JP7268054B2 - 抗il12/il23抗体組成物を産生するための製造方法におけるクロマトグラフィカラムの品質評価 - Google Patents
抗il12/il23抗体組成物を産生するための製造方法におけるクロマトグラフィカラムの品質評価 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7268054B2 JP7268054B2 JP2020557993A JP2020557993A JP7268054B2 JP 7268054 B2 JP7268054 B2 JP 7268054B2 JP 2020557993 A JP2020557993 A JP 2020557993A JP 2020557993 A JP2020557993 A JP 2020557993A JP 7268054 B2 JP7268054 B2 JP 7268054B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- column
- chromatography column
- hetp
- mobile phase
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
- B01D15/16—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to the conditioning of the fluid carrier
- B01D15/166—Fluid composition conditioning, e.g. gradient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
- B01D15/20—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to the conditioning of the sorbent material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
- B01D15/20—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to the conditioning of the sorbent material
- B01D15/206—Packing or coating
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/36—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving ionic interaction
- B01D15/361—Ion-exchange
- B01D15/362—Cation-exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/36—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving ionic interaction
- B01D15/361—Ion-exchange
- B01D15/363—Anion-exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
- B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
- B01D15/3804—Affinity chromatography
- B01D15/3809—Affinity chromatography of the antigen-antibody type, e.g. protein A, G, L chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
- C07K1/18—Ion-exchange chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
- C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/50—Conditioning of the sorbent material or stationary liquid
- G01N30/56—Packing methods or coating methods
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/86—Signal analysis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/86—Signal analysis
- G01N30/8665—Signal analysis for calibrating the measuring apparatus
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/89—Inverse chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
- G01N35/00594—Quality control, including calibration or testing of components of the analyser
- G01N35/00613—Quality control
- G01N35/00623—Quality control of instruments
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/50—Conditioning of the sorbent material or stationary liquid
- G01N30/56—Packing methods or coating methods
- G01N2030/562—Packing methods or coating methods packing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/8813—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials
- G01N2030/8831—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials involving peptides or proteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/889—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 monitoring the quality of the stationary phase; column performance
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Quality & Reliability (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本願は、2018年4月20日に出願された米国特許仮出願第62/660,340号に対する優先権を主張するものであり、特許仮出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、抗IL-12/IL-23p40抗体、例えば抗IL-12/IL-23p40抗体STELARA(登録商標)(ウステキヌマブ)、抗体の特定の医薬組成物、及びその抗原結合フラグメントを産生するための製造方法におけるクロマトグラフィカラムの品質評価方法に関する。
本出願は、2019年4月17日付で作成された「JBI6082USNP1 Sequences」というファイル名のASCII形式の配列表としてEFS-Webを介して電子的に提出され、14kbのサイズを有する配列表を含む。EFS-Webを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
カラム充填を含むクロマトグラフィカラムの第1の操作中に、カラム出口信号及び累積流量パラメータを、少なくとも1つの移動相遷移フロントの2つ以上の間隔で収集する工程と、
少なくとも1つの移動相遷移フロントについての収集されたカラム出口信号及び累積流量パラメータに基づいて、上昇遷移フロントについては式Ia又は下降遷移フロントについては式Ibを使用して、モデルガンマ累積分布曲線を決定する工程であって、式Ia又は式Ibは、
式II及びモデルガンマ累積分布曲線のパラメータk、θ、及びViを使用して、少なくとも1つの移動相遷移フロントについての理論段相当高さ(HETP)値を計算する工程であって、式IIは、
当該評価に基づいてクロマトグラフィカラムをコンディショニング、交換、又は再充填する工程。
クロマトグラフィカラム充填について1つ又は複数の後続の使用中に、対応する移動相遷移フロントについて2つ以上の間隔でカラム出口信号及び累積流量パラメータを収集する工程と、
クロマトグラフィカラム充填について1つ又は複数の後続の各使用中に、収集されたカラム出口信号及び累積流量パラメータを使用して、当該決定及び当該計算を実行する工程と、
当該実行に基づいて、当該1つ又は複数の後続の各使用中に、クロマトグラフィカラム充填のHETP値を決定する工程と、
2つ以上の後続の使用のクロマトグラフィカラム充填の決定されたHETP値の傾向を収集する工程と、及び
当該収集された傾向に基づいて、当該クロマトグラフィカラム充填の品質の変化を特定する工程であって、当該クロマトグラフィカラムのコンディショニング、交換又は再充填は、当該特定に基づく。
2つ以上の異なる移動相遷移フロントのそれぞれについて収集されたカラム出口信号及び累積流量パラメータを使用して、当該決定及び計算を実行し、2つ以上の異なる移動相遷移フロントのそれぞれについてHETP値を独立して計算する工程と、
2つ以上の計算されたHETP値に基づいて、クロマトグラフィカラム充填の品質を評価し、それにより、クロマトグラフィカラムの当該コンディショニング、交換又は再充填が、当該評価に基づくものとなる。
HETP=L/Np
C=f(V,k,θ,Vi)式I
平均、μ=kθ+Vi
分散、σ2=kθ2
