JP7281450B2 - セレブロリシンの使用 - Google Patents

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Description

本発明はＣＡＤＡＳＩＬの処置に関する。
ＣＡＤＡＳＩＬ（皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症；ＣＡＤＡＳＩＬ症候群ともいう）は、物忘れを伴うある種のラクナ症候群を引き起こし、その主要な特徴は、再発性の皮質下虚血事象および血管性認知症を含み、神経画像に認められるびまん性白質異常を伴う。ＣＡＤＡＳＩＬは常染色体優性に遺伝する。罹患個体の多くは罹患した親を持ち、de novo病原性バリアントは稀なようである。罹患個体の子は各々、該病原性バリアントを受け継ぎ該疾患の徴候を発症するリスクを５０％有する。家族内の病原性バリアントの存在がわかっている場合、高リスクの妊娠の出生前診断、および着床前診断が可能であるが、通常成人してから発症する疾患について出生前診断を求めることは一般的ではない。病理学的検査では、多発性の小さい深部脳梗塞、白質脳症、および、主に脳小動脈における、非アテローム性非アミロイドアンギオパチーが認められる。微細構造解析によって、血管平滑筋細胞の顕著な変化が認められる。変異遺伝子が１９番染色体にマッピングされており、ヒトＮｏｔｃｈ３遺伝子の変異が、該遺伝子の顕著な異常を起こしたＣＡＤＡＳＩＬ患者において同定されている。実際に、９５％を超えるＣＡＤＡＳＩＬ個体が、Ｎｏｔｃｈ３に病原性ミスセンスバリアントを有する（Rutten et al., in: Pagon et al. (Eds.) GeneReviews(R) (2000; updated 2016); Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017; Joutel et al., Nature 383 (1996), 707-710）。ＣＡＤＡＳＩＬ患者におけるＮｏｔｃｈ３変異の９５％を超えるものがミスセンス変異であるが、他は、小さいインフレームの欠失またはスプライス部位の変異である。驚くべきことに、すべての病原性変異が、ある特定のＥＧＦＲにおいてシステイン残基数の異常をもたらす。システイン残基は、該タンパク質の構造的完全性に寄与すると考えられているので、システイン残基の増減は、タンパク質の正しい折り畳みを妨げる可能性がある。de novo変異は稀であるものの、個別の症例は報告されている。
ＣＡＤＡＳＩＬの病理学的ホールマークは、細動脈中膜における電子密度の高い顆粒、および動脈壁におけるＮｏｔｃｈ３染色性の増加によって構成され、皮膚生検において評価することができる。効果の証明されたＣＡＤＡＳＩＬの治療法は、今のところ存在しない。抗血小板療法がしばしば用いられるが、ＣＡＤＡＳＩＬにおける有効性は証明されていない。偏頭痛は、その頻度に応じて、対症療法的にも予防的にも処置されるべきである。高血圧、糖尿病または高コレステロール血症の併発は、処置されるべきである。支援的ケア（実際的な援助、感情面でのサポート、およびカウンセリング）は、患者およびその家族に役立つ。しかしながら、血管造影および抗凝固剤といった薬剤の使用は、脳血管事故を引き起こしうるので、回避することが推奨される。血栓溶解療法（経静脈血栓溶解）は、脳出血のリスクの増加が推定されるために禁忌である（Pagon et al., 2000; updated 2016）。
有効なＣＡＤＡＳＩＬ処置は存在しないので、処置は、臨床徴候を緩和することのできる疾患改変方法を探索する方向に向けられている。しかしながら、これまでのところ、少数の極く初期段階の研究が報告されているに過ぎない。
