JP7276895B2 - 遺伝子発現抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は、生物内、細胞内、又は組織内の核酸分子の転写および翻訳に影響を与えるペプチドおよび化合物に関する。
真核細胞のゲノムDNAは核に局在し、染色体に密に内包されている。DNAからRNAへの転写は核内で行われ、その後、RNAは細胞質基質へ輸送され、リボソームにてタンパク質が合成される。一方で、染色体外DNA、外来生DNA、又は異種DNAとも呼ばれる「外来」DNAは、非自己DNAと定義され、通常は標的細胞内に存在せず、細胞外から細胞内へ侵入できる。「外来」DNA分子は、例えば、プラスミドDNA、PCR産物、合成DNA、ウイルスDNA又はファージDNA、細菌DNA、或いは他のあらゆる人工DNAであり得る。RNAもまた、例えばRNAウイルスがもたらす「外来」核酸であり得る。
本発明の目的は、生物における、遺伝子を含む外来核酸分子(つまり、異種又は外生核酸分子)の転写および/又は翻訳を抑制(遺伝子発現の抑制を含む)することができる化合物を提供することである。
本発明の別の局面は、細胞内における異種核酸分子の転写および/又は翻訳を抑制するための、本発明によるペプチドおよび/又は化合物に関する。
本発明の更なる局面は、細胞培養液におけるウイルスの拡散を抑制又は防止するための、本発明によるペプチドおよび/又は化合物の使用に関する。
本発明の更なる局面は、異種核酸分子の転写および/又は翻訳を真核細胞内に局在させるための、本発明によるペプチドおよび/又は化合物の使用に関する。
「外来」DNAの転移および遺伝子発現の防止とは対照的に、本発明のペプチドおよび化合物は、遺伝子導入などによる、遺伝子治療中の意図的な遺伝子発現の状況においても有用である可能性がある。本抑制剤は、抑制剤で処理されたほかの細胞種における遺伝子発現を除外することによる、特定の標的細胞種における導入遺伝子からの選択的遺伝子発現に対し有用となることが考えられる。
本発明のペプチドおよび化合物は、古典的なペプチド合成によって産生され得、ジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶であるが、水溶液、アルコール、有機溶剤、又は乳剤などの他の溶剤にも可溶であってもよい。
本発明の別の局面は、化学式I X1‐X2‐X3‐X4‐X5‐(A)m‐X6‐X7‐(X8)n‐C (I)(配列番号1)を備える、又は化学式I(配列番号1)からなる、少なくとも1つのペプチドを備えるペプチド系化合物に関し、ここで、X1はC又はSであり、X2はL又はAであり、X3はA、V又はLであり、X4はF又はYであり、X5はY又はFであり、X6はC又はRであり、X7はF又はLであり、X8はW又はAであり、そして、mおよびnは、それぞれ0又は1であり、或いはそのバリアントである。
化学式(I)を備える又は化学式(I)からなる少なくとも1つのペプチドと複合又は結合した、他のあらゆる化学物質でもあり得る。したがって、本発明の「ペプチド系化合物」は、融合ポリペプチド、ペプチド、タンパク質、或いはこれらの複合体又は結合体のいずれかでもあり得る。
本発明のさらに好ましい実施形態では、X1はCであり、X2はLであり、X6はCである。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のペプチドは、アミノ酸配列X1‐X2‐X3‐X4‐X5‐(A)m‐C‐X7‐(X8)n‐C(配列番号60)を備える、又は当該アミノ酸配列からなり、ここで、X1はC又はSであり、X2はL又はAであり、X3はA、V又はLであり、X4はF又はYであり、X5はY又はFであり、X7はF又はLであり、X8はW又はAであり、そして、mおよびnは、それぞれ0又は1であり、或いはそのバリアントである。
上述のとおり、細胞透過性ペプチドは、ポリカチオン性構造を有し得る。したがって、本発明によるペプチドおよび/又は化合物にポリカチオン性ペプチド(つまり、ポリカチオン性タグ)を添加することが特に好ましい。他の細胞透過性ペプチドは、細胞膜を介した他の分子の転位を支持することが知られている、自然発生タンパク質に由来し得る。例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)から得られるTATペプチドは、周知の細胞透過性ペプチドである。