プレートの数、Np=μ2/σ2
概論:
治療抗体レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)の製造プロセスは、いくつかの段階を含み、そのうちの4つはクロマトグラフィ精製を含む。カラムの品質評価のためのガンマ分布遷移分析(GDTA)を、これらのカラム工程のそれぞれの間に2つ又は3つの遷移に適用した。この実施例は、レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)の製造中に使用されるプロテインAカラム精製工程にGDTA法を適用することを記載している。精製プロセスは、本明細書に記載されるように、GDTAに適した2つの遷移フロント、すなわち、平衡化及び中間洗浄を含む。
プロテインAカラム精製の各遷移フロント、すなわち、洗浄及び平衡化について、導電率及び累積流量を記録した。カラムがインラインに置かれた時点を特定するために、プレカラム導電率及び圧力の傾向を評価することによって、開始点の決定を行った。フロントの持続時間について、スプレッドシートを作成し、計算された10秒の間隔を使用して、サーバから流量及び導電率のデータを取得するように設定した。
正規性
平衡化及び洗浄フロントの両方についてのHETP及びSSの結果を、確率プロットを作成することによって正規性について評価した。確率プロット(図3~図12)では、データポイント(HETP又はSSの結果)は、試料で観察された実際の累積分布を表している。線は、試料から推定されるパラメータを使用した正規分布に基づいて、適合された累積分布並びに信頼区間の上限値及び下限値を表している。パーセンタイルスケールを変換することにより、適合された分布が直線を形成する。HETP及びSSデータセットはそれぞれ、下端で0に拘束されているが、正規分布モデルは負の値を示唆している。得られた確率プロットは、曲線形状を示す。図3~図6を参照されたい。したがって、結果は、自然対数変換を用いて良好に適合する。自然対数変換データの確率プロットについては、図7~図10を参照されたい。
孤立値を特定し、結果の変動性を評価するために、各パラメータについての管理図を作成した。図13~図22を参照されたい。管理図は、HETP及びSSの変換されたデータを使用し、自然対数変換が適用された。データはまた、これらのパラメータのそれぞれについて、変換された上限の管理限界を有する時系列プロットでプロットされる。
データセットの平均流量及びプレカラム圧力を評価して、任意の孤立値を特定した。特定された差違と結果との間の関係を評価した。
HETP:
HETPは、カラム性能に直接関連し、分散を増加させる可能性があるシステム内の他の要因によっても影響を受ける。結果は、>0でなければならない。HETPの管理限界は、平衡化についての図13及び洗浄フロントについての図18に示すように、自然対数Box-Cox変換(λ=0)を使用することによって最適に決定される。管理図は、平均+/-3標準偏差を使用してMinitabにより計算された変換されたデータの管理限界を示す(以下の表2も参照されたい)。標準偏差は、平均移動範囲に基づいて決定される。カラム寿命にわたるカラム性能の変動を考慮するために、100の移動範囲を選択した。上限及び下限の管理限界を逆変換(ex)して、変換されていないデータの管理限界を決定する。
SSは、ガンマ分布モデルがどのくらい良好にデータに適合するかを示す尺度である。この尺度を使用して、GDTA法で計算されたHETP値がプロセスデータを表すことを確認する。下限は存在せず、結果は>0でなければならない。SSの上限の管理限界は、平衡化についての図15及び洗浄フロントについての図20に示すように、自然対数Box-Cox変換(λ=0)を使用することによって最適に決定される。管理図は、平均+/-3標準偏差を使用してMinitabにより計算された変換されたデータの管理限界を示す。標準偏差は、平均移動範囲に基づいて決定される。カラム寿命にわたるカラム性能の変動を考慮するために、100の移動範囲を選択した。管理図は、平衡化及び洗浄フロントについてそれぞれ0.050及び0.989を与えるように逆変換した、変換されたデータの上限の管理限界を示している(表2を参照されたい)。各フロントのSS結果及び管理限界の時系列プロットを図16及び図20に示す。限界内の結果は、モデルがデータ及び過去の結果に適合することを確実にする。結果がこの範囲外である場合、特別な原因が考えられる。
平均値を、ガンマ分布モデルの精度の第2の尺度として加えた。平均値は、フロントの理論的な質量中心を表し、大きな余分なカラム体積や移動相と樹脂との間の相互作用など、システム内でそれをシフトさせる他の要因がない限り、常に1カラム体積に近い値であるべきである。平衡化及び洗浄フロントの両方の平均値は、ほぼ正規分布しており、変換を必要とせず、図11及び図12を参照されたい。平衡化フロントの平均は、1.07CV付近に密に分布しており、いくつかの孤立値がいずれかの側に存在し、高い側では1.2に接近しており、図17を参照されたい。洗浄フロントは、わずかに多くの変動を示し、0.8に接近したいくつかの低い孤立値が存在する0.99CVの中心にあり、図22を参照されたい。両フロントの平均値については、0.80~1.20CVの管理限界を適用することが推奨される(表2を参照されたい)。平均値はカラム性能の尺度ではなく、分析が適切であったかどうかを確認するためのチェックとして用いられるものであるため、これは適切である。より厳しい管理限界は、このチェックのために不必要な感度になってしまう。
治療抗体レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)の製造プロセスは、いくつかの段階を含み、そのうちの4つはクロマトグラフィ精製を含む。カラムの品質評価のためのガンマ分布遷移分析(GDTA)を、これらのカラム工程のそれぞれの間に2つ又は3つの遷移に適用した。この実施例は、レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)製造に使用されるプロテインAカラム精製工程にGDTA法を適用することを記載している。精製プロセスは、本明細書に記載されるように、GDTAに適した2つの遷移フロント、すなわち、平衡化及び中間洗浄を含む。
概論:
上述のように、レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)の製造プロセスは、いくつかの段階を含み、そのうちの4つはクロマトグラフィ精製を含む。本実施例は、レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)製造に使用されるSP-セファロース高性能(SPHP)カラム精製工程にGDTA法を適用することを記載している。SPHPカラムは陽イオン交換クロマトグラフィカラムである。精製プロセスは、本明細書に記載されるように、GDTAに適した3つの遷移フロント、すなわち、平衡化、WFIフラッシュ、及びストレージフロントを含む。
HETP:
HETPは、カラム性能に直接関連し、分散を増加させる可能性があるシステム内の他の要因によっても影響を受ける。結果は、>0でなければならない。HETPの管理限界は、自然対数Box-Cox変換(λ=0)を使用することによって最良に決定される。変換されたデータの管理限界は、平均+/-3標準偏差を使用してMinitabにより計算した。標準偏差は、平均移動範囲に基づいて決定される。カラム寿命にわたるカラム性能の変動を考慮するために、25の移動範囲を選択した。上限及び下限の管理限界を逆変換(ex)して、変換されていないデータの管理限界を決定する。各フロントのHETP結果及び管理限界の時系列プロットを図33(平衡化フロント)、図34(WFIフラッシュフロント)、及び図35(ストレージフロント)に示す。これらの限界内での動作は、この過去のレビューに基づいて、許容可能なクロマトグラフ性能が得られると期待されている。上限の管理限界を超える値は、カラム流量の問題を示している可能性があり、更に評価する必要がある。下限の管理限界を下回る値は、計算エラーを示している可能性がある。
SSは、ガンマ分布モデルがどのくらい良好にデータに適合するかを示す尺度である。この尺度を使用して、GDTA法で計算されたHETP値が、プロセスデータを表すことを確認する。下限は存在せず、結果は>0でなければならない。SSの上限の管理限界は、自然対数Box-Cox変換(λ=0)を使用することによって最良に決定される。変換されたデータの管理限界は、平均+/-3標準偏差を使用してMinitabにより計算した。標準偏差は、平均移動範囲に基づいて決定される。カラム寿命にわたるカラム性能の変動を考慮するために、100の移動範囲を選択した。変換されたデータの上限の管理限界を逆変換して、平衡化フロントについて0.110、WFIフラッシュフロントについて0.027、及びストレージフロントについて0.073を得た(表3を参照されたい)。限界内の結果は、モデルがデータ及び過去の結果に適合することを確実にする。結果がこの範囲外である場合、特別な原因が考えられる。
平均値を、ガンマ分布モデルの精度の第2の尺度として加えた。平均値は、フロントの理論的な質量中心を表し、大きな余分なカラム体積や移動相と樹脂との間の相互作用など、システム内でそれをシフトさせる他の要因がない限り、常に1カラム体積に近い値であるべきである。平衡化、WFIフラッシュ及びストレージフロントの平均値は、不規則な分布を有し、変換から恩恵を受けていない。フロントのそれぞれの平均については、0.80~1.20CVの管理限界を適用することが推奨される(表3を参照されたい)。平均値はカラム性能の尺度ではなく、分析が適切であったかどうかを確認するためのチェックとして用いられるものであるため、これは適切である。これらの限界は、予想される計算結果からの有意な逸脱を特定するために十分であると予想される。より厳しい管理限界は、このチェックのための不必要な感度になってしまい、これは各カラム充填で変化すると見られる。
概論:
この実施例は、レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)製造に使用される二次陰イオン交換(Q2)カラム精製工程にGDTA法を適用することを記載している。Q2カラムは、陰イオン交換クロマトグラフィカラムである。精製プロセスは、本明細書に記載されるように、GDTAに適した3つの遷移フロント、すなわち、平衡化、ストリップ、及びストレージフロントを含む。