そのような偏頭痛の処置に、バルプロ酸ナトリウムが使用された事例もある。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、認知機能低下の処置における一次エンドポイントには有効でないと報告されているが（１８週後の血管性認知症評価スケール）、前頭葉皮質下機能不全に関してはいくらかの改善が認められている。抗血小板薬が、一次および二次の卒中防止について試験されているが、効果については証明されておらず、議論が分かれている。アセタゾラミドが、灌流ＭＲＩ、経頭蓋ドップラー法およびＴｃ－９９ｍ 細胞外ドメインの脳灌流によるＳＰＥＣＴによって評価される、脳灌流を高める効果について、試験されている。それはさらに、偏頭痛発作の頻度を低下することを目的とする偏頭痛の予防薬として用いられている。アトルバスタチンは、経頭蓋ドップラー法で試験され、脳血流に対して効果がないと報告されている。Ｌ－アルギニンは、経頭蓋ドップラー法で試験され、血管反応性の誘導を示した。サプロプテリン（２４箇月の２００～４００ｍｇ ｂｉｄ投与）の最終結果は、一次エンドポイント（反応性充血指数の差の平均）として、末梢血管反応性の改善効果が有意でないというものであった。マウスモデルにおいて、幹細胞因子および顆粒球コロニー刺激因子の組み合わせは、ＣＡＤＡＳＩＬの病理学的進行を抑制すると報告されている（すべてDi Donato et al., BMC Medicine (2017) 15:41; DOI 10.1186/s12916-017-0778-8において精査）。
血管リスク因子、特に喫煙および高血圧を有する個体において疾患の経過がより重篤であるという証拠があることから、血管リスク因子のコントロールがＣＡＤＡＳＩＬ処置の重要な部分であると考えられる。抗血小板薬、例えばアスピリンまたはクロピドグレルの使用に関して、多くの神経科医がＣＡＤＡＳＩＬ患者の処置の際に、散発性卒中用のガイドラインを適用している。しかしながら、この方法が適切であるかは未だ決定されていない。実際、該疾患において血栓形成による虚血事象は、これまでに証明されていない。一方、かなりのパーセンテージのＣＡＤＡＳＩＬ患者において微小出血があると、多くの報告において指摘されている。これらの理由から、該疾患における抗血小板薬の安全性は、未だ明らかにされていない。同様に、血栓溶解の効果も、散発性ラクナ発作において有益であることが示唆されているものの、未だ確認されていない。
１６８名の患者が参加したドネペジルの多施設治験において、血管性認知症評価スケール－認知サブスケールの一次アウトカムにおける改善は見られなかった。いくつかの遂行機能測定において改善が見られたが、それら知見の臨床的意義は明らかにされていない。抑鬱および偏頭痛といったＣＡＤＡＳＩＬの合併症は、散発性疾患に用いられるのと同様の処置に反応するようである（Di Donato et al., 2017）。血管性認知症に対するセレブロリシンの効果が、Chenらによって調べられた（Cochrane Database of System. Rev. 1 (2013): DOI: 10.1002/146 1858.CD008900.pub）。
ＣＡＤＡＳＩＬに特異的なデータが存在しないので、多くの神経科医は虚血発作後の二次的防止のために、高齢患者、例えば４０歳を超える患者においてアスピリンを使用するが、その使用の是非を裏付ける証拠はない。この方法がＣＡＤＡＳＩＬにおいて適切であるか否かは未だ決定されておらず、出血リスクが高まる可能性を考慮すると、さらなる調査が必要である。心房細動のリスクが高いといったように明らかな適用で抗凝固処置を受ける必要のある患者は、脳内出血のリスクが報告されていることから、注意深く経過を観察すべきである。
したがって、ＣＡＤＡＳＩＬ患者において疾患症状および疾患進行に対処するための新たな合理的な治療的介入、特に死亡率を低下する、または生存率を上昇する治療的介入が必要であることは明らかである。
したがって、本発明は、ＣＡＤＡＳＩＬ（皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症）の患者の死亡率低下に使用するためのセレブロリシンを提供する。
セレブロリシンは、脳タンパク質の標準化された酵素分解によって製造されるペプチド製剤であり、低分子量のペプチド（＜１０ｋＤａ）および遊離アミノ酸を含む。
