JP7293126B2 - マクロカプセル化された治療用細胞及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2017年4月6日に出願された米国仮出願第62/482,413号に対して35 U.S.C.§119(e)の下で優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書中に組み入れる。
真性糖尿病(即ち、糖尿病)は、ホルモンインスリンを産生する又はそれに応答する身体の能力が損なわれ、炭水化物の異常な代謝並びに血液及び尿中のグルコースレベルの上昇をもたらす疾患である。この疾患はいくつかのサブタイプに細分され、或いは、1型真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病(IDDM)、若年発症成人型糖尿病(MODY)、成人潜在性糖尿病(LADA)、不安定型糖尿病、痩せ型糖尿病、1.5型、2型、3型、肥満関連糖尿病、妊娠糖尿病、及びこの分野で受け入れられている他の命名法として記載される。
免疫正常ヒト宿主内での外来細胞の生存を可能にする半透性バリア内に細胞をカプセル化するためのシステムを作製することは、生物医学研究の長年の目標であった(Weir, Diabetologia, 56(7):1458-61 (2013))。この目標を達成するために、カプセル化バリアは、ガス、栄養素、及び廃棄物の通過を可能にしなければならないが、しかし、バリアは、免疫破壊のために細胞を標的化する免疫細胞及びそのエフェクター分子にも不浸透性でなければならない。バリアはまた、炎症、線維症、又は異物に対する他の宿主防御を刺激することを避けなければならない。
長期間(即ち、少なくとも6カ月間)にわたり免疫正常宿主の身体内での外来細胞の生存及び機能を可能にするこれらのバリアに関する報告はほとんどない。Tuch, Basta, Loehr, Ma(Designing a retrievable and scalable cell encapsulation device for potential treatment of type 1 diabetes, PNAS | Published online December 26, 2017)を参照のこと。一般的に、カプセル化細胞が限られた時間を超えて機能することができないのは、少なくとも部分的にバリアを横切る不良な酸素拡散に起因し、細胞機能の死若しくは障害又はバリア周囲の線維組織の蓄積に導く。この問題に対処するために、1つのグループは、彼らがアルギン酸への宿主マクロファージの付着を減少させると主張するトリアゾール類似体を含む共有結合化学基により修飾されたアルギン酸の形態を産生した(Vegas et al., Nat. Biotechnol., 34(3):345-52 (2016)を参照のこと)。このグループは、修飾アルギン酸のマイクロカプセルを生産したが、これによって、胚性幹細胞から由来するヒトのインスリン分泌細胞が、腹膜腔への移植後6カ月まで糖尿病マウスにおいて血中グルコースを下げることが可能になった(Vegas et al., Nat. Med., 22(3):306-11 (2016)。
マイクロカプセルの主要な欠点は、移植が患者にとって安全上のリスクになる場合、又は移植片が機能しなくなって交換する必要がある場合、それらを宿主から完全に回収できないことである。一般的に、治療のために安全で実用的であると見なされるためには、ヒトの治療用途が意図される移植片を回収可能にすべきであることが、この分野により受け入れられている。
別のグループは、長い管状構造を作製するための織られたナイロン糸の表面に接着したアルギン酸で構成されるデバイスを記載した(Ma(Designing a retrievable and scalable cell encapsulation device for potential treatment of type 1 diabetes. PNAS | Published online December 26, 2017)を参照のこと)。アルギン酸の一部が織糸から剥離しない限り、この形状は腹膜腔への移植後に回収可能であると報告されている。別のグループは、回収可能である皮下移植用の平面マクロカプセル化デバイスを報告した(D'AMOUR 2015, STEM CELLS TRANSLATIONALMEDICINE 2015;4:1-9を参照のこと)。これらのデバイスは、しかし、治療用細胞を含有するための容量が限られていることにより損なわれる。記載されたデバイスを使用して治療用量をヒト患者に送達することは実用的ではないだろう。例えば、体重60kgのインスリン依存性糖尿病患者を治療するための細胞の治療用量は6億個の細胞である(Bruni 2015 Bruni A, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2014 Jun 23;7:211-23)。記載された管状デバイスは、その治療用量を含有させるためには60メートルの長さが必要であろう。60kgの糖尿病患者は、治療用量を受けるために、40の記載された平面マクロカプセル化デバイスを必要とするであろう。
