染させた。培養3日後、細胞培養液を採取し、タンパク質を精製するために、キレートカラムであるHisTrapカラムに通過させた後、0.5M NaCl含むイミダゾールPBS緩衝溶液を利用し、20mMないし500mMのイミダゾール塩度勾配に溶出させて精製した。その後、結合されているヒスチジンを除去するために、TEV proteaseを処理した後、添加されたTEV proteaseは、さらにDynaBeadsを利用して除去した。生成されたHAPLN1タンパク質を、SDS-PAGEにローディングさせ、精製されたタンパク質を確認した(図1)。その後、精製度を確認し、純度98%以上のタンパク質を得て、それを、in vitro細胞実験またはin vivo効能試験に使用した。
1-1.HAPLN1蛋白質の反復腹腔投与による退化された成長板内軟骨の形成促進
6週齢の雄C57BL/6マウスを若い(young)群に、20ヵ月齢のC57BL/6マウスを老化(old)群に分類し、老化群には、HAPLN1蛋白質を、リン酸緩衝食塩水(PBS:phosphate buffered saline)に希釈し、0.1mg/kgの用量で、2週間毎日腹腔投与する一方、対照群は、PBSを同等な方法で腹腔投与した。
前記実施例1-1から、HAPLN1蛋白質の反復腹腔投与によって誘導された軟骨形成部位に、軟骨形成能を保有した細胞の存在いかんを確認するために、当該部位に対し、軟骨特異転写因子(cartilage-specific transcription factor)であるSOX9を、免疫組織化学法(IHC:immunohistochemistry)を利用して染色した。染色が完了した組織切片の観察は、Ni-U(Nikon)顕微鏡及びDS-Ri1(Nikon)デジタルカメラを利用して撮影し、その結果を図2(B)に示した(縮尺バー=1mm)。
7週齢の雄C57BL/6マウスを、次のように3個群に分配した。正常対照群(Sham control群)は、DMM(destabilization of medial meniscus)施術に係わる模擬施術群(sham operation)であり、施術後4週の間、既存の条件で飼育した。ビークル処置群(DMM control群)は、DMM施術後8週の間、既存の条件で飼育しながら、最後の4週の間は、週1回PBSを関節腔内投与した。HAPLN1処置群(DMM HAPLN1群)は、DMM施術後8週の間、既存の条件で飼育しながら、最後の4週の間は、週1回HAPLN1蛋白質を、PBSに1μg/mL濃度に希釈して関節腔内投与した。
3-1.HAPLN1蛋白質によるヒト関節軟骨細胞の軟骨形成能の上昇
ヒト関節軟骨細胞(HAC:human articular chondrocyte)は、10%牛胎児血清(FBS、Gibco)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)、1%非必須アミノ酸(NEAA:non-essentialaminoacid、Gibco)が含まれたDulbecco’s modified Eagle medium/F12 1:1混合(DMEM/F12、Gibco)培地内で、37℃、5%CO2の条件で培養された。
前記実施例3-1から、HAPLN1添加による軟骨基質の細胞外蓄積を評価するために、培養28日目のアルギン酸塩ビードを、NBFで15分間固定し、OCT compound(Sakura)内で液体窒素によって凍結させた。そこから、厚み5μmの凍結切片を得て、アセトン(acetone)固定後、サフラニンO/ファーストグリーンFCF染色で視覚化した。染色された組織切片の観察は、Ni-U(Nikon)顕微鏡及びDS-Ri1(Nikon)デジタルカメラを利用して撮影し、その結果を図4(B)に示した(縮尺バー=250μm)。
4-1.HAPLN1蛋白質によるマウス関節軟骨細胞のTGF-β受容体I(TβR1)の蛋白質量の増加
5日齢のICRマウスの両足関節軟骨から、未成熟マウス関節軟骨細胞(iMAC:immature murine articular chondrocyte)を分離した。得られたiMACは、10% FBS(Gibco)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)、1% NEAA(Gibco)が含まれたDMEM/F12(Gibco)培地内で、37℃、5% CO2条件で培養された。
