JP7291125B2 - 神経障害性疼痛を処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体の内容が参照により本明細書に組み入れられる、2017年9月8日に出願された米国特許出願第62/556,088号の、米国特許法(35 U.S.C.)第119条(e)の下における優先権の恩典を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出されており、かつその全体が参照により本明細書に組み入れられる配列表を含有する。2018年9月6日に作成されたASCIIコピーは、20378-201844_SL.txtという名称であり、サイズが22KBである。
本発明は、概して、神経障害性疼痛を処置することに関連し、より具体的には、慢性神経障害性疼痛を処置するための1つまたは複数の遺伝子の脊髄軟膜下送達を含む併用治療計画に関連する。
神経障害性疼痛は、様々なタイプの神経損傷によって引き起こされる疼痛である。神経障害性疼痛状態のいくつかの例には、非限定的に、糖尿病性末梢性ニューロパチー、帯状疱疹、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、片頭痛、幻肢症候群、慢性疾患(多発性硬化症、HIVなど)による神経障害性疼痛、外傷による神経障害性疼痛(灼熱痛)、インピンジメントによる神経障害性疼痛(すなわち、坐骨神経痛、手根管など)、薬物曝露または毒性化学物質曝露による神経障害性疼痛、感染によるかまたは感染後の神経障害性疼痛、臓器機能障害による神経障害性疼痛、血管疾患による神経障害性疼痛、代謝疾患による神経障害性疼痛、がんまたはがんの処置による神経障害性疼痛、自己免疫疾患による神経障害性疼痛、神経障害性背下部疼痛、線維筋痛による神経障害性疼痛、および既知の原因がない(突発性の)神経障害性疼痛が含まれる。実際に、神経障害性疼痛は、ほとんどの場合、症状に基づいて診断され、そのため、いずれかの疼痛は、灼熱感および/もしくは電撃痛および/もしくはしびれおよび/もしくは刺痛によって特徴付けられるものであり、かつ/また異痛症は、典型的には神経障害性と考えられる。神経障害性疼痛の他の特徴には、痛覚過敏(刺激に対する大きく誇張された痛覚)、感覚過敏(通常の刺激に対する増加した感受性)、異感覚(そうではない場合にまるで損傷が起きているような不快な異常な感覚)、および錯感覚(自発性であろうとまたは誘発性であろうと、例えば「しびれてじんじんする」、異常な感覚)が含まれる。
[本発明1001]
(i)組織特異的プロモーターの調節下の、ウイルスベクター配列、GAD65遺伝子配列、およびVGAT遺伝子配列と、
(ii)薬学的に許容されるウイルス担体と
を含む組成物の軟膜下投与を含み、それによって対象における神経障害性疼痛を処置する、
対象における神経障害性疼痛を処置する方法。
[本発明1002]
前記対象が哺乳動物である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
核酸構築物が、AAVセロタイプ9またはAnc80キャプシドでキャプシド形成されている、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記組成物における核酸構築物の濃度が、約0.1~2.0×10 13 ?gc/mlの間である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記薬学的に許容されるウイルス担体が、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター(AV)、またはアデノ随伴ベクター(AAV)からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記薬学的に許容されるウイルス担体がAAVである、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記AAVが、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV rh8、AAVrh10、AAVrh33、AAV rh34、およびAAV Anc80からなる群より選択される、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記組織特異的プロモーターが、ヒトユビキチンプロモーターおよびヒトシナプシンプロモーターからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記GAD65遺伝子配列が、SEQ ID NO:2または5である、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記VGAT遺伝子配列が、SEQ ID NO:4または6である、本発明1001の方法。
[本発明1011]
組織特異的プロモーターの調節下の、(i)ウイルスベクター配列、(ii)GAD65遺伝子配列、および(iii)VGAT遺伝子配列を含む遺伝子治療構築物の治療的有効量と、
薬学的に許容される担体と
を含む組成物を、軟膜下に投与する工程を含み、それによって対象における神経障害性疼痛を処置する、
遺伝子治療によって対象における神経障害性疼痛を処置するための方法。
[本発明1012]
前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター(AV)、およびアデノ随伴ベクター(AAV)からなる群より選択される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記ウイルスベクターがAAVである、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記AAVが、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV rh8、AAVrh10、AAVrh33、AAV rh34、およびAAV Anc80からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記遺伝子治療構築物が、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:4を含む、本発明1011の方法。