本発明のペプチドおよび/又は化合物は、融合又は複合産物の標識として働く別の分子と複合又は融合してもよい。標識の存在によって、本発明によるペプチドおよび/又は化合物の、例えば細胞又は生物における、直接的又は非直接的な検出と局在化とが許容される。
本発明の核酸分子は、DNA又はRNA分子である。当該核酸分子はベクターの一部、好ましくはクローニングベクター又は発現ベクターの一部であり得、これらベクターは本技術分野において周知のものである。
本発明のさらなる実施形態によると、異種核酸分子は、抗生物質耐性遺伝子又はその機能的断片をコードする核酸の並びを含む。
本発明の別の局面は、細菌のファージ感染を抑制するための本発明による化合物の使用に関する。
一局面において、本発明は、発現プラスミドのトランスフェクション中に発現プラスミドに接触すると、プラスミドでコードされたタンパク質の真核細胞内における発現を低減させる、本発明のペプチドおよび化合物、好ましくはI24ペプチドに関する。プラスミドDNAのトランスフェクションは、例えばリポソーム型試薬、カチオンポリアミドアミンポリマー、電気穿孔法、リン酸カルシウム、又はDEAE‐デキストランを使用して実行し得る。
[例]
例1:I24ペプチドの配列
I24は、9つのアミノ酸残基、Cys‐Leu‐Ala‐Phe‐Tyr‐Ala‐Cys‐Phe‐Cys(CLAFYACFC、配列番号6)からなるペプチドである。ペプチドは、システイン残基およびジスルフィド結合を介した直鎖状又は環状であり得る。
溶媒対照群としてのDMSO、又は異なる用量のI24ペプチドの存在下においてSuperfect(キアゲン製)を使用して、HEK293細胞(ヒト胎児腎臓細胞)をルシフェラーゼコンストラクト(CMVプロモータの制御下の真核性発現プラスミドに、ルシフェラーゼコード領域がクローニングされている)でトランスフェクションした。24時間後、ルシフェラーゼ基質を使用して、細胞可溶化物からルシフェラーゼレベルを解析した。溶媒対照群と比較して、ペプチドは、ルシフェラーゼ産出を用量依存的に抑制した(図1a)。DMSO又は異なる用量のI24ペプチドの存在下において、CMVプロモータの制御下の真核性の発現ベクターにクローニングされた分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)を、HEK293細胞にトランスフェクションした。24時間後、上清に分泌されたSEAPを比色分析によって分析した。溶媒対照群と比較して、I24は、トランスフェクションされたHEK293細胞内におけるSEAP産生を用量依存的に低減させた(図1b)。J9ペプチド(I24_M23;CPSALAFYC(配列番号53)の環状型)およびI21ペプチド(CSLTGPIAC(配列番号56))は、不活性対照とした。切断型のNF‐KBp65(p65M2)をコードした発現プラスミドを、HEK293細胞に24時間トランスフェクションした。p65の産生を、トランスフェクションされた細胞の溶解物を用いて、ウエスタンブロット法によって分析した(図1c)。p65M2およびI24ペプチド(20μM)でトランスフェクションされた細胞では、ウエスタンブロット法でp65M2は検出できなかった。I24ペプチド(2μM)の存在下および非存在下において、緑色蛍光タンパク質(GFP)をコードした発現プラスミドをHEK293細胞にトランスフェクションした。ウエスタンブロット法による分析では、I24ペプチドによってGFP産生およびGFP陽性細胞の数が低減したことが示された(図1d、e)。
アフリカミドリザル腎臓細胞COS‐7に、CMVプロモータの制御下でルシフェラーゼを駆動する発現プラスミドをトランスフェクションし、細胞可溶化物中のルシフェラーゼを測定した。ルシフェラーゼmRNAの発現分析のため、全RNAを分離してDNAseIで処理し、ランダムヘキサマーを用いて逆転写した。リアルタイムPCRは、ルシフェラーゼを検出する加水分解プローブを用いて行われ、18SrRNAの転写レベルを標準化した。ルシフェラーゼタンパク質およびmRNAレベルは、異なる培養時間後に、いずれも下方制御された(図3)。