膵臓は、インスリン及び他の膵臓ホルモンの速い全身分布を達成する高度に血管形成された器官である。膵臓内の各島は微小血管に近接している。膵臓循環は、膵臓ホルモンの主な作用部位である肝臓にもつながっている。健康な膵臓は、したがって、グルコース変動の数分以内に正常な血中グルコースを回復することができる。腹膜腔に移植されたデバイスは宿主の血管系への近接性を欠くため、循環への遅いインスリン放出及び長期間の高血糖に導く(Ma(Designing a retrievable and scalable cell encapsulation device for potential treatment of type 1 diabetes. PNAS | Published online December 26, 2017)。ヒトの皮膚は血管新生が不良であり、肝臓への近接性も欠く。結果として、皮下移植は膵臓ホルモンの迅速な全身循環を可能にし、長期の高血糖に導くとは予想されていない。定期的な高血糖は、糖尿病の罹患率の主な一因である。
本明細書中で使用する用語「約」は、当業者により理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動するであろう。用語が使用される文脈を考えると、当業者には明らかでない用語の使用がある場合、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス10%までを意味する。
本明細書中に開示するのは、膵島細胞又は他のインスリン産生細胞などの治療用細胞をカプセル化するための新規のマクロカプセル及びバリアである。開示するバリアは、従来のカプセル化技術と比べてカプセルの構造的完全性を改善させ、従来のカプセル化技術と比べて透過性を改善させてカプセル化細胞への分子の受動拡散を増加させ、線維症の発生を低下させ、カプセルの製造を促進させる材料の新規組合せを含み、開示するマクロカプセルは、カプセル化細胞の生存を増加させ、線維症の発生を低下させ、移植片への宿主の血管系の動員を促進させ、宿主への移植及び宿主からの回収を促進させ、大型哺乳動物に治療用量を送達させる固有の構造的特徴を持つ。
本明細書中に開示するのは、インスリン産生細胞などの治療用細胞をカプセル化するためのマクロカプセルをより効率的に形成する方法である。
上記のように、本明細書中に記載するマクロカプセルは、治療用細胞(例えば、膵島細胞又はインスリン産生細胞)をカプセル化することができ、したがって、開示するマクロカプセルは、それを必要とする被験者において糖尿病を治療する方法において有用である。一部の実施形態では、被験者は、インスリン依存性糖尿病を有するヒト被験者である。
マクロカプセル化細胞の形成及びテスト
セルロースの硫酸化:セルロースは、Zhang et al., Cellulose, 17:427-435 (2010)により使用された方法と同様に硫酸化した。簡単には、セルロースを無水ジメチルホルムアミド(DMF)中に懸濁し、DMF/無水酢酸/クロロスルホン酸の溶液とゆっくりと混合し、50℃で5時間にわたり撹拌した。混合物を次に、エタノール中の無水酢酸ナトリウムの飽和溶液中に注いだ。沈殿物を遠心分離し、エタノール中の4%酢酸ナトリウムで洗浄した。沈殿物を収集し、室温で15時間にわたり1Mエタノール性水酸化ナトリウムと混合した。酢酸/エタノールの50/50混合物でpHを8に調整した。沈殿物をエタノールで洗浄し、DI水中に溶解した。溶液を0.45umフィルターを通して濾過し、DI水中で透析し、凍結乾燥した。
開示するカプセル化細胞での糖尿病の治療
この実施例には、本明細書中に記載するマクロカプセル化細胞を使用して、ヒト成人においてI型糖尿病を治療する方法を例証する。
本発明は例えば以下の態様を含む。
[項1]
複数の治療用細胞を包含するマクロカプセルを含む組成物であって、マクロカプセルが少なくとも1つのバリアを含み、バリアが、
(a)硫酸セルロース、及びグルコマンナン若しくはグルコマンナン硫酸、又は
(b)アルギン酸ナトリウム
を含む、組成物。
[項2]
治療用細胞がインスリン産生細胞である、項1に記載の組成物。
[項3]
第2のバリアをさらに含む、項1又は2に記載の組成物。
[項4]
第2のバリアが、硫酸セルロース、及びグルコマンナン又はグルコマンナン硫酸を含む、項3に記載の組成物。