HETP:
HETPは、カラム性能に直接関連し、分散を増加させる可能性があるシステム内の他の要因によっても影響を受ける。結果は、>0でなければならない。HETPの管理限界は、自然対数Box-Cox変換(λ=0)を使用することによって最良に決定される。変換されたデータの管理限界は、平均+/-3標準偏差を使用してMinitabにより計算した。標準偏差は、平均移動範囲に基づいて決定される。カラム寿命にわたるカラム性能の変動を考慮するために、100の移動範囲を選択した。上限及び下限の管理限界を逆変換(ex)して、変換されていないデータの管理限界を決定する。
SSは、ガンマ分布モデルがどのくらい良好にデータに適合するかを示す尺度である。この尺度を使用して、GDTA法で計算されたHETP値が、プロセスデータを表すことを確認する。下限は存在せず、結果は>0でなければならない。SSの上限の管理限界は、自然対数Box-Cox変換(λ=0)を使用することによって最良に決定される。変換されたデータの管理限界は、平均+/-3標準偏差を使用してMinitabにより計算した。標準偏差は、平均移動範囲に基づいて決定される。カラム寿命にわたるカラム性能の変動を考慮するために、100の移動範囲を選択した。移動範囲法ではより高い標準偏差を出していたため、ストレージフロントの集計データから標準偏差を決定した。管理限界を下の表4に報告する。限界内の結果は、モデルがデータ及び過去の結果に適合することを確実にする。結果がこの範囲外である場合、特別な原因が考えられる。
平均値を、ガンマ分布モデルの精度の第2の尺度として加えた。平均値は、フロントの理論的な質量中心を表し、大きな余分なカラム体積や移動相と樹脂との間の相互作用など、システム内でそれをシフトさせる他の要因がない限り、常に1カラム体積に近い値であるべきである。平衡化、ストリップ、及びストレージフロントの平均値は、不規則な分布を有し、変換から恩恵を受けていない。フロントのそれぞれの平均については、0.80~1.20CVの管理限界を適用することが推奨される(表4を参照されたい)。平均値はカラム性能の尺度ではなく、分析が適切であったかどうかを確認するためのチェックとして用いられるものであるため、これは適切である。これらの限界は、予想される計算結果からの有意な逸脱を特定するために十分であると予想される。より厳しい管理限界は、このチェックのための不必要な感度になってしまい、これは各カラム充填で変化すると見られる。
背景
STELARA(登録商標)(ウステキヌマブ)は、ヒトインターロイキン(IL)-12及びIL-23サイトカインの共有p40サブユニットに対して高親和性及び特異性で結合する完全ヒトG1κモノクローナル抗体である。ウステキヌマブは、配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖、配列番号7の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、配列番号1、配列番号2、及び配列番号3の重鎖CDRアミノ酸配列、並びに配列番号4、配列番号5、及び配列番号6の軽鎖CDRアミノ酸配列を含む。IL-12/IL-23p40サブユニットへのウステキヌマブの結合は、天然キラー及びCD4+T細胞の表面におけるIL-12又はIL-23のIL-12Rβ1受容体への結合をブロックし、IL-12及びIL-23特異的細胞内シグナル伝達及びその後の活性化及びサイトカイン産生を阻害する。IL-12及びIL-23の異常な調節は、複数の免疫介在性疾患に関連している。
例示的な抗IL-12/IL-23p40抗体配列-STELARA(登録商標)(ウステキヌマブ)
抗IL-12/IL-23p40抗体相補性決定領域重鎖1(CDRH1)のアミノ酸配列:(配列番号1)
TYWLG
IMSPVDSDIRYSPSFQG
RRPGQGYFDF
RASQGISSWLA
AASSLQS
QQYNIYPYT
α及びβサブユニットを有するヒトインターロイキン(IL)-12のアミノ酸配列:(配列番号9)
本発明は核酸を含む組換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に使用される抗体をコード化するcDNA又はゲノム配列を使用して、少なくとも1つの所望の宿主細胞に導入することができる組換え発現カセットを構築することができる。組換え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を導く、転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非異種(すなわち、内因性)プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができる。
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組換えベクターで遺伝子工学処理される宿主細胞、及び技術分野において周知である組換え技術による少なくとも1つの抗IL-23抗体の産生にも関する。
いくつかの他の哺乳類細胞株の利用可能性にもかかわらず、現在生産されている組換え治療タンパク質の大部分は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で作成されている(Jayapal KPら、Recombinant protein therapeutics from CHO cells-20 years and counting.Chem.Eng.Prog.2007年;103:40-47;Kunert R、Reinhart D.Advances in recombinant antibody manufacturing.Appl Microbiol Biotechnol.2016年;100(8):3451-61)。それらの強みは、例えば、付着細胞又は懸濁液中での堅牢な増殖、無血清及び化学的に定義された培地への適応性、高い生産性、及び治療用組換えタンパク質産生に対する法的な承認の確立された歴史が挙げられる。これらはまた、遺伝子改変が非常に受入容易であり、細胞トランスフェクション、組換えタンパク質発現、クローン選択の方法は十分に特徴付けられる。CHO細胞はまた、ヒトに適合する翻訳後修飾を提供することができる。本明細書で使用するとき、「CHO細胞」としては、例えば、CHO-DG44、CHO-Kl、CHO-M、CHO-S、CHO GSノックアウト、並びにこれらの改変及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
CHO細胞における発現に一般的に使用される1つのベクターは、pC4である。プラスミドpC4は、プラスミドpSV2-dhfr(ATCC(登録商標)37146)の誘導体である。このプラスミドは、SV40初期プロモーターの制御下でマウスDHFR遺伝子を含有する。これらのプラスミドでトランスフェクトされる、ジヒドロ葉酸活性を欠くチャイニーズハムスター卵巣細胞又はその他の細胞は、化学療法剤メトトレキサートを補充した選択的培地(例えば、α-MEM、Life Technologies、Gaithersburg、MD)中で細胞を増殖させることによって選択することができる。メトトレキサート(MTX)に対して耐性を有する細胞におけるDHFR遺伝子の増幅は、十分に文書化されている(例えば、F.W.Altら、「Selective multiplication of dihydrofolate reductase genes in methotrexate-resistant variants of cultured murine cells.」J.Biol.Chem.253:1357-1370(1978年);並びにM.J.Page及びM.A.Sydenham、「High level expression of the humanized monoclonal antibody Campath-1H in Chinese hamster ovary cells.」Biotechnology 9:64-68(1991年))。増大したMTX濃度において成長した細胞は、DHFR遺伝子の増幅の結果として、標的酵素であるDHFRの過剰生成により、薬物に対する耐性を発達させる。第2の遺伝子がDHFR遺伝子に連結されている場合、通常、共増幅され、過剰発現される。このアプローチを使用して、増幅遺伝子(複数可)の1,000を超えるコピーを有する細胞株を開発することができることが、技術分野において知られている。続いて、メトトレキサートを回収する際、宿主細胞の1つ以上の染色体(複数可)に組み込まれた増幅遺伝子を含有する細胞株が得られる。
抗IL-12/IL-23p40又はIL-23抗体は、プロテインA精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、陰イオン又は陽イオン交換クロマトグラフィ、ホスホセルロースクロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィ、親和性クロマトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ及びレクチンクロマトグラフィが挙げられるがこれらに限定されない既知の方法により、組換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィ(「HPLC」)を精製に利用することもできる。
STELARA(登録商標)(ウステキヌマブ)は、連続的な灌流細胞培養、続いて精製を含む10段階プロセスで製造される。製造工程の概要は、図39に示されている。
段階1-前培養及び増殖
ウステキヌマブの産生における第1の段階は、ウステキヌマブのHC及びLC配列を発現するトランスフェクトされたSp2/0細胞のワーキングセルバンク(WCB)バイアルからの前培養の開始並びに培養フラスコ、使い捨て培養バッグ、及び100L播種バイオリアクターにおける増殖である。500Lの産生バイオリアクターの接種に必要な細胞密度及び体積が得られるまで細胞を培養する。