セレブロリシンは、前臨床モデルおよび認知症患者において行動および認知障害を改善する好中球様の性質を有するペプチド混合物で、卒中およびＴＢＩにおいて運動機能、認知機能および日常生活活動を改善する。セレブロリシンの作用様式は、興奮毒性およびフリーラジカル生成の低減といった神経保護作用から、神経可塑性および神経新生の向上による回復の向上に至るまで、多面的である。
セレブロリシンは、卒中および血管性認知症に用いられている。β－アミロイド沈着の低減によると考えられる、血管性認知症患者における認知機能に対する有益な効果が、報告されている。セレブロリシンは、欧州およびアジアの多くの国々で、卒中の処置用に承認されている。
驚くべきことに、本発明により、セレブロリシンが、ＣＡＤＡＳＩＬ患者の死亡率の低下、したがって生存率の向上に顕著な効果を示すことがわかった。ＣＡＤＡＳＩＬのホールマークである白質空胞化に対する効果は観察されなかった（そのため、本発明はより一層驚くべきものである）が、従来のＣＡＤＡＳＩＬマウスモデルにおいて、セレブロリシン処置が非常に高い統計学的有意性で死亡率を低下することが証明された。
この効果は、特に、ＣＡＤＡＳＩＬ患者由来細胞における酸化ストレス誘発アポトーシスに対してセレブロリシンがインビトロで保護作用を示さないという報告が文献になされていたという事実を考慮すると（Formichi et al., Neurol. Sci. 34 (2013), 553-556; doi: 10.1007/s10072-012-1174-y）、まったく予想外であった。
この研究においてFormichiらは、１５名のＣＡＤＡＳＩＬ患者（３４～７０歳）由来の末梢血リンパ球（ＰＢＬ）、およびパラダイムプロアポトーシス刺激として還元性の高い糖である２－デオキシ－Ｄ－リボース（ｄＲｉｂ）を用いた。アポトーシスはフローサイトメトリーおよび蛍光顕微鏡観察によって解析された。標準的な条件下に培養されたＣＡＤＡＳＩＬ患者由来ＰＢＬへのセレブロリシン投与は、アポトーシス細胞のパーセンテージに影響しなかった。ｄＲｉｂと共に培養されたＰＢＬへのセレブロリシン投与によって、４８時間の培養後にアポトーシスの有意な低下が見られたのは、５名の患者についてのみで、他の１０名の患者については、セレブロリシン処置によるアポトーシスのパーセンテージにおける有意な差は見られなかった。この結果は、酸化ストレス誘発性アポトーシスに対するセレブロリシンの保護作用は、３０％のＣＡＤＡＳＩＬ患者においてのみ見られたことを示している。したがって、Ｎｏｔｃｈ３遺伝子はインビトロのセレブロリシンの抗アポトーシス作用に影響しないであろうと結論付けられた。このことは、セレブロリシンが空胞化に対して作用しないという、本発明に至る過程において得られた結果をも説明することができる。したがって、セレブロリシンが一次パラメーターとしての死亡率に影響を及ぼすということは、まったく予想外であった。
Formichiらにより得られた結果にもかかわらず、また、ＣＡＤＡＳＩＬ患者がＮｏｔｃｈ３遺伝子に変異を有するという事実にもかかわらず、本発明の効果を得るためにセレブロリシンをすべてのＣＡＤＡＳＩＬ患者の処置に効果的に適用することができる。
ＣＡＤＡＳＩＬは通常、好ましくはＮｏｔｃｈ３遺伝子全体のシーケンシングによって、遺伝子診断される。側方髄膜瘤症候群（レーマン症候群）において、ＮＯＴＣＨ３のエクソン３３（該タンパク質の細胞内部分のＰＥＳＴドメインをコードする）におけるヘテロ接合型トランケート型病原性バリアントが報告されている。そのような病原性バリアントは、Ｎｏｔｃｈ３シグナル伝達機能の獲得によって作用すると推定され、ＣＡＤＡＳＩＬにおけるＮＯＴＣＨ３病原性バリアントとは区別される。常染色体優性の乳児筋線維腫症において、Ｎｏｔｃｈ３のエクソン２５の病原性バリアント（c.4556T>C, p.Leu1519Pro）が報告されている。
ＣＡＤＡＳＩＬ患者の脳磁気共鳴画像（ＭＲＩ）は、Ｔ１強調画像における低信号、およびＴ２強調画像における高信号を示し、通常、多発するさまざまな大きさに集密した白質病変が特徴的である。これら病変は、大脳基底核、脳室周囲白質および橋の周辺に集中しており、ビンスワンガー病において見られるものと同様である。このような白質病変は、変異した遺伝子を有する無症候の個体においても見られる。ＭＲＩはＣＡＤＡＳＩＬの診断には用いられないが、症候の発症の何十年も前からでも白質変化の進行を示すことができる。