濃度を上昇させたI24ペプチドの存在下において、CMVプロモータの制御下にルシフェラーゼを含有する発現プラスミド、およびSV40初期プロモータ制御下のネオマイシン耐性遺伝子を、HEK293細胞に一過性にトランスフェクションした。24時間後、全RNAを細胞から分離し、プラスミドDNAを除去するためにDNAseIで消化し、逆転写した。ルシフェラーゼおよびネオマイシンmRNAの定量リアルタイムPCR分析は、加水分解プローブを用いて行われ、GAPDH転写物に対して標準化された。濃度を上昇させたI24ペプチドの存在下において、ルシフェラーゼ転写物が87%低減された一方で、ネオマイシンmRNAレベルは約50%しか低減されなかった(図4)。
アフリカミドリザル腎臓細胞の細胞株CV‐1およびCOS‐7、並びに、ヒト乳がん細胞株MCF‐7およびヒト結腸がん細胞株HT‐29に、CMVプロモータ制御下にルシフェラーゼを含有するプラスミド、および異なる濃度のI24ペプチドを一過性にトランスフェクションした。レポーター遺伝子ルシフェラーゼの抑制は、使用した細胞株全てにおいて観察された(図5)。
N末端TATタグの付加による細胞透過性I24は、3つのグリシン残基によって分離された2つの単量体を有するI24の二量体として生成された。ペプチドおよびルシフェラーゼをコードする発現プラスミドによる一過性トランスフェクションは、TAT‐I24によるルシフェラーゼ発現をより強力に抑制した。また、I24二量体は、I24ペプチドと比較してより強力であるが、TAT‐I24ほど強力ではない。TATタグ単体(TAT)を表すペプチドは、ルシフェラーゼの抑制において不活性であった(図6)。
CMVプロモータの制御下におけるルシフェラーゼコード領域をバキュロウイルスのウイルスゲノムに組み込んで、バキュロウイルスを産生した。DMSO又は濃度を上昇させたI24ペプチド、TAT、およびTAT‐I24融合ペプチドで10分間前処理を施したHEK293細胞に、当該バキュロウイルスを加えた。細胞浸透性TAT‐I24融合ペプチドで処理された細胞において、ルシフェラーゼ発現は用量依存的に低減される(図7a)。DMSO、TAT‐I24、又はTATで培養されたバキュロウイルス感染細胞をTNF‐αで刺激し、全RNAを細胞から分離した。RNAをDNAseIで処理した後、逆転写を実施した。ルシフェラーゼおよびIL‐8mRNAをリアルタイムPCRで分析した。ルシフェラーゼmRNAがTAT‐I24によって下方制御される一方、IL‐8のmRNAレベルは処理による影響を受けなかった(図7b)。
HEK293細胞を、濃度を上昇させたI24ペプチド、TAT‐I24、又はTAT単体で処理し、アデノウイルスをコードするルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質(GFP)で、CMVプロモータの制御下に培養した。ルシフェラーゼタンパク質レベルは、TAT‐I24で下方制御され、IC50が6μMであった(図8a)。HEK293細胞を、溶媒対照、I24ペプチド、TAT‐I24、又はTAT単体(20μM)、並びに、ルシフェラーゼおよびGFPをコードするアデノウイルス粒子で処理した。72時間後に、RNAを分離して、ルシフェラーゼ、GFP、およびアデノウイルスのヘキソン転写レベルをリアルタイムPCRによって分析し、GAPDHを標準化した。TAT‐I24は、アデノウイルスでコードされた3つの遺伝子全てを抑制した(図8b)。上清からDNAを分離し、リアルタイムPCRを用いてアデノウイルスヘキソンDNAを定量化した(図8c)。TAT‐I24は、感染から96時間後に固定およびクリスタルバイオレット染色によってウイルス感染が確定されたHEK293細胞の細胞分離を抑制させる(図8d)。
HEK293T細胞を、ワクシニアウイルスに感染させる4時間前に、DMSO、TAT‐I24、又はTATで処理した。感染から24時間後に、全RNAを分離し、cDNA合成前にDNAseIで処理した。DNA依存性RNAポリメラーゼサブユニットrpo22の転写産物である、ワクシニアウイルスでコードされた遺伝子の発現は、SYBR Greenを使用したリアルタイムPCRによって分析され、GAPDHmRNAレベルを標準化した。TAT‐I24がrpo22mRNAレベルを用量依存的に抑制した一方で、TAT単体による抑制は見られなかった(a)。感染から24時間後に、上清からウイルスDNAを抽出し、リアルタイムPCRにかけた。上清は、BSC‐40細胞を使ったプラークアッセイにかけた。TAT‐I24は、濃度20μMでウイルスDNAの量を低減し(b)、上清中のプラーク形成単位(PFU)の数を90%を超えて低減させた(c)。