[項5]
第2のバリアが、グルコマンナン又はグルコマンナン硫酸を含まない、項3に記載の組成物。
[項6]
マクロカプセルの直径が少なくとも1.5mmである、項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
[項7]
マクロカプセルの直径が少なくとも2.0mmである、項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
[項8]
アルギン酸ナトリウムが、二価陽イオンのバリウム(BaCl2)又はカルシウム(CaCl2)と重合される、項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
[項9]
硫酸セルロースがポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)(pDADMAC)と重合された、項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
[項10]
マクロカプセルがpDADMACとの重合後にポリメチレン-co-グアニジン(PMCG)で洗浄された、項9に記載の組成物。
[項11]
マクロカプセルが少なくとも約11cmの長さである、項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
[項12]
マクロカプセルが1cm当たり少なくとも細胞約50,000個を含有する、項1~11のいずれか一項に記載の組成物。
[項13]
マクロカプセルが円筒形である、項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
[項14]
複数の治療用細胞を包含するマクロカプセルを含む組成物であって、マクロカプセルが少なくとも第1のバリア及び第2のバリアを含み、第1のバリアが第2のバリア内に包含され、マクロカプセルが少なくとも1.5mmの直径を有する、組成物。
[項15]
マクロカプセルの直径が少なくとも2.0mmである、項14に記載の組成物。
[項16]
治療用細胞がインスリン産生細胞である、項14又は15に記載の組成物。
[項17]
第2のバリアが、硫酸セルロース、及びグルコマンナン又はグルコマンナン硫酸を含む、項14~16のいずれか一項に記載の組成物。
[項18]
第1及び第2のバリアの両方が、硫酸セルロース及びグルコマンナン硫酸を含む、項14~17のいずれか一項に記載の組成物。
[項19]
硫酸セルロースがpDADMACと重合された、項17又は18に記載の組成物。
[項20]
マクロカプセルがpDADMACとの重合後にPMCGで洗浄された、項19に記載の組成物。
[項21]
第2のバリアが、グルコマンナン又はグルコマンナン硫酸を含まない、項14~16のいずれか一項に記載の組成物。
[項22]
第1のバリアがアルギン酸ナトリウムを含む、項14~17のいずれか一項に記載の組成物。
[項23]
アルギン酸ナトリウムが二価陽イオンのバリウム(BaCl2)又はカルシウム(CaCl2)と重合される、項22に記載の組成物。
[項24]
マクロカプセルが少なくとも約11cmの長さである、項14~23のいずれか一項に記載の組成物。
[項25]
マクロカプセルが1cm当たり少なくとも細胞約50,000個を含有する、項14~24のいずれか一項に記載の組成物。
[項26]
マクロカプセルが円筒形である、項14~25のいずれか一項に記載の組成物。
[項27]
複数の治療用細胞を包含するマクロカプセルを含む組成物であって、マクロカプセルが円筒形状及び少なくとも1.5mmの直径を含む、組成物。
[項28]
マクロカプセルが少なくとも第1のバリア及び第2のバリアを含み、第1のバリアが第2のバリア内に包含される、項27に記載の組成物。
[項29]
第1のバリアが、
(a)硫酸セルロース、及びグルコマンナン若しくはグルコマンナン硫酸、又は
(b)アルギン酸ナトリウム
を含む、項28に記載の組成物
[項30]
第2のバリアが、硫酸セルロース、及びグルコマンナン又はグルコマンナン硫酸を含む、項28又は29に記載の組成物。
[項31]
治療用細胞がインスリン産生細胞である、項27~30のいずれか一項に記載の組成物。
[項32]
マクロカプセルが少なくとも約11cmの長さである、項27~31のいずれか一項に記載の組成物。
[項33]
マクロカプセルが1cm当たり少なくとも細胞約50,000個を含有する、項27~32のいずれか一項に記載の組成物。
[項34]
複数の治療用細胞を包含する非接着性マクロカプセルを形成する方法であって、
a.pDADMACと重合された硫酸セルロースを含むバリア中に複数の治療用細胞をカプセル化するステップ、
