JP7253549B2 - 細菌株の発達を減少させるための口腔衛生におけるジアンヒドロヘキシトールの使用 - Google Patents

Description

本発明は、口腔衛生の分野に関する。特に、本発明は、口腔内細菌株の増殖を減少させるための薬剤としてのジアンヒドロヘキシトール（１，４：３，６－ジアンヒドロヘキシトール）の非治療的使用に関する。本特許出願においてより特に対象とされるジアンヒドロヘキシトールは、イソソルビドである。

これに関して、多数の口腔内細菌株の増殖に対するイソソルビドの効果は、極めて驚異的である。特に、完全に予想外であることに、イソソルビドは、本出願人によって試験された全ての他のポリオールと比較して、望ましくない細菌株の増殖の特に顕著な減少を導く。極めて驚くべきことに且つ有利には、イソソルビドは、市販の練り歯磨き中で最も一般に使用される２種のポリオールであるキシリトール又はソルビトールを用いて観察されたものよりもさらに高いレベルの性能をもたらす。この教示は、特に特許出願国際公開第２００３／００７９０２号パンフレットで繰り返されており、これらのポリオールが練り歯磨き中の湿潤剤として一般に使用され、特に前記ペーストの固化の現象を遅らせることが可能となることが想起される。前記文献中に引用される例として、本出願人によって販売される製品Ｎｅｏｓｏｒｂ ７０／７０は、上記目的に関して完全に効率的なポリオールであることが証明されている。

本出願人は、前文において、本発明によって対象とされるジアンヒドロヘキシトール（１，４：３，６－ジアンヒドロヘキシトール）がイソヘキシドとしても知られていることを示している。この名称は、ソルビトール、マンニトール及びイジトールなどのＣ６水素化糖類（ヘキシトール）の内部脱水の生成物を意味する。

本発明が関連する口腔衛生の分野は、液体、ペースト又は粉末としてパッケージされるか否かにかかわらず、頬側口腔における感染又は病変の出現を予防することによる頬側健康の維持及び口腔衛生の改善に向けられるいずれの製品も含む。特に、それは、歯磨き中に特に周期的な様式で使用される練り歯磨き、全頬側口腔上に作用し、且つ周期的若しくは不定期的な様式で使用され得るマウスウォッシュ又は例えば治療される領域に局所的に適用されるペーストの形態であり得る他の局所的ケア製品に関するものであり得る。この種類のケア製品は、一般に、一般大衆よりも専門的な歯科医に向けられたものであるが、それに限定されない。

特定の細菌株は、頬側口腔内で増殖する傾向を有し、且つ歯の上での増殖によって歯垢を生じるであろうバイオフィルムを形成し得る。このようなフィルム又はこのような歯垢は、歯のエナメル質上、歯肉上又は頬側口腔のいずれかの支持組織上に形成され得る。以下の本文では、「支持組織」という用語は、優先性がなく、それが歯のエナメル質、歯肉、粘膜又は別の頬側口腔の組織であるか否かにかかわらず、細菌株が増殖した支持体を示す。

バイオフィルム又は歯垢の形成によって支持組織が空気から急速に分離され、支持組織及びフィルム又は歯垢の一部が嫌気性条件下に置かれる。これらの嫌気性条件は、支持組織にダメージを与え得、且つ細菌株の増殖を促進し得、これは、より悪性となる可能性がある。

加えて、種々の細菌株は、歯の上で脱イオン作用を有する、有害で化学的に腐食性のあ
る酸を発生させる原因となる。

バイオフィルム又は歯垢の活性は、組織上にもたらされた嫌気性条件と組み合わさって、虫歯、病変、炎症又は支持組織の他のいずれかの望ましくない障害を引き起こす支持組織の急速な劣化を導き得る。

したがって、頬側口腔中の有害な細菌株の増殖を減少させるか又は予防することが望ましい。増殖が予防されるべき主な菌株は、特にストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）、ラクトバチルス・ガセリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｇａｓｓｅｒｉ）、アクチノマイセス・ネスランディ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）及びアクチノマイセス・オリス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ
ｏｒｉｓ）である。