WCBの1つ又は複数の凍結保存バイアルを解凍し、6mMのL-グルタミン、0.5mg/Lのミコフェノール酸、2.5mg/Lのヒポキサンチン、及び50mg/Lキサンチンを補充したCD(化学的に定義された)ハイブリドーマ培地(CDH-A)で希釈する。培養物生存率は≧45%でなければならない。細胞を培養フラスコ内でCDH-Aで更に希釈して、0.2~0.5×106生存細胞(VC)/mLの播種密度まで更に希釈する。前培養物は、バッチ記録に定義される範囲内で温度、CO2濃度、及び撹拌を制御した加湿CO2インキュベーターに維持される。≧0.6×106の最小細胞密度及び≧50%の培養物生存率が得られるまで、前培養物を≦3日間インキュベートする。100Lの播種バイオリアクターへの接種のためのスケールアップ機構として、前培養物を一連の培養フラスコ内で連続的に増殖させ、次いで、培養バッグで培養する。培養増殖期中、各インキュベーション工程は、継代条件を達成するために≦3日行われ、≧0.6×106VC/mLの細胞密度及び≧80%の培養物生存率を必要とする。各継代の播種密度は、培養フラスコ中で0.2~0.5×106VC/mL、及び培養バッグ中で0.2~0.6×106VC/mLである。各継代を、生存細胞密度(VSD)、培養物生存率、及び顕微鏡検査のためにサンプリングする。100Lの播種バイオリアクターの接種前に、前培養物をバイオバーデンのためにサンプリングする。
段階2では、細胞培養物を、交互接線方向流(ATF)中空糸フィルタ細胞保持システムを使用して500Lの産生バイオリアクター内で連続的に灌流する。細胞培養透過液(回収物)をATFシステムから回収し、細胞をバイオリアクターに戻し、培養物に新鮮培地を補充する。
500Lの産生バイオリアクターの接種は、100Lの播種バイオリアクターの内容物を、6mMのL-グルタミン、0.5mg/Lのミコフェノール酸、2.5mg/Lのヒポキサンチン、及び50mg/Lのキサンチンを補充したCD(化学的に定義された)ハイブリドーマ培地(CDH-A)を含む500Lの産生バイオリアクターに移すことによって行われる。移される体積は、≧0.3×106生存細胞(VC)/mLの播種密度をもたらすのに十分でなければならない。培養物を34.0~38.0℃の温度、6.8~7.6のpH及び1~100%の溶存酸素濃度で維持する。
段階3では、1つ又は複数の500Lの産生バイオリアクターからの回収物を、自動クロマトグラフィスキッドを用いたMabSelect(商標)(GE Health care Bio-Sciences、ピッツバーグ、ペンシルベニア州、米国)プロテインA親和性クロマトグラフィカラムを使用して精製する。ウステキヌマブは、回収物から捕捉され、宿主細胞不純物を含む細胞培養不純物が除去される。得られたDPC溶出液は、更なる処理まで凍結される。
回収物充填の前に、充填MabSelect(商標)プロテインA親和性クロマトグラフィカラムを、50mMのリン酸ナトリウム、150mMのNaCl、0.1%のポリソルバート80、pH7.3(平衡化バッファ)で平衡化する。カラムが完全に平衡化されることを確認するために、導電率及びpHをモニタリングする。カラム溶出液のサンプルを採取し、微生物制御を確認するためにモニタリングする。使用後、カラムを消毒し、次いで、洗浄し、該当する場合は適切な保存条件で保存する。
回収物を、バイオバーデン、エンドトキシン、及び免疫グロブリンG含有量のためにサンプリングする。0.1Mのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、pH8.0バッファを回収物にラインで添加して、最終濃度5~30mMのEDTAを達成する。回収物を0.2μmで濾過し、14~41g/Lの充填速度及び300~500cm/hの流量でプロテインAカラムに充填する。280nm(A280)での紫外線吸光度が≦100mAU/mmに戻るまで300~500cm/hの流量で平衡化バッファでカラムを洗浄し、次いで、少なくとも2つの追加のカラム体積(CV)の平衡化バッファで洗浄する。結合したウステキヌマブを、300~500cm/hの流量で、少なくとも4.5CVの0.1Mのクエン酸ナトリウム、pH5.0バッファで洗浄する。
段階4では、溶媒/洗剤のウイルス不活性化前に、DPC溶出液を解凍、プール及び濾過する。
凍結DPC溶出液を室温で解凍する。溶出液が氷を視覚的に含まない場合、解凍は完了しており、解凍は120時間を超えてはならない。解凍した溶出液をプールし、0.2μmで密閉容器に濾過し、2.7~5.4kgのタンパク質を得る。濾過溶出液を混合して溶液の均質性を確保する。タンパク質濃度、エンドトキシン、バイオバーデン、及びpHについてサンプルを採取する。タンパク質濃度は、4.5~59g/Lと測定される。次いで、必要に応じて、1.0Mのトリス又は1.0Mのクエン酸のいずれかを添加することにより、pHを5.5~6.5に調整する。プールしたDPC溶出液を、段階5の更なる処理の前に、室温で最大48時間保存することができる。
段階5では、プールしたDPCを、トリ-n-ブチルホスファート(TNBP)及びポリソルバート80(溶媒/洗剤[S/D]処理)と共にインキュベートして、潜在的に存在する任意の脂質エンベロープウイルスを不活性化する。
2%のTNBP/10%のポリソルバート80(w/w)を含むS/Dストック溶液を、プールしたDPC溶出液を含む容器に0.08~0.12(v/v)の比で移して、最終濃度の0.2%のTNBP/1%のポリソルバート80(w/v)を得る。溶液を混合して溶液の均質性を確保し、不活性化容器内に移す。ウステキヌマブ及びS/D処理試薬を、連続混合しながら、≧15℃でインキュベートする。不活性化は、S/D処理されたウステキヌマブが不活性化容器に完全に移された際に開始され、段階6で陽イオン交換クロマトグラフィカラム充填段階が開始された際に完了する。全不活性化時間は、≧60分である。S/D試薬添加の開始から段階6でのカラム充填段階の終了までの合計時間は、≦36時間である。
段階6では、溶媒/洗剤(S/D)で処理したウステキヌマブを、自動クロマトグラフィスキッドに接続されたSP Sepharose XL(GE Healthcare Bio-Sciences、ピッツバーグ、ペンシルベニア州、米国)陽イオン交換クロマトグラフィカラムに結合する。トリ-n-ブチルホスファート(TNBP)及びポリソルバート80試薬、凝集体、及び不純物を除去する。
使用前に、充填SP Sepharose XL陽イオン交換クロマトグラフィカラムを、30mMのリン酸ナトリウム、pH6.5バッファ(平衡化バッファ)で平衡化する。カラムが完全に平衡化されることを確認するために、導電率及びpHをモニタリングする。カラム溶出液のサンプルを採取し、微生物制御を確認するためにモニタリングする。使用後、カラムは残留タンパク質を取り除き、再生及び消毒し、適切な保存溶液中に保存する。
S/D処理されたウステキヌマブを、2.4~3.4mS/cmの導電率を維持するために注入用水で希釈し、平衡化SP Sepharose XL陽イオン交換クロマトグラフィカラムに充填する。全ての充填、洗浄、及び溶出流量は、100~300cm/hである。生成物対樹脂の充填比は、45.5~90.9gウステキヌマブ/L樹脂である。カラムを、≧3カラム体積の平衡化バッファで洗浄する。次いで、30mMのリン酸ナトリウム、50mMの塩化ナトリウム、pH6.5バッファを使用して、ウステキヌマブを陽イオン交換カラムから溶出する。280nm(A280)でのカラム溶出液のUV吸光度が25mAU/mmの最小値に上昇すると、生成物の回収が開始される。A280ピークをモニタリングし、溶出液が150mAU/mm以上に減少すると回収が終了する。溶出生成物をバイオバーデンの分析のためにサンプリングする。
段階7では、ウステキヌマブを、自動クロマトグラフィスキッドを用いたQ Sepharose(商標)XL(GE Healthcare Bio-Sciences、ピッツバーグ、ペンシルベニア州、米国)陰イオン交換クロマトグラフィカラムを使用して更に精製する。ウステキヌマブは、DNA、他の不純物、及びウイルスが保持されている間、樹脂を通って流れる。
再生の使用前に、充填Q Sepharose(商標)XL陰イオン交換クロマトグラフィカラムを、50mMのトリス、50mMの塩化ナトリウム、pH8.0(平衡化バッファ)で平衡化する。カラムが完全に平衡化されることを確認するために、導電率及びpHをモニタリングする。カラム溶出液のサンプルを採取し、微生物制御を確認するためにモニタリングする。使用後、カラムは残留タンパク質を取り除き、再生し、消毒し、適切な溶液に保存する。
充填前に、必要に応じてpHが7.5~8.0になるまで、1.0Mのトリス又は1.0Mのクエン酸を添加することにより、陽イオン交換溶出液のpHを調整する。溶出液を混合して溶液の均質性を確保する。pH調整ウステキヌマブを、50~250cm/hの流量でQ Sepharose(商標)XL陰イオン交換カラムに充填する。生成物対樹脂の充填比は、45.5~136.4gウステキヌマブ/L樹脂である。
段階8では、陰イオン交換精製ウステキヌマブを、50mMのトリス、50mMのNaCl、pH8.0バッファで希釈し、ウイルス保持性フィルタ(NFP(登録商標))を通して濾過して、潜在的に存在する任意のウイルスを除去する。
使用前に、オートクレーブ処理した単回使用NFPフィルタを、消毒したNFP濾過システム上に設置し、注入用水(WFI)でフラッシュし、次いで、水透過性について試験する。フィルタを、50mMのトリス、50mMのNaCl、pH8.0バッファ(平衡化バッファ)で平衡化する。システムが完全に平衡化されることを確認するために、導電率及びpHをモニタリングする。バッファフラッシュのサンプルを採取し、微生物制御を確認するためにモニタリングする。NFP濾過システムを、使用後に消毒し、適切な保存溶液中に保存する。
濾過前に、陰イオン交換精製ウステキヌマブを平衡化バッファで≦8.2g/Lの濃度に希釈する。次いで、希釈ウステキヌマブをNFPフィルタを通して濾過し、NFP濾液をステンレス鋼製容器に回収する。初期流量は、濾過開始の5分以内に決定され、初期流速(0%流速減衰として定義される)からの減少が85%を超えないことを確認するために、流速減衰をモニタリングする。NFP濾過が完了すると、スキッドを平衡化バッファでフラッシュし、残りの生成物をステンレス鋼容器に回収し、それを混合し、エンドトキシン、バイオバーデン、及びタンパク質濃度のためにサンプリングする。収率をモニタリングし、≧85%になると予想される。ウステキヌマブNFP濾液を、段階9における更なる処理の前に、室温で最大72時間、2~8℃で最大7日間保持することができる。
段階9では、限外濾過工程はウステキヌマブ生成物を濃縮し、透析濾過工程により、製剤賦形剤が添加され、プロセス中のバッファ塩が除去される。