前記実施例4-1で示されたHAPLN1蛋白質によるTGF-β受容体I(TβR1)蛋白質レベル上昇が、安定性上昇による結果であるということを検証するために、同一実験条件下で、24時間及び72時間培養した細胞から、蛋白質レベルを比較した3種遺伝子の発現様相を比較分析すると共に、蛋白質生合成(de novo synthesis)を制限した環境において、HAPLN1によるTGF-β受容体I(TβR1)蛋白質レベル上昇を検証した。
プレート底に高密度に培養されたiMACに、10μMシクロヘキシミド(CHX)を処理して露出させる間、シクロヘキシミド(CHX)を処理する0.5時間前(pre)あるいは0.5時間後(post)から、200ng/mL HAPLN1を処理した。シクロヘキシミド(CHX)処理24時間後、PBSでプレートを、細胞が付着した状態で洗浄し、EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin(Thermo Scientific)を2時間反応させ、細胞表面蛋白質をビオチン(biotin)標識した。0.1M グリシン溶液で反応を終結させた後で細胞を収集し、NP-40 lysis buffer(Bioworld)内で蛋白質を抽出した。抽出された溶解物において、ビオチン(biotin)抗体と磁性ビード(magnetic bead)とを利用した免疫沈降法を介して、ビオチン(biotin)が標識された細胞表面蛋白質だけ選択的に抽出し、そのように得られた分画物にウェスタンブロットを行い、TGF-β受容体I(TβR1)、ALK1(activin receptor-like kinase 1)、TGF-β受容体II(TβR2)及びGapdhの蛋白質発現レベルを確認し、その結果を図5(D)に示した。
5-1.骨関節炎誘発マウスにおけるHAPLN1タンパク質の関節軟骨組織形態改善能評価
HAPLN1タンパク質の骨関節炎改善能を分析するために、マウス膝関節内内側半月硬骨靭帯(medial meniscotibial ligament)を切断し、骨関節炎を誘発する疾病モデルとして、DMM(destabilization of medial meniscus)施術骨関節炎モデルを使用した。
-模擬施術正常群(SC-4W:sham operation control)は、6匹を割り当て(n=6)、模擬施術を実施した後、4週間飼育した。
-軽度骨関節炎群(DC-4W:DMM 4-week control)は、6匹を割り当て(n=6)、DMM施術後、4週間飼育した。
-中等度骨関節炎群(DC-8W:DMM8-week control)は、9匹を割り当て(n=9)、DMM施術後、4週間飼育し、その後、4週間、リン酸緩衝食塩水(PBS:phosphate buffered saline)を、週1回関節腔内(intra-articular)注射(5μL)した。
HAPLN1タンパク質の骨関節炎改善能を数値化させるために、前述の実施例5-1から得た組織染色スライドを、国際骨関節炎学会(OARSI:Osteoarthritis Research Society International)で提供する骨関節炎組織病理学的評価法(OARSI score)で評価した。該評価法は、関節面の損傷程度、纎維化(fibrosis)及び骨増殖体(osteophyte)のいかんを数値化させるる方法であり、点数が高いほど、骨関節炎の病理進行が進んでいると判断する。
Claims (5)
- HAPLN1蛋白質を有効成分として含む、軟骨再生用動物用飼料組成物。
- HAPLN1蛋白質を有効成分として含む、骨関節炎の予防用または治療用の薬学組成物。
- HAPLN1蛋白質を有効成分として含む、成長板軟骨増殖用または骨長成長促進用の薬学組成物。
- HAPLN1蛋白質を有効成分として含む、骨長成長障害治療用または予防用の薬学組成物。
- 前記骨長成長障害が、低身長症、小人症、矮小症または性早熟症であることを特徴とする請求項4に記載の薬学組成物。
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