ＣＡＤＡＳＩＬ患者の白質変化は、しばしば、側頭葉前方部、外包および上前頭回に関する。側頭極前方部の変化は、該疾患に高い感度および特異度があることが示されており（それぞれ約９０％）、診断に有用である。アジア人では、側頭葉前方部の関与は比較的少ない。外包変化も、感度が高いが（約９０％）、特異度は低い（約５０％）。実際、最近の系統的な解析により、外包はＣＡＤＡＳＩＬにも散発性ＳＶＤにも同様に関与することが示されている。散発性ＳＶＤに稀な脳梁シグナル異常がＣＡＤＡＳＩＬにおいて報告されているが、そのような異常は多発性硬化症の特徴でもあり、このことは、ＣＡＤＡＳＩＬが多発性硬化症と誤診される１つの理由である。グラディエントエコー画像においてドット様の低信号病変として示される脳の微小出血が、一定しない割合の症例（３０～７０％）において見られ、通常、加齢や、高血圧のようなリスク因子により増加する。脳内出血も、多くの患者において報告されており、特にアジア系に多い（di Donato et al., 2017）
ＣＡＤＡＳＩＬは、Ｉ６７．８として分類されるＩＣＤ－１０－ＣＭ診断コード（「その他の明示された脳血管疾患」）であり、皮質下疾患として定義されているが、より高い解像度での造影を可能にする高磁場７テスラＭＲＩを用いた最近の研究により、しばしば両半球に対称的なパターンでの、前頭および頭頂領域における皮質微小梗塞および初期のびまん性皮質変化を包含する皮質の一次的な関与が検出されている。これらの変化は、皮質の薄化または皮質下病変に関連しておらず、静脈血管密度または髄鞘内浮腫に二次的なものと考えられている。同様のデータは、実験モデルにおいても報告されている。さらに、皮質下変化は、二次的な皮質変化を誘導する可能性がある。縦断研究において、ラクナの発症に続いて、特に連絡する脳領域において、皮質薄化が見られた。もう１つの最近の進歩は、組織損傷を特徴付けるための拡散テンソル画像の使用である。ＣＡＤＡＳＩＬ患者に見られる拡散メトリクスにおける典型的な変化は、異方性比率（拡散の方向性の指標）の低下、および見掛けの拡散係数または平均拡散率（拡散の程度の指標）の上昇である。ＣＡＤＡＳＩＬ関連の変化を横断的および縦断的に測定するための高感度ツールとして、ヒストグラム解析が提案されている（Donato et al., 2017 and Rutten et al., 2000, updated 2016において精査される診断および鑑別診断）。
ＣＡＤＡＳＩＬ診断は、未だ過小診断であると言えるものの、この２０年間で顕著に改善されており、現在ではかなり正確なものとなっている。
セレブロリシンは、精製脳タンパク質に由来する、タンパク質分解により生成される神経ペプチドの医薬製剤である。セレブロリシンは、しばしば標準化された製品として、市販されている。セレブロリシンは、低分子量ペプチド（＜１０ｋＤａ）を１５～３０％、および遊離アミノ酸、例えばアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、システインおよびバリンを７０～８５％含む。その溶液は、好ましくは無菌で、注射または注入に即用である（すなわち、ヒト患者への投与用の医薬製剤のすべての基準および要件を満たす）。セレブロリシン製剤は、ＥＰ０４５２２９９Ａ１ ＣＮおよびGromova et al.（Difficult Patient 8 (2010), 25-31）に開示されている。
本発明にしたがって使用するセレブロリシンの好ましい濃度は、水溶液１ｍｌ当たりセレブロリシン濃厚物４０～１０００ｍｇ、好ましくは１００～５００ｍｇ、特に１５０～２５０ｍｇである。先に述べたように、セレブロリシンは、総窒素含量を基準として、遊離アミノ酸を約８５％、低分子量ペプチド（＜１０ｋＤａ）を約１５％含む。