b.バリアをPMCGで洗浄するステップであって、PMCGが、硫酸セルロースの非結合硫酸基に結合することによりバリアをコーティングするステップ
を含み、
非接着性マクロカプセルが形成される、方法。
[項35]
pDADMACと重合された硫酸セルロースを含む第2のバリア中に非接着性マクロカプセルをカプセル化するステップ、及びPMCGで第2のバリアを洗浄するステップをさらに含み、PMCGが、硫酸セルロースの非結合硫酸基に結合することによりバリアをコーティングし、二重バリアの非接着性マクロカプセルが形成される、項34に記載の方法。
[項36]
それを必要とする被験者において糖尿病を治療する方法であって、治療用細胞を包含するマクロカプセルを含む組成物を、糖尿病を有する被験者中に移植するステップを含み、マクロカプセルが少なくとも第1のバリア及び第2のバリアを含み、第1のバリアが第2のバリア内に包含され、マクロカプセルが少なくとも1.5mmの直径を有する、方法。
[項37]
被験者が成人である、項36に記載の方法。
[項38]
被験者が小児である、項36に記載の方法。
[項39]
被験者がI型糖尿病を有する、項36~38のいずれか一項に記載の方法。
[項40]
被験者がII型糖尿病を有する、項36~38のいずれか一項に記載の方法。
[項41]
治療用細胞がインスリン産生細胞である、項36に記載の方法。
[項42]
第2のバリアが、硫酸セルロース、及びグルコマンナン又はグルコマンナン硫酸を含む、項36~41のいずれか一項に記載の方法。
[項43]
第1及び第2のバリアの両方が、硫酸セルロース、及びグルコマンナン又はグルコマンナン硫酸を含む、項36~42のいずれか一項に記載の方法。
[項44]
第2のバリアが、グルコマンナン又はグルコマンナン硫酸を含まない、項36~41のいずれか一項に記載の方法。
[項45]
組成物がグルコマンナンゲルをさらに含む、項44に記載の方法。
[項46]
第1のバリアがアルギン酸ナトリウムを含む、項36~41のいずれか一項に記載の方法。
[項47]
組成物を被験者の網又は腹膜腔中に移植する、項36~45のいずれか一項に記載の方法。
[項48]
それを必要とする被験者において糖尿病を治療する際の使用のための、項1~31のいずれか一項に記載の組成物。
[項49]
糖尿病の治療のための医薬の製造における、項1~31のいずれか一項に記載の組成物の使用。
Claims (12)
- 複数のインスリン産生細胞を包含する円筒形マクロカプセルを含む組成物であって、前記マクロカプセルが、中心から順に前記複数のインスリン産生細胞を包含する第1のバリア、第2のバリア、及びコーティング層から本質的になり、
前記第1のバリアが、
(a)硫酸セルロース、及びグルコマンナン若しくはグルコマンナン硫酸、又は
(b)アルギン酸ナトリウム
を含み、
前記第2のバリアが、硫酸セルロース、及びグルコマンナン若しくはグルコマンナン硫酸を含み、
前記コーティング層がポリメチレン-co-グアニジン(PMCG)からなり、
前記マクロカプセルの直径が少なくとも1.5mmであり、
前記マクロカプセルは、少なくとも20kDaの分子量を有する分子の受動拡散を可能にするが、70kDaの分子量を有する分子の透過を可能としない、前記組成物。 - マクロカプセルの直径が少なくとも2.0mmである、請求項1に記載の組成物。
- マクロカプセルが少なくとも約11cmの長さである、請求項1又は2に記載の組成物。
- マクロカプセルが1cm当たり少なくとも細胞約50,000個を含有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 第1のバリアが、硫酸セルロース及びグルコマンナン又はグルコマンナン硫酸を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 第1のバリアがアルギン酸ナトリウムを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト被験者の糖尿病を治療するための、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト被験者が成人である、請求項7に記載の組成物。
- ヒト被験者が小児である、請求項7に記載の組成物。
- 糖尿病がI型糖尿病である、請求項7~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 糖尿病がII型糖尿病である、請求項7~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物が被験者の網又は腹膜腔中に移植される、請求項7~11のいずれか一項に記載の組成物。
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