JP7279086B2 - 強化された安定性を有するサルアデノウイルスベクターのための製剤 - Google Patents
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Description
アデノウイルスは、二本鎖DNAゲノムを含有する20面体カプシドを有する非エンペロープ型ウイルスである。カプシドは、3種類の主要タンパク質であるヘキソン(II)、ペントンベース(III)およびノブを有する(knobbed)ファイバー(IV)を、アデノウイルス感染の初期段階を媒介する多数の他の少数タンパク質VI、VIII、IX、IlIaおよびIVa2と共に含有する。ヘキソンは、240個の三量体ヘキソンカプソマーおよび12個のペントンベースからなるカプシドの構造成分の大部分を占める。ヘキソンは3個の保存された二重バレル(double barrel)を有し、頂部が3個の塔状部を有し、各塔状部がカプシドの大部分を形成する各サブユニットからのループを含む。ヘキソンの基部はアデノウイルス血清型の間で高度に保存されているが、表面ループは可変的である。ペントンは別のアデノウイルスカプシドタンパク質であり、五量体のベースを形成して、これにファイバーが連結する。三量体ファイバータンパク質は、カプシドの12個の頂点のうちのそれぞれでペントンベースから突出し、ノブを有する棒状構造をしている。ファイバータンパク質の主な役割は、ノブ領域と細胞受容体との間の相互作用を介して、細胞表面にウイルスカプシドを繋ぎとめることであり、可撓性軸部(flexible shaft)ならびにファイバーのノブ領域のバリエーションが、異なる血清型を特徴付ける。
本発明の賦形剤は、緩衝剤、塩、界面活性剤、糖、有機化合物、キレート剤およびタンパク質を含むことができる。本発明の賦形剤は、サルアデノウイルスが水性製剤中にある間、サルアデノウイルスを安定化させるよう機能する。
アデノウイルスは、凍結された場合には安定であるが、適切に製剤化されない限り、より温かい温度では急速に分解する。分解は、限定するものではないが以下のものなどの要因により引き起こされ得る:熱;酸化(例えば、光、過酸化物または金属に起因する);せん断応力;液体製剤上の大気界面の衝撃;凍結融解サイクル;またはこれらの要因の組み合わせ。アデノウイルスが分解を受ける経路としては、カプシド破壊、凝集、酸化および脱アミド化が挙げられる。
具体的な実施形態では、アデノウイルスベクターは、サルアデノウイルスに由来する。例えば、サルアデノウイルスは、新世界ザル、旧世界ザルまたは類人猿由来のアデノウイルスであり得る。サルアデノウイルスは、チンパンジー、ボノボ、ゴリラ、オランウータンまたはマカク由来のアデノウイルスであり得る。本発明のチンパンジーアデノウイルスとしては、限定するものではないが、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、ChAdOx1およびChAdOx2が挙げられる。そのような株の例は、国際公開第03/000283号、同第2010/086189号および同第2016/198621号に記載されている。本発明のボノボアデノウイルスとしては、限定するものではないが、PanAd1、PanAd2またはPanAd3、Pan 5、Pan 6、Pan 7(C7とも称される)およびPan 9が挙げられる。ボノボベクターは、例えば、国際公開第2005/071093号および同第2010/086189号に見出すことができる。本発明のゴリラアデノウイルスとしては、限定するものではないが、GADNOU19、GADNOU20、GADNOU21、GADNOU25、GADNOU26、GADNOU27、GADNOU28、GADNOU29、GADNOU30およびGADNOU31が挙げられる。ゴリラベクターは、例えば、国際公開第2013/52799号、同第2013/52811号、同第2013/52832号および同第2019/008111号に見出すことができる。
本発明は以下の態様も提供する。
[1] サルアデノウイルスベクター、非晶質糖、ビタミンEコハク酸および組み換えヒト血清アルブミンを含む水性組成物。
[2] 前記非晶質糖がスクロースである、[1]に記載の組成物。
[3] スクロースの濃度が、約30%(w/v)未満、例えば、約25%(w/v)未満、約10%~約20%(w/v)または約16%(w/v)である、[2]に記載の組成物。
[4] 前記非晶質糖がトレハロースである、[1]に記載の組成物。
[5] トレハロースの濃度が、約1%~約30%(w/v)、例えば、約10%~約20%(w/v)、約15%~約16%(w/v)である、[3]に記載の組成物。
[6] ビタミンEコハク酸の濃度が約0.001mM~約0.5mMである、[1]~[5]のいずれか1項に記載の組成物。
[7] 組み換えヒト血清アルブミンの濃度が約0.01%~約1.0%である、[1]~[6]のいずれか1項に記載の組成物。
[8] 緩衝剤をさらに含む、[1]~[7]のいずれか1項に記載の組成物。
[9] 前記緩衝剤が、約1.0mM~約25mMの濃度のTris pH6~10である、[8]に記載の組成物。
[10] ヒスチジンをさらに含む、[1]~[9]のいずれか1項に記載の組成物。
[11] ヒスチジンの濃度が約15mM未満である、[10]に記載の組成物。