使用前に、システムを、50mMのトリス、50mMのNaCl、pH8.0バッファで平衡化する。システムが完全に平衡化されることを確認するために、導電率及びpHをモニタリングする。バッファフラッシュのサンプルを採取し、微生物制御を確認するためにモニタリングする。使用後、限外濾過システムを消毒する。WFIをシステムを通してフラッシュし、正規化された透水性試験を実施する。必要に応じて、限外濾過システムを、適切な保存溶液中に保存する。
ウステキヌマブウイルスウイルス保持性濾液を、36~82g/Lに予め濃縮する。次いで、透過液のpH及び導電率がそれぞれ5.5~5.9及び400~700μs/cm以内になるまで、≧8倍量の10mMのヒスチジン、8.5%のスクロース、pH5.7バッファに対して、それぞれ透析濾過する。ウステキヌマブは、180g/L以下に更に濃縮される。プロセス全体を通して、膜差圧をモニタリングし、制御する。10mMのヒスチジン、8.5%スクロース、pH5.7バッファを使用して、バッファフラッシュで生成物を回収する。ウステキヌマブの最終濃度を、この同じバッファを用いて、86.7~95.8g/Lのタンパク質濃度に調整し、事前製剤化されたバルク(PFB)と呼ばれる。段階9の収率をモニタリングし、≧85%になると予想される。必要に応じて、ウステキヌマブを再処理して、限外濾過システムを通して濃度工程を繰り返すことによって、正しいタンパク質濃度を得ることができる。生成物を混合して溶液の均質性を確保する。ウステキヌマブPFBを、室温又は2~8℃で最大48時間保存する。
段階10では、ポリソルバート80を、ウステキヌマブの事前製剤化されたバルク(PFB)に添加して、製剤化されたバルク(FB)を得る。凍結保存するために、FBをポリカルボナート容器に濾過する。
1%のポリソルバート80を、0.003~0.005kg/Lの割合で、密閉PFB容器内のウステキヌマブPFBに添加し、混合してFB溶液を得る。この溶液の均質性を確保するために、検証されたパラメータに従ってFB溶液を混合する。FB溶液は、濾過前に、室温又は2~8℃で最大48時間保存することができる。FB溶液を、単回使用プレフィルタを使用してFB容器内に濾過し、混合する。次いで、混合したFBを、ポリカルボナート容器に0.2μmで濾過した。サンプルを放出試験のために採取する。ウステキヌマブFB容器を、≦-40℃で保存する。
この実施例は、抗TNF抗体、例えば、抗TNFα抗体SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)の製造中の精製において、例えば、製造の段階3の間に使用されるプロテインA親和性クロマトグラフィカラムへのGDTA法の適用を記載する。
段階3では、MabSelect(商標)プロテインA親和性クロマトグラフィカラムを使用して、分析された遷移フロントは、例えば、洗浄2フロント(図40)、及び溶出中に生成されるフロント(図41)を含む。消毒後のカラム洗浄中に生成された追加のフロント、及び保存後平衡化すすぎ工程は、現在、MabSelect(商標)プロテインA親和性クロマトグラフィカラムについて評価されている。示される結果は、STELARA(登録商標)(ウステキヌマブ)製造に使用される13の異なるカラム充填で処理されたバッチの分析を表す。傾向の予備評価は、カラム性能で明らかないくらかのずれ及びカラム充填間で観察されたいくらかの差違を示す。他の利用可能なバッチ情報及びカラム性能データとの比較を含む、このデータの完全な分析が完了し、将来的にリアルタイムでプロセスをモニタリングするためのGDTA法を実施する際に使用するための管理限界を確立する。
この実施例は、抗TNFα抗体SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)の製造中の精製において、クロマトグラフィカラム、例えば、段階3でのプロテインA親和性クロマトグラフィカラム、段階6での陽イオン交換クロマトグラフィカラム、及び段階7での陰イオン交換クロマトグラフィカラムへのGDTA法の適用を記載する。SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)の製造方法に使用されるこれらの段階及びカラムは、STELARA(登録商標)(ウステキヌマブ)を製造するために使用されるもの同等のものである。
段階3では、MabSelect(商標)プロテインA親和性クロマトグラフィカラムを使用して、分析された遷移フロントは、例えば、溶出フロント(図42)、グアニジンHClでの消毒中に生成されるフロント(図43)、及び0.1Mのクエン酸ナトリウム、pH3.5での消毒後のすすぎ中に生成されるフロント(図44)を含む。示される結果は、SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)の160バッチの分析を表す。傾向の予備評価は、カラム性能で明らかないくらかのずれ及びカラム充填間で観察されたいくらかの差違を示す。他の利用可能なバッチ情報及びカラム性能データとの比較を含む、このデータの完全な分析が完了し、将来的にリアルタイムでプロセスをモニタリングするためのGDTA法を実施する際に使用するための管理限界を確立する。
段階6では、UNOsphere S(商標)陽イオン交換クロマトグラフィカラムを使用して、分析された遷移フロントは、例えば、溶媒/洗剤(S/D)処理物質の充填中に生成されるフロント(図45)、溶出中に生成されるフロント(図46)、及びストリップの間に生成されるフロント(図47)を含む。示される結果は、SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)の72バッチの分析を表す。傾向の予備評価は、カラム性能で明らかないくらかのずれ及びカラム充填間で観察されたいくらかの差違を示す。他の利用可能なバッチ情報及びカラム性能データとの比較を含む、このデータの完全な分析が完了し、将来的にリアルタイムでプロセスをモニタリングするためのGDTA法を実施する際に使用するための管理限界を確立する。
段階7では、Q Sepharose(商標)XL陰イオン交換クロマトグラフィカラムを使用して、分析された遷移フロントは、例えば、水酸化ナトリウムで洗浄する間に生成されるフロント(図48)及びストリップの間に生成されるフロント(図49)を含む。示される結果は、SIMPONI(登録商標)(ゴリムマブ)の71バッチの分析を表す。傾向の予備評価は、カラム性能で明らかないくらかのずれ及びカラム充填間で観察されたいくらかの差違を示す。他の利用可能なバッチ情報及びカラム性能データとの比較を含む、このデータの完全な分析が完了し、将来的にリアルタイムでプロセスをモニタリングするためのGDTA法を実施する際に使用するための管理限界を確立する。
Claims (10)
- 抗IL-12/IL-23p40抗体、前記抗体の特異的医薬組成物、及びその抗原結合フラグメントを産生するための製造方法におけるクロマトグラフィカラムの操作方法であって、前記抗IL-12/IL-23p40抗体が、(i)配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)及び配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖(LC)、(ii)配列番号7の重鎖可変ドメインアミノ酸配列及び配列番号8の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、並びに(iii)配列番号1、配列番号2、及び配列番号3の重鎖CDRアミノ酸配列、並びに配列番号4、配列番号5、及び配列番号6の軽鎖CDRアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記操作方法が、
カラム充填を含む前記クロマトグラフィカラムの第1の操作中に、カラム出口信号及び累積流量パラメータを、少なくとも1つの移動相遷移フロントの2つ以上の間隔で収集する工程と、
前記少なくとも1つの移動相遷移フロントについての前記収集されたカラム出口信号及び累積流量パラメータに基づいて、上昇遷移フロントについては式Ia又は下降遷移フロントについては式Ibを使用して、モデルガンマ累積分布曲線を決定する工程であって、式Ia又は式Ibは、
であり、各式中、Cは所与のVの前記カラム出口信号であり、Vはカラム体積で除算された累積流量であり、k、θ、及びViは、それぞれ曲線を画定するために使用される形状、スケール、及びオフセットのパラメータである、モデルガンマ累積分布曲線を決定する工程と、
式II及びモデルガンマ累積分布曲線のパラメータk、θ、及びViを使用して、前記少なくとも1つの移動相遷移フロントについての理論段相当高さ(HETP)値を計算する工程であって、式IIは、
式中、
である、理論段相当高さ(HETP)値を計算する工程と、
前記計算されたHETP値に基づいて、前記クロマトグラフィカラム充填の前記品質を評価する工程とを含む、方法。 - 前記評価に基づいて、前記クロマトグラフィカラムのコンディショニング、交換、又は再充填を行うことを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィカラム充填について前記1つ又は複数の後続の使用中に、対応する移動相遷移フロントについて、2つ以上の間隔で、カラム出口信号及び累積流量パラメータを収集する工程と、
前記クロマトグラフィカラム充填について1つ又は複数の後続の各使用中に、前記収集されたカラム出口信号及び累積流量パラメータを使用して、前記決定及び前記計算を実行する工程と、
前記実行に基づいて、前記1つ又は複数の後続の各使用中に、前記クロマトグラフィカラム充填のHETP値を決定する工程と、
1つ以上の後続の使用の前記クロマトグラフィカラム充填の前記決定されたHETP値の傾向を収集する工程と、
前記収集された傾向に基づいて、前記クロマトグラフィカラム充填の品質の変化を特定する工程と、を更に含み、前記クロマトグラフィカラムのコンディショニング、交換又は再充填は、前記特定に基づくものとなる、請求項2に記載の方法。 - 前記カラム充填の前記1つ又は複数の後続の使用における前記クロマトグラフィカラム充填の前記HETP値の増加が、前記カラム充填の1つ又は複数の以前の使用における前記クロマトグラフィカラム充填の前記HETP値と比較して、前記クロマトグラフィカラム充填の前記品質の低下を特定する、請求項3に記載の方法。
- 前記カラム充填の前記第1の操作中に、2つ以上の異なる移動相遷移フロントのカラム出口信号及び累積流量パラメータを収集し、前記方法が、