CMVプロモータの制御下にルシフェラーゼを含有するレンチウイルスを添加したHEK293細胞を、I24ペプチド、TATタグI24ペプチド(TAT‐I24)、又はTATと共に48時間培養した。ルシフェラーゼは、20μMのTAT‐I24の存在下において75%下方制御された(図9)。
合計29個のペプチドを合成した。合成したペプチドを、ルシフェラーゼをコードするプラスミドと共にトランスフェクション反応に用いて、HEK293細胞にトランスフェクションした。全てのペプチドを最終濃度である2μMで試験し、トランスフェクションの24時間後にルシフェラーゼレベルの分析を行った。表1に、DMSO対照群と比較した、レポーター遺伝子発現の抑制を示す。
大腸菌コンピテント細胞に、アンピシリン耐性遺伝子又はカラマイシン耐性遺伝子を含有するプラスミドと、溶媒対照群としてのDMSO又はI24のいずれか一方とを形質転換した。その翌日、I24ペプチドの存在下では、溶媒対照群と比較してコロニー数が減少した(図11)。
大腸菌コンピテント細胞に、アンピシリン耐性遺伝子を含有するプラスミドとI24ペプチドとを形質転換した。指定時間後に、総プラスミド数およびβ‐ラクタマーゼmRNAレベルをリアルタイムPCRで計測し、大腸菌の単一コピー遺伝子を標準化した。プラスミドのコピー数およびβ‐ラクタマーゼmRNAレベルは、いずれもI24ペプチドの存在下で下方制御された(図12)。
Dengらによる出版物(2004)には、ヒトパピローマウイルス11型E2タンパク質のDNA結合、転写活性化因子、およびDNAの複製を抑制できるペプチドが記載されている。このペプチドは、E2タンパク質に対するファージスクリーニングによって同定された。第1群のスクリーニングの結果、バイオパニングで得られた配列SVFYACFACF、とりわけFYACFのモチーフが、I24ペプチドとの類似性を有する。Dengらによる出版物に記載の別のペプチドは、配列WSEQCFTCWW(表1の配列28)を有する。いずれの配列も、複数ラウンドのバイオパニング中に一度しか得られず、これらのペプチドに関する生物活性についてのデータは、出版物中に何ら記載されていない。配列SVFYACFACFに基づいて、I24バリアントにおいて特定のアミノ酸残基が変更又は含有された(表1のI24_M8)。別の変異としては、F8とC9との間へのW又はAの挿入、或いはF8のLへの変更がなされたが、I24ペプチドの活性を阻害することはなかった。SでC1を置換したことが力価に多少の悪影響を及ぼした一方で、I24の位置A3をVに変更したことは、力価に悪影響を及ぼさなかった。細胞トランスフェクションアッセイにおいて、I24がレポーター遺伝子発現を約90%抑制する濃度である2μMでテストした場合、SVFYACFACペプチドおよびWSEQCFTCWWペプチドは抑制効果を発揮しなかった。しかしながら、Dengらは、これら2つのペプチドに関して何のデータも提示しておらず、パピローマウイルス11E2の転写促進および複製機能に対して抑制効果を示す第1群の3つ目の配列(EDGGSFMCLWCGEVHG;配列番号57)に注目している。これらのペプチドとI24ペプチドとの間に共通の作用機序が存在する可能性はあるが、I24によって得られた結果の新規性を強力に支持する、「外来」DNAからの遺伝子発現の抑制に関する効果を支持するデータがない。Dengら(2004)は、細胞内に核内局在化シグナルを有して発現するEDGGSFMCLWCGEVHGペプチド(配列番号57)による、E2依存性レポーター遺伝子の発現の抑制を示しているが、これらの効果をE2タンパク質との相互作用に結び付けて記載している。生細胞における他の効果も、細胞透過性ペプチドの使用も、この調査(Dengら2004)には明示されていない。対照的に、I24ペプチド又はTAT‐I24ペプチドは、核内局在化シグナルなしでは「外来」DNA分子に対してのみ活性を有するが、細胞タンパク質の発現に対して活性を有さず、これらの効果を、Dengら(2004)による出版物又は本技術分野において周知の他のどの出版物にも示されていない、細胞への直接適用で発揮する。
細胞を単純ヘルペスウイルスに感染させ、ウイルスの複製をプラーク形成アッセイで測定した(上記例を参照)。単純ヘルペスウイルスの複製は、TAT‐I24によって用量依存的に抑制された。
