JP7296891B2 - 乳癌のためのErbB-2/ErbB-3二重特異性抗体と内分泌療法との組み合わせ - Google Patents
乳癌のためのErbB-2/ErbB-3二重特異性抗体と内分泌療法との組み合わせ Download PDFInfo
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Description
これらの薬物は、エストロゲンが乳癌細胞に影響を及ぼすのを停止させることによって作用する。そのような薬物の一例はタモキシフェンである。この薬物は、乳癌細胞におけるエストロゲン受容体を遮断する。これは、エストロゲンが癌細胞に結合して、癌細胞を成長及び分裂させるのを停止させる。タモキシフェンは、乳房細胞において抗エストロゲンのように作用するが、これは、子宮及び骨等の他の組織ではエストロゲンのように作用する。このため、これは選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)と呼ばれる。タモキシフェンは、最もよく知られているSERMの1つである。医学的に使用するために承認されている他のSERMには、バゼドキシフェン(Duavee)、ブロパレストロール(Acnestrol)、クロミフェン(Clomid)、シクロフェニル(Sexovid)、ラソフォキシフェン(Fablyn)、オルメロキシフェン(Centron、Novex、Novex-DS、Sevista)、オスペミフェン(Osphena)、ラロキシフェン(Evista)、タモキシフェン(Nolvadex)、及びトレミフェン(Fareston)が含まれ、これらの幾つかは、ホルモン受容体陽性乳癌の処置に関して承認されている。より多くのSERMが(まだ)承認されていないが、同様に機能的である。
フルベストラントは、エストロゲン受容体を遮断し、それらを一時的に除去する薬物である。フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体分解剤(SERD)である。他のSERDには、ブリラネストラント及びエラセストラントが含まれる。フルベストラントは、他のホルモン薬(タモキシフェン及びしばしばアロマターゼ阻害剤のような)が無効となった後を含む、転移性乳癌を処置するために使用される。
アロマターゼ阻害剤(AI)は、エストロゲン産生を停止させる薬物である。閉経前では、ほとんどのエストロゲンが卵巣によって作られる。しかし、閉経又は医学的処置のいずれかによりその卵巣がもはや作用していない女性では、少量のエストロゲンがなおも脂肪組織、乳房、又は皮膚の酵素(アロマターゼと呼ばれる)によって作られている。AIは、アロマターゼがエストロゲンを作るのを遮断することによって作用すると理解される。
- 図10A若しくは図10Eに示されるMF2926、MF2930、MF1849;MF2973、MF3004、MF3958、MF2971、MF3025、MF2916、MF3991、MF3031、MF2889、MF2913、MF1847、MF3001、MF3003及びMF1898からなる群から選択されるErbB-2特異的重鎖可変領域の少なくともCDR3配列、好ましくは、少なくともCDR1、CDR2及びCDR3配列、若しくは少なくとも重鎖可変領域配列、又は列挙された重鎖可変領域配列と、多くて15アミノ酸、好ましくは多くて1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10アミノ酸、より好ましくは多くて1、2、3、4若しくは5アミノ酸が異なる重鎖可変領域配列;並びに/或いは
- 図10B若しくは図10E若しくは図11に示されるMF3178;MF3176;MF3163;MF3099;MF3307;MF6055;MF6056;MF6057;MF6058;MF6059;MF6060;MF6061;MF6062;MF6063;MF6064;MF6065;MF6066;MF6067;MF6068;MF6069;MF6070;MF6071;MF6072;MF6073及びMF6074からなる群から選択されるErbB-3特異的重鎖可変領域の少なくともCDR3配列、好ましくは少なくともCDR1、CDR2及びCDR3配列、若しくは少なくとも重鎖可変領域配列、又は列挙された重鎖可変領域配列と、多くて15アミノ酸、好ましくは多くて1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10アミノ酸、より好ましくは多くて1、2、3、4若しくは5アミノ酸が異なる重鎖可変領域配列。好ましい一実施形態では、この抗体は、PB4188である。
MF3004又はMF3991の少なくともCDR1、CDR2及びCDR3配列、最も好ましくは、MF3958の少なくともCDR1、CDR2及びCDR3配列を含み、第2の抗原結合部位は、好ましくは、MF3178、MF3176、MF3163、MF6058、MF6061又はMF6065の少なくともCDR1、CDR2及びCDR3配列、最も好ましくは、MF3178の少なくともCDR1、CDR2及びCDR3配列を含む。
- MF1849;又は
- MF2971若しくはそのヒト化バージョン、ここで、このヒト化バージョンは、好ましくは、MF3958のアミノ酸配列を含む;又は