セレブロリシン濃厚物は、特定のアミノ酸を標準化された量で含む。該濃厚物（その濃度は、必要なら投与時に変えてよい）において、セレブロリシンのアミノ酸含量は以下のとおりである（セレブロリシ濃厚物１ｍｌ当たりのｍｇ）：アラニン：２．４０～３．６０、特に３．１０～３．５０；アスパラギン酸：２．４０～３．６０、特に２．２０～３．５０；バリン：１．６０～２．４０、特に２．１０～２．４０；ヒスチジン：１．０４～１．５６、特に１．１０～１．５０；グリシン：１．２０～１．８０、特に１．６０～１．９０；グルタミン酸：３．２０～４．８０、特に３．３０～４．６０；イソロイシン：１．６０～２．４０、特に２．２０～２．４０；ロイシン：４．８０～７．２０、特に５．７０～６．３０；リジン：４．８０～７．２０、特に５．８０～７．２０；メチオニン：０．３５～０．６５、特に０．４０～０．７０；プロリン：１．６０～２．４０、特に２．００～２．４０；セリン：０．２１～０．３９、特に０．２３～０．３６；スレオニン：０．２１～０．３９、特に０．２６～０．３５；トリプトファン：０．３５～０．６５、特に０．４０～０．７０；フェニルアラニン：１．６０～２．４０、特に１．６０～２．４０。該濃厚物の希釈によって、１ｍｌ当たりの特定のアミノ酸の絶対量は少なくなるが、アミノ酸どうし、およびアミノ酸と低分子量ペプチド（１００００またはそれ以下）との相対比は希釈後も維持されることは明らかである。この相対比は、本発明による処置効果のために必要な要素である。
セレブロリシンの製法はＥＰ０４５２２９９Ａ１に開示されており、ブタ脳タンパク質画分の酵素加水分解によって得られる。該生成物は１ｍｌ当たり、アミノ酸としてアラニン３．００ｍｇ、アスパラギン酸３．００ｍｇ、シスチン０．０６ｇ、グルタミン酸４．３０ｍｇ、グリシン１．５０ｍｇ、ヒスチジン１．３０ｍｇ、イソロイシン２．００ｍｇ、ロイシン６．００ｍｇ、メチオニン０．５０ｍｇ、フェニルアラニン２．００ｍｇ、プロリン２．００ｍｇ、セリン０．３０ｇ、スレオニン０．３０ｇ、トリプトファン０．５０ｇおよびチロシン２．００ｍｇを含み、分子量１００００またはそれ以下のペプチドを含む。ＥＰ０４５２２９９Ａ１に開示される製剤におけるペプチドとアミノ酸との混合物は、（典型的なセレブロリシン生成物について）分子量１００００またはそれ以下のペプチド約１５％、および遊離アミノ酸約８５％を含んだ。
適用する用量は好ましくは、１００～１００００ｍｇ（セレブロリシン濃厚物０．５～５０ｍｌ）の範囲でありうる。好ましくは、ＣＡＤＡＳＩＬ患者を、セレブロリシン濃厚物（好ましいセレブロリシン濃厚物において、濃度は２１５．２ｍｇ／ｍｌ）２１．５～２１５２０ｍｇに対応する、セレブロリシン０．１～１００ｍｌ、好ましくは１～５０ｍｌの用量で処置する。筋肉内に適用する場合、用量は通常、静脈内適用の場合よりも少なくする（例えば、静脈内適用の場合、好ましくは０．５～５ｍｌ、好ましくは０．５～１０ｍｌ）。したがって、好ましくは、ＣＡＤＡＳＩＬ患者を、セレブロリシン濃厚物２１．５～２１５２ｍｇに対応する、セレブロリシン０．１～１０ｍｌ、好ましくは０．５～５ｍｌの筋肉内投与量で処置する。セレブロリシンを連続的に注入してもよく（通常、１０ｍｌを超える体積で）、したがって、セレブロリシン濃厚物を、例えば、０．９％塩化ナトリウム溶液（９ｍｇ ＮａＣｌ／ｍｌ）、リンガー液（Ｎａ＋ １５３．９８ｍｍｏｌ／ｌ、Ｃａ２＋ ２．７４ｍｍｏｌ／ｌ、Ｋ＋ ４．０２ｍｍｏｌ／ｌ、Ｃｌ－ １６３．４８ｍｍｏｌ／ｌ）、５％グルコースで希釈しうる。注入は、典型的には５分間～４時間、好ましくは１０分間～２時間、特に１５～６０分間の注入時間で、例えば１～１００日間、好ましくは５～５０日間、より好ましくは１０～３０日間にわたり（好ましくは毎日）実施しうる（通常、投与は週日のみ行われ、週末は行われないので、通常、連続する５日間の投与を３～５サイクルという処置サイクルが適用される）。好ましい一態様において、ＣＡＤＡＳＩＬ患者を、セレブロリシン濃厚物２１５．２～２１５２０ｍｇに対応する０．１～１００ｍｌ、好ましくは１～５０ｍｌの静脈内投与量で処置する。
処置サイクルは、処置を行わない１～６箇月間、１～３箇月間、好ましくは２～３箇月間の期間を挟んで、繰り返しうる。
本発明の実施形態を、以下、さらに記載する：
［項１］
ＣＡＤＡＳＩＬ患者の死亡率を低下するのに使用するためのセレブロリシン。
［項２］