[本発明1016]
前記組織特異的プロモーターが、ヒトユビキチンプロモーターおよびヒトシナプシンプロモーターからなる群より選択される、本発明1011の方法。
[本発明1017]
前記組成物が、約0.1~2.0×10 13 ?gc/mlの濃度で遺伝子治療構築物を含む、本発明1011の方法。
[本発明1018]
前記対象が哺乳動物である、本発明1011の方法。
[本発明1019]
GAD65をコードする第1のベクターおよびVGATをコードする第2のベクターの軟膜下投与を含み、それによって対象における神経障害性疼痛を処置する、対象における神経障害性疼痛を処置するための方法。
[本発明1020]
前記対象が哺乳動物である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
第1のベクターおよび第2のベクターの各々が、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター(AV)、またはアデノ随伴ベクター(AAV)からなる群より独立して選択される、本発明1019の方法。
[本発明1022]
第1のベクターおよび第2のベクターの各々がAAVである、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記AAVが、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV rh8、AAVrh10、AAVrh33、AAV rh34、およびAAV Anc80からなる群より選択される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
第1のベクターがSEQ ID NO:2を含み、かつ第2のベクターがSEQ ID NO:4を含む、本発明1019の方法。
[本発明1025]
組織特異的プロモーターの調節下のウイルスベクター配列、GAD65遺伝子配列、およびVGAT遺伝子配列を含む、核酸構築物。
[本発明1026]
前記組織特異的プロモーターが、ヒトユビキチンプロモーターおよびヒトシナプシンプロモーターからなる群より選択される、本発明1025の核酸構築物。
[本発明1027]
前記ウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターである、本発明1025の核酸構築物。
[本発明1028]
前記AAVが、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV rh8、AAVrh10、AAVrh33、AAV rh34、およびAAV Anc80からなる群より選択される、本発明1027の核酸構築物。
本発明は、GAD65(グルタミン酸デカルボキシラーゼ)遺伝子およびVGAT(小胞GABA輸送体)遺伝子の脊髄分節特異的なアップレギュレーションからなる併用処置の少量の軟膜下投与が、感染した脊髄後角ニューロンからシナプス間隙中への小胞GABAの放出を強化することによって侵害受容効果の誘導に有効であるという観察に基づく。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、スレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)(例えばCreighton, Proteins(1984)を参照のこと)。
。
。
例えば以下の核酸配列(SEQ ID NO.2)を提供する、Genbankアクセッション番号:X69936、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD2/GAD65)についてのホモサピエンスmRNAも参照のこと:
。
。
例えば、以下の核酸配列(SEQ ID NO:4)を提供する、GenBankアクセッション番号:NM_080552、ホモサピエンスsolute carrier family 32 member 1(SLC32A1)mRNAも参照のこと:
。
。
マウスモデルにおけるベクター送達
図1Aおよび1Bは、GAD65(グルタミン酸デカルボキシラーゼ65)およびVGAT(小胞GABA輸送体)をコードするAAV9(またはAnc80)ベクターの、標的とされた分節中への例示的な軟膜下送達を示す。ナイーブC57BL6マウスに、機械的異痛症を誘導するために、坐骨神経の直径の1/3~1/2ぐらいに堅い結紮を配置した(片側性結紮)。神経損傷後に、動物を、von Freyフィラメントおよびブラシ誘発性の異痛症を用いて、触覚侵害受容閾値の変化について10日間試験した。
ブタモデルにおけるベクター送達
この実施例においては、成体ブタモデルを用いて、ベクターの軟膜下送達が、成体ヒトのものに類似した脊髄の寸法を有する動物種において十分に標的化された導入遺伝子発現を達成することを実証した。成体ブタ(ユカタンブタ、15~25 kg;n=3)が、片側性軟膜下(L2-L3)Anc80-UBI-Rpl22-3xHAベクター送達(100μl;1.2×1013 gc/ml)を受けた。ベクター注射後に、動物を48時間生存させ、次いで、4%パラホルムアルデヒドで灌流固定した。次いで、横断脊髄切片を調製して、抗HA抗体で染色した。染色切片を、共焦点顕微鏡で解析した。図5A~5Dに示されるように、ベクター注射の側に同側性の、脊髄後角ニューロン特異的なRpl22タンパク質発現が観察された。
慢性筋肉痙縮のラットモデルにおけるベクター送達