[12] 塩化ナトリウムをさらに含む、[1]~[11]のいずれか1項に記載の組成物。
[13] 塩化ナトリウムの濃度が約30mM未満である、[12]に記載の組成物。
[14] 界面活性剤をさらに含む、[1]~[13]のいずれか1項に記載の組成物。
[15] 前記界面活性剤が、ポロキサマー界面活性剤およびポリソルベート界面活性剤から選択される、[14]に記載の組成物。
[16] 前記界面活性剤が、約0.01%(w/v)~約0.05%(w/v)の濃度のポリソルベート80である、[15]に記載の組成物。
[17] 二価金属塩をさらに含む、[1]~[16]のいずれか1項に記載の組成物。
[18] 前記二価金属塩が、MgCl2、CaCl2およびMgSO4から選択される、[17]に記載の組成物。
[19] 前記二価金属塩が、約0.1mM~約10.0mMの濃度のMgCl2である、[18]に記載の組成物。
[20] 前記サルアデノウイルスベクターが、チンパンジー、ボノボまたはゴリラベクターである、[1]~[19]のいずれか1項に記載の組成物。
[21] 前記サルアデノウイルスベクターがチンパンジーベクターである、[20]に記載の組成物。
[22] 前記チンパンジーベクターが、血清型Cまたは血清型Eベクターから選択される、[21]に記載の組成物。
[23] 前記チンパンジーベクターが、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、 ChAdOx1およびChAdOx2から選択される、[21]に記載の組成物。
[24] 前記サルアデノウイルスベクターがボノボベクターである、[20]に記載の組成物。
[25] 前記サルアデノウイルスベクターがゴリラベクターである、[20]に記載の組成物。
[26] 前記サルアデノウイルスベクターの濃度が、1ミリリットル当たり約1×106個~約1×1012個のウイルス粒子である、[1]~[25]のいずれか1項に記載の組成物。
[27] 導入遺伝子を含む、[1]~[26]のいずれか1項に記載の組成物。
[28] 前記導入遺伝子が免疫原性導入遺伝子である、[27]に記載の組成物。
[29] 前記サルアデノウイルスベクターが複製欠損であるか、または該サルアデノウイルスベクターが複製可能である、[1]~[28]のいずれか1項に記載の組成物。
[30] 前記サルアデノウイルスベクターが複製欠損である、[29]に記載の組成物。
[31] 前記サルアデノウイルスベクターが複製可能である、[29]に記載の組成物。
[32] サルアデノウイルスベクター、非晶質糖、ビタミンEコハク酸および組み換えヒト血清アルブミンを含む水性組成物であって、該サルアデノウイルスベクターが4℃で少なくとも6ヵ月間安定である、上記組成物。
[33] 前記組成物が、4℃で少なくとも12ヵ月間安定である、[32]に記載の組成物。
[34] 前記組成物が、4℃で少なくとも16ヵ月間安定である、[33]に記載の組成物。
[35] 前記組成物が、4℃で少なくとも18ヵ月間安定である、[34]に記載の組成物。
[36] 前記組成物が、4℃で少なくとも24ヵ月間安定である、[32]に記載の組成物。
[37] サルアデノウイルスベクター、非晶質糖、ビタミンEコハク酸および組み換えヒト血清アルブミンを含む水性組成物であって、該サルアデノウイルスベクターが25℃で少なくとも15日間安定である、上記組成物。
[38] 前記組成物が、25℃で少なくとも30日間安定である、[37]に記載の組成物。
[39] サルアデノウイルスベクター、非晶質糖、ビタミンEコハク酸および組み換えヒト血清アルブミンを含む水性組成物であって、該サルアデノウイルスベクターが30℃で少なくとも4日間安定である、上記組成物。
[40] 前記組成物が、30℃で少なくとも7日間安定である、[39]に記載の組成物。
[41] (a) 宿主細胞中でサルアデノウイルスを生成させるステップ;および
(b) 該アデノウイルスと1種以上の賦形剤とを配合するステップ
を含む、サルアデノウイルスベクター、非晶質糖、ビタミンEコハク酸および組み換えヒト血清アルブミンを含む水性組成物の作製方法であって;
該アデノウイルスが、(i) +2~+8℃で少なくとも6ヵ月間;または(ii) 25℃で少なくとも15日間;または(iii) 30℃で少なくとも4日間安定である、上記方法。
[42] ワクチンとしての使用のための[1]~[40]のいずれか1項に記載の組成物。
[43] 感染性疾患の予防または治療のための医薬の製造での、[1]~[40]のいずれか1項に記載の組成物の使用。
[44] 前記サルアデノウイルスベクターによりコードされる導入遺伝子に対する免疫応答を誘導するための、[1]~[40]のいずれか1項に記載の組成物の使用。
[45] [1]~[40]のいずれか1項に記載の組成物を被験体に投与するステップを含む、被験体において免疫応答を引き起こす方法。
[46] 前記被験体がヒトである、[45]に記載の方法。
[47] [1]~[40]のいずれか1項に記載の組成物を被験体に投与するステップを含む、被験体における感染性疾患の予防または治療のための方法。
[48] 前記被験体がヒトである、[47]に記載の方法。
ChAd155-RSV(国際公開第2016/198599号)を、10mM Tris pH8.5、25mM NaCl、8%スクロース(w/v)、0.02%ポリソルベート80(w/v)および1mM MgCl2中に、1ミリリットル当たり1×1011ウイルス粒子単位(「pu/mL」)の濃度で製剤化し、続いて、3日間または7日間にわたって30℃の温度に曝露した後、安定性に関して試験した。5種類の賦形剤を、5因子(賦形剤)を有する25-1一部実施要因設計研究で、頂点(corner)における16回の試行(run)および4個の中心点で試験した。因子は、(1) MgSO4、濃度15mMまたは30mM;(2) エタノール、濃度1.54%または3.07%;(3) TRAVASOL、濃度1mMまたは4mM;(4) rHSA、濃度0.05%または0.5%;および(5)ビタミンEコハク酸(VES)、濃度1mMまたは2mMとした。安定性は、分析的HPLCによりウイルス粒子を測定することにより決定した。感染性を保持するウイルスの能力を、ウイルス接種後にアデノウイルスヘキソンカプシドタンパク質を発現する細胞数として測定し、比較を以下の表に示す。
ChAd155-RSVを、最初の12種類の組成物に関して、以下の表に示される濃度のTris pH8.5、NaCl、ポリソルベート80(w/v)、ヒスチジン、MgCl2、トレハロース、スクロース、rHSAおよびVES中に、10%過剰分を含む1×1011pu/mLの濃度で製剤化した。組成物13~15は、シロップの構想を試験するために2倍濃度で製剤化し、続いて分析前に希釈した。
ChAd155-RSVを、以下の表に示される通りに製剤化した。安定性に対するトレハロース、スクロース、VESおよびrHSAの影響を調べるために、3週間にわたって4℃または25℃の温度に曝露した後に、分析的HPLCにより安定性に関して各製剤を試験した。
ChAd155-RSVを、10mM Tris pH8.5、10mMヒスチジン、5mM NaCl、1mM MgCl2および0.024%ポリソルベート80(w/v)中に、以下の表に示される通りにトレハロース、スクロース、VESおよびrHSAを添加して、1.1×1011pu/mLまたは1.1×1010pu/mL(10%の過剰分を考慮する)のウイルス濃度で製剤化した。安定性を、0日目、42日目、91日目、145日目および186日目にサンプル採取することによって、2回の別々のHPLC実行でのHPLCにより、6ヵ月間にわたって、4℃で決定した。感染性は、感染単位プラークアッセイにより、トレハロース、スクロース、VESおよびrHSAの存在下で測定した。
以下に示される2種類の実験により、VESおよびrHSAを含有するサルアデノウイルスの製剤は、熱安定性であり、かつその感染特性を保持することがさらに実証される。
熱安定性
アデノウイルスを、7.5×1010pu/mLまたは7.5×109pu/mL(10%過剰分を含む)の濃度で、10mM Tris pH8.5、5mM NaCl、0.024%ポリソルベート80(w/v)、10mMヒスチジンおよび1mM MgCl2に、(1) 16%スクロース(w/v)+0.05mM VES;(2) 16%スクロース(w/v)+0.05%VES+0.1%rHSA(w/v);または(3) 15%トレハロース(w/v)+2%スクロース(w/v)+0.05mM VES+0.1%rHSA(w/v)のいずれかを添加した中に、以下の表に示される通りに製剤化した。ウイルスを、4℃または25℃のいずれかの温度で30日間維持した。分析的HPLC、PICOGREEN、ならびにDNAおよびRNAヌクレアーゼの両方であるベンゾナーゼの存在下および非存在下での定量的PCRにより、安定性を評価した。
アデノウイルスを、7.5×1010pu/mLの濃度で、10mM Tris pH8.5、5mM NaCl、0.024%ポリソルベート80(w/v)、ヒスチジン10mM、1mM MgCl2に、(1) 16%スクロース(w/v)+0.05mM VES;(2) 16%スクロース(w/v)+0.05mM VES+0.1%rHSA;または(3) 15%トレハロース(w/v)+0.05mM VES+0.1%rHSAのいずれかを添加した中に製剤化した。ウイルスを、4℃または25℃のいずれかの温度で30日間維持した。
安定性
アデノウイルスを、7.5×1010pu/mLの濃度で、10mM Tris pH8.5、5mM NaCl、0.024%ポリソルベート80(w/v)、10mMヒスチジンおよび1mM MgCl2に、(1) 16%スクロース+0.05mM VES;(2) 16%スクロース+0.05mM VES+0.1%rHSA;または(3) 15%トレハロース+0.05mM VES+0.1%rHSAのいずれかを添加した中に、以下の表に示される通りに製剤化した。ウイルスを、(1) 4℃で保存するか;30℃の温度で7日間維持するか;または25℃の温度で30日間維持した。両方の安定性加速条件下で、分析的HPLC、PICOGREEN、ならびにベンゾナーゼの存在下および非存在下での定量的PCRにより、安定性を評価した。
アデノウイルスを、7.5×1010pu/mLの濃度で、10mM Tris pH8.5、5mM NaCl、0.02%ポリソルベート80(w/v)、ヒスチジン10mM、1mM MgCl2に、(1) 16%スクロース(w/v)+0.05mM VES;(2) 16%スクロース(w/v)+0.05mM VES+0.1%rHSA(w/v);または(3) 15%トレハロース(w/v)+0.05mM VES+0.1%rHSA(w/v)のいずれかを添加した中に、以下の表に示される通りに製剤化した。ウイルスを、4℃で保存するか、または30℃で7日間維持するか、または25℃で30日間維持した。感染性は、FACS分析によって感染単位を測定することにより決定した。
経時的なウイルス粒子減少を外挿する統計学モデルを用いて安定性研究の外挿からのデータを分析し、経時的なウイルス粒子安定性の低下を推定した。線形および一次減衰モデルが用いられ、結果を以下の表に示す。
Balb/cマウスを、(a) 10mM Tris pH8.5、10mMヒスチジン、5mM NaCl、16%スクロース(w/v)、0.024%ポリソルベート80(w/v)、1mM MgCl2、0.05mM VESおよび0.1%rHSAまたは(b) 10mM Tris pH7.4、10mMヒスチジン、1mM MgCl2、0.02%ポリソルベート80、25mM NaClおよび8%スクロースを含有する凍結乾燥製剤中に製剤化された3×107個または3×106個のいずれかのChAd155-RSVのウイルス粒子を用いて免疫した。
ChAd155-RSVを、1ミリリットル当たり3×1010個または2.8×1011個のウイルス粒子の濃度で、10mM Tris pH8.5、25mM NaCl、8%スクロース(w/v)、0.02%ポリソルベート80(w/v)および1mM MgCl2中に製剤化し、続いて、30℃、37℃または42℃にて3日間、8日間または10日間、加速酸化試験(AOT)条件下での金属および光酸化へと曝露した。光照射条件は、320~380nmで765W/m2とした。酸化条件では、上記の光照射条件下で、Cu+2、Ni+2、Fe+3およびCr+3をそれぞれ1.5ppm含有する金属カクテルに対してアデノウイルス製剤を曝露する。試験対象の賦形剤には、アスコルビン酸、クエン酸塩、システイン、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、グルタミン酸塩およびビタミンEコハク酸(VES)を含めた。安定性は、分析的高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定し、結果は1ミリリットル当たりのHPLCウイルス粒子単位(pu/mL)として表した。点線白丸はAOT条件の非存在下での安定性(AOT(-)バイアル)を示し、実線白丸はAOT条件の存在下での安定性(AOT(+)バイアル)を示す。図5に示される通り、最良の結果は、VESが存在する場合に得られ;安定性は、金属および光誘導性酸化の存在下および非存在下の両方で高いままであった。
Claims (41)
- サルアデノウイルスベクター、Tris緩衝剤、非晶質糖、ヒスチジン、NaCl、界面活性剤、ビタミンEコハク酸、組み換えヒト血清アルブミン、およびMgCl 2 を含む、サルアデノウイルスベクターを保存するための水性組成物であって、非晶質糖が、トレハロース、スクロースまたはスクロースとトレハロースとの組み合わせであり、界面活性剤がポリソルベート界面活性剤である、組成物。
- 前記非晶質糖がスクロースである、請求項1に記載の組成物。
- スクロースの濃度が、30%(w/v)未満、25%(w/v)未満、10%~20%(w/v)または16%(w/v)である、請求項2に記載の組成物。
- 前記非晶質糖がトレハロースである、請求項1に記載の組成物。
- トレハロースの濃度が、1%~30%(w/v)、10%~20%(w/v)、または15%~16%(w/v)である、請求項4に記載の組成物。
- ビタミンEコハク酸の濃度が0.001mM~0.5mMである、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- 組み換えヒト血清アルブミンの濃度が0.01%~1.0%である、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記Tris緩衝剤が、1.0mM~25mMの濃度である、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。
- ヒスチジンの濃度が15mM未満である、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
- 塩化ナトリウムの濃度が30mM未満である、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の濃度のポリソルベート80である、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。
- MgCl 2 が、0.1mM~10.0mMの濃度である、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターが、チンパンジー、ボノボまたはゴリラベクターである、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターがチンパンジーベクターである、請求項13に記載の組成物。
- 前記チンパンジーベクターが、血清型Cおよび血清型Eベクターからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記チンパンジーベクターが、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、ChAdOx1およびChAdOx2からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターがボノボベクターである、請求項13に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターがゴリラベクターである、請求項13に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターの濃度が、1ミリリットル当たり1×106個~1×1012個のウイルス粒子である、請求項1~18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターが導入遺伝子を含む、請求項1~19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記導入遺伝子が免疫原性導入遺伝子である、請求項20に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターが複製欠損であるか、または該サルアデノウイルスベクターが複製可能である、請求項1~21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターが複製欠損である、請求項22に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターが複製可能である、請求項22に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターを4℃で24ヵ月間以下保存するための、請求項1~24のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターを4℃で18ヵ月間以下保存するための、請求項25に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターを4℃で16ヵ月間以下保存するための、請求項26に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターを4℃で12ヵ月間以下保存するための、請求項27に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターを4℃で6ヵ月間以下保存するための、請求項28に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターを25℃で30日間以下保存するための、請求項1~24のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターを25℃で15日間以下保存するための、請求項30に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターを30℃で7日間以下保存するための、請求項1~24のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記サルアデノウイルスベクターを30℃で4日間以下保存するための、請求項32に記載の組成物。
- (a) 宿主細胞中でサルアデノウイルスベクターを生成させるステップ;および
(b) 該サルアデノウイルスベクターとTris緩衝剤、非晶質糖、ヒスチジン、NaCl、界面活性剤、ビタミンEコハク酸、組み換えヒト血清アルブミン、およびMgCl 2 とを配合するステップを含む、サルアデノウイルスベクターを保存するための組成物の作製方法であって;
前記組成物が、前記サルアデノウイルスベクターを、(i) +2~+8℃で6ヵ月間以下;または(ii) 25℃で15日間以下;または(iii) 30℃で4日間以下保存するためのものであり、
非晶質糖が、トレハロース、スクロースまたはスクロースとトレハロースとの組み合わせであり、界面活性剤がポリソルベート界面活性剤である、上記方法。 - ワクチンとしての使用のための請求項1~33のいずれか1項に記載の組成物。
- 感染性疾患の予防または治療のための医薬の製造での、請求項1~33のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記サルアデノウイルスベクターによりコードされる導入遺伝子に対する免疫応答を誘導するための、請求項21に記載の組成物。
- 被験体において前記導入遺伝子に対する免疫応答を引き起こすための、請求項21に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項38に記載の組成物。
- 被験体における感染性疾患の予防または治療のための請求項21に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項40に記載の組成物。
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