ＣＡＤＡＳＩＬ患者がＮｏｔｃｈ３遺伝子に変異を有する、上記項１に記載の使用のためのセレブロリシン。
［項３］
ＣＡＤＡＳＩＬ患者が、水溶液１ｍｌ当たりセレブロリシン濃厚物を５０～１０００ｍｇ、好ましくは１００～５００ｍｇ、特に１５０～２５０ｍｇ含むセレブロリシン製剤で処置される、上記項１または２に記載の使用のためのセレブロリシン。
［項４］
ＣＡＤＡＳＩＬ患者が、セレブロリシン濃厚物２１．５～２１５２０ｍｇに相当する、０．１～１００ｍｌ、好ましくは１～５０ｍｌのセレブロリシン用量で処置される、上記項１～３のいずれかに記載の使用のためのセレブロリシン。
［項５］
ＣＡＤＡＳＩＬ患者が、セレブロリシン濃厚物２１．５～２１５２ｍｇに相当する、０．１～１０ｍｌ、好ましくは０．５～５ｍｌの筋肉内投与用量で処置される、上記項１～４のいずれかに記載の使用のためのセレブロリシン。
［項６］
ＣＡＤＡＳＩＬ患者が、セレブロリシン濃厚物２１５．２～２１５２０ｍｇに相当する、０．１～１００ｍｌ、好ましくは１～５０ｍｌの静脈内投与用量で処置される、上記項１～４のいずれかに記載の使用のためのセレブロリシン。
［項７］
ＣＡＤＡＳＩＬ患者が、セレブロリシンの連続注入によって処置される、上記項１～６のいずれかに記載の使用のためのセレブロリシン。
［項８］
注入が、５分間～４時間、好ましくは１０分間～２時間、特に１５～６０分間の注入時間で行われ；および／または注入が、１～１００日間、好ましくは５～５０日間、特に１０～３０日間にわたって行われる、上記項７に記載の使用のためのセレブロリシン。
［項９］
注入が１日１回行われる、上記項８に記載の使用のためのセレブロリシン。
［項１０］
注入が、セレブロリシンを０．９％塩化ナトリウム溶液、リンガー液、または５％グルコースで希釈して行われる、上記項１～９のいずれかに記載の使用のためのセレブロリシン。
［項１１］
ＣＡＤＡＳＩＬ患者が、水酸化ナトリウムを含むセレブロリシン製剤で処置される、上記項１～１０のいずれかに記載の使用のためのセレブロリシン。
［項１２］
ＣＡＤＡＳＩＬ患者が、処置を行わない１～６箇月間、好ましくは１～３箇月間、特に２～３箇月間の期間を挟んで繰り返される処置サイクルで処置される、上記項１～１１のいずれかに記載の使用のためのセレブロリシン。
本発明を以下の実施例および図面によってさらに説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
図１は、食塩液で処置されたマウスのコホートとセレブロリシン群とで、計算された死亡率を比較して示すものである（３５％に対して０％）。 図２に、正中線から０．５ｍｍ外側のＣＡＤＡＳＩＬマウスの矢状面脳切片をルクソールファストブルーおよびＮｉｓｓｌ染色したものを示す。細胞体は濃青で、白質はターコイズ青で示される。破線で囲んだ部分は、観察した領域である脳梁前部を含む。 図３は、若く健康なマウス（Ａ）および１８月齢のＣＡＤＡＳＩＬマウス（Ｂ）における脳梁前部を示す。６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６の脳梁前内側部に空胞化は起こっていないが（Ａ）、ＣＡＤＡＳＩＬマウスにおいては顕著に空胞化が起こっている（Ｂ）。空胞が丸いのに対し、血管は細長い構造物として見える（内側の枠を参照）。 図４は、１２～１８箇月目の間にビヒクル（左）またはセレブロリシン（右）による３サイクルの処置を行った後の、１８月齢ＣＡＤＡＳＩＬトランスジェニックマウスの脳梁前部における空胞の数を示す。いずれの群においても、予想された病的状態、すなわち白質の空胞化が観察された（両群の間に統計学的有意差は無かった（ｐ＝０．１２；スチューデントのｔ検定））。
ＣＡＤＡＳＩＬマウスモデルにおけるセレブロリシンの処置効果
材料および方法
ＣＡＤＡＳＩＬマウスモデル：ＮＯＴＣＨ３Ｒ１６９Ｃ変異（系統８８）
ＣＡＤＡＳＩＬにおけるセレブロリシンの処置効果を調べるプルーフ・オブ・コンセプト研究を、ＮＯＴＣＨ３Ｒ１６９Ｃ変異を示す確立されたトランスジェニックＣＡＤＡＳＩＬマウスモデル（系統８８）において行った。このエクソン４の残基１６９におけるアルギニンのシステイン置換は、ＣＡＤＡＳＩＬ患者において報告されており、高頻度の変異であるようである（Joutel et al., 1997）。該トランスジェニックマウス株は、ＣＡＤＡＳＩＬの生化学的側面のいくつかを示すものであるとすでに詳しく特徴付けられており、したがって、該疾患の適当な遺伝動物モデルであると考えられる（Ghosh et al., 2015; Joutel et al., 2010）。Joutelら（Joutel et al., 2010）は、該変異した導入遺伝子の該マウスにおけるインビボ発現により、生体内ＮＯＴＣＨ３の発現パターン、ならびに典型的なＮＯＴＣＨ３ＥＣＤ凝集、脳血管内ＧＯＭ沈着、進行性白質損傷および脳血流低下を包含するＣＡＤＡＳＩＬの主要な病理学的特徴が再現されたことを示している。変異体マウスは、筋原性反応の低下、および脳動脈血管径の減少、ならびに脳血管自動調節の低下、機能性充血および白質毛細血管密度の実質的低下を示した。ＮＯＴＣＨ３Ｒ１６９Ｃモデルの最近の特徴付けによって、ＣＡＤＡＳＩＬ病的状態の原因となる脳血管の機能障害およびＢＢＢ漏出に、周皮細胞が重要な役割を担うことが明らかにされた（Ghosh et al., 2015）。この著者が示したところによると、加齢とともに、変異ＮＯＴＣＨ３が周皮細胞および平滑筋細胞の周囲に集まる。ＮＯＴＣＨ３の蓄積は、アポトーシスを引き起こして、周皮細胞の数および周皮細胞プロセスによる毛細血管の取り巻きを著しく減少させる。これらの変化に伴い、血漿タンパク質の漏出、内皮アドヘレンスジャンクションタンパク質の発現低下、および二酸化炭素に対する微小血管反応性の低下として測定される、アストロサイトのエンドフィートの脳微小血管からの剥離、ＢＢＢの開口、および微小血管機能障害が起こる。
実験の実施
前記ＣＡＤＡＳＩＬマウスモデルにおいてセレブロリシンの効果を評価するために、２８匹の動物を飼育し、１２月齢に達した後に、３処置サイクルを開始した。変異体マウスに、０．９％食塩液で希釈したセレブロリシン２．５ｍｌ／ｋｇ、または食塩液のみを投与した。処置は、ランダム化および完全に盲検化された様式で、週５回のＩＰ注射の３週サイクル（各処置の各マウスに全部で３×１５注射）にて行った。動物をそれぞれ１２、１４および１６月齢で処置し、１８月齢の時点で解析のために殺した。処置レジメンは、さまざまな神経変性疾患におけるセレブロリシンの処置効果を試験する実験的研究において得られたデータに基づいて選択した。処置開始を１２月齢に達した後とした理論的根拠は、本モデルのマウスは該月齢辺りで典型的なＣＡＤＡＳＩＬ疾患徴候を示し始めるという知見に基づいた（Joutel et al., 2010）。
さらに、トランスレーショナルな側面を考慮して、病状が診断を可能にする段階に進行してから治療が開始されうるという現実的な臨床状況を反映するよう、予防的よりもむしろ治療的な介入のアプローチを選択した。ロバストで臨床的に価値のあるアウトカム尺度を表す死亡率を、一次パラメーターとして選択した。さらに、ＣＡＤＡＳＩＬ特異的白質病変の程度を、ルクソールファストブルー染色による組織学解析によって定量した。この目的のために、動物を灌流し、脳をパラフィン包埋した。各動物につき、脳梁前内側部の３つの矢状面切片における２つカウント領域を調べた。
結果
セレブロリシン処置により、ＣＡＤＡＳＩＬトランスジェニックマウスの死亡は完全に防止された。１２箇月目から１８箇月目（マウス齢に対応）までの観察期間において、対照群のマウス１４匹のうち５匹（３６％）が死亡したが、セレブロリシン処置動物は１匹も死亡しなかった。食塩液処置コホートの死亡率は３５％と計算されたのに対し、セレブロリシン群では０％であったので、セレブロリシン処置が該疾患における生存延長効果を有することが示された（図１）。
次いで、白質の空胞化を調べるために、動物を灌流固定によって殺し、脳を採ってパラフィン包埋し、矢状面で切断して、ルクソールファストブルーで染色した。図２に、正中線から０．５ｍｍ外側のＣＡＤＡＳＩＬマウスの矢状面脳切片をルクソールファストブルーおよびＮｉｓｓｌ染色したものを示す。細胞体は濃青で、白質はターコイズ青で示される。破線で囲んだ部分は、観察した領域である脳梁前部を含む。