慢性筋肉痙縮のラットモデル(すなわち、脊髄切断誘導性筋肉痙縮を有するラット)において、AAV9-UBI-GAD65/VGATの軟膜下送達後の抗痙縮効果を実証するために、ベクター治療を提供した。図8Aおよび8Bに示されるように、対照ベクター(AAV9-GFP)を受けた動物における筋肉痙縮の測定により、(脊髄切断後2~3か月で測定されたベースラインと比較して)ウイルス送達後8週間にわたって、筋肉痙縮の進行性の増加が示された。対照的に、痙縮応答のほぼ完全な遮断が、AAV9-UBI-GAD65/VGATベクターを受けた動物において測定された。H-反射の速度依存的抑圧(RDD)の測定により、AAV9-UBI-GAD65/VGATベクターで処置された動物におけるRDDの有意な回復が示された(図8Cおよび8D)。
Claims (14)
- 組織特異的プロモーターによりGAD65およびVGATの発現が調節されるように、前記プロモーター、GAD65遺伝子配列、およびVGAT遺伝子配列が組み込まれた、ウイルスベクターを含む、軟膜下投与による対象における神経障害性疼痛の処置に使用するための、組成物。
- (i)前記ウイルスベクター配列ならびに前記GAD65および前記VGAT遺伝子配列が、AAVセロタイプ9またはAnc80キャプシドでキャプシド形成されている、
(ii)前記組成物における前記ウイルスベクター配列ならびに前記GAD65および前記VGAT遺伝子配列の濃度が、0.1 gc/ml~2.0×1013 gc/mlの間である、および/または
(iii)前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター(AV)、またはアデノ随伴ベクター(AAV)からなる群より選択される、
請求項1記載の組成物。 - 前記ウイルスベクターがAAVであり、任意で、
前記AAVが、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV rh8、AAVrh10、AAVrh33、AAV rh34、およびAAV Anc80からなる群より選択される、
請求項1記載の組成物。 - 前記GAD65遺伝子配列が、SEQ ID NO:2である、および/または
前記VGAT遺伝子配列が、SEQ ID NO:4である、
請求項1記載の組成物。 - 以下の1つをさらに含む、請求項1記載の組成物:
(i)標的細胞上で発現されるリガンドまたは受容体に対して特異的な受容体またはリガンドを発現できる前記ウイルスベクターへの改変、または、
(ii)前記ウイルスベクターを封入するリポソーム、または、
(iii)前記ウイルスベクターを封入するリポソームであって、標的細胞上で発現されるリガンドまたは受容体に対して特異的な受容体またはリガンドをさらに含む、リポソーム。 - 前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター(AV)、およびアデノ随伴ベクター(AAV)からなる群より選択され、前記ウイルスベクターがAAVである場合に、前記AAVが、任意で、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV rh8、AAVrh10、AAVrh33、AAV rh34、およびAAV Anc80からなる群より選択される、請求項5記載の組成物。
- 前記組織特異的プロモーターが、ヒトユビキチンプロモーターおよびヒトシナプシンプロモーターからなる群より選択される、請求項1または5のいずれかに記載の組成物。
- 軟膜下投与による対象における神経障害性疼痛の処置に使用するための、GAD65をコードする第1のウイルスベクターおよびVGATをコードする第2のウイルスベクターを含む、組成物。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1、5または8記載の組成物。
- 前記第1のウイルスベクターおよび第2のウイルスベクターの各々が、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター(AV)、およびアデノ随伴ベクター(AAV)からなる群より独立して選択され、任意で、
前記第1のウイルスベクターおよび第2のウイルスベクターの各々がAAVであり、および任意で、
前記AAVが、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV rh8、AAVrh10、AAVrh33、AAV rh34、およびAAV Anc80からなる群より選択される、請求項8記載の組成物。 - 前記第1のウイルスベクターがSEQ ID NO:2を含み、かつ前記第2のウイルスベクターがSEQ ID NO:4を含む、請求項8記載の組成物。
- 組織特異的プロモーターによりGAD65およびVGATの発現が調節されるように、前記プロモーター、GAD65遺伝子配列、およびVGAT遺伝子配列が組み込まれた、ウイルスベクターであって、
前記組織特異的プロモーターが、ヒトシナプシンプロモーターである、前記ウイルスベクター。 - 前記ウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターであり、任意で、
前記AAVが、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV rh8、AAVrh10、AAVrh33、AAV rh34、およびAAV Anc80からなる群より選択される、請求項12記載のウイルスベクター。 - 前記組織特異的プロモーターが、ヒトユビキチンプロモーターおよびヒトシナプシンプロモーターからなる群より選択される、神経障害性疼痛の処置に使用するための、請求項1、5または6のいずれか一項記載の組成物であって、神経障害性疼痛からは痙縮および脊髄損傷に付随する疼痛は除外される、前記組成物。
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