Claims (25)
- CLAFYACFWC(配列番号2)、CLAFYACLWC(配列番号3)、CLAFYACFAC(配列番号4)、CLVFYACFC(配列番号5)、CLAFYACFC(配列番号6)、CLLYFCFC(配列番号7)、CAAFYACFC(配列番号8)、SLAFYACFAC(配列番号9)、CLAFYARFC(配列番号10)、CLAFYCFAC(配列番号11)、CLAFYCFC(配列番号12)、およびCLAYFCFC(配列番号13)からなる群から選択されるアミノ酸配列を備える、又は該アミノ酸配列からなるペプチド。
- 前記ペプチドが、直鎖又は環状ペプチドである、
請求項1に記載のペプチド。 - 請求項1又は2に記載のペプチドと同一のペプチドを2つ又はそれ以上を備える、ペプチド系化合物。
- 前記化合物が、請求項1又は2に記載のペプチドと同一のペプチドを、3個又は4個備える、
請求項3に記載の化合物。 - 前記化合物が細胞透過性を示すように修飾される、
請求項3又は4に記載の化合物。 - 前記化合物又は少なくとも1つのペプチドが、少なくとも1つの細胞透過性ペプチドに、C末端および/又はN末端で融合される、
請求項3から5のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記細胞透過性ペプチドが、TATペプチドおよびポリカチオン性タグを含む群から選択される、
請求項6に記載の化合物。 - 前記細胞透過性ペプチドが、
配列番号14、GRKKRRQRRRPPQ(配列番号15)、YGRKKRRQRRR(配列番号16)、CYGRKKRRQRRR(配列番号17)、YGRKKRRQRRRGGG(配列番号18)、又はCGRKKRRQRRR(配列番号19)のうち、37から72個のアミノ酸残基、より好ましくは37から60個のアミノ酸残基、より好ましくは48から60個のアミノ酸残基を備えるHIV TATタンパク質の群から選択されるアミノ酸配列を備える、又は前記選択されるアミノ酸配列からなるか、
好ましくはRRRRRRR(配列番号22)、RRRRRRRC(配列番号23)、RRRRRRRR(配列番号24)、又はRRRRRRRRR(配列番号25)のポリアルギニンタグを備える、又は前記ポリアルギニンタグからなるか、
TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK(配列番号26)のブフォリン由来であるか、
GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL(配列番号27)のトランスポータン由来であるか、
WEAKLAKALAKALAKHLAKALAKALKACEA(配列番号28)の配列を備えるKALAペプチド由来であるか、
KLALKLALKALKAALKLA(配列番号29)の配列を備えるMAPであるか、
KETWWETWWTEWSQPKKKRKV(配列番号30)の配列を備えるPep-1由来であるか、
LGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP(配列番号31)の配列を備えるhCT(9‐32)であるか、
LLIILRRRIRKQAHAHSK(配列番号32)の配列を備えるpVECであるか、
RVIRVWFQNKRCKDKK(配列番号33)の配列を備えるpISLであるか、
RQGAARVTSWLGRQLRIAGKRLEGRSK(配列番号34)の配列を備えるErnsであるか、
KLIKGRTPIKFGK(配列番号35)の配列を備えるレストリクトシンL3であるか、
GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV(配列番号36)又はGALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV‐システアミドの配列を備えるMPGであるか、
PKKKRKVEDPYC(配列番号37)又はCGGGPKKKRKVED(配列番号38)の配列を備えるSV40ラージT抗原の核内局在化シグナル(NLS)由来であるか、
YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG(配列番号39)の配列を備える狂犬病ウイルスの糖タンパク質(RVG)であるか、或いは、
好ましくはRQIKIWFQNRRMKWKK(配列番号21)であるアンテナペディアのタンパク質ホモドメインに由来するペプチドである、
請求項6又は7に記載の化合物。 - 少なくとも1つのペプチドが標識に融合又は複合される、
請求項3から8のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記標識が、染料、好ましくは蛍光染料、より好ましくは蛍光タンパク質、蛍光ストレプトアビジン、蛍光ビオチン、又は染料結合ペプチドを含む群から選択される、
請求項9に記載の化合物。 - 哺乳類又はヒト個体の細胞における異種核酸分子の転写および/又は翻訳に関連する障害又は疾患の治療に使用するための、
請求項1又は2に記載のペプチド、又は請求項3から8のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記細胞における異種核酸分子の転写および/又は翻訳に関連する障害又は疾患が、ウイルス性感染症を含む群から選択される、
請求項11に記載の使用のためのペプチド又は化合物。 - 哺乳類又はヒト個体における、ウイルス性、細菌性、寄生虫又は真菌性の感染症の治療に使用するための、
請求項1又は2に記載のペプチド又は請求項3から8のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記治療は、細菌性細胞が、前記細菌性細胞に抗生物質耐性を与えることが可能な遺伝子又はその機能的断片を獲得することを防止することを特徴とする、
請求項13に記載の使用のためのペプチド又は化合物。 - DNAウイルスであって、好ましくはポックスウイルス科のウイルス、より好ましくはアデノウイルス科のウイルス、最も優先的にはヘルペスウイルス科のウイルス、具体的には単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルスである、2本鎖DNAウイルスなどのDNAウイルスによる感染症の治療に使用するための、
請求項1又は2に記載のペプチド又は請求項3から8のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1又は2に記載のペプチド又は請求項3から10のいずれか1項に記載の化合物をコードする核酸分子。
- インビトロにおいて、細胞内における異種核酸分子の転写および/又は翻訳を抑制するための、請求項1又は2に記載のペプチド又は請求項3から10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記異種核酸分子がウイルス、細菌、寄生虫又は真菌由来である、
請求項17に記載の使用。 - 前記異種核酸分子が抗生物質耐性遺伝子又はその機能的断片をコードする核酸の並びを含む、
請求項17又は18に記載の使用。 - インビトロにおいて、細菌性細胞が、前記細菌性細胞に抗生物質耐性を与えることが可能な遺伝子又はその機能的断片を獲得することを防止するための、
請求項1又は2に記載のペプチド又は請求項3から10のいずれか1項に記載の化合物の使用。 - 具体的には、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、又はヘルペスウイルス科に属するウイルスなどの2本鎖DNAウイルス、或いは、2本鎖DNAウイルス群に属する別のウイルスなどの、DNAウイルスを含む生ワクチンなどを含む、弱毒性生ワクチン用の添加剤の製造における、
請求項1又は2に記載のペプチド又は請求項3から10のいずれか1項に記載の化合物の使用。 - 細胞培養液におけるウイルスの拡散を抑制又は防止するための、
請求項1又は2に記載のペプチド又は請求項3から10のいずれか1項に記載の化合物の使用。 - インビトロにおいて、細菌のファージ感染を抑制するための、
請求項1又は2に記載のペプチド又は請求項3から10のいずれか1項に記載の化合物の使用。 - インビトロにおいて、真核細胞内で異種核酸分子の転写および/又は翻訳を局在化するための、
請求項9又は10に記載の化合物の使用。 - 前記異種核酸分子が、ウイルス、細菌、寄生虫又は真菌由来である、
請求項24に記載の使用。
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