前記2つ以上の異なる移動相遷移フロントのそれぞれについて収集された前記カラム出口信号及び累積流量パラメータを使用して、前記決定及び計算を実行する工程であって、
前記2つ以上の異なる移動相遷移フロントのそれぞれについてHETP値を独立して計算する、前記決定及び計算を実行する工程と、
2つ以上の計算されたHETP値に基づいて、前記クロマトグラフィカラム充填の品質を評価する工程とを更に含み、それにより、前記クロマトグラフィカラムの前記コンディショニング、交換又は再充填が、前記評価に基づくものとなる、請求項2に記載の方法。 - 前記クロマトグラフィカラムが、プロテインA親和性クロマトグラフィカラム、陽イオン交換クロマトグラフィカラム、及び陰イオン交換クロマトグラフィカラムからなる群から選択される、請求項1~5に記載の方法。
- 前記プロテインA親和性クロマトグラフィカラムが、MABSELECT(商標)プロテインA親和性クロマトグラフィカラムを含み、前記陽イオン交換クロマトグラフィカラムが、UNOSPHERE(商標)S陽イオン交換クロマトグラフィカラム又はSP SEPHAROSE XL陽イオン交換クロマトグラフィカラムを含み、前記陰イオン交換クロマトグラフィカラムが、Q SEPHAROSE XL陰イオン交換クマトグラフィカラムを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記プロテインA親和性クロマトグラフィカラムの前記移動相遷移フロントが、抗IL-12/IL-23p40抗体の精製中に生成される洗浄フロント、抗IL-12/IL-23p40抗体の溶出中に生成されるフロント、グアニジンHClでのカラムの消毒中に生成されるフロント、消毒後の0.1Mのクエン酸ナトリウム、pH3.5でのリンス中に生成されるフロントからなる群から選択される1つ又は複数のフロントから生成される、請求項6に記載の方法。
- 前記陽イオン交換クロマトグラフィカラム内の前記移動相遷移フロントが、抗IL-12/IL-23p40抗体を含む溶媒/洗剤(S/D)処理物質の充填中に生成されるフロント、抗IL-12/IL-23p40抗体の溶出中に生成されるフロント、及びカラムストリップ中に生成されるフロントからなる群から選択される1つ又は複数のフロントから生成される、請求項6に記載の方法。
- 前記陰イオン交換クロマトグラフィカラムの前記移動相遷移フロントが、水酸化ナトリウムでのカラムの洗浄中に生成されるフロント及びカラムストリップ中に生成されるフロントからなる群から選択される1つ又は複数のフロントから生成される、請求項6に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862660340P | 2018-04-20 | 2018-04-20 | |
US62/660,340 | 2018-04-20 | ||
PCT/US2019/028332 WO2019204734A1 (en) | 2018-04-20 | 2019-04-19 | Chromatography column qualification in manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021522204A JP2021522204A (ja) | 2021-08-30 |
JPWO2019204734A5 JPWO2019204734A5 (ja) | 2022-04-12 |
JP7268054B2 true JP7268054B2 (ja) | 2023-05-02 |
Family
ID=66429636
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020557994A Withdrawn JP2021522477A (ja) | 2018-04-20 | 2019-04-19 | クロマトグラフィカラムの品質評価のための遷移分析方法 |
JP2020557993A Active JP7268054B2 (ja) | 2018-04-20 | 2019-04-19 | 抗il12/il23抗体組成物を産生するための製造方法におけるクロマトグラフィカラムの品質評価 |
JP2020557253A Active JP7344902B2 (ja) | 2018-04-20 | 2019-04-19 | 抗tnf抗体組成物を産生するための製造方法におけるクロマトグラフィカラムの品質評価 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020557994A Withdrawn JP2021522477A (ja) | 2018-04-20 | 2019-04-19 | クロマトグラフィカラムの品質評価のための遷移分析方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020557253A Active JP7344902B2 (ja) | 2018-04-20 | 2019-04-19 | 抗tnf抗体組成物を産生するための製造方法におけるクロマトグラフィカラムの品質評価 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US11079361B2 (ja) |
EP (4) | EP3781941A1 (ja) |
JP (3) | JP2021522477A (ja) |
KR (3) | KR20210003824A (ja) |
CN (3) | CN112313511A (ja) |
AU (2) | AU2019256647A1 (ja) |
BR (2) | BR112020021108A2 (ja) |
CA (3) | CA3097559A1 (ja) |
DK (1) | DK3781943T3 (ja) |
EA (4) | EA202192301A1 (ja) |
ES (1) | ES2914987T3 (ja) |
HR (1) | HRP20220676T1 (ja) |
HU (1) | HUE058711T2 (ja) |
IL (2) | IL278025B2 (ja) |
LT (1) | LT3781943T (ja) |
PL (1) | PL3781943T3 (ja) |
PT (1) | PT3781943T (ja) |
RS (1) | RS63424B1 (ja) |
SG (1) | SG11202010019YA (ja) |
SI (1) | SI3781943T1 (ja) |
WO (3) | WO2019204721A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11567044B2 (en) * | 2018-09-21 | 2023-01-31 | Hitachi High-Tech Corporation | Analysis device having a liquid chromatograph and method for analyzing a liquid chromatograph |
WO2023194944A1 (en) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Csl Behring Ag | Methods of sanitizing and/or regenerating a chromatography medium |
WO2024092203A1 (en) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | Amgen Inc. | Compositions of anti-interleukin 12/interleukin 23 antibody |
CN116369936B (zh) * | 2023-05-31 | 2023-10-03 | 深圳市奋达智能技术有限公司 | 一种心电信号处理方法、系统、装置及存储介质 |
CN117907511B (zh) * | 2024-03-20 | 2024-06-14 | 浙江灵析精仪科技发展有限公司 | 一种多组分重叠峰的自动化解析方法、装置及电子设备 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100100336A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-22 | Wright David A | Methods of automated spectral peak detection and quantification without user input |
US20120271556A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-25 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Ene Alt | Method and device for estimating biological or chemical parameters in a sample, corresponding method for aiding diagnosis |
JP2013502575A (ja) | 2009-08-20 | 2013-01-24 | スペクトロセンス リミテッド | ガスクロマトグラフ分析方法およびシステム |
JP2016532881A (ja) | 2013-10-09 | 2016-10-20 | スペクトロセンス リミテッド | 改変されたガスクロマトグラフィーのデータ分析のための方法およびシステム |
US20170052159A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Method for estimating a quantity of particles divided into classes, using a chromatogram |