これを目的として、細菌株の量を減少させるための防腐剤又は歯のエナメル質上に難溶性の保護層を形成するためのフッ化化合物を使用することは、周知の慣習である。

しかしながら、これらの活性化合物は、悪影響を有する。特に、これらの化合物は、一般に様々な程度で有毒であり、そのため、大多数の口腔衛生製品を吐き出すことが重要である。中毒作用は、成人の場合よりも少ない供与量で出現し、且つ小児及び幼児は、故意でなく製品を飲み込む傾向がより強いため、毒性の問題は、小児及び幼児の場合に特に重要である。

したがって、従来の口腔衛生製品の活性剤を置き換えるための、又は少なくともこれらの製品の効果を損なうことなくその含有量を十分に減少させるための無毒性化合物が必要とされている。

本発明は、口腔内細菌株の増殖を減少させるためのジアンヒドロヘキシトールの非治療的使用により、この要求を満たすことに成功する。

ジアンヒドロヘキシトールは、好ましくは、イソソルビドである。

多数の口腔内細菌株の増殖に対するイソソルビドの効果は、非常に驚異的である。特に、完全に予想外であることに、イソソルビドは、本出願人によって試験された全ての他のポリオールと比較して、望ましくない細菌株の増殖の特に顕著な減少を導く。

したがって、イソソルビドの静菌性又は殺菌性効果は、少なくとも予想外である。

本発明の主題は、虫歯、口腔内潰瘍、歯肉炎などを伴う、治療される頬側口腔又は支持組織のいずれかへのジアンヒドロヘキシトールの適用を含む、頬側口腔を治療するための予防又はさらに治療方法であって、イソソルビドが好ましいジアンヒドロヘキシトールである、予防又はさらに治療方法である。

本発明の主題は、ジアンヒドロヘキシトールを含む口腔衛生製品であって、イソソルビドが好ましいジアンヒドロヘキシトールである、口腔衛生製品である。

より詳細には、本発明の第１の主題は、口腔内細菌株の増殖を減少させるためのジアンヒドロヘキシトールの非治療的使用からなる。

このような使用は、ジアンヒドロヘキシトールが、組成物であって、そのジアンヒドロヘキシトール含有量が少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％である組成物中で使用され得ることを特徴とする。

このような使用は、ジアンヒドロヘキシトールが、好ましくは、グリセロール、水素化グルコースシロップ、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール及びキシリトール、好ましくはキシリトール及びマルチトール、非常に好ましくはキシリトールから選択される少なくとも１種の他のポリオールと一緒に使用され得ることも特徴とする。この場合、このような少なくとも１種のポリオールが前記組成物の１００重量％までの残部を構成し得る。

「ジアンヒドロヘキシトール組成物」という用語は、少なくとも２種の成分の配合物であって、これらの成分のうちの１種の成分がジアンヒドロヘキシトールである配合物を意味し、このジアンヒドロヘキシトールは、前記配合物中の主成分であることが理解される。

好ましくは、前記組成物は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％の前記ジアンヒドロヘキシトールを含有する。

一変形形態によると、前記組成物は、ジアンヒドロヘキシトールの水溶液、すなわち水及びジアンヒドロヘキシトール並びに少量の他の任意選択的な製品、例えば他のポリオールからなり得る。好ましくは、前記水溶液は、水及びジアンヒドロヘキシトールのみを含有し、特に少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは約８０重量％が前記ジアンヒドロヘキシトールである。

他の変形形態によると、前記組成物は、主にジアンヒドロヘキシトールから構成されるペースト、粉末又はフレーク若しくはペレットの形態の製品からなり得る。

これに関して、本出願人は、一般に、ジアンヒドロヘキシトールが水の存在下で合成される（又は水がそれらの合成中に生成される）ことを示しており、この反応媒体中の前記ジアンヒドロヘキシトールを回収することにより、本発明に従って使用され得るジアンヒドロヘキシトールの水溶液の形態の組成物が即座に得られる。ジアンヒドロヘキシトール溶液は、特に上記の特許出願欧州特許第１２８７０００号明細書及び国際公開第０３／０４３９５９号パンフレットにおいて記載されたプロセスに従って入手され得る。それは、ジアンヒドロヘキシトールの調製中に使用される全て若しくはいくらかの水を維持するように、又は単純に水を添加することにより水溶液に戻され、本発明に従って使用され得るジアンヒドロヘキシトールの水溶液の調製に関する別の可能性を構成する固体形態の製品を得るために全ての水を排除するように選択され得る。

対象の水溶液は、単一のジアンヒドロヘキシトールを含有し得るが、複数のジアンヒドロヘキシトールも含有し得る。これらのジアンヒドロヘキシトール（１，４：３，６－ジアンヒドロヘキシトール）には、イソソルビド（１，４：３，６－ジアンヒドロソルビトール）、イソマンニド（１，４：３，６－ジアンヒドロマンニトール）、イソイジド（１，４：３，６－ジアンヒドロイジトール）及びこれらの製品の少なくとも２種の混合物が含まれる。好ましくは、水溶液は、イソソルビドである単一のジアンヒドロヘキシトールのみを含有する。

本発明の別の主題は、ジアンヒドロヘキシトール、好ましくはイソソルビドを含む口腔衛生製品からなる。このような衛生製品は、予防的且つ日常的に又は治療的且つ長期間制限された様式で使用され得る。

本発明による口腔衛生製品は、特に本発明に従って使用されるジアンヒドロヘキシトール組成物を含み得る。

本発明による口腔衛生製品は、好ましくは、グリセロール、水素化グルコースシロップ、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール及びキシリトール、好ましくはキシリトール及びマルチトール、非常に好ましくはキシリトールから選択される少なくとも１種の他のポリオールも含み得る。ジアンヒドロヘキシトール組成物は、本質的に且つこれらのポリオールと同等に効率的に湿潤剤及び水分保持剤として作用するため、口腔衛生製品の配合物中で使用されるこれらのポリオールの全部又は一部を有利に置き換え得ることが留意されるべきである。

第１の変形形態によると、本発明による口腔衛生製品は、練り歯磨きであり得る。このような練り歯磨きは、例えば、ペースト又は粉末の形態であり得る。

代わりに、本発明による口腔衛生製品は、一般に液体形態である、直ちに使用できるか又は希釈されるマウスウォッシュであり得る。

代わりに、本発明による口腔衛生製品は、局所的ケア製品であり得る。局所的ケア製品には、歯肉炎、口腔内潰瘍及び口腔内創傷を治療するために使用されるケア製品、特に液状ドレッシングが含まれる。加えて、本発明の目的に関して、局所的ケア製品には、その上に組成物が適用されているデンタルフロス、ガム又はワイプによって適用される組成物が含まれる。

好ましくは、本発明による口腔衛生製品は、０．２～５０重量％、好ましくは１～２５重量％、非常に好ましくは５～１５乾燥重量％のジアンヒドロヘキシトールを含有する。

好ましくは、ジアンヒドロヘキシトール（１，４：３，６－ジアンヒドロヘキシトール）は、イソソルビド（１，４：３，６－ジアンヒドロソルビトール）、イソマンニド（１，４：３，６－ジアンヒドロマンニトール）、イソイジド（１，４：３，６－ジアンヒドロイジトール）及びこれらの製品の少なくとも２種の混合物から選択される。好ましくは、それは、イソソルビドである。

本発明による口腔衛生製品は、フッ化化合物、好ましくはフッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ又はフッ化アミンから選択されるフッ化化合物も含み得る。ジアンヒドロヘキシトール、特にイソソルビドとフッ化化合物とを組み合わせて使用することにより、フッ化化合物の量、したがって口腔衛生製品の全体的な毒性を制限することを可能にしながら、同時に殺菌効果の増加がもたらされる。

さらに、過剰量のフッ素により、特に１歳～４歳の小児の場合、歯の上の斑状の出現を特徴とする歯のフッ素症が引き起こされる可能性があることが知られている。任意選択的にキシリトール又はマルチトールなどのポリオールと組み合わせたジアンヒドロヘキシトールの使用は、フッ化化合物の使用を防ぐことに対する、且つ特に幼い小児の場合により健的康であり且つ使用がより安全である新規種類の口腔衛生製品を製造することに対する解決策であると考えられる。結果として、本発明の主題は、任意選択的に特にキシリトール又はマルチトールなどのポリオールと組み合わされ、且つフッ化化合物を含まない、特にイソソルビドなどのジアンヒドロヘキシトールを含む口腔衛生製品でもある。この種類
の頬側衛生製品は、それが毒性のリスク並びに小児及び幼児の歯の上の白色班の出現のリスクの両方を減少させることを可能にするため、特に有利である。任意選択的に特にキシリトール又はマルチトールなどのポリオールと組み合わされたジアンヒドロヘキシトールの使用は、含浸ワイプの頬側適用によって実行され得ることが留意されるべきである。

本発明による口腔衛生製品は、好ましくは、クロルヘキシジン及び５－クロロ－２－フェノールから選択される防腐剤も含み得る。５－クロロ－２－フェノールは、トリクロサンとしても知られている。ジアンヒドロヘキシトール、特にイソソルビドと防腐剤とを組み合わせて使用することにより、防腐剤の量、したがって口腔衛生製品の全体的な毒性を制限することを可能にしながら、同時に殺菌効果の増加がもたらされる。これは、高濃度の防腐剤を使用する不定期的使用のマウスウォッシュに関して特に当てはまる。一変形形態において、本発明による口腔衛生製品は、いずれの防腐剤も含まず、ジアンヒドロヘキシトール、特にイソソルビドがこれらの潜在的に有毒な防腐剤を排除することを可能にする。

本発明による口腔衛生製品は、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤をさらに含み得る。ラウリル硫酸ナトリウムは、口腔衛生製品の作用を増加させることができる発泡剤である。

本発明は、以下に記載される非限定的な実施例を読み、且つ添付の図面を調査することでより良好に理解され得る。

種々のポリオールの存在下における、好気性条件下で健康な歯から採取された試料に由来するストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）株から形成された細菌の増殖及びバイオフィルムを示す。 種々のポリオールの存在下における、虫歯から採取された試料に由来するストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）株から形成された細菌の増殖及びバイオフィルムを示す。 種々のポリオールの存在下における、嫌気性条件下でラクトバチルス・ガセリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｇａｓｓｅｒｉ）株から形成された細菌の増殖及びバイオフィルムを示す。 種々のポリオールの存在下における、嫌気性条件下でアクチノマイセス・ネスランディ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）株から形成された細菌の増殖及びバイオフィルムを示す。 種々のポリオールの存在下における、好気性条件下でアクチノマイセス・ネスランディ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）株から形成された細菌の増殖及びバイオフィルムを示す。 種々のポリオールの存在下における、好気性条件下でアクチノマイセス・オリス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｏｒｉｓ）株から形成された細菌の増殖及びバイオフィルムを示す。

以下の実施例は、頬側口腔に見られる傾向がある種々の細菌株の増殖に対する種々のポリオールの作用を定量化することを含む。

口腔内環境で増殖する主な細菌株の増殖に対するイソソルビドの効果を実証するために、関心対象の４種の菌株の試料を口腔内で採取した：ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）、ラクトバチルス・ガセリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｇａｓｓｅｒｉ）、アクチノマイセス・ネスランディ（Ａｃｔｉｎｏ
ｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）及びアクチノマイセス・オリス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｏｒｉｓ）。

これらの菌株を単離し、次いでＳｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｌｌｅの細菌学研究室において識別した。

次いで、好気性又は嫌気性条件下で４８時間又は７２時間にわたり３７℃において培養された未リフレッシュ培地中、イソソルビド、マルチトール、キシリトール、アルロース、ソルビトール粉末及びデキストロース一水和物の存在下でこれらの菌株の増殖を測定した。

増殖は、固体培地上での細菌計数によって測定された。

頬側口腔中の表面上に位置する細菌又は歯垢若しくはフィルムの形成時の細菌は、好気性環境で増殖するが、歯垢又はフィルムが形成されると、大多数の細菌は、嫌気性環境にある。したがって、好気性及び嫌気性条件の両方下のジアンヒドロヘキシトール、特にイソソルビドの影響を評価することは、興味深い。

結果をＬｏｇ１０（ＣＦＵ／ｍｌ）で表す。

使用された培地は、Ｂａｃｔｏブレインハートインフュージョン（Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）（参照番号２３７５００－ＢＤ（ＢＨＩ））及びＤｉｆｃｏ（商標）ブレインハートインフュージョンアガー（Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ａｇａｒ）（参照番号２４１８３０－ＢＤ（ＢＨＩａ））培地である。

ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）（ＳＭ）
図１で例証されるように、好気性条件下及び健康な歯において、Ｔ＝２４時間で、イソソルビドによって得られた増殖は、欠如のままである。次いで、集団個体数は、わずかに減少し、試験された他の全てのポリオールに関して観察されたものと対照的に、イソソルビドの静菌効果は、明らかである。

図２で例証されるように、ＳＭの非常に緩慢な増殖は、虫歯から採取された口腔内試料に由来する菌株においても観察される。

図２で例証されるように、嫌気性条件下において、細菌増殖は、ほとんど変化しないが、イソソルビドの不在下で形成されたバイオフィルムは、９６時間の培養後、イソソルビドの存在下におけるものよりも顕著である。

ラクトバチルス・ガセリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｇａｓｓｅｒｉ）
ラクトバチルス・ガセリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｇａｓｓｅｒｉ）は、嫌気性条件下でのみ増殖する。図３で例証されるように、Ｔ＝２４時間で、イソソルビドによって得られた増殖は、欠如のままであり、集団個体数は、２４時間後に減少し、試験された他のポリオールに関して観察されなかったイソソルビドの抑制効果は、明らかである。

アクチノマイセス・ネスランディ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）
図４で例証されるように、嫌気性条件下、イソソルビドの存在下における細菌集団個体数は、それが完全に消えるまで一定して低下する。

したがって、イソソルビドは、殺菌効果を有する。

キシリトールの効果に留意すべきであろう。キシリトールの存在下において、細菌の集団個体数は、安定したままであるのに対し、試験された他のポリオールの存在下では、細菌の集団個体数は、指数増殖を受ける。

図５で例証されるように、好気性条件下、イソソルビドの存在下における細胞増殖は、他のポリオールと比較して低いままである。細菌の集団個体数の実質的な減少は、Ｔ＝４０時間から観察される。

再び、キシリトールは、他の試験されたポリオールよりも細菌増殖をさらに抑制するように思われる。実際に、イソソルビドと組み合わせて使用することは、有利であり得る。

アクチノマイセス・オリス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｏｒｉｓ）
図６で例証されるように、好気性条件下、イソソルビドの存在下における細胞増殖は、時間が経つにつれて非常に減少し、次いで２４時間後に安定する。

アルロース及びキシリトールの存在下では、試験された他のポリオールと比較して、細菌増殖が緩慢であるが、イソソルビドの存在下で観察されたものより非常に高いままである。

したがって、全ての場合において、イソソルビドの存在下、細菌株の増殖における非常に有意な減少が観察される。そのような結果は、他のポリオールと比較して、イソソルビドと関連するいずれかの特殊な挙動を示唆するものがなかったため、特に驚異的である。

極めて驚くべきことに且つ有利には、イソソルビドは、市販の練り歯磨き中で最も一般に使用されるポリオールであるキシリトール又はソルビトールを用いて観察されたものよりもさらに高いレベルの性能をもたらす。

記載された実施形態は、非限定的であり、その範囲から逸脱することなく本発明に対するさらなる改良形態を提供することが可能であることが理解される。

他に明記されない限り、「又は」という用語は、「及び／又は」と均等である。同様に、他に明記されない限り、「１つの（ａ（ｎ））」又は「１つの（ｏｎｅ）」という用語は、「少なくとも１つ」と均等である。

Claims (9)

1. 口腔内細菌株の増殖を減少させるためのイソソルビドの非治療的使用。
2. 前記イソソルビドは、組成物であって、そのイソソルビド含有量が少なくとも５０重量％である組成物中で使用される、請求項１に記載の使用。
3. 前記イソソルビドは、グリセロール、水素化グルコースシロップ、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール及びキシリトールから選択される少なくとも１種の他のポリオールと一緒に使用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用。
4. イソソルビドを含む口腔衛生製品。
5. グリセロール、水素化グルコースシロップ、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール及びキシリトールから選択される少なくとも１種の他のポリオールも含む、請求項４に記載の口腔衛生製品。
6. 前記口腔衛生製品のイソソルビド含有量は、５乾燥重量％以上１５乾燥重量％以下である、請求項４又は５に記載の口腔衛生製品。
7. 練り歯磨きである、請求項４～６のいずれか一項に記載の口腔衛生製品。
8. マウスウォッシュである、請求項４～６のいずれか一項に記載の口腔衛生製品。
9. 局所的ケア製品である、請求項４～６のいずれか一項に記載の口腔衛生製品。

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