- MF3004若しくはそのヒト化バージョン、ここで、このヒト化バージョンは、好ましくは、MF3991のアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、ErbB-2に結合する可変ドメインのVH鎖は、以下のアミノ酸配列を含む:VH鎖MF1849;又はMF2971若しくはそのヒト化バージョン、ここで、このヒト化バージョンは、好ましくは、MF3958のアミノ酸配列を含む;又はMF3004若しくはそのヒト化バージョン、ここで、このヒト化バージョンは、好ましくは、MF3991のアミノ酸配列を含む。ここで、列挙されたVH配列は、図10Aに示されるそれぞれの配列に関して、多くて15、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、より好ましくは多くて1、2、3、4又は5アミノ酸の挿入、欠失、置換又はそれらの組み合わせを有する。好ましい一実施形態では、ErbB-2に結合する可変ドメインのVH鎖は、MF3958のアミノ酸配列を含み;又はこのVH鎖配列に関して、多くて15、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10、より好ましくは多くて1、2、3、4若しくは5アミノ酸の挿入、欠失、置換若しくはそれらの組み合わせを有する、図10Aに示されるMF3958のアミノ酸配列を含む。ErbB-2に結合する可変ドメインを含む抗体は、好ましくは、ErbB-3に結合する可変ドメインを好ましくは更に含む二重特異性抗体である。Erb-B3に結合する可変ドメインのVH鎖は、好ましくは、図10B若しくは図10E若しくは図11に示されるVH鎖MF3178;MF3176;MF3163;MF3099;MF3307;MF6055;MF6056;MF6057;MF6058;MF6059;MF6060;MF6061;MF6062;MF6063;MF6064;MF6065;MF6066;MF6067;MF6068;MF6069;MF6070;MF6071;MF6072;MF6073若しくはMF6074のアミノ酸配列を含み;又は図10B若しくは図10E若しくは図11のVH鎖配列に関して、多くて15、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10、より好ましくは多くて1、2、3、4若しくは5アミノ酸の挿入、欠失、置換若しくはそれらの組み合わせを有する、図10B若しくは図10E若しくは図11に示されるVH鎖MF3178;MF3176;MF3163;MF3099;MF3307;MF6055;MF6056;MF6057;MF6058;MF6059;MF6060;MF6061;MF6062;MF6063;MF6064;MF6065;MF6066;MF6067;MF6068;MF6069;MF6070;MF6071;MF6072;MF6073若しくはMF6074のアミノ酸配列を含む。Erb-B3に結合する可変ドメインのVH鎖は、好ましくは、MF3178、MF3176、MF3163、MF6058、MF6061若しくはMF6065のアミノ酸配列を含み;又は図10B若しくは図11のそれぞれのVH鎖配列に関して、多くて15、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10、より好ましくは多くて1、2、3、4若しくは5アミノ酸の挿入、欠失、置換若しくはそれらの組み合わせを有する、MF3178、MF3176、MF3163、MF6058、MF6061若しくはMF6065のアミノ酸配列を含む。好ましい一実施形態では、ErbB-3に結合する可変ドメインのVH鎖は、MF3178のアミノ酸配列を含み;又はこのVH鎖配列に関して、多くて15、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10、より好ましくは多くて1、2、3、4若しくは5アミノ酸の挿入、欠失、置換若しくはそれらの組み合わせを有する、図10Bに示されるMF3178のアミノ酸配列を含む。好ましくは、上述のアミノ酸の挿入、欠失及び置換は、CDR3領域中には存在しない。上述のアミノ酸の挿入、欠失及び置換は、好ましくは、CDR1及びCDR2領域中にも存在しない。上述のアミノ酸の挿入、欠失及び置換は、好ましくは、FR4領域中にも存在しない。
HER2/HER3標的化抗体の抗腫瘍効力を、アロマターゼ阻害剤との組み合わせ処置の状況下で決定した。MCLA-128を、二重特異性Her2/Her3標的化抗体の好ましい例として使用した。これを単剤として及びアロマターゼ阻害剤レトロゾールとの組み合わせとして使用した。免疫不全マウスにおいて確立されたホルモン依存的HBCx-34患者由来乳癌異種移植片モデルを、乳癌の一例として使用した。
様々な組織学起源のヒト腫瘍サンプルを、癌センターで処置を受けた患者からインフォームドコンセントにより得て、免疫不全マウスにおいて移植可能な異種移植片として確立した。移植されるサンプルは、処置の前後で得た原発腫瘍又は転移からの残留材料である。これらの患者由来異種移植片(PDX)モデルは、予めin vitro培養を行うことなく確立されており、組織学、細胞遺伝子学、遺伝学、及び他の生物マーカーに関して、並びに標準治療(SOC)療法に対するその応答に関して試験されている。
非近郊系の無胸腺(nu/nu)雌性マウス(<<HSD:無胸腺ヌード-Foxn1nu>>)、体重18~25グラム(Harlan Laboratories社、Gannat, France)を割付し、手技の前少なくとも6日間、飼料及び水を自由に与えて、動物施設に馴化させた(スキーム4-1)。
MCLA-128ビヒクルは、使用準備済であり、0日目から38日目までの投与のために使用し、+4℃で保存した。次に、42日目から56日目(試験終了日)まで、0.9% NaCl(CDM Lavoisier社、バッチ6F134)を、投与及びMCLA-128調製のためのビヒクルとして使用した。0.9% NaClのアリコート(CDM Lavoisier社、バッチ6F134)を42日目から56日目まで毎週調製し、+4℃で保存した。レトロゾールビヒクル(CDM Lavoisier社、バッチ6F134):0.9%NaClは、使用準備済であった。0.9% NaClアリコート(CDM Lavoisier社、バッチ6F134)を毎週調製し、+4℃で保存した。
同じ継代数の腫瘍を、マウス6~24匹(ドナーマウス、継代(n-1))に皮下移植した。これらの腫瘍が1000~2000 mm3に達すると、ドナーマウスを断頭により屠殺し、腫瘍を無菌的に切除して解剖した。壊死領域を除去した後、腫瘍を、およそ20mm3の断片に切断し、培養培地に移した後、移植した。
皮下で成長する62.5~256 mm3のHBCx-34腫瘍を有するマウス40匹を、その腫瘍体積に応じて、各々の処置アームにおいて腫瘍体積の均一な平均値及び中央値が得られるように割付した。マウスを最大5匹収容するケージに処置を無作為割付して、腫瘍移植後36日目に開始した(組み入れ率42%)。試験は、処置開始後57日目で終了した。
腫瘍体積は、実験期間の間、2週間に1回キャリパーによって腫瘍直径を測定することによって評価した。
式TV(mm3)=[長さ(mm)×幅(mm)2]/2を使用し、式中長さ及び幅はそれぞれ、腫瘍の長径及び短径である。
動物は全て、実験期間の間、2週間に1回体重を測定した。異なる処置の毒性を、以下のように決定した:体重減少パーセント(%BWL)=100-(平均BWx/平均BW0×100)、式中BWxは、処置の間の任意の日での平均BWであり、BW0は、処置1日目での平均BWである。
群2及び4では、MCLA-128を、25mg/kgでD0、D3、D7、D10、D14、D17、D21、D24、D28、D31、D35、D38、D42、D45、D49、D52、D56にi.p.投与した;
群3及び4では、レトロゾールを2.5mg/kgで、57日間毎日p.o.投与した。
処置用量は全て、各注射時に体重により調節した。
処置期間の間の平均パーセント体重変化を図3に例証する。
群2では、MCLA-128 25mg/kgを、D0、D3、D7、D10、D14、D17、D21、D24、D28、D31、D35、D38、D42、D45、D49、D52、D56に、10ml/kgでi.p.投与したところ、統計学的に有意な腫瘍成長阻害を誘導せず、TGDi=0.93であり、28日目での最良のT/C%=91.14%;T/C%=101.56%(コントロール群の終了時)及びコントロール群の終了時の最良のTGI%=31.59%であった。しかし、9例中1例の腫瘍安定及び9例中1例の部分的腫瘍退縮が観察された。
体重データ及び臨床観察に基づくと、単剤として又は組み合わせた全ての試験化合物は、試験した用量及びスケジュールで良好に忍容された。
HBCx-34モデルでは、MCLA-128単独は腫瘍成長阻害を誘導しなかったが、レトロゾールは単独で、統計学的に有意な腫瘍成長阻害を誘導した。レトロゾールをMCLA-128と組み合わせると、統計学的に有意な相乗的腫瘍成長阻害を誘導した。
MCLA-128を、単剤療法として、並びにSERMタモキシフェン及びSERDフルベストラント(Faslodex(登録商標))との組み合わせとして、エストロゲン反応性MCF-7ヒト乳癌のヌードマウス異種移植片モデルにおける効力に関して評価した。研究設計はまた、下流の分析のための腫瘍のコレクションも含んだ。
確立された皮下MCF-7腫瘍を有するマウスにおいて、D1に処置を開始した。試験のエンドポイントは、1000mm3の腫瘍体積エンドポイント又は45日のいずれか早いほうであることが意図される。試験はD39に終了し、処置の転帰は、処置マウス及びコントロールマウスのD25での腫瘍体積中央値(MTV)の間のパーセントの差として定義されるパーセント腫瘍成長阻害(%TGI)に基づいた。D25は、動物が腫瘍退縮に関する試験を終了する前の最後の日であったことから、分析のために選択した。
処置の応答を、処置及びコントロール群の最終の(D25)腫瘍体積中央値(MTV)の間のパーセントの差として定義されるパーセント腫瘍成長阻害(%TGI)の分析から決定し、群の間の差は、マン・ホイットニー検定を使用してp≦0.05で統計学的に有意であると思われる。腫瘍の退縮、平均腫瘍成長、及び処置の忍容性もまた検討した。
雌性無胸腺ヌードマウス(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu、Charles River社)は、10週齢であり、試験のD1での体重範囲は、19.2~30.5グラムであった。動物に、水(逆浸透膜濾過、1ppm Cl)、並びに18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪、及び5.0%粗繊維からなるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を自由に与えた。マウスを、放射線滅菌したEnrich-o'cobs(商標)実験動物用敷きわらを入れ、12時間照明サイクル、20~22℃(68~72 °F)及び湿度40~60%の固定マイクロアイソレータに収容した。
腫瘍細胞移植の3日前に、エストロゲンペレット(0.36mgエストラジオール、60日間放出、Innovative Research of America社、Sarasota, FL)を、滅菌したトロッカーを使用して全ての試験動物の肩甲骨の間の皮下に移植した。
異種移植片を、培養MCF-7ヒト乳癌細胞によって惹起した。腫瘍細胞を、10%ウシ胎児血清、100単位/mLペニシリンG、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン、2mMグルタミン、10mM HEPES、0.075%重炭酸ナトリウム、及び25μg/mLゲンタマイシンを含有するRPMI-1640培地中で対数中期まで成長させた。腫瘍細胞移植日に、細胞をトリプシン処理し、沈降させて、リン酸緩衝食塩水(PBS)に細胞1×10e8個/mLの濃度で再懸濁させた。各試験マウスに、MCF-7細胞1×10e7個を右脇腹皮下に移植し、腫瘍の成長を、その平均腫瘍体積が所望の100~150mm3範囲に近づくまでモニターした。
腫瘍細胞移植後19日目を、試験のD1と指定し、マウスを動物15匹の6群及び動物6匹の4群に分けた。個々の腫瘍体積は、75~196mm3の範囲であり、群の平均腫瘍体積はD1で134~137mm3であった。腫瘍重量は、1mgが腫瘍体積1mm3と等価であると仮定して推定した。
MCLA-128は、4℃で保存され、2.5mg/mLで予め製剤化され、25mg/kgとして10mL/kg投与容量で投与準備済として提供され、保存及び取り扱いの際に遮光した。タモキシフェン(Sigma-Aldrich社、ロット番号WXBB5732V)は粉末として受領し、遮光して4℃で保存した。毎週、5mg/mL用量溶液をコーン油において調製し、1mg/動物の用量では各マウスに0.2mLを投与した。用量溶液を4℃で保存した。フルベストラント商品名Faslodex(登録商標)(AstraZeneca社、ロット番号LV032、LW466、及びLX432)を、50mg/mL保存溶液として受領し、4℃で保存した。各投与日に、保存溶液をコーン油中で25mg/mLに希釈し、5mg/動物の用量では各マウスに0.2mLを投与した。
群1及び7をそれぞれ、効力及びサンプリングのコントロールとし、MCLA-128ビヒクルを、D1、4、8、11、15、18、22、25、及び29に腹腔内(i.p.)投与し、コーン油を1日おきに15回(qod×15)皮下(s.c.)投与した。群2及び8に、MCLA-128 25mg/kgを、MCLA-128ビヒクルと同じスケジュールでi.p.投与した。群3及び9に、Faslodex(登録商標)を5.0mg/動物で週に1回、5週間(qwk×5)s.c.投与した。群4には、タモキシフェン1mg/動物を1日おきに15回s.c.投与した。群5及び10には、MCLA-128及びFaslodex(登録商標)を、上記のレジメンで投与した。群6には、MCLA-128及びタモキシフェンを、上記のレジメンで投与した。
MCLA-128を、各動物の個々の体重に比例して10mL/kg投与容量で投与した。Faslodex(登録商標)及びタモキシフェンは、0.2mLの固定用量で投与した。
図5は、群毎の腫瘍分布を示す散布図である。図6は、試験における全ての群に関する群の中央値の腫瘍成長曲線を示す。
群1マウスに、MCLA-128ビヒクル及びコーン油を、上記で示したように投与し、パーセントTGIの計算及び統計学的比較のためのコントロール群とした。この群では、腫瘍体積の中央値は600mm3であり、D25での個々の腫瘍体積は288~936mm3であった(図5)。データ分析時点で、D15及びD21で2例のNTRu死が記録され、評価可能な動物は13匹となった。D25の後に追加のNTRu死が記録された;D26で1例及びD35で2例。死亡は全て、エストロゲン関連毒性の疑いによるものであった。
群2では、MCLA-128を上記のように投与した。この処置によって、腫瘍体積の中央値600mm3が得られ、これは、コントロール群と比較して有意差がない0% TGIに対応した(P>0.05)。データ分析時点で6例のNTRu死が記録され;D17及びD22で各2例、並びにD19及びD20で各1例が記録され、評価可能な動物は9匹となった。追加のNTRu死が、D25の後に記録された;D29及びD36で各1例。死亡は全て、エストロゲン関連毒性の疑いによるものであった。
群3では、Faslodex(登録商標)を上記のように投与した。この処置によって、腫瘍体積の中央値288mm3が得られ、これはコントロール群と比較して有意な52% TGIに対応した(P<0.001)。D20及びD24で2例のNTRu死が記録され、評価可能な動物は13匹となった。死亡は全て、エストロゲン関連毒性の疑いによるものであった。
群4では、タモキシフェンを上記のように投与した。この処置によって、腫瘍体積の中央値184mm3が得られ、これは、コントロール群と比較して有意な69% TGIに対応した(P<0.001)。データ分析時点で、3例のNTRu死がD3、D10、及びD22で記録され、評価可能な動物は12匹となった。同様に、データ分析時点後のD26で2例の死亡が記録された。死亡は全て、エストロゲン関連毒性の疑いによるものであった。
群5では、MCLA-128をFaslodex(登録商標)と組み合わせて上記のように投与した。この処置によって、腫瘍体積の中央値126mm3が得られ、これは有意な79% TGIに対応した。この転帰は、コントロール及びMCLA-128単剤療法群(P<0.001)並びにFaslodex(登録商標)単剤療法(P<0.05)と比較して有意であった。3例のPRがこの群において記録された。1例のNTRu死がD17で記録され、評価可能な動物は14匹となった。この死亡は、エストロゲン関連毒性の疑いによるものであった。
本実施例は、エストロゲン反応性MCF-7ヒト乳癌のヌードマウス異種移植モデルにおける効力に関して、Faslodex(登録商標)及びタモキシフェンと比較した、並びにFaslodex(登録商標)及びタモキシフェンと組み合わせた薬剤MCLA-128を評価した。腫瘍を、D39まで週に2回測定し、TGI分析をD25に実施した。
薬力学分析
VeraTagアッセイラウンド1
実施例2からの全てのホルマリン固定腫瘍をFFPEブロックに処理した。初回のVeraTagアッセイ分析(ラウンド1)を、群あたり3つの腫瘍について実施した。
VeraTag分析の前に、腫瘍を切片にして、ヘマトキシリン・エオジンによって染色し、腫瘍内容物のパーセンテージを決定した。マイクロレーザーキャプチャーを使用して、いかなる非腫瘍内容物も肉眼により除去した。分析の初回ラウンドは、以下の5つのVeraTagアッセイを含んだ:総HER2、総HER3、HER2:HER3二量体、HER3-PI3K複合体、及びリン酸化HER3。
ラウンド1で分析し、特定のアッセイの平均値に近いスコアを有する腫瘍をラウンド2に含めて、アッセイ間再現性を推定し、確実に、2つの独立した実験からのデータを組み合わせることができるようにした。両方のラウンドにおいて分析したそれらの腫瘍の結果は、アッセイ間で良好に相関し、変動係数(CV)は、最終分析から除外した腫瘍「Gr.7 An.3」を除き、20%未満であった(図7)。
加えて、フルベストラント群におけるHER2発現レベルは、MCLA-128単剤又は組み合わせ処置群より有意に高かった。ビヒクル群は、サンプル間で何らかの変動を示し、フルベストラント群と有意差を示さなかった。最後に、HER3発現は、異なる処置群の間で有意に変化しなかったが、他の全ての群と比較してフルベストラント群ではHER3の僅かな増加が存在した。
群1~6からの腫瘍を、腫瘍が忍容される最大体積に達した場合、又は最後の投与から10日後である39日での実験終了時に収集した。処置群あたり、6つの腫瘍を逆相タンパク質アレイ(RPPA)に含めた。腫瘍の選択は、6つの標本の平均腫瘍サイズが、群全体の腫瘍サイズに近くなるように行った。RPPA分析は以下のように実施した:腫瘍を切片にして、免疫組織化学スライドの上に載せた。間質及び炎症性の内容物を部分切除して、腫瘍細胞に関して精製した。タンパク質溶解物を調製し、タンパク質含有量を定量した。次に、タンパク質サンプルをニトロセルローススライド上に2つの異なる濃度で1サンプルあたり4個ずつスポットした後、その全体又はリン酸化型のAkt、ERK、HER2、及びHER3に対して特異的な一次抗体と共にインキュベートした。
逆相タンパク質アレイ(RPPA)データを、一元配置ANOVAを使用して分析したところ、処置群とビヒクル群の間の有意差を検出した。総Akt及びリン酸化Aktレベルは、Faslodex群で増加したが、他の群では有意差は観察されなかった。総ERKレベルは、単剤群のみで増加し、他の群又はリン酸化ERK分析では差は測定されなかった。総HER2レベルは、タモキシフェン及びFaslodex群では有意に増加したが、リン酸化HER2は増加しなかった。ホルモン療法とMCLA-128の同時処置は、HER2発現のこの誘導を防止した。総HER3レベルは、Faslodex群のみで有意に増加し、MCLA-128の同時処置では低減された。
薬力学分析
VeraTagアッセイ分析の知見は、フルベストラントによって処置したマウスからの腫瘍におけるHER2発現の有意により高いレベルであった。VeraTagアッセイのスコアは、免疫組織化学(IHC)によって決定されるようにHER2陽性と相関し、HER2 VeraTagスコア10.5未満は、IHCにおいて陰性であり、10.5~17.8の間のスコアは、曖昧であり、17.8を超えるスコアは陽性である(Huangら、2010 Am J Clin Pathol. 134(2):303~11頁)。従って、フルベストラント処置は、HER2陰性腫瘍のHER2状態(すなわち、ASCOガイドラインに従って0又は1+のスコアを有する、Wolffら、2013 J Clin Oncol. 31(31):3997~4013頁)を少なくとも曖昧であるHER2状態(典型的に2+のスコアを有する)に変化させることができるように思われる。より重要なことに、VeraTag分析は、フルベストラント処置が、HER2:HER3二量体の形成を誘導し、処置レジメンにMCLA-128を追加することによって、これを好転させることができることを示した。
RPPAを使用してバイオマーカーのパネルのレベルを測定したこの組の実験の知見は、ホルモン療法処置腫瘍におけるAkt、HER2、及びHER3発現の増強であった。このホルモン療法による増加をMCLA-128の同時投与によって好転させることができるという事実は、Aktシグナル伝達経路の活性化が、HER2:HER3二量体活性と連鎖していることを示唆しており、このようにこれらの腫瘍におけるMCLA-128の標的であった。これは、VeraTagアッセイから得たデータとも一致し、MCLA-128をin vivoでホルモン療法と同時投与する有益な効果を更に実証する。
全般的考察
MCF-7異種移植片におけるフルベストラント処置後のHER2タンパク質の増加は、患者において観察されているホルモン療法に対する耐性機構と一致する(Osborne and Schiff 2011 Osborne CK, Schiff R. Annu Rev Med. 62:233~47頁)。フルベストラントはまた、in vitro及びin vivoでMCF-7細胞においてHER3発現をアップレギュレートすることも記載されており(Morrisonら、2013 J Clin Invest. 123(10):4329~43頁)、これはRPPA分析では観察されたが、VeraTag分析では観察されなかった。これは、腫瘍採取時期が異なるためであり得る(VeraTag及びRPPAアッセイに関してそれぞれ、処置期間の最初及び最後)。
MCLA-128とフルベストラントとの間の相乗効果は、この組み合わせによって処置したマウスに由来する腫瘍において認められたHER2:HER3二量体形成の増加によって説明することができる。同様に、Aktのリン酸化の増加が、フルベストラント単独によって処置したマウスの腫瘍において観察された(RPPA分析)。
エストロゲン受容体陽性及び低HER2発現MBCにおけるMCLA-128/内分泌療法のフェーズII試験
この実施例は、内分泌療法と組み合わせたMCLA-128の投与を記載しているが、示されたこの具体的な治療剤の使用に限定されることは意図せず、内分泌療法と組み合わせた、開示されたErbB-2及びErbB-3結合性二重特異性抗体にもこの実施例は当てはまる。
・以前の同じ内分泌療法で進行したER陽性及び低HER2発現MBC患者における、RECIST 1.1(治験責任医師の検討に従う)に基づく24週間の時点での臨床的有用率(clinical benefit rate)(CBR)に関して、内分泌療法と組み合わせたMCLA-128の効力を評価する
・中央の検討に従うRECIST 1.1に基づいて、24週間の時点でのCBRを評価する
・無増悪生存期間(PFS;治験責任医師及び中央の検討に従う)を評価する
・RECIST 1.1(治験責任医師及び中央の検討に従う)に基づいて、奏効率(ORR)を評価する
・RECIST 1.1(治験責任医師及び中央の検討に従う)に基づいて、基礎となる癌による進行又は死亡(DoR)までの奏効期間(CR又はPR)を評価する
・OSを評価する
・内分泌療法と組み合わせたMCLA-128の安全性及び忍容性を評価する
・内分泌療法と組み合わせたMCLA-128のPKを特徴付ける
・内分泌療法と組み合わせたMCLA-128の免疫原性を特徴付ける
・腫瘍又は血液サンプル中のバイオマーカーと抗腫瘍活性(HER2、HER3、HER2:HER3二量体、ヘレグリン及び他の潜在的バイオマーカーを含む)との間の潜在的相関を評価する。
フェーズ2非盲検多施設国際研究を実施して、ER陽性/低HER2、転移性乳癌(MBC)集団において、MCLA-128ベースの組み合わせの効力を評価する。
患者は、低HER2発現ER陽性転移性乳癌(MBC)(陰性蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)と組み合わさった免疫組織化学(IHC)1+又はIHC2+)であり、アロマターゼ阻害剤又はフルベストラントを含む、最後の以前のラインの内分泌療法(少なくとも12週間投与)で、RECIST v1.1に従って進行した。
患者は、転移性設定で1又は2回の以前の内分泌療法を受け、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(いずれかのラインの)で進行(RECIST v1.1に従う)していなければならない。
登録のために、HER2及びHR状態、並びに進行前の放射線検査は、医療記録に基づく。適格性を、中央実験室の検討によってHER2/HR状態に関して、及び画像の中央の検討によって以前の疾患進行に関して可能な限りすぐに確認する。不適格であると見出された患者は、主要目的について遡及的に評価不能であり、交代させられる場合がある。
MCLA-128を、疾患の進行が放射線学的に報告された、以前の同じ内分泌療法と組み合わせて投与する。効力について評価可能な合計で最大40人の患者まで組み入れる。
図12を参照されたい。
組み入れ基準
患者は、研究に入るためには、以下の要件を全て満たす必要がある。
1. いずれかの研究手順の開始前に、インフォームドコンセントにサインしている。
2. 治癒的意図でのいずれの局所治療にも適さない、転移性又は局所的に進行した疾患の証拠を有する、組織学的又は細胞学的に確認された乳癌を有する女性:
a. 最も最近の腫瘍生検に対する分析に基づいて、≧1%陽性染色細胞を含む、報告されたホルモン受容体陽性状態(エストロゲン受容体陽性[ER+]及び/又はプロゲステロン受容体陽性[PR+])。
b. スクリーニング前の12カ月以内に収集された新鮮な又はアーカイブのいずれかの腫瘍生検(好ましくは転移性、さもなければ原発性)に対する局所分析に基づいて、陰性FISHと組み合わさったIHC HER2 1+又はIHC HER2 2+と定義される、報告された低レベルHER2発現。
c. 治療の少なくとも12週間後、最後のラインで疾患の進行が放射線学的に報告された転移性疾患に関する1又は2ラインの以前の内分泌療法(アロマターゼ阻害剤又はフルベストラント)
d. サイクリン依存性キナーゼ阻害剤での進行。
e. 進行性/転移性疾患に関する多くて1回の以前の化学療法レジメン。
注意:閉経前/閉経周辺期の女性は、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRHアゴニストゴセレリンによる処置に適している場合、登録することができる。そのような患者は、試験登録の少なくとも4週間前にゴセレリン又は代替のLHRHアゴニストによる処置を開始していなければならず、試験登録前に代替のLHRHアゴニストを投与された患者は、治験期間中にゴセレリンに切り替えなければならない。
3. 最も最近のラインの治療時又はその後に、RECISTバージョン1.1によって定義される、放射線学的方法によって測定可能な疾患。コホート2に関しては、画像化を中央の検討に利用できなければならない。
4. インフォームドコンセントのサインの時点で18歳以上
5. 0又は1のEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)活動指標。
6. 治験責任医師による、12週間以上の平均余命。
7. 心エコー図(ECHO)又はマルチゲートスキャン(MUGA)により、左室駆出分画(LVEF)≧50%。
8. 適切な臓器機能:
a. 好中球絶対数(ANC)≧1.5×109/L
b. ヘモグロビン≧9g/dL
c. 血小板≧100×109/L
d. 正常範囲内の血清カルシウム(又は補充により補正した)
e. アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≦2.5×正常上限(ULN)及び総ビリルビン≦1.5×ULN(肝臓関与の場合、ALT/AST≦5×ULN及び正常範囲内の総ビリルビンが許容される)
f. 65歳よりも上の患者について、コックロフト及びゴールトの式又は腎臓病へのタンパク制限(MDRD)式に従って計算した、血清クレアチニン≦1.5×ULN又はクレアチニンクリアランス≧60mL/分(別紙19.2)。
g. 血清アルブミン>3.0g/dL
MCLA-128:2時間にわたって750mgの静脈内一律用量、3週間毎の1日目(q3w)。
パラセタモール/アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬及びコルチコステロイドによる事前薬物療法(標準的な実務による)が、全てのMCLA-128注入について義務である。
サイクルは、3週間である(4週間毎に1回のフルベストラントの投与を含み得るコホート2を含む)。初回MCLA-128投与のための注入開始後、6時間の観察期間が企図され、全ての引き続く投与については2時間の観察期間が企図される。
全ての患者にMCLA-128を1日目から3週間毎に1回投与する。内分泌療法に関しては、患者に、患者が進行した、試験登録前の最後のラインの内分泌療法下での投与と同じ用量及びレジメンを投与する。
フルベストラントを、1、15、29日及びその後28日毎に1回投与するか、又はアロマターゼ阻害剤療法(レトロゾール、アナストロゾール(Anastrazole)、及びエキセメスタン)を、1日目から毎日投与する。
図13を参照されたい。初回MCLA-128投与のための注入開始後、6時間の観察期間が企図され、全ての引き続く投与については2時間の観察期間が企図される。
* 試験登録前に患者が進行したのと同じ内分泌療法を、MCLA-128注入の前、間、又は直後に投与することができる。
特定の処置割り当ては不要である。
・用量低減は、MCLA-128についても内分泌療法についても許容されない。
・注入関連反応(IRR)の場合には、MCLA-128注入を中断し、重症のIRRについては、これは最終的に停止すべきである。軽度~中程度の事象について、注入は、50%の注入速度で再開し、注入持続時間を4時間に延長することができる。
・MCLA-128投与は、特に、臨床的に有意なLVEF減少、うっ血性心不全の徴候又は持続性のグレード2若しくはグレード3~4の下痢について、有害事象(AE)を管理するために、注入間に最大6週間遅延させることができる。
・ホルモン療法薬は、各薬物の製品概要(SPC)に従って投与する。
研究処置を、確認された進行性疾患(RECIST 1.1による)、容認できない毒性、同意の撤回、患者の服薬不履行、治験責任医師の決定(例えば、臨床的増悪)、処置中断>連続6週間、いずれかの研究薬物の休薬まで投与する。患者を、安全性については、最後の研究薬物投与の後少なくとも35±5日間にわたって、及び関連毒性の回復/安定化まで追跡し、疾患進行及び生存状態については、12カ月間にわたって追跡する。
許容
・パラセタモール/アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬及びコルチコステロイドの投与は、全てのMCLA-128投与について義務である。IRR又は過敏症の場合、臨床的に必要な場合、患者を、地域の臨床実務に従って管理する。
・患者の福利に必要であり、症状及びAEの支持的処置又は付随する状態の標準的な処置を含む、研究薬物の評価を妨害しないと予測される全ての薬物療法を、治験責任医師の裁量で与える。
・試験登録前>4週間に(LHRH)アゴニストを開始した閉経前/閉経周辺期女性におけるゴセレリン
・併用慢性経口コルチコステロイド(>10mg/日のプレドニゾン等価物)、TNF-アルファ阻害剤、抗T細胞抗体(免疫抑制のリスクに起因する)。
・研究の間又は研究処置の最初の用量の4週間前の、任意の治験薬物。
・研究の間又は研究処置の最初の用量の3週間以内の、(最後の内分泌療法以外の)全身抗癌治療。
・AE(CTCAEバージョン4.03)、SAE
・実験室パラメーター:血液学、生化学、凝固、尿検査、サイトカイン
・ECG、MUGA/ECHO
・病歴、バイタルサイン、活動指標及び身体検査
・併用薬物療法
・毒性に起因する用量改変(低減、中断、遅延)、中止
腫瘍評価は、処置開始後6週間毎の、RECIST 1.1に従う造影剤を用いたCT/MRIに基づく。客観的応答は、最初の観察の少なくとも4週間後に確認する。独立した放射線科医による画像の中央の検討を、全ての患者について実施する(スクリーニング及び研究中)。骨スキャンを、臨床的に必要な場合、ベースラインにおける骨転移又は研究中の疑わしい病変を有する患者について実施する。
腫瘍マーカー(CA15-3、CEA、CA27-29)を、各サイクルの1日目に評価する。
候補予備的バイオマーカーを、腫瘍組織(スクリーニング時、12週間後及びEOT後に任意選択)及び血液(4サイクル毎の1日目の事前投薬及び処置の終了時)において評価する。
血液サンプルを収集して、血清MCLA-128を測定する。フルベストラント又はアロマターゼ阻害剤については、PKサンプリングは実施しない。
PKサンプリングを、以下の時点で実施する:
・サイクル1:1日目、事前投薬、EOI、並びにEOIの2、4及び22時間後、次いで、8日目の任意の時点;
・サイクル2、3、5:1日目、事前投薬、EOI
・その後4サイクル毎:事前投薬
血液サンプル(5mL)を、全ての患者において収集して、サイクル1、3、5について1日目の事前投薬、その後4週間毎、及び処置の終了時の、抗MCLA-128抗体事前投薬の血清力価を評価する。
全ての効力エンドポイントを、RECIST 1.1による腫瘍評価に基づいて定義及び分析する。
・CBR:CR、PR又はSDの最良総合効果≧24週間を有する患者の割合。
・ORR:CR又はPRの最良総合効果を有する患者の割合。
・PFS:処置開始から、放射線学的進行、又は任意の原因に起因する死亡までの時間。
・PFS比:以前のレジメンによるPFSの、研究処置中のPFSに対する比。
・DoR:応答(CR又はPR)から、進行、又は根底にある癌に起因する死亡までの時間。
・OS:処置開始から、任意の原因に起因する死亡までの時間。
主要
24週間の時点での、治験責任医師の放射線学的検討に従うCBR
重要な副次的
24週間の時点での、中央の検討に従うCBR、並びに治験責任医師及び中央の検討に従うPFS
他の副次的:
安全性:AEの発生率、重症度及び関連性、実験室異常、SAE、ECG及びLVEF測定値、並びにバイタルサイン
忍容性:AEに起因する中止、AEに起因する用量改変、免疫原性、及びサイトカイン評価
他の効力:DoR、PFS比、ORR及びOS
薬物動態:MCLA-128についてはCmax、C0h、AUC、CL、Vss、tmax及びt1/2、
処置集団:少なくとも1用量のMCLA-128を受ける患者。
効力について評価可能:少なくとも2回の完全なサイクル(6週間)の処置を受け、ベースライン評価及び1回の研究中腫瘍評価を受けた、又は疾患進行に起因して早期に中止する患者。
患者の素質及び人口統計学を、処置集団において分析し、効力を、効力について評価可能な集団において分析し、安全性を、処置集団において分析する。
定量的変数を、記述統計学を使用してまとめる。連続変数を、N、平均及び/又は中央値、標準偏差、範囲として示す。カテゴリー変数を、頻度及び百分率を使用して示す。
CBR及びORRを、90%正確二項CIを伴ってまとめる。
PFS、OS及びDoRについて、生存関数を、カプラン・マイヤーの積極限法を使用して推定する;確率推定及び90%CIを、特定した時点で提供する;中央値持続時間及び90%CIもまた提供する。DoRは、応答者のみについて推定する。PFS比≧1.3のいかなる患者の数及び割合も、コホート2に関して90%正確二項CIを伴って作表する。
AEを、Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA(登録商標))の好ましい用語によって、並びに発生率及び重症度に従う臓器クラスによって作表する。AEの重症度は、Common Terminology for Adverse Events(CTCAE)4.03に基づく。
PK、免疫原性及びバイオマーカーを、中央で分析し、別々に報告する。
bid: 1日2回
BW: 体重
BWL: 体重減少
C: コントロールマウス
CR: 完全腫瘍退縮
inj: 注射
i.v.: 静脈内
i.p.: 腹腔内
IVC: 個別換気ケージ
kg: キログラム
mg: ミリグラム
ml: ミリリットル
mut: 変異した
ns: 有意差なし
p.o.: 経口投与(強制経口投与)
PR: 部分的腫瘍退縮
PSU: ポリスルホン
qd 1日1回 毎日投与
qwk 1週間に1回
RBW: 相対的体重
RTV: 相対的腫瘍体積
S: 有意
s.c.: 皮下
sem: 平均値の標準誤差
SoC: 標準治療
T: 処置マウス
TGD: 腫瘍成長遅延
TGDI: 腫瘍成長遅延指数
TGI: 腫瘍成長阻害
TFS: 無増悪生存
TS: 腫瘍安定
% T/C: コントロール群と比較した処置群のパーセント腫瘍体積変化
μL: マイクロリットル
qd : 毎日
BW 体重
CR 完全腫瘍退縮
D 試験日
i.p. 腹腔内(に)
MTD 最大忍容量
MTV 腫瘍体積の中央値
NTR 処置に関連しない
PR 部分的腫瘍退縮
qod×15 1日おきに15回投与
qwk×5 週に1回5週間投与
s.c. 皮下
TGI 腫瘍成長阻害
TR 腫瘍関連死
AEs 有害事象
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
ANC 絶対好中球数
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
AUC 曲線下面積
CBR 臨床的有用性
CHF うっ血性心不全
CR 完全奏効
DoR 基礎となる癌による進行又は死亡までの奏効期間(CR又はPR)
ECHO エコー心電図
ER エストロゲン受容体
FISH 蛍光in situハイブリダイゼーション
IHC 免疫組織化学
IRR 注射部位反応
MBC 転移性乳癌
MDRD 腎臓病へのタンパク制限
MUGA マルチゲート獲得スキャン
LVD 左室機能不全
LVEF 左室駆出率
LHRH 黄体形成ホルモン放出ホルモン
PFS 無増悪生存
PR 文脈により、プロゲステロン受容体又は部分寛解
OCOG 米国東海岸癌臨床試験グループ
ORR 奏効率
OS 処置開始から任意の原因による死亡までの期間
SPC 製品概要
ULN 正常値上限
Claims (15)
- ホルモン受容体陽性乳癌を有する対象を処置する方法における使用のための、治療有効量のErbB-2/ErbB-3二重特異性抗体を含む医薬組成物であって、
前記二重特異性抗体は、二つの重鎖可変領域(VH)を含み、
一方のVHが、MF3958のCDR1、CDR2及びCDR3配列を少なくとも含むErbB-2に結合できる抗原結合部位を有し、もう一方のVHが、MF3178のCDR1、CDR2及びCDR3配列を少なくとも含むErbB-3に結合できる抗原結合部位を有し、
前記VHのそれぞれが、それぞれQSISSY、AAS及びQQSYSTPPTであるCDR1、CDR2及びCDR3配列を少なくとも含む軽鎖可変領域(VL)とペアをなし、
前記二重特異性抗体を含む医薬組成物が、タモキシフェン、フルベストラント又はレトロゾールを含む治療有効量の内分泌療法薬と組み合わされて投与される、医薬組成物。 - 内分泌療法薬が、タモキシフェン又はフルベストラントを含む、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 内分泌療法薬がレトロゾールを含む、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 乳癌がエストロゲン受容体陽性乳癌である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 乳癌がプロゲステロン受容体陽性乳癌である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 乳癌が、免疫組織化学によるErbB-2+癌であるか、又はErbB-2遺伝子増幅を伴わない免疫組織化学によるErbB-2++癌である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 乳癌が、陰性FISHと組み合わさった低HER2発現ER陽性転移性乳癌MBC IHC 1+又はIHC 2+である、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記処置が、サイクリン依存性キナーゼ4/6阻害剤と組み合わされる、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 対象が、前記ErbB-2/ErbB-3二重特異性抗体及び前記治療有効量の内分泌療法薬による処置の開始前に1つ又は複数の内分泌療法処置を受けている、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 対象が、前記ErbB-2/ErbB-3二重特異性抗体及び前記治療有効量の内分泌療法薬による処置の開始前にサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を投与されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記方法が、前記乳癌の細胞上のエストロゲン受容体、ErbB-2、ErbB-3、又はその組み合わせの発現レベルを決定する工程を更に含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 対象が、腫瘍生検の免疫組織化学によって決定した場合に≧1%陽性細胞である、ホルモン受容体陽性状態(エストロゲン受容体陽性[ER+]及び/又はプロゲステロン受容体陽性[PR+])を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- ErbB-2/ErbB-3二重特異性抗体が、300mg~900mgの静脈内用量として投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- ErbB-2/ErbB-3二重特異性抗体が、2週間から4週間毎に静脈内用量として投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記軽鎖がDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECの配列を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
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