WO2018024770A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Formycon Ag | Production of biosimilar ustekinumab in cho cells |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1353739A (fr) * | 1963-03-06 | 1964-02-28 | Gulf Research Development Co | Appareil de chromatographie |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4656134A (en) | 1982-01-11 | 1987-04-07 | Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Gene amplification in eukaryotic cells |
US5149636A (en) | 1982-03-15 | 1992-09-22 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4956288A (en) | 1988-04-22 | 1990-09-11 | Biogen, Inc. | Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA |
US5266491A (en) | 1989-03-14 | 1993-11-30 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment |
US5580734A (en) | 1990-07-13 | 1996-12-03 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Method of producing a physical map contigous DNA sequences |
US5968502A (en) | 1991-11-05 | 1999-10-19 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
US5641670A (en) | 1991-11-05 | 1997-06-24 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
US5410928A (en) | 1993-10-27 | 1995-05-02 | The Whitaker Corporation | Scrap removal system for a stamping and forming machine |
US5804420A (en) | 1997-04-18 | 1998-09-08 | Bayer Corporation | Preparation of recombinant Factor VIII in a protein free medium |
US6475725B1 (en) | 1997-06-20 | 2002-11-05 | Baxter Aktiengesellschaft | Recombinant cell clones having increased stability and methods of making and using the same |
IL148898A0 (en) * | 2000-07-28 | 2002-09-12 | Euroflow Uk Ltd | Methods and apparatus for packing chromatography columns and chromatography column |
US20060094104A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Leopold Grillberger | Animal protein-free media for cultivation of cells |
US20070021277A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Kuo Hai P | Upper and lower body exerciser |
CA2836123C (en) * | 2005-12-20 | 2017-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods for producing a composition |
US8833589B2 (en) | 2005-12-21 | 2014-09-16 | Pactiv Packaging Inc. | Enhanced tamper evident bowl with blocked tab |
DK2522717T3 (da) | 2006-01-04 | 2014-04-22 | Baxter Int | Oligopeptid-frie cellekulturmedier |
US20070215548A1 (en) | 2006-01-05 | 2007-09-20 | Zhou Joe Xin H | Systems and methods for packing chromatography columns |
KR20150064254A (ko) * | 2006-04-05 | 2015-06-10 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 항체 정제 |
US8028562B2 (en) * | 2007-12-17 | 2011-10-04 | Schlumberger Technology Corporation | High pressure and high temperature chromatography |
JP5728233B2 (ja) * | 2008-01-25 | 2015-06-03 | バイオジェン アイデック エムエー インコーポレイティドBiogen Idec Inc. | クロマトグラフィーカラムの性能を監視するための自動化システムおよび方法、ならびにその応用 |
US20090277254A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Medlmmune, Llc | Methods of improving packed-bed chromatography performance |
CA2734246C (en) * | 2008-08-15 | 2021-04-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods for evaluating chromatography column performance |
CN105111309A (zh) | 2008-10-20 | 2015-12-02 | Abbvie公司 | 使用a蛋白亲和层析分离和纯化抗体 |
US20120282654A1 (en) * | 2009-04-29 | 2012-11-08 | Schering Corporation | Antibody purification |
CN102460147A (zh) * | 2009-06-24 | 2012-05-16 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 可重复使用的色谱设备的鉴定 |
MX343328B (es) * | 2009-10-26 | 2016-11-01 | Nestec Sa | Analisis para la deteccion de farmacos anti-tnf y anticuerpos. |
WO2012084828A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chromatography equipment characterization |
WO2013158279A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Protein purification methods to reduce acidic species |
CN103163237B (zh) * | 2013-02-03 | 2014-06-11 | 大连理工大学 | 获得有机化合物在碳纳米管上保留的热力学参数和吸附等温线的方法 |
EP2970865B1 (en) * | 2013-03-15 | 2020-09-02 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Antibody purification and purity monitoring |
US10099156B2 (en) * | 2013-04-08 | 2018-10-16 | Chromacon Ag | Chromatographic purification method |
US8946395B1 (en) * | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
US10620172B2 (en) * | 2014-11-17 | 2020-04-14 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Method and apparatus for performing liquid chromatography purification |
US10465003B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes |
KR20230119729A (ko) * | 2016-10-25 | 2023-08-16 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 크로마토그래피 데이터 분석을 위한 방법 및 시스템 |
-
2019
- 2019-04-19 ES ES19722993T patent/ES2914987T3/es active Active
- 2019-04-19 JP JP2020557994A patent/JP2021522477A/ja not_active Withdrawn
- 2019-04-19 RS RS20220647A patent/RS63424B1/sr unknown
- 2019-04-19 JP JP2020557993A patent/JP7268054B2/ja active Active