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、その構造がＣＡＤＡＳＩＬマウスにおいては病理学的に変化する脳梁前内側部において（Joutel et al, J. Clin. Invest. 120 (2010), 433-445）、空胞化を示さなかった（図３Ａ）。一方、ＣＡＤＡＳＩＬマウスにおいては顕著な空胞化が見られた（図３Ｂ）。したがって、文献に記載されるＣＡＤＡＳＩＬマウスの白質の病理学的変化を再現することが可能であった。担体で処置した動物において空胞の数は２２±７（平均±標準偏差、ｎ＝８）と測定され、セレブロリシンで処置した動物においては空胞の数は２６±５（ｎ＝１４）と測定された。この群間の差は有意ではない（図４；ｐ＝０．１２；スチューデントのｔ検定）。このことから、セレブロリシンはＣＡＤＡＳＩＬマウスの白質空胞化に対して影響を及ぼさないと考えられる。
まとめると、死亡率に対するセレブロリシンの顕著な正の効果は、セレブロリシンがＣＡＤＡＳＩＬ疾患に対する効果的な処置剤の候補であることを示している。

Claims (13)

  1. セレブロリシンを有効成分として含む、ＣＡＤＡＳＩＬ患者の死亡率を低下するための医薬組成物。
  2. ＣＡＤＡＳＩＬ患者がＮｏｔｃｈ３遺伝子に変異を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 水溶液の形態である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. ＣＡＤＡＳＩＬ患者に、セレブロリシン０．１～１００ｍｌ、好ましくは１～５０ｍｌの用量で投与される、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. ＣＡＤＡＳＩＬ患者に、セレブロリシン０．１～１０ｍｌ、好ましくは０．５～５ｍｌの用量で筋肉内投与される、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. ＣＡＤＡＳＩＬ患者に、セレブロリシン０．１～１００ｍｌ、好ましくは１～５０ｍｌの用量で静脈内投与される、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. ＣＡＤＡＳＩＬ患者に連続注入によって投与される、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 注入が、５分間～４時間、好ましくは１０分間～２時間、特に１５～６０分間の注入時間で行われ；および／または注入が、１～１００日間、好ましくは５～５０日間、特に１０～３０日間にわたって行われる、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 注入が１日１回行われる、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. セレブロリシンが０．９％塩化ナトリウム溶液、リンガー液、または５％グルコースで希釈されており、ＣＡＤＡＳＩＬ患者に注入によって投与される、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 水酸化ナトリウムを含む、請求項１～１０のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 投与を行わない１～６箇月間、好ましくは１～３箇月間、特に２～３箇月間の期間を挟んで繰り返される投与サイクルで投与される、請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. ＣＡＤＡＳＩＬ患者に、セレブロリシン２．５ｍｌ／ｋｇの用量で、１０～３０日間にわたって、または、週５回の注射の３週サイクルで投与される、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
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