- 2019-04-19 KR KR1020207033174A patent/KR20210003824A/ko unknown
- 2019-04-19 PT PT197229933T patent/PT3781943T/pt unknown
- 2019-04-19 CN CN201980041378.7A patent/CN112313511A/zh active Pending
- 2019-04-19 US US16/389,114 patent/US11079361B2/en active Active
- 2019-04-19 LT LTEPPCT/US2019/028332T patent/LT3781943T/lt unknown
- 2019-04-19 IL IL278025A patent/IL278025B2/en unknown
- 2019-04-19 SI SI201930243T patent/SI3781943T1/sl unknown
- 2019-04-19 SG SG11202010019YA patent/SG11202010019YA/en unknown
- 2019-04-19 WO PCT/US2019/028314 patent/WO2019204721A1/en active Application Filing
- 2019-04-19 KR KR1020207033178A patent/KR20210003825A/ko unknown
- 2019-04-19 AU AU2019256647A patent/AU2019256647A1/en active Pending
- 2019-04-19 AU AU2019256635A patent/AU2019256635A1/en active Pending
- 2019-04-19 BR BR112020021108-7A patent/BR112020021108A2/pt unknown
- 2019-04-19 WO PCT/US2019/028332 patent/WO2019204734A1/en active Application Filing
- 2019-04-19 EA EA202192301A patent/EA202192301A1/ru unknown
- 2019-04-19 US US16/389,146 patent/US11225516B2/en active Active
- 2019-04-19 CA CA3097559A patent/CA3097559A1/en active Pending
- 2019-04-19 WO PCT/US2019/028349 patent/WO2019204747A1/en unknown
- 2019-04-19 BR BR112020020480-3A patent/BR112020020480A2/pt unknown
- 2019-04-19 PL PL19722993.3T patent/PL3781943T3/pl unknown
- 2019-04-19 CN CN201980027174.8A patent/CN112041674B/zh active Active
- 2019-04-19 EP EP19722413.2A patent/EP3781941A1/en active Pending
- 2019-04-19 HU HUE19722993A patent/HUE058711T2/hu unknown
- 2019-04-19 US US16/389,055 patent/US12018075B2/en active Active
- 2019-04-19 JP JP2020557253A patent/JP7344902B2/ja active Active
- 2019-04-19 CA CA3097776A patent/CA3097776A1/en active Pending
- 2019-04-19 DK DK19722993.3T patent/DK3781943T3/da active
- 2019-04-19 EA EA202092510A patent/EA039041B1/ru unknown
- 2019-04-19 EA EA202092511A patent/EA039018B1/ru unknown
- 2019-04-19 EP EP19722993.3A patent/EP3781943B1/en active Active
- 2019-04-19 EP EP22172686.2A patent/EP4063850A1/en not_active Withdrawn
- 2019-04-19 CN CN201980027172.9A patent/CN112041673A/zh active Pending
- 2019-04-19 KR KR1020207033238A patent/KR20210003830A/ko unknown
- 2019-04-19 EA EA202192300A patent/EA202192300A1/ru unknown
- 2019-04-19 EP EP19722418.1A patent/EP3781942B1/en active Active
- 2019-04-19 CA CA3096902A patent/CA3096902A1/en active Pending
- 2019-04-19 HR HRP20220676TT patent/HRP20220676T1/hr unknown
-
2020
- 2020-10-14 IL IL278039A patent/IL278039A/en unknown
-
2021
- 2021-07-02 US US17/366,360 patent/US20210332124A1/en active Pending
- 2021-12-08 US US17/545,128 patent/US20220089716A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100100336A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-22 | Wright David A | Methods of automated spectral peak detection and quantification without user input |
JP2013502575A (ja) | 2009-08-20 | 2013-01-24 | スペクトロセンス リミテッド | ガスクロマトグラフ分析方法およびシステム |
US20120271556A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-25 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Ene Alt | Method and device for estimating biological or chemical parameters in a sample, corresponding method for aiding diagnosis |
JP2016532881A (ja) | 2013-10-09 | 2016-10-20 | スペクトロセンス リミテッド | 改変されたガスクロマトグラフィーのデータ分析のための方法およびシステム |
US20170052159A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Method for estimating a quantity of particles divided into classes, using a chromatogram |
WO2018024770A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Formycon Ag | Production of biosimilar ustekinumab in cho cells |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7268054B2 (ja) | 抗il12/il23抗体組成物を産生するための製造方法におけるクロマトグラフィカラムの品質評価 | |
KR20210046835A (ko) | 대사적으로 최적화된 세포 배양 | |
WO2015158776A1 (en) | Methods, apparatuses, and systems for continuously inactivating a virus during manufacture of a biological product | |
AU2020223376A9 (en) | Automated biomanufacturing systems, facilities, and processes | |
KR20210052389A (ko) | 다운스트림 정제에서의 라만 분광법의 사용 | |
US20230110811A1 (en) | pH METER CALIBRATION AND CORRECTION | |
CA3146209A1 (en) | Method for viral inactivation | |
US20230116199A1 (en) | Systems and methods of ph modeling and control | |
KR20240090312A (ko) | Ph 미터 보정 및 교정 | |
KR20240090311A (ko) | pH 모델링 및 제어 시스템 및 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220404 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220404 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230328 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230420 